JPH08501574A - レチノールを含む化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 光損傷を受けた皮膚の修復を促進し且つ／又は紫外線による皮膚損傷作用を低減もしくは防止し且つ／又は皮膚を明るくするためにヒト皮膚で局所的に施用される、レチノール又はその誘導体と二酸とを含んでなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノールを含む化粧品組成物発明の分野 本発明は、光損傷を受けた皮膚の修復を促進し且つ／又は紫外線による皮膚損 傷作用を低減もしくは防止し且つ／又は皮膚を明るくするためにヒト皮膚で局所 的に施用される組成物に関する。本発明は更に、光損傷を受けた皮膚の修復及び 紫外線暴露による皮膚損傷の防止のための前記組成物の使用に関する。発明の背景 紫外線暴露により損傷を受けた、即ち光損傷を受けたヒト皮膚の治療は近年、 特に直射日光暴露が過剰な場所で皮膚ガンや他の皮膚疾病が発生し得るという実 状に伴い、多大な研究努力の対象となっている。オゾン層が破壊されて、より多 量の紫外線が地表に達し得ると考えられることから、この問題は更に深刻である 。 日光に慢性的に暴露されると、皮膚の全構造要素に数多くの悪影響が及ぶ。総 称して光老化として知られているこれらの変化の臨床的兆候は、皺が寄り、しみ が多く、きめが粗くざらざらした、弛緩性で弾力性のない乾燥皮膚である。 皮膚のしみ又は着色斑点（色素沈着過剰）は、表皮細胞集団内でのメラニン細 胞の変化によるものである。ケラチノサイトとは異なり表皮の基底にとどまるこ れらの色素生成細胞は、老化と共に正常な調節プロセスを喪失して、過剰な色素 を生成する。これにより、表皮内のゆっくりと代謝回転する（turning-over）ケ ラチノサイトでメラニンの稠密な核周囲凝集塊が生じ、色素沈着過剰又は“老化 スポット”の領域が発生する。 このような皮膚色素沈着過剰の治療では、アゼライン酸が、メラニン生成を阻 害することにより効果的な皮膚くすみ除去剤として知られている。ビタミンＡ酸 （レチノイン酸）は色素沈着過剰の問題で有益である（Bulengo−Ｒａｎｓｂｙ Ｓ Ｍ等（１９９３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ １４３８−１４４３ページ）。 更には、細胞の代謝回転を増せば、ビタミンＡが、より急速に分裂して移動す るケラチノサイト内での色素の蓄積を妨げる。ビタミンＡは更に従来の皮膚くす み除去剤の色素低減効力を高める。 しかしながら、ビタミンＡ酸の局所的施用は、ビタミン Ａ酸が皮膚剌激性であり、従って皮膚を損なうことがあり得るという重大な欠点 を有する。例えばにきび治療の処方薬として推奨される前記酸の使用は、過剰用 量を避けて皮膚で発生し得る副作用を制限するように注意深い調整を必要とする 。同様に、光損傷を受けた皮膚の治療又は予防でのビタミンＡ酸の使用はこれら の副作用により厳しく制限されている。 レチノール又はその特定の誘導体を特定の飽和又は不飽和二酸（dioic acid） と組み合わせると、光損傷を受けた皮膚の修復又は紫外線暴露後の皮膚の光損傷 の防止のために有効に使用することができることが判明した。この組み合わせは 更に皮膚の色素沈着過剰を低減するか又は皮膚を明るくするのに特に有用である 。発明の定義 従って、本発明は、光損傷を受けた皮膚の修復を促進し且つ／又は紫外線によ る皮膚損傷作用を低減もしくは防止し且つ／又は皮膚を明るくするためにヒト皮 膚で局所的に施用するのに適した組成物を提供する。該組成物は、 ｉ） 構造式（１）： ［式中、ＸはＨ又は−ＣＯＲ¹（式中、Ｒ¹は平均１〜２０個の炭素原子を 有する分枝状又は非分枝状のアルキル又はアルケニル基の中から選択された基を 示す）である］で表される０．０１〜１０重量％の有効量のレチノール又はその 誘導体と、 ii） 一般構造式（２）： ＣＯＯＨ−（Ｃ_aＨ_b）−ＣＯＯＨ （２） （式中、ａは６〜２０の整数であり、ｂは８〜４０の整数である）で表さ れる０．１〜３０重量％の有効量の二酸 とを含んでなる。 本発明は更に、紫外線による皮膚損傷作用を低減又は予防し且つ／又は皮膚を 明るくする方法を提供する。本方法は、 ｉ） 構造式（１）： ［式中、ＸはＨ又は−ＣＯＲ¹（式中、Ｒ¹は平均１〜２０個の炭素原子を 有する分枝状又は非分枝状のアルキル又はアルケニル基の中から選択された基を 示す）である］で表される０．０１〜１０重量％の有効量のレチノール又はその 誘導体と、 ii） 一般構造式（２）： ＣＯＯＨ−（Ｃ_aＨ_b）−ＣＯＯＨ （２） （式中、ａは６〜２０の整数であり、ｂは８〜４０の整数である）で表さ れる０．１〜３０重量％の有効量の二酸 とを含んでなる組成物を局所的に施用することからなる。発明の説明 本発明は、レチノール又はその誘導体と一般構造式（２）の二酸とを含んでな り、これらが一緒になって色素沈着過剰による皮膚のしみや着色斑点の低減に相 乗的に作用する組成物に関する。更には、レチノール又はその誘導体の皮 膚への作用が活発化することから、細かな皺が減少し、皮膚の色が改善されて皮 膚組織が全体的に改善される。更に、日焼け止めを一緒に配合すると、配合物内 でのレチノール又はその誘導体の光安定性や活性が高まり、全表皮細胞の光化学 線による更なる損傷も妨げられる。レチノール及びその誘導体 本発明の組成物は、構造式（１）で表されるレチノール又はその誘導体を含ん でいる。 レチノール自体の他に、レチノール誘導体の例として以下のものが挙げられる ： レチニルアセテート レチニルブチレート レチニルプロピオネート レチニルオクタノエート レチニルラウレート レチニルパルミテート レチニルオレエート レチニルリノレエート 本発明の組成物中に存在するレチノール又はその誘導体の量は、組成物の０． ０１〜１０重量％、好ましくは０． ０５〜５重量％、最も好ましくは組成物の０．０５〜１重量％である。 好ましくは組成物はレチノールを含んでおり、最も好ましくは組成物はレチノ ールのトランス異性体を含んでいる。二酸 本発明の組成物は更に、一般構造式（２）で表される二酸を含んでいる。 二酸は、Ｃ₈−Ｃ₂₂モノ及びジ不飽和二酸、並びにＣ₈−Ｃ₂₂飽和二酸の中から 選択される。 二酸をＣ₉−Ｃ₁₈飽和、モノ及びジ不飽和二酸、並びにこれらの混合物の中か ら選択することが好ましい。 本発明の組成物中に存在する二酸の量は、組成物の０．１〜３０重量％、好ま しくは１〜２５重量％、更に好ましくは組成物の５〜２０重量％である。Ｃ₈− Ｃ₁₆飽和二酸は化学会社から市販されている。 市販されていないＣ₁₇−Ｃ₂₂飽和又は不飽和二酸は、非鎖短縮（non-chain sh ortening） Ｃａｎｄｉｄａ酵母β−酸化突然変異株を用いた発酵により製造す ることができる。突然変異株酵母の酸化作用により、飽和もしくは不飽和炭化水 素、アルデヒド、アルコール又はモノカルボン酸を対 応する鎖長のジカルボン酸に変換する。β−酸化突然変異株Ｃａｎｄｉｄａ酵母 の産生や単離、及び発酵によるジカルボン酸生成のための前記酵母の使用はＣａ ｓｅｙ Ｊ， Ｄｏｂｂ Ｒ及びＭｙｃｏｃｋ Ｇ （１９９０），Ｊ Ｇｅｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１３６，１１９７−１２０２；並びにＢｕｈｌｅｒ Ｍ 及びＳｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｊ（１９８４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第６巻 ，Ｒｅｈｍ Ｈ Ｊ及びＲｅｅｄ Ｇ編， Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅ ｉｎｈｅｉｍ，２２９−３８５ページに記載されている。 更には、Ｃ₁₈−Ｃ₁₆不飽和二酸がヨーロッパ特許第３４１ ７９６号に開示さ れている方法を用いて生成され得ることが判明した。この生成方法の詳細は以下 で説明する。 炭素基質含有増殖培地で増殖させた酵母を用いて無毒量の不飽和脂肪酸を生化 学的に酸化させて不飽和二酸を生成することが好都合である。 この目的に適した酵母はヨーロッパ特許第０３４１７９６号及びＣａｓｅｙ等 ，（１９９０）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ ｇｙ １３６，１１９７−１２０２に開示されている。このような株（例 えばＣａｎｄｉｄａ ｃｌｏａｃａｅ ５ＧＬＡ１２、“ＬＡ１２”と略記する ）はβ−酸化活性を示さないか（又はごく僅かしか示さない）。 酵母にエステル形態の不飽和脂肪酸を、好ましくは油のようなトリグリセリド エステル類を提供することが好都合である。特に適した例としては、処理して遊 離脂肪酸を除去したヒマワリ油やオリーブ油のような不飽和油が挙げられる。 好ましくは、出発材料として使用する油は、主成分の不飽和長鎖脂肪酸がＣ₁₈ 化合物であるトリグリセリドである。ＬＡ１２のような酵母株で発酵させると、 鎖短縮した不飽和二酸、通常Ｃ₈−Ｃ₁₆化合物の混合物が生成し得る。これらの 混合生成物を例えば分画溶媒抽出により画分に分離することができる。 β−酸化中にＣ₂単位がランダムに除去され、生成物の異性体化が生起しない と仮定するならば、オレイン酸を基質として用いたときに以下の生成物が生じる と予想され得る： シス−７−ヘキサデセンニ酸；シス−５−テトラデセン二酸；シス−７−テトラ デセン二酸；シス−３−ドデセン二 酸；シス−５−ドデセン二酸；シス−３−デセン二酸；シス−５−デセン二酸及 びシス−３−オクテン二酸。 リノール酸からは以下の生成物が予想され得る： シス−６，９−ヘキサデカジエン二酸；シス−４，７−ヘキサデカジエン二酸； シス−５，８−テトラデカジエン二酸；シス−４，７−テトラデカジエン二酸； シス−３，６−ドデカジエン二酸；シス−２，５−テトラデカジエン二酸；シス −４，７−ドデカジエン二酸；シス−３，６−デカジエン二酸；シス−２，５− デカジエン二酸；シス−２，５−ドデカジエン二酸；シス−２，５−オクタジエ ン二酸；シス−４−デセン二酸及びシス−２−オクテン二酸。 更にリノール酸を出発材料として用いて予想される生成物には以下のものが挙 げられる： シス−４，７，１０−ヘキサデカトリエン二酸；シス−６，９，１２−ヘキサデ カトリエン二酸；シス−２，５，８−テトラデカトリエン二酸；シス−４，７， １０−テトラデカトリエン二酸；シス−２，５，８−ドデカトリエン二酸；シス −３，６−ドデカジエン二酸；シス−２，５，８−デカトリエン二酸；シス−３ ，６−デカジエン二酸；シス−４−デセン二酸；シス−２，５−オクタジエン二 酸；シ ス−４−オクテン二酸及びシス−２−オクテン二酸。 いずれの場合も予想よりも広範囲の物質が生成され得ると考えることが妥当で ある。それは、これらの化合物の異性が確実に生ずることを示唆する証拠がある からである（Ｏｓｍｕｎｄｓｅｎ ＆ Ｈｏｖｉｋ，１９８８，Ｂｉｏｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １６，４２０−４２２ ）。 当然、トランス不飽和化合物が出発化合物の場合、トランス不飽和生成物が得 られる。 これらの発酵による生成物の幾つかは詳しく特性分析されている。例えば核磁 気共鳴（ＮＭＲ）分光法を用いてオリーブ油由来のＣ₁₂モノ不飽和二酸の構造が 決定されている。化合物は実質的に純粋な（即ち他の異性体形態が容易に認めら れない）シス−５−ドデセン二酸である。 本方法で使用する酵母が窒素制限条件下で増殖しないこ とは非常に好ましい 特徴である。代わりに、酵母は比較的窒素に富む条件下では増殖され、そこでは ｐＨを変えると微生物の鎖短縮β−酸化活性に作用する。 従って、不飽和二酸の生成中に発酵培地のｐＨを変えることにより発酵プロセ スの生成物の特徴を好都合に変更で きることが判明している。特に、長さの異なる二酸分子の相対濃度をこのように して変えることが可能である。例えばオリーブ油の発酵中にｐＨを７．５から７ ．１に下げることにより、Ｃ₁₂不飽和二酸の相対量を増加させることが可能であ る。 発酵生成物の特定画分が特別な用途に対して特に有利な特性を有し得るのでこ のことは有意である。例えば、オリーブ油の発酵により得られたＣ₁₂−Ｃ₁₄画分 はＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓの増殖阻害に特に活性であ るが、ヒマワリ油の発酵により得られたＣ₈−Ｃ₁₀画分は一般的な抗菌剤として 特に活性である。種々の生成物の種々の画分は、異なる酸性ｐＨにてジエチルエ ーテルで抽出することにより培地から得ることができる。新規不飽和二酸生成の特定例：発酵による中鎖不飽和二酸の生成 ニトロソグアニジンを用いた突然変異誘発により生成したＣａｎｄｉｄａ ｃ ｌｏａｃａｅ のβ−酸化突然変異株（突然変異株ＬＡ１２、ヨーロッパ特許第０ ３４１７９６号を参照、更にはＣａｓｅｙ等，Ｊ Ｇｅｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ （１９９０），１３６，１１９７−１２０２を参 照）を使用して、多量の不飽和脂肪酸を含むオリーブ油やヒマワリ油のようなト リグリセリド類からＣ₈−Ｃ₁₄不飽和二酸を生成した。 以下に示すように化学的に規定された培地を使用した： ショ糖 20g/1） NH₄）₂HPO₄ 6g/1） KH₂PO₄ 6.4g/1) Na₂SO₄ 1.5g/1） オートクレーブ トリグリセリド 10-40ml/1） 121℃で20分 （例えばオリーブ油又はヒマワリ油） ZnSO₄・7H₂O 20mg/1） MnSO₄・4H₂O 20mg/1） FeSO₄・7H₂O 20mg/1） MgC1₂・6H₂O 2g/1） フィルター滅菌し ビオチン 100mg/1 発酵器冷却時に パントテネート 6mg/1） 無菌添加 チアミン 8mg/1） ニコチン 30mg/1） ピリドキシン 20mg/1） 発酵器条件を以下に示す： 増殖pH： 6.8） 1OM Na0Hの自動 生成pH： 7.4-7.5） 添加により維持 温度： 30℃） 通気： 0.1v/v/m空気 羽根車速度： 800-1000rpm 発酵器容量： 2.5L 接種材料： 2％ 発酵器型： 泡破壊器を装着したLSL 酵母抽出物（５ｇ／ｌ／ショ糖（１０ｇ／ｌ）、ペプトン５ｇ／ｌ）の培地上 で増殖させたＣａｎｄｉｄａ ｃｌｏａｃａｅβ−酸化突然変異株ＬＡ１２の２ ４時間培養物２％（ｖ／ｖ）を培地（２．５ｌ）に接種した。培養物をｐＨ６． ８で２０時間増殖させ、次いで２０ｍｌ／ｌの油を添加し、ｐＨを７．４−７． ６に上げて中鎖不飽和二酸の生成を開始した。油はヒマワリ油又はシリカ精製オ リーブ油であった。二酸の生成中、ＲＱ（呼吸商）値が約０．６に下がった。発 酵器ブロスのアリコート（１０−２０ｍｌ）を脂質分析のため毎日除去し、必要 に応じて油を補充 した。 ８−１２日で生成が停止すると発酵物を採取した。 ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し次いでジエチルエーテルで抽出して、発酵器ブロス から中鎖不飽和二酸、即ちＣ₁₂−Ｃ₁₄に富む画分を単離した。次いで、ブロスを ＨＣｌで更にｐＨ約２．０まで酸性化し、ジエチルエーテルで新たに抽出してＣ₈ −Ｃ₁₀に富む画分を単離した。混合酸を単離するために、ブロスｐＨを１段階 で７．５から約２．０に下げ、次いでジエチルエーテルで抽出した。回転蒸発に より二酸画分から溶媒を除去した。ｐＨを使用して二酸生成の特性を変える特定例 ７．４−７．６の生成ｐＨでは、Ｃ₁₈不飽和脂肪酸を含む油（例えばオリーブ 油）から得られる主要種はＣ₁₄不飽和二酸である。 しかしながら、生成ｐＨが７．４−７．６から約７．１に低下すると、Ｃ₁₂不 飽和二酸が主要種となる。ｐＨが７．１に低下する発酵８日目まで前記実施例で 詳述したように発酵を実施すると、Ｃ₁₄種が“代謝回転”し、Ｃ₁₂の生成が増加 した。化粧品で許容可能なベヒクル 本発明の組成物は更に、組成物を皮膚に施用したときに組成物中に存在する他 の材料の配分が容易になるように該材料の希釈剤、分散剤又は担体として作用す る化粧品で許容可能なベヒクルを含んでいる。 水以外のベヒクルとしては、液体又は固体皮膚緩和剤、溶媒、保湿剤、増粘剤 及び粉末が含まれ得る。単独で又は１種以上のベヒクルの混合物として使用する ことができるこれらの種類のベヒクルの各例を以下に示す： 皮膚緩和剤：ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、ミンク油 、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチ ルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピル ラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オー ル、イソセチルアルコール、エイコサニルアルコール、ベヘニルアルコール、セ チルパルミテート、ジメチルポリシロキサンのようなシリコーン油、ジ−ｎ−ブ チルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソ プロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエ チレングリコール、ラノリン、カカオ脂、コーン油、綿 実油、オリーブ油、パーム核油、菜種油、ベニバナ油、マツヨイグザ油、大豆油 、ヒマワリ油、アボカド油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナツ油、ヒマシ油、アセチル 化ラノリンアルコール、石油ゼリー、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリ ン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリス チルラクテート、デシルオレエート、ミリスチルミリステート； プロペラント：空気、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸 化炭素、亜酸化窒素； 溶媒：エチルアルコール、イソプロパノール、アセトン、エチレングリコールモ ノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリ コールモノエチルエーテル； 粉末：白亜、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状シリカ ナトリウムポリアクリレート、テトラアルキル及び／又はトリアルキルアリール アンモニウムスメクタイト、化学的に改変したケイ酸アルミニウムマグネシウム 、有機的に改変したモンモリロナイトクレー、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュー ムドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、 エチレングリコールモノステアレート。 化粧品で許容可能なベヒクルは、通常乳濁液の１０〜９９．９重量％、好まし くは５０〜９９重量％を占め、他の化粧品添加剤が存在しない場合は乳濁液の残 部を占め得る。有機日焼け止め 本発明の組成物は、過剰な直射日光暴露の有害作用の防御という点で組成物の 利点を更に高めるために、場合によって有機日焼け止めを含み得る。 任意の適切な有機日焼け止めの例としては、以下の表１に記載する物質及びそ の混合物が含まれる。 従って、本発明の組成物は、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の 有機日焼け止め材料を含み得る。無機日焼け止め 本発明の組成物は更に場合によって、２種の形態、即ち水中分散性二酸化チタ ン及び油中分散性二酸化チタンのいずれかの超微粒二酸化チタンを日焼け止めと して含み得る。 水中分散性二酸化チタンは、粒子が被覆されていないか又は粒子に親水性表面 特性を付与する材料で被覆されている超微粒二酸化チタンである。このような材 料の例には酸化アルミニウム及びケイ酸アルミニウムが含まれる。 油中分散性二酸化チタンは、粒子が疎水性表面特性を示し、またこのためにス テアリン酸アルミニウム、ラウリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸亜鉛の ような金属石鹸又は有機シリコーン化合物で被覆することができる超微粒二酸化 チタンである。 “超微粒二酸化チタン”とは、平均粒度が１００ｎｍ未満、好ましくは１０〜 ４０ｎｍ、最も好ましくは１５〜２５ｎｍの二酸化チタン粒子を意味する。 水中分散性超微粒二酸化チタンと油中分散性超微粒二酸化チタンとの混合物を 皮膚で局所的に施用することにより、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂ線両方の有害作用に 対する皮膚の防御を相乗的に高めることができる。 この予想外の利点は、各種の二酸化チタンが皮膚表面の異なる領域に付着する 、即ち水中分散性二酸化チタンが皮膚表面の親水性領域により好適に保持され、 油中分散性二酸化チタンが皮膚表面の疎水性領域により好適に保持されることに よると考えられる。この組合わせによる総合的効果は、皮膚表面のより効果的な 物理的被覆が達成可能であるということであり、これは、日光防御係数（ＳＰＦ ）の測定により実証され得る。 本明細書に記載するように相乗的利点を高めるには、水中分散性二酸化チタン 対油中分散性二酸化チタンの重量比が１：４〜４：１、好ましくは１：２〜２： １、理想的には約同重量比となるべきである。 本発明の組成物に任意に導入することができる二酸化チタンの総量は、組成物 の１〜２５重量％、好ましくは２〜重量１０％、理想的には３〜７重量％である 。他の無機日焼け止め 本発明の乳濁液は場合によって、本明細書で規定したような超微粒二酸化チタ ンの他に無機日焼け止めを含み得る。 他の無機日焼け止めの例としては、 平均粒度が１〜３００ｎｍの酸化亜鉛、 平均粒度が１〜３００ｎｍの酸化鉄、 平均粒度が１〜１００ｎｍのシリカ（例えばヒュームドシリカ） が含まれる。 シリカを本発明の乳濁液中の成分として使用すると、赤外線放射から防御する ことができることに留意すべきである。他の皮膚白色化剤 本発明の組成物は更に場合によって、他の皮膚白色化剤を含み得る。 皮膚白色化剤の例としては、 Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体 コウジ酸及びその誘導体 ヒドロキノン 胎盤抽出物 アルブチン ニアシン ニアシンアミド、並びに 構造式（３） （式中、Ｒ¹はＨ又はＯＲ³で表されるエーテル基であり、Ｒ²及びＲ³は同一であ るか又は異なり、それぞれ平均１〜２０個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝 状のアルキル又はアルケニル基の中から選択された基を示す）で表される化合物 が含まれる。任意のスキンケア材料及び美容添加剤 本発明の特に好都合な形態の組成物は懸濁液であり、この場合、油又は油性材 料は通常乳化剤と共に存在し、使用する乳化剤の平均親水親油バランス（ＨＬＢ ）に大きく依存して、油中水滴型乳濁液又は水中油滴型乳濁液となる。油又は油性材料 本発明の組成物は場合によって、油又は油の特性を有する他の材料を１種以上 含み得る。 適切な油の例としては、本明細書で既に皮膚緩和剤として提起したような鉱油 や植物油、及び油性材料が含まれる。他の油又は油性材料としては、揮発性及び 非揮発性のシリコーン油（例えばポリジメチルシロキサン）が含まれる。 油又は油性材料が乳濁液生成のために存在する場合、通常組成物の９０容量％ 以下、好ましくは１０〜８０容量％を占める。乳化剤 本発明の組成物は更に場合によって、１種以上の乳化剤を含み得る。乳化剤の 選択は通常、油中水滴型乳濁液又は／及び水中油滴型乳濁液が生成されるかどう かを決定する。 油中水滴型乳濁液が必要なときには、選択する１種以上の乳化剤の平均ＨＬＢ 値が通常１〜６でなければならない。水中油滴型乳濁液が必要なときには、選択 する１種以上の乳化剤の平均ＨＬＢ値が６より大きくなければならない。 適切な乳化剤の例を以下の表２に示す。表では、乳化剤の化学名、市販の商品 名の一例、及び平均ＨＬＢ値を記載する。 前記乳化剤リストは非制限的であって、本発明で使用す るのに適した特定乳化剤を単に例示するものである。 所望とあれば、２種以上の乳化剤を使用することができると理解すべきである 。 本発明の組成物に任意に添加することができる乳化剤又はその混合物の量は、 組成物の１〜５０重量％、好ましくは２〜２０重量％、最も好ましくは２〜１０ 重量％である。水 本発明の組成物は更に、通常８０容量％以下、好ましくは５〜８０容量％の水 を含み得る。シリコーン界面活性剤 本発明の組成物は更に場合によって、前述した任意の乳化剤の代わりに又はこ れに加えて、同様に乳化剤として作用し得る高分子量シリコーン界面活性剤を含 み得る。 シリコーン界面活性剤は、ポリオキシエチレン及び／又はポリオキシプロピレ ン側鎖を有し、分子量が１０，０００〜５０，０００であり、 構造式： （式中、基Ｒ’及びＲ”はそれぞれ−Ｈ、Ｃ_1-18アルキル の中から選択され、 ｃは９〜１１５の値を有し、 ｄは０〜５０の値を有し、 ｘは１３３〜６７３の値を有し、 ｙは２５〜０．２５の値を有する） で表される高分子量ジメチルポリシロキサンポリマーである。 前記式中、ｃが１０〜１１４の値を有し、 ｄが０〜４９の値を有し、 ｘが３８８〜４０２の値を有し、 ｙが１５〜０．７５の値を有し、 基Ｒ’及びＲ”の一方がラウリルで、他方の分子量が１０００〜５０００である ジメチルポリシロキサンポリマーが好ましい。 前記式中、ｃが１４の値を有し、 ｄが１３の値を有し、 ｘが２４９の値を有し、 ｙが１．２５の値を有する ジメチルポリシロキサンポリマーが特に好ましい。 ジメチルポリシロキサンポリマーは、例えば１〜２０容量％のポリマーと、８ ０〜９９容量％の揮発性シロキサンとを含んでなる揮発性シロキサン中分散液と して提供することが好都合である。理想的には、分散液は、揮発性シロキサン中 に分散した１０容量％のポリマーからなる。 ポリシロキサンポリマーが分散し得る揮発性シロキサンの例としては、ポリジ メチルシロキサン（ペンタマー及び／又はヘキサマー）が含まれる。 特に好ましいシリコーン界面活性剤は、シクロメチコン及びジメチコンコポリ オール（例えばＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ製ＤＣ ３２２５Ｃ配合助剤）である。 他には同じＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ製のＤＣ Ｑ２−５２００のような ラウリルメチコンコポリオールがある。 シリコーン界面活性剤が組成物中に存在する場合、その量は通常、乳濁液の２ ５重量％以下、好ましくは０．５〜１５重量％である。他の美容添加剤 任意に使用することができる従来の添加剤の例としては、パラヒドロキシ安息 香酸エステルのような保存料；ブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤 ；グリセロール、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ジブチルフ タレート、ゼラチン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ ２００−６００ ）のような保湿剤；トリエタノールアミン又は水酸化ナトリウムのような塩基を 含む乳酸のような緩衝剤；みつろう、オゾケライトろう、パラフィンろうのよう なろう；アロエベラ、ヤグルマソウ、アメリカマンサク、ニワトコ、キューリの ような植物抽出物；増粘剤；活性強化剤；着色剤；及び香料が含まれる。美容添 加剤は組成物の残部を構成し得る。組成物の使用 本発明の組成物は主に、光損傷を受けた皮膚を修復し且つ直射日光暴露による 皮膚の光損傷を防止するためにヒト 皮膚で局所的に施用されるスキンケア製品として用いられる。特にこの組成物を 使用して、色素沈着過剰による皮膚のしみや着色斑点を少なくし、細かい皺を減 らして皮膚組織を改善し、更には皮膚の色を改善することができる。一般に、組 成物は皮膚で局所的に施用すると、全表皮細胞の光化学線による損傷を予防及び ／又は治療するのに有用である。試験方法−Ｉｎ ｖｉｔｒｏメラニン細胞培養 哺乳動物黒色腫に由来する色素生成細胞を標準的な方法により培養増殖させる 。好ましい細胞系はＢ１６又はＳ−９１細胞であるが、他の系又は初代マウス又 はヒトメラニン細胞を使用することができる。 ウシ胎児血清及びグルタミンを補充したＲＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）の ような細胞培地で黒色腫細胞を約１／３の集密状態になるまで増殖させる。活性 剤を培地に溶解し、必要に応じてｐＨを調整し、滅菌濾過する。次いで、溶液を 細胞に添加する。 細胞を更に４日間培養し、培地内に放出されたメラニンの５４０ｎｍでの吸光 度を測定することにより、生成したメラニンの量を分析する。 健全な形質膜を通過して生存可能細胞のリソソームで濃縮する水溶性生体色素 である中性レッド（３−アミノ−７−ジメチルアミノ−２−メチルフェナジン塩 酸塩）を用いて細胞生存率を試験する。どの培養でも、吸収される色素の量は生 存可能細胞の数に比例し、細胞やリソソーム膜を損なう物質が色素の取り込みを 阻害する。 細胞を大気中、５％ＣＯ₂下にて、３７℃で３時間５０μｇ／ｍｌの中性レッ ド溶液中でインキュベートする。溶液を吸引し、細胞を食塩水で１度洗浄し、こ れに溶媒（５０％Ｈ₂Ｏ、４９％エタノール、１％酢酸）を添加して色素を溶解 する。５４０ｎｍでの吸光度を測定して中性レッド色素を定量する。結果 前記手順を使用して、（一連濃度の）二酸と（一連濃度の）レチノールとの組 成物が細胞生存率に影響を及ぼさずにどの程度メラニン生成量を低下させるかを 評価した。これらの組成物を一連濃度のレチノールだけか、一連濃度の二酸だけ からなる組成物と比較した。 生存率及びメラニン生成の両結果を培地のみを含む対照のパーセンテージとし て計算した。結果を表３−７に示す。 結果は明白に、二酸及びレチノールが相乗作用して、メラニン生成を低下させ ることを示している。これらの濃度では細胞生存率への影響はなかった。 実施例 以下の実施例により本発明を更に詳しく説明する。各配合物で使用した二酸化 チタンは、平均粒度が１５〜２５ｎｍの超微粒二酸化チタンであった。実施例１ 本実施例は本発明のローションを例示する。成分 ％w/w レチニルプロピオネート １ アゼライン酸 20 シリコーン界面活性剤 10 揮発性シロキサン 14 鉱油 1.5 二酸化チタン（水中分散性） 2.5 二酸化チタン（油中分散性） 2.5 ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ チレングリコール 10 塩化ナトリウム ２ １−プロリン 0.1 中和剤 十分量 保存料 十分量 香料 十分量 水 十分量実施例２ 本実施例は本発明の液状クリームを例示する。成分 ％w/w レチニルアセテート 0.3 Ｃ₁₈モノ不飽和二酸 20 揮発性シロキサン（DC 345） 8.2 シリコーン界面活性剤（DC 3225C） 12 石油ゼリー 0.5 鉱油 1.5 Parsol MCX （オクチルメトキシシンナメート） ３ 二酸化チタン（油中分散性） ２ 二酸化チタン（水中分散性） ２ 塩化ナトリウム ２ チレングリコール 10 １−プロリン 0.1 ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ 中和剤 十分量 保存料 十分量 香料 十分量 水 十分量実施例３ 本実施例は本発明のクリームを例示する。成分 ％w/w レチニルパルミテート １ アゼライン酸 15 揮発性シロキサン（DC 345 Fluid） 8.2 シリコーン界面活性剤（DC 3225C） 12 鉱油 1.5 石油ゼリー 0.5 Parsol MCX （オクチルメトキシシンナメート） 1.5 二酸化チタン（油中分散性） 1.0 二酸化チタン（水中分散性） １ ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ 塩化ナトリウム ２ ブチレングリール 10 １−プロリン 0.1 中和剤（水性相4.5） 十分量 保存料 十分量 香料 十分量 水 100まで実施例４ 本実施例は本発明のローションを例示する。成分 ％w/w レチニルリノレエート 0.5 レチニルパルミテート 0.5 Ｃ₁₈ジ不飽和二酸 20 シリコーン界面活性剤（DC 3225C） 10 揮発性シロキサン（DC 345） 14 鉱油 1.5 Parsol MCX ３ 二酸化チタン（油中分散性） ２ 二酸化チタン（水中分散性） ２ ブチレングリコール 10 塩化ナトリウム ２ １−プロリン 0.1 ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ 中和剤 十分量 香料 十分量 保存料 十分量 水 十分量実施例５ 本実施例は本発明の日焼け止めクリームを例示する。成分 ％w/w レチニルオレエート ２ レチニルアセテート １ Ｃ₁₂モノ不飽和二酸 10 Ｃ₁₄モノ不飽和二酸 10 ポリオキシエチレン（2） ステアリルアルコール ３ ポリオキシエチレン（21） ステアリルアルコール ２ セチルアルコール 1.5 軟質白色パラフィン 1.5 シリコーン流体200 ５ 液体パラフィン ８ グリセリン ２ 保存料 0.5 二酸化チタン（水中分散性） 2.5 二酸化チタン（油中分散性） 2.5 水 100まで実施例６ 本実施例も本発明の日焼け止めクリームを例示する。成分 ％w/w レチニルアセテート 0.2 レチニルラウレート ２ Ｃ₁₄ジ不飽和二酸 20 セチルジメチコンコポリオール） セチルジメチコン ）＊ ５ ポリグリセリル-３-オレエート ） ヘキシルラウレート ） イソプロピルミリステート 13.5 みつろう ３ シリコーン流体200 ５ 保存料 0.5 二酸化チタン（水中分散性） 2.5 二酸化チタン（油中分散性） 2.5 水 100まで ＊市販品はＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ製ＡＢＩＬ Ｗ５０８である。実施例７ 本実施例は本発明のローションを例示する。成分 ％w/w レチニルオクタノエート ２ Ｃ₁₄モノ不飽和二酸 20 シリコーン界面活性剤 10 揮発性シロキサン 14 鉱油 1.5 超微粒二酸化チタン（水中分散性） ５ ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ ブチレングリコール 10 塩化ナトリウム ２ アミノ酸 0.1 中和剤 十分量 保存料 十分量 香料 十分量 水 十分量実施例８ 本実施例は本発明のローションを例示する。成分 ％w/w レチニルパルミテート ２ Ｃ₂₂モノ不飽和二酸 20 シリコーン界面活性剤 10 揮発性シロキサン 14 鉱油 1.5 超微粒二酸化チタン（油中分散性） ５ ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ ブチレングリコール 10 塩化ナトリウム ２ アミノ酸 0.1 中和剤 十分量 保存料 十分量 香料 十分量 水 十分量実施例９ 本実施例は本発明のローションを例示する。成分 ％w/w レチニルオクタノエート １ レチニルリノレエート １ Ｃ₈モノ不飽和二酸 15 シリコーン界面活性剤 10 揮発性シロキサン 14 鉱油 1.5 超微粒二酸化チタン（水中分散性） 2.5 超微粒二酸化チタン（油中分散性） 2.50 ２−ヒドロキシオクタン酸 １ ２−ヒドロキシプロパン酸 ５ ブチレングリコール 10 塩化ナトリウム ２ アミノ酸 0.1 中和剤 十分量 保存料 十分量 香料 十分量 水 十分量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ 31/20 9455−4Ｃ 31/23 9455−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 スコツト，イアン・リチヤード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07401、アレンデイル、アーカデイア・ロ ード・69

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．光損傷を受けた皮膚の修復を促進し且つ／又は紫外線による皮膚損傷作用を 低減もしくは防止し且つ／又は皮膚を明るくするためにヒト皮膚で局所的に施用 するのに適した組成物であって、 ｉ） 構造式（１）： ［式中、ＸはＨ又は−ＣＯＲ¹（式中、Ｒ¹は平均１〜２０個の炭素原子を 有する分枝状又は非分枝状のアルキル又はアルケニル基の中から選択された基を 示す）である］で表される０．０１〜１０重量％の有効量のレチノール又はその 誘導体と、 ii） 一般構造式（２）： ＣＯＯＨ−（Ｃ_aＨ_b）−ＣＯＯＨ （２） （式中、ａは６〜２０の整数であり、ｂは８〜４０の整数である）で表さ れる０．１〜３０重量％の有効量の二酸 とを含んでなる組成物。 ２．構造式（１）で表されるレチノール又はその誘導体の量が組成物の０．０５ 〜５重量％である請求項１に記載の組成物。 ３．構造式（１）で表されるレチノール又はその誘導体の量が組成物の０．０５ 〜１重量％である請求項１又は２に記載の組成物。 ４．二酸の量が組成物の１〜２５重量％である請求項１から３のいずれか一項に 記載の組成物。 ５．二酸の量が組成物の５〜２０重量％である請求項１から４のいずれか一項に 記載の組成物。 ６．二酸が、Ｃ₉−Ｃ₁₈飽和、モノ及びジ不飽和二酸、並びにこれらの混合物の 中から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。 ７．組成物がトランスレチノールを含んでいる請求項１から６のいずれか一項に 記載の組成物。 ８．光損傷を受けた皮膚の修復及び／又は紫外線暴露による皮膚損傷の防止にお ける、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物の使用。 ９．紫外線による皮膚損傷作用を低減又は予防し且つ／又は皮膚を明るくする方 法であって、 ｉ） 構造式（１）： ［式中、ＸはＨ又は−ＣＯＲ¹（式中、Ｒ¹は平均１〜２０個の炭素原子を 有する分枝状又は非分枝状のアルキル又はアルケニル基の中から選択された基を 示す）である］で表される０．０１〜１０重量％の有効量のレチノール又はその 誘導体と、 ｉｉ） 一般構造式（２）： ＣＯＯＨ−（Ｃ_aＨ_b）−ＣＯＯＨ （２） （式中、ａは６〜２０の整数であり、ｂは８〜４０の整数である）で表さ れる０．１〜３０重量％の有効量の二酸 とを含んでなる組成物を局所的に施用することからなる方法。