JPH08501770A

JPH08501770A - 化合物

Info

Publication number: JPH08501770A
Application number: JP5519032A
Authority: JP
Inventors: ロイハロウェイ，ブライアン; ハウ，ラルフ; シンラオ，バルビール
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1992-04-27
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 1996-02-27
Also published as: GB9209076D0; EP0591503A1; CA2111967A1; ZA932734B; WO1993022277A1; IL105427A0; AU3961293A; GB9307238D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：で示される化合物および生体内で加水分解可能なエステルおよびその製薬学的に認容性の塩は、抗肥満性低血糖有効性および関連した治療の有効性を有するβ₃−アドレノセプターとして記載されている。該化合物の製造法並びに該化合物を含有する組成物が、記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】化合物本発明は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸およびその生物前駆物質（bioprecursor）に関する。更に、本発明は、前記調製物のための製法および中間体、治療法における該調製物の使用および該調製物を含有する医薬品に関する。本発明の化合物は、β₃−アドレノセプターアゴニスト（β₃−adrenoceptor agonist）であり、かつかかるアドレノセプターによって媒介された疾病症状の場合に重要なものである。本発明の化合物を温血動物に投与することにより、産熱作用が得られ、即ち、熱発生が刺激され、かつ該化合物の投与は、例えば肥満症の治療および肥満症に関連する成人期発症糖尿病（mature onset diabetes）に関連した症状の治療に使用されている。更に、本発明の化合物は、温血動物の場合のグルコース耐性を改善し、疾病症状を撲滅するのに使用され、この場合、このような活量は、有用であり、例えば前記化合物は、低血糖活量を有する。また、本発明の化合物は、インシュリン欠乏による糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus）（NIDDM）の処置およびインシュリン抵抗性が、高血圧症（hypertension）、高脂血症（hyperlip idae mia）および減少した繊維素溶解（Reaven's syndromeまたはSyndrome X）のように重要である症状に使用してもよい。本出願人は、β₃−アドレノセプターアゴニスト、特にその産熱作用の研究を行った。本出願人の米国特許第４７７２６３１号明細書には、式（Ａ）：〔式中、Ｒ^aは、水素原子またはフッ素原子を表わし；Ｒ^bおよびＲ^Cは、独立に水素原子およびＣ₁〜Ｃ₃アルキル基から選択されており；Ｚは、ヒドロキシメチル基を表わすかまたはＲ^dがヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基またはアミノ基を表わすような式：−ＣＯＲ^dを表わす〕で示される化合物が開示されている。本出願人の米国特許第４９７７１４８号明細書には、式（Ｂ）：〔式中、Ｒ^aは、水素原子またはフッ素原子を表わし；Ｒ^eおよびＲ^fは、独立に水素原子を表わすかまたは第二および第三アミドを誘導する種々の基を表わす〕で示される化合物が開示されている。Ｒ^dがアルコキシ基またはアミノ基を表わすような式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物は、主要な生物前駆物質であり、相応するオキシ酢酸を介して有効であり；Ｒ^dが、ヒドロキシ基を表わす式（Ａ）の化合物であることが信じられている。本出願人は、Ｒ^a〜Ｒ^cが水素原子を表わし、かつＲ^dは、ヒドロキシ基である式（Ａ）の化合物が極めて重要であることを確認した。しかしながら、前記化合物は、可溶性および吸収性の特性の理想的プロフィールを有していなかった。従って、本出願人は、前記化合物の第二のアミド生物前駆物質を開発した。この第二のアミドを、ヒトの志願患者に導入した。失望したことには、臨床の場合の代謝率には不十分な作用であったし、かつこのことは、実際に、β₃−アドレノセプターでの遊離カルボン酸の不十分な効力を示した。更に、研究が行われ、現在では、驚異的なことに、相対的に少ない副作用を引き起こす用量で著しい産熱作用を得られるような１つの化合物を見出した。産熱作用の選択性、例えば心臓の副作用の欠如は、例えば肥満症および関連した症状の処置の場合の有用な治療薬のための必要条件である。本発明の前記化合物は、カルボン酸であり、かつ上記の第二アミドおよび遊離カルボン酸に関して著しい利点を示す。特に、β₃−アドレノセプターでの十分な効力を有することを示し、これとは異なり、ヒトに投与された化合物は、低い効力を有することが見出された。更に、更に該化合物は、驚異的なことに、良好な可溶性および吸収性の特性を有することを示した。前記化合物は、式：〔式中、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基を表わし：Ｒ²は、水素原子またはメチル基を表わし；Ｒ³は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルコル基を表わし；ｎは、１または２を表わし；Ｘは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表わし：Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシ基、ヒドロキシ基を表わすかまたは低級アルキル基１個またはそれ以上で置換されたかまたは非置換のアミノ基を表わし；Ａは、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表わす〕で示されるエタノールアミンの誘導体を開示する、１９８２年１０月２０日に発行された欧州特許第６３００４号明細書に記載されている。前記誘導体は、抗肥満症および／または低血糖活量を有することを意昧する。ところで、上記のように相対的に少ない副作用を引き起こすような用量で特に良好な産熱挙動を示す上記式を有する化合物を見出した。GDP結合試験の場合の能力によって証明されたような活量、脂肪分解活量、β−アドレノセプターのための選択性および血漿グルコース、インシュリンおよび脂肪酸レベルに対する作用の前記化合物は、特に良好なプロフィールを有している。本発明によれば、式（Ｉ）：で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸は、両性であり、双極性イオンの形で使用してもよいかまたは製薬学的に認容性の酸付加塩として使用してもよいかまたは製薬学的に認容性の陽イオンを提供する塩基を有する塩として使用してもよい。製薬学的に認容性の酸付加塩の詳細な例は、例えばハロゲン化水素（殊に、塩酸または臭化水素）、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸との塩および琥珀酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩のような有機酸との塩および酸性の水溶性重合体から誘導された塩を包含する。製薬学的に認容性の陽イオンを提供する塩基との塩の詳細な例は、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩およびアンモニウム塩およびトリエタノールアミンのような適当な有機塩基との塩を包含する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の生物前駆物質を提供する。生物前駆物質は、前記の製薬学的に認容性の化合物であり、動物の体内で崩壊して親の酸（pa rent acid）を生産する。この種の化合物は、試験すべき化合物を試験動物へ、例えば経口投与し、引続き試験動物の体液を検査することによって確認することができる。適当な生物前駆物質は、カルボン酸官能基のエステル誘導体、アミド誘導体、第二アミド誘導体および第三アミド誘導体を包含する。更に、生物前駆物質は、 −ＣＨ（ＯＨ）−ヒドロキシ官能基、例えば−ＣＨ（ＯＣＯＲ）−化合物で形成されてもよく、この場合、Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、特にメチル基である。特に適当な生物前駆物質は、カルボン酸官能基で形成されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、例えばメチルエステルおよびエチルエステルである。４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸は、それ自体産熱作用を有し、かつこのことは、本発明の別の実施態様である。４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸およびその生物前駆物質は、非対称炭素原子を有し、かつ光学活性エナンチオマーとして存在することができるかまたは光学不活性ラセミ体として存在することができる。本発明は、治療量で投与された場合に、温血動物に産熱作用が得られるエナンチオマーまたはラセミ体を包含し、この場合、例えばラセミ体の分割によってかまたは立体特異性合成によって、個々のエナンチオマーを、如何に製造するかおよび下記の標準試験を用いて、熱発生の性質を、如何に測定するかは、化学文献によく知られているところである。本発明の化合物は、−ＣＨ（ＯＨ）−基での（Ｒ）の絶対配置で（チャーン・プレローグ・インゴールドの法則により（Cahn-Prelog-ingold rules））得られる。本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を、ヒトを含めた温血動物の治療的処置、特に肥満症の治療に使用するため、該化合物は、標準的な製薬学的実地により、医薬品として処方される。従って、本発明の別の実施態様の場合、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質またはその製薬学的に認容性の塩および製薬学的に認容性の担持剤からなる医薬品が得られる。本発明の医薬品は、標準方法で、例えば経口または腸管外投与によって投与してもよい。前記の目的のために、該医薬品は、公知技術により、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、水溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液、水性乳濁液もしくは油性乳濁液および滅菌された注射可能な水溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形に調製することができる。一般に、経口投与のための組成物は、好ましい。前記組成物は、標準的賦形剤および従来技術でよく知られた方法を用いて得ることができる。錠剤またはカプセル剤のような１つの単位投与形は、通常、例えば作用成分０．１〜５００ｍｇ、更に適当には１０〜２５０ｍｇおよび本発明の化合物、有利に５０〜１００ｍｇを含有する。また、前記組成物は、処置すべき疾病症状での使用のために知られている別の作用成分、例えば食欲抑制剤、ビタミン、抗高血圧剤および低血糖剤、例えばスルホニル尿素、ビグアニドおよびチアゾリジンジオンを含有する。この種の組成物は、２つまたはそれ以上の作用成分の同時調製、同時治療および逐次治療に及ぶものと理解されている。本発明のもう１つの実施態様の場合、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質は、経口投与のために、維持された（または遅延された）解放組成物で、例えば不溶性または膨潤可能な重合体の賦形剤を有するマトリックス錠剤調製物でかまたは被覆された長球形調製物で調製することができる。産熱作用を生じさせるためにヒトを含めた温血動物に使用した場合、適当なものとしての４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質またはその製薬学的に認容性の塩が投与され、その結果、一般に、０．００２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲、奸適には０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲、有利に０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内での用量が、一回量で与えられるかまたは用量を必要に応じて、典型的には１日１〜３回のように分割して毎日投与される。しかしながら、当業者によって、用量が、治療中の症状の過酷さおよび患者の年齢および性別に応じておよび公知の医学的原理により適当なものとして変化することは、評価されることになる。更に、本発明の化合物は、トリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルを低下させ、高密度リポタンパク（HDL）レベルを増大させ、従って、このような低下（および増大）が有用であると考えられているような医学的症状を撲滅するのに使用される。従って、該化合物は、冠状動脈、脳血管および末梢動脈、心臓血管疾病および関連した症状のようなアテローム性動脈硬化症の処置以外に高脂血症（hypertriglyceridaemia）、高コレステリン血症および低ＨＤＬレベルの症状の処置に使用してもよい。本発明の別の実施態様によれば、投与を必要とする動物に、４−［２−（２− ヒドロキシ−２−フェニルエチルァミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質またはその製薬学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することからなる、トリグリセリドレベルおよび／またはコレステロールレベルを低下させる方法および／またはHDLレベルを増大させる方法が得られる。本発明のもう１つの実施態様の場合、投与を必要とする動物に、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質またその製薬学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することからなる、アテローム性動脈硬化症の治療法が得られる。前記組成物は、産熱作用を生じるために上記に詳細に説明されたのと同じ一般的方法で調製され、かつ投与される。また、該組成物は、アテローム性動脈硬化症および関連した症状の処置での使用について知られている別の作用成分、例えばクロフィブレート（clofibrate）、ベザフィブレート（bezafibrate）およびジェムフィブロジル（gemfibrozil）のようなフィブレート（fibrate）； HMG-CoAレダクターゼ抑制因子のようなコレステロールの生合成の抑制因子、例えばロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvestatin）およびプラバスタチン（pravastatin）：コレステロールの吸収の抑制因子、例えばβ−シトステロール（β-sitosterol）および（アシルCoA：コレステロールアシルトランスファーゼ）、例えばメリンアミノドための抑制因子；イオン交換樹脂、例えばコレスチポール（colestipol）または架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩；ビタミンＥ：およびチロミメチックス（thyromimetics）を含有していてもよい。もう１つの実施態様の場合、本発明の化合物は、胃腸管中での“異型（atypic al）”β−アドレノセプターを刺激し、従って、胃腸の運動性（gastrointestin al motiliTy）を抑制する。該化合物は、胃腸管中での“異型”β−アドレノセプターの刺激が、有用であると考えられているような医学的症状の撲滅、例えば胃腸の運動性の抑制が重要であると考えられているような医学的症状の撲滅に使用してもよい。従って、該化合物は、例えば炎症性の腸の疾病（IBD）（例えば、クローン病（Crohn's disease）および潰瘍性大腸炎（ulecerative colitis））、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）（IBS）、非特異性の下痢およびダンピング症候群の処置に使用されてもよい。本発明によれば、投与を必要とする動物に本発明の化合物の治療学的有効量を投与することからなる、“異型”β−アドレノセプターを刺激する方法が得られる。もう１つの実施態様の場合、本発明は、投与を必要とする動物に、本発明の化合物の治療学的有効量を投与することからなる、胃腸の運動性を抑制し、IBDを治療し、IBSを治療し、非特異性の下痢を治療し、かつダンピング症候群での胃の排出を治療する方法が得られる。もう１つの実施態様の場合、本発明は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質またはその製薬学的に認容性の塩を製造するための方法が得られ、この方法は：ａ）化合物（II）：または（III）：Ｐｈ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｌ（III）で示される化合物と、式（IV）：〔式中、Ｒ⁵は、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を表わし、Ｌは、置換可能な基を表わす〕で示される化合物とを反応させ；ｂ）式（Ｖ）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を加水分解し：ｃ）４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸のために、式（VI）：〔式中、Ｒ⁶は、加水分解可能な基を表わす〕で示される化合物を加水分解し；ｄ）式（VII）：Ｐｈ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＨ₂ （VII）で示される化合物と、式（VIII）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｌ′は、置換可能な基を表わす〕で示される化合物とを反応させ；ｅ）式（IX）：〔式中、Ｒ⁵は、上記により定義されたのと同様の保護されたカルボキシ基を表わす〕で示される化合物を脱保護し；ｆ）４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を生物前駆物質に変換するかまたは反対に４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸の別の生物前駆物質に変換し；ｇ）式（Ｘ）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を還元し：ｈ）式（XI）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を還元し；ｉ）式（XII）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を還元し：この場合、任意の官能基は、場合によっては保護されており、かつこの後、必要な場合には：（ｉ）任意の保護基を除去し：（ii）製薬学的に認容性の塩を形成させることからなる。保護基は、一般に、当該の基の保護に適当なものとして文献に記載されているかまたは熟練した化学者に知られている基の全てから選択することができ、常法によって導入することができる。保護基は、当該の保護基の除去に適当なものとして文献に記載されているかまたは熟練した化学者に知られている全ての有利な方法によって除去することができ、この場合、かかる方法は、分子中のどこかで基の最小の撹乱を有する保護基を除去するように選択されている。詳細な保護基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂−の窒素原子上に存在する水素化分解可能な基である。適当な保護基は、ベンジル基または置換ベンジル基である。この種の保護基は、常法により、接触水素化の方法、例えば水素雰囲気下での炭素上のパラジウムの触媒を用いて除去することができる。適当な条件は、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノール、例えばエタノールまたはプロパン−２−オールのような溶剤中での周囲温度および高めた温度並びに周囲圧力および高めた圧力を包含する。窒素原子上の水素化分解可能な基で保護された式（Ｉ）に相応する化合物は、式（Ｉ）のための上記の方法と同様の方法によって得ることができる。保護されたカルボキシ基Ｒ⁵は、望ましい生物前駆物質を代表してよく、この場合、脱保護反応を実施する必要はない。一般に、アミンの酸付加塩が使用される場合、例えば構造式（IV）または（VI I）の場合、有利には、無機塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは金属アルコラート、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウム第三ブトキシドまたは適当な有機アミン、有利に第三アミン、例えばトリエチルアミンのような酸結合剤の存在下に、反応を実施してもよい。式（II）または（III）の化合物と、式（IV）の化合物との反応は、適当な溶剤中、例えばメタノール、エタノールまたはプロパン−２−オールのようなアルコール中で、例えば１０℃〜１１０℃の範囲内の温度で、最も有利には反応混合物の沸点または沸点付近の温度で実施してもよい。式（III）の化合物の場合、Ｌは、例えば塩素原子または臭素原子のようなハロゲン原子またはトルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基のようなアルカンスルホニルオキシ基であってもよい。式（Ｖ）の化合物は、β−アドレナリン遮断法の場合に知られている条件下；例えばアルカリ性加水分解により適当な溶剤中、例えばアルカノール中で高めた温度で加水分解して、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質にすることができる。式（Ｖ）の化合物は、例えば塩基の存在下に、アセトンのような溶剤中で、高めた温度での式（VIII）の化合物と、式（XIII）：の化合物との反応によって得ることができる。また、式（Ｖ）の化合物は、化合物（II）と式（XIV）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒ⁷は、離脱基を表わし、例えばＲ⁷Ｏ−は、Ｃ₁〜Ｃ₄を表わす〕で示される化合物との反応によって得ることができる。式（VI）の化合物の場合、加水分解可能な基Ｒ⁶の例は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基および−ＮＲ^aＲ^b基を包含し、その結果、−ＣＯＲ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルエステルまたはアミド官能基を表わす。この種の基は、（酸性、塩基性、酵素的に）加水分解して、常用の条件下で、基−ＣＯ₂Ｈにすることができる。また、Ｒ⁶ が、生体内で加水分解可能な部分であるような変換は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸の生物前駆物質の４− ［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸への相互変換の例を表わす。適当な酸性条件は、有利に、例えば２０℃〜１１０℃の範囲内の温度および極性溶剤、例えば水、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノール（例えば、メタノールまたはエタノール）または酢酸中の、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のような強い鉱酸である。このような場合、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸の相応する鉱酸塩は、有利に単離することができる。また、塩基性条件は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを、有利に適当な溶剤または希釈液、例えば水性Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノール中で、例えば１０℃〜１１０℃の範囲内の温度で用いることができるか；またはアルカリハロゲン化物、例えば塩化リチウムを、ジメチルスルホキシドのような極性溶剤中で用いることができる。その上更にまた、−ＣＯＲ⁶が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合には、分解は、例えば熱分解によって、例えば１００〜２２０℃ の範囲内の温度で、単独またはジフェニルエーテルのような適当な希釈液の存在下に行うことができる。式（VI）の化合物は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質のための上記の方法と同様の方法によって、アミノ官能基の場合による保護基、例えばベンジル基を用いて得ることができる。式（VII）および（VIII）の化合物の反応は、有利に、化合物（III）と式（IV ）の化合物との反応と同様の条件下で実施される。Ｌ′は、Ｌのために上記に再度引用されたのと同じものであってよい。４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸およびそのアミド生物前駆物質は、そのエステル前駆物質に変換することができる。適当な条件は、還流下に、相応するアルコール中で、例えば触媒としての濃硫酸の添加を用いる酸性の条件である。化合物（Ｘ）、（XI）および（XII）の還元は、常用の化学的方法または接触反応法によって、例えばホウ水素化ナトリウムを用いる化学的還元または木炭上のパラジウムまたは白金のような触媒を用いる接触水素化によって行うことができる。ホウ水素化ナトリウムによる還元は、有利にメタノールのようなアルコール中で行われ、この反応は、一般に０〜２０℃の温度で行われる。接触還元は、有利に、アルコールのような常用の水素化溶剤、例えばエタノール中で行われる。この水素化は、一般に、水素ガス下に約１〜約１０気圧および周囲温度または高めた温度で行われる。式（Ｘ）の化合物は、式（IV）の化合物と式（XV）：Ｐｈ−ＣＯＣＨ₂Ｌ″ （XV）〔式中、Ｌ″は、置換可能な基を表わす〕で示される化合物との反応によって得ることができる。式（XV）の化合物と式（IV）の化合物との反応は、アルコールまたはエーテル、例えばメタノールまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、−１０ないし１１０℃の範囲内の温度、最も有利に周囲温度で実施することができる。式（XV）の化合物の場合、Ｌ″は、例えば塩素原子または臭素原子のようなハロゲン原子であってもよい。式（Ｘ）の生じた化合物は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質に、その場で変換することができる。式（XV）の化合物は、従来技術で公知の方法によって得ることができる。式（XI）の化合物は、式（XVI）の化合物と、式（IV）：ＰｈＣＯＣＨＯ（IV）で示される化合物との反応によって得ることができる。化合物（XVI）と式（IV）の化合物との反応は、アルコール、例えばエタノールのような適当な溶剤中で、０〜８０℃の範囲内の温度、最も有利に周囲温度で実施することができる。式（XI）の生じた化合物は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質に、その場で変換することができる。式（XII）の化合物は、式（XVII）：で示される化合物と、式（VII）の化合物との反応によって得ることができる。式（XVII）の化合物と式（VII）の化合物との反応は、アルコール、例えばエタノールのような適当な溶剤中で、０〜８０℃の範囲内の温度、最も有利に周囲温度で実施することができる。式（XII）の生じた化合物は、４−［２−（２− ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質に、その場で変換することができる。式（XVII）の化合物は、式（XVIII）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒ⁸およびＲ⁹ は、独立に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表わす〕で示される化合物の加水分解によって得ることができる。加水分解のための適当な条件は、例えば塩酸または硫酸のような強い鉱酸；有利に、例えば２０〜１１０℃の範囲内の温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中である。式（Ｖ）、（VI）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明の別の実施態様を形成する。ヒドロキシ基の生物前駆物質エステルは、常法により、例えばヒドロキシ基と、酸の活性化された誘導体との反応によって、β−アドレナリン遮断法の場合に知られた条件下で得ることができる。製薬学的に認容性の塩は、４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸またはその生物前駆物質と、適当な酸または塩基との反応によって、常法により得ることができる。また、ハロゲン化水素の塩が必要とされる場合には、有利に、遊離塩基を、相応するハロゲン化ベンジルの化学量論的量と一緒に水素化することによって得ることができる。次の生物学的試験法、データおよび実施例は、本発明を詳説するのに有用である。４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸およびその生物前駆物質の産熱作用は、次の標準的試験の１つまたはそれ以上を用いて証明することができる：産熱作用式（Ｉ）の化合物およびその生物前駆物質の産熱作用は、次の標準的試験の１つまたはそれ以上を用いて証明することができる：（ａ）ラットを、その産熱の能力を増大させるために、５日間、４℃で低温に順応させる。次に、前記ラットを２日間、２５℃の温暖な環境に移動させる。翌日、試験化合物を、皮下または経口投与する。動物を、１時間後に犠牲にし、肩甲骨間の褐色脂肪性組織（BAT）パッド（pad）を除去する。BATミトコンドリアは、分画遠心法（differential centrifugation）によって得られ、かつGDP結合は、産熱活性の尺度として測定する（Holloway他、British J. Pharmacol. （１９９１年）、第１０４巻、第９７〜１０４頁）。各試験は、溶液／懸濁液賦形剤だけを用いて投与されている対照およびイソプレナリン（その硫酸塩として）を１ｍｇ／ｋｇで投与されている陽性の対照（positive control）を包含する。試験化合物は、０．１、０．３、１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇで常法により投与され、結果は、陽性の対照によって生じたGDP結合への作用に関して表現されている。前記の結果から、イソプレナリン作用５０％を生じるために必要な用量（ED₅₀）は、曲線の当てはめによって計算される。化合物は、前記試験の場合、該化合物が、対照と比較してGDP結合の著しい上昇を引き起こす場合には、活性であるとみなされる。（ｂ）ラットを、BATを仲介とした非ふるえ産熱（non-shivering thermogenesis ）についてのラットの能力を低下させるために、熱的中性環境（thermoneutral environment）（２９℃）に、２週間順応させる。最後の５日間、前記動物を、心搏数の連続的読出し装置を有するECG積分器に接続されたフットパッド（foot- pad）電極を介して、心搏数を非侵襲性に（non-invasively）測定するための装置を使用するように訓練する。試験化合物を、試験（ａ）で測定したＥＤ₅₀で皮下または経口投与し、心搏数は、投与後１５〜３０分間で測定する。次に、この方法を、次の試験で、試験（ａ）で測定したED₅₀を倍づつ増大させることにより、心搏数（HR）が毎分５００回に到達するかまたは超えるまで繰り返すかまたは用量が、試験（ａ）で測定したED₅₀の１００倍に達するまで繰り返す。毎分５００回の心搏数を発生させるために必要な前記用量（Ｄ₅₀₀用量）が評価されている。試験（ａ）でのＤ₅₀₀対ED₅₀の比は、選択度（selectivety index）（SI）として定義することができ、かつ心臓血管系に対するBATについての該化合物の選択度の測定値を生じる。化合物は、選択度を有するものと考えられ、この選択度は、１＞のSIを有する。非選択性化合物は、＜１のSIを有する（例えば、イソプレナリン＝０．０６）。（ｃ）ラットを２３℃で少なくとも２日間保育し、次に、一晩絶食させた。翌日、前記動物の基礎代謝率を、Arundel他、１９８４年、J．Appl．Physiol．Respirat．Environ．Exercise Physiol．、１９８４年、第５７巻（５）第１５９１〜１５９３頁によって記載された型の閉鎖回路酸素消費装置を用いて測定する。次に、前記ラットに、試験化合物を約１ｍｇ／ｋｇで、０．０２５％ｗ／ｖのポリソルベート８０（０．５ｍｌ／１００ｇ）中の溶液または懸濁液として投与する（経口的に）。次に、代謝率を、投与後少なくとも１時間で測定する。化合物は、前記試験の場合、該化合物が、溶液または懸濁液賦形剤だけが投与された対照動物（スチューデントのｔ−検定：ｐ＜０．０５）と比較して代謝率の著しい上昇を引き起こす場合には、活性であるとみなされる。上記試験の場合、一般に、式（Ｉ）の化合物は、明らかな毒性を生じることなく、次の程度の作用を生じる：試験（ａ）：皮下または経口的ED₅₀０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇのBATミトコンドリア中のGDP結合に関して試験（ｂ）：＞５０のＳＩを示し；試験（ｃ）：経口で、１ｍｇ／ｋｇで、Ｏ₂２〜９ｍｌ／分間／（ｋｇ^0.75 ）。説明のために、添付した例５に記載の化合物は、上記試験の場合、次の作用を生じる：試験（ａ）：経口的ED₅₀１．０２ｍｇ／ｋｇ試験（ｂ）：SI＞５０；試験（ｃ）：経口で、１ｍｇ／ｋｇで、Ｏ₂６．４ｍｌ／分間／（ｋｇ^0.75 ）。肥満のツッカーラット（Zucker rats）の場合の例５の化合物の体重増加および褐色脂肪組織への作用例５の化合物の潜在的スリミング作用は、肥満の（fa／fa）ツッカーラットの場合に評価された。肥満のツッカーラットは、脂肪組織を蓄え続け、その寿命の大部分に亘って体重を増大し、大部分のものは、合併症を発生するかまたは安定体重が達成される前に死亡する。従って、肥満のツッカーラットへの例５の化合物の作用は、低率で体重を増加し続けていた動物において評価された。肥満の（fa／fa）、オスの、ツッカーラットを、単独でカゴに入れ、かつ粉末によるラットの食餌（diet）および水に、１週間、自由に接触させる。この期間に亘って、食料の平均摂取量を測定し、薬物による食餌（medicated diet）を、例５の化合物の摂取量、当量２．０および２０ｍｇ／ｋｇ／２４時間を、得るように調製した。ラットを、対照または例５の化合物で薬物による食餌を用いる処置に分け、その結果、それぞれの群の平均体重は、実験の開始時に同程度にした。食料の摂取を１日おきに測定し、体重を毎週測定した。処置の８週間後に、ラットを殺し、肩甲骨間の脂肪パッドを、ミトコンドリアのタンパク質およびGDP結合の分析のために摘出した。ミトコンドリアを、分画遠心法（Holloway他、British J．Pharmacol．（１９９１年）、第１０４巻、第９７〜１０４頁）によって調製し、ミトコンドリアタンパク質を、Lowry他（（１９５１年）J．Biol．Chem．第１９３巻、第２６５〜２７５頁）の方法によって測定し、かつ懸濁液を２ｍｇ／ｍｌに調節した。特異性のGDP結合を、Holloway 他（British J．Pharmacol．（１９９１年）、第１０４巻、第９７〜１０４頁）に記載されたようにして測定した全体のGDP結合から、分類されていないGDPの過剰量（２００μＭ）の存在下ではあるが同じ方法によって測定した非特異性のＧＤＰ結合を差し引いた後に測定した。結果結果を、それぞれの群の動物の数平均の平均±標準誤差として表現する。対照と著しく異なる結果は、アステリスクによって表示されている：★ Ｐ＜０．０５ ★★ Ｐ＜０．０１ ★★★ Ｐ＜０．００１ａ ‘化合物’のほぼ２４時間の摂取量ｂ特異性のGDP結合＝ GDP結合したものｎモル／ミトコンドリアのタンパク質ｍｇｃ全体のGDP結合＝ GDP結合したものｎモル／BAT回収された全体のミトコンドリアのタンパク質肥満のオスのツッカーラットの、‘化合物’（２．０および２０ｍｇ／ｋｇ／日）を用いる８週間の処置は、褐色脂肪組織のミトコンドリアの含量中での増大をもたらす。このことは、２０ｍｇ／ｋｇ／日での特異性のGDP結合、組織の産熱作用のインデックスの著しい増大に関連していた。急激な投与後に前記化合物の評価されたED₅₀の２倍である、試験したより低い用量、２．０ｍｇ／ｋｇ／日での肥満のラットの処置は、特異性のGDP結合の僅かな重要でない増大をもたらした。しかしながら、褐色脂肪組織の全体のGDP結合能力および産熱のためのBAT の能力は、試験した双方の用量で、著しく増大した。肥満のオスのツッカーラットの、２０ｍｇ／ｋｇ／日で８週間、例５の化合物を用いる処置は、体重の減少をもたらし、これとは異なり、対照動物は、僅かな体重増加を示した。このことは、前記の群が、対照ラットと比較して増大したエネルギー消費量を示していることを意味する食料摂取量の増大に関連していた。このことは、褐色脂肪組織の活性の増大と同時に進行していた。前記の実験の場合、例５の化合物は、血漿トリグリセリドの減少をもたらさなかった。このことは、投与された化合物の用量が、前記パラメーターに著しく作用するのに不十分であったからかもしれない。２４時間断食したラットの試験オスのラット（１２５〜１５０ｇ）を、２４時間絶食させる前に１週間順応させた。絶食後に、ポリソルベート０．０２５％の水溶液に溶解させた例５の化合物（０．５、５．０または５０ｍｇ／ｋｇ経口）を０．５ｍｌ／体重１００ｇで胃管栄養法によって投与した。対照ラットに、ポリソルベート溶液だけを投与した。６０分後に、ラットに麻酔をかけ、心臓の血液試料を採取した。血漿グルコース、インシュリンおよび遊離脂肪酸レベルを、標準方法を用いて測定した。この結果は、それぞれの群の６匹のラットの観測値の平均±S．E．M．である。スチューデントのｔ−検定を、対照と処置した群との差の重要性を試験するために使用した。例５の化合物は、血漿グルコース濃度の著しい減少をもたらし、かつ用量は、投与後１時間での血漿インシュリン濃度およびNEFA濃度の増大に依存している。実験は、投与の前に５時間だけ絶食したラットの群に繰り返した。血漿インシュリンおよびNEFAレベルの著しい増大および血漿グルコースの減少を、観察した。結果急激な経口グルコース負荷試験オスのラット（１２５〜１５０ｇ）を、一晩絶食（１８時間）させる前に１週間順応させた。絶食後に、ラット６匹の群に麻酔をかけ、心臓の血液試料を採取した。次に、別のラットに、ポリソルベート０．０２５％の水溶液中に溶解した例５の化合物（経口５．０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、対照のラットに、ポリソルベートだけを０．５ｍｌ／体重１００ｇで投与した。６０分後に、（対照および例５の化合物を５．０ｍｇ／ｋｇで投与された）２つの群のそれぞれからのラット６匹に麻酔をかけ、心臓の血液試料を採取した。残りのラットに、１ｇ／ｋｇでのD−グルコースを、胃管栄養法によって、０．５ｍｌ／体重１００ｇで投与した。次に、２つの群のそれぞれからのラット６匹に、グルコースの投与後２０分間、６０分間および１２０分間で麻酔をかけ、かつ心臓の血液試料を採取した。血漿グルコースおよびインシュリンレベルを、標準方法を用いて測定した。経口で５ｍｇ／ｋｇでの例５の投与は、ラットの場合の経口グルコース負荷の重要な改善をもたらした。このことは、（グルコースの前に）例５の投与後１時間での、血漿インシュリン濃度の多量の増大に関連していた。更に、例５で処置したラット中で循環するインシュリン濃度は増大し、次のグルコースチャレンジ（glucose challenge）は、対照のラットの場合に観察されたものと著しい差異はなかった。１４日間の経口グルコース負荷試験１ｇ／ｋｇの経口グルコースチャレンジに対する応答は、１４日間、１日２回、ポリソルベート０．０２５％中に溶解した５．０ｍｇ／ｋｇでの例５を用いて処理したラットの場合に測定した。対照のラットには、ポリソルベート溶液だけを、１４日間投与した。１４日目に、ラットを、経口グルコース負荷試験の前に一晩絶食させた。絶食後に、それぞれ処置した群からのラット６匹（対照および例５）に麻酔をかけ、心臓の血液試料を採取した。残りのラットには、適当なものとしての例５または対照賦形剤を投与した。６０分後に、それぞれの群からのラット６匹（対照または例５）に、グルコースの投与後２０分間、６０分間および１２０分間で麻酔をかけ、かつ心臓の血液試料を採取した。血漿グルコースおよびインシュリンレベルを、標準方法を用いて測定した。例５の化合物を、１ｇ／ｋｇの経口グルコースチャレンジに対する血糖の応答を減少させた。例５の投与の１４日後のグルコース負荷の場合の改善は、対照のラットと比較した場合に、血漿インシュリン濃度の全ての重要な増大とは関連していなかった。インシュリン抵抗性db／dbマウスの場合の血中グルコースに対する作用Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ（db／db）の雌のマウスを、２つの群に分け、規定食混合物として例５の化合物を、１、１０および１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量で含有する対照食餌または食餌に自由に接触させた。また、対照（＋／＋）マウスの群も実験に含めた。１４日間の処置後に、血液試料を、血中グルコースレベルの測定のために、マウスの心臓から採取した。血液および血漿グルコースを、グルコースオキシダーゼペルオキシダーゼ系を用いて評価した。NEFAを、WAKO NEFA Cキットを用いて評価し、かつ血漿インシュリンを同位元素標識免疫定量法によって評価した。結果結果は、マウス１５匹の群中での観測値の平均±S．E．M．である。スチューデントのｔ−検定を、対照（＋／＋）と処置した（db／db）群との差の重要性を試験するために使用した。例５の化合物は、インシュリン抵抗性の前記動物型中の血中グルコースレベルを著しく減少させる。ラットの含脂肪細胞の脂肪分解試験（Rat adiposyte lipolysis test）精巣上体脂肪組織を、オスのラットから摘出し、脂肪細胞を、コラゲナーゼを用いる消化によって調製した。細胞を浮選（floation）によって単離し、かつ４回、クレブスリンゲル重炭酸塩緩衝液（Krebs Ringer Bicarbonate buffer）（K RB）で洗浄し、最終的に、２％のウシ血清アルブミン（KRB／BSA）を含有するKR B中で洗浄した。細胞懸濁液のアリコートを、試験化合物の濃度の範囲内での存在下に、アスコルビン酸塩０．１ｍｇ／ｍｌを含有するBSA２％当りのKRB１ｍｌの全体量で、Ｏ₂９５％、ＣＯ₂５％の雰囲気下で、恒温保持した。また、恒温保持を、脂肪分解に対する最大の作用を有することが知られているイソプレナリンの濃度（３×１０^-6Ｍ）の存在下に実施した。対照恒温保持、アスコルビン酸塩を含有するBSA２％当りのKRB中で実施した。この恒温保持を、９０分後に、管を氷の上に置くことによって終結させ、インフラナタント（infranatant）のアリコートを、遊離脂肪酸の評価のために除去し、WAKO NEFA-C評価キット（Alpha L aboratories）を用いて測定した。前記化合物の脂肪分解作用を、対照と比較された化合物によって引き起こされた遊離脂肪酸濃度の増大を測定することによって評価した。該化合物の最大作用（効能）を測定し、イソプレナリンの最大作用の％として表現した。試験化合物効能例５の化合物１００．８±２．３％（実験７回の平均）モルモットの右心房のβ₁−およびβ₂−アドレノセプターの作用に対する試験管内選択性データ（β₁−アドレノセプター）心臓を、モルモットから迅速に除去し、酸素添加されたクレブス溶液（oxygen ated Krebs solution）中に入れた。右心房の位置を確認し、心臓の残りから解剖し、一対の白金電極上に取付けた。電極に固定して直ちに、ICI 118551（β− アドレノセプターを遮断するため、０．１μＭ）を添加しておいた、組織を酸素添加されたクレブス溶液を含有する浴液２０ｍｌ中に浸漬した。次に、この電極を、１０秒間の自発的搏動の回数を計測するモジュラーカルジオタコメータ（mo dular cardiotachometer）に接続した。コンピュータ（IBM PS 2000等）で、３つの群の期間を平均化し、これを、コンピュータ画面上に１分間の間をおいて表示した。組織の平衡に続いて、６０分間、イソプレナリンに対する濃度応答が実施された。洗浄除去に続いて、該試験化合物を浴液に添加し、組織と６０分間接触させたままにしておき、この間に、割合の全ての変化を測定した。前記の時間の後に、イソプレナリンに対する濃度応答を繰り返した。該試験化合物のアゴニスト作用を、イソプレナリンによって生じた割合での最大の増大と比較し、かつこの値を％として表現した。該試験化合物のアンタゴニスト作用を、前記のICＩの化合物に晒す前後に、イソプレナリンのEC₅₀値と比較することによって測定した：（この_EC50値は、イソプレナリンに対する応答であり、最大作用の５０％であった）。アゴニスト作用（％での応答）検出されなかったアンタゴニスト作用（濃度比） 2.74 ± 0.53モルモットの気管（β₂−アドレノセプター）気管をモルモットから除去し、酸素添加されたクレブス溶液中に入れた。次に、この組織を、切断して環状物にした。５つの環状物からなるそれぞれの標本を、一緒に縫合した。前記標本を、酸素添加されたクレブス溶液（このクレブス溶液に、CGP 2O712A）を含有する器官浴液１０ｍｌ中に入れ、かつ２００ｍｇの残留張力で自発的な緊張状態（tone）を増大させた。緊張状態が安定した際に、イソプレナリンに対する濃度応答を実施した。洗浄除去後に、イソプレナリンに対する第２の濃度応答を実施し、この第２の濃度応答に続いて、該組織を再度洗浄し、試験化合物をこの組織に添加し、かつ６０分間接触させたままにしておき、この間に、残留緊張状態に対する試験化合物の任意の作用を評価することができた。前記の時間の後に、イソプレナリンに対する最後の濃度応答を、該試験化合物の存在下に実施した。試験化合物のアゴニスト作用は、イソプレナリンによって生じた最大弛緩の％として表現した。アンタゴニスト作用を、心房に関するものとして表現した。アゴニスト作用（％での応答） 16.0 ± 5.0％アンタゴニスト作用（濃度比） 1.07 ± 0.21％注：モルモットは、両性のものであり、体重は、３００〜５００ｇであった。 ICI 118551およびCGP 20712Aは、就中、Manara他、（１９９０年）、TIPS、第１１巻、第２２９〜２３０頁に関連している。本発明は、別記しない限り、次の実施例によって詳説される：ａ）クロマトグラフィー処理を、メルク社（E．Merck）、ダルムシュタット在Da rmstadt，ドイツ連邦共和国）から入手可能なシリカゲル（品番９３８５；メッシュ２３０〜４００）により実施した。ｂ）蒸発を、減圧下に回転蒸発器を用いて行った。ｃ）融点を矯正していない。例１４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２フェニルエチルアミノ）エチル］フェニルアセテート塩酸塩（０．３２ｇ）を、蒸気浴により、２時間、２ＮのＨＣｌ（１３ｍｌ）中で加熱した。この反応混合物を濾過し、かつ冷却して、４−［２ −（２−ヒドロキシ−−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を、塩酸塩（０．２２ｇ）、融点１９７〜１９８℃：微量分析、実測値Ｃ、６４．０％：Ｈ、６．６％：Ｎ、４．２％；Ｃｌ、１０．６％：Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃の計算値：Ｃ、６４．４％；Ｈ、６．６％；Ｎ、４．２％：Ｃｌ、１０．６％として生じた。例２メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩メチル４−（２−アミノエチル）フェニルアセテート塩酸塩（５．０ｇ）、トリエチルアミン（２．２ｇ）、酸化スチレン（２．６１ｇ）およびメタノール（１１０ｍｌ）の混合物を、還流下に７２時間加熱した。この混合物を冷却し、かつ抽出液を、減圧下に蒸発させた。この残分をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次に、前記溶剤を、減圧下に除去した。この残分を酢酸メチル中に溶解させ、塩化水素で飽和したエーテルの溶液と一緒に加熱した。沈殿した固体を、メタノールおよび酢酸メチルの溶液から晶出させて、メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩を、塩酸塩、融点１５９〜１６０℃として生じた。メチル４−［２−（２−アミノエチル）フェニルアセテート塩酸塩を、英国特許第１５１１０９５号明細書に記載された相応するエチルエステルと同じ方法で製造してもよい。メチルエステルの塩酸塩を、メタノールおよび酢酸メチルの混合物から晶出させ、かつ融点２００〜２０２℃；微量分析：実測値Ｃ、５７．６％；Ｈ、７．１％：Ｎ、６．０％；Ｃｌ、１５．４％；Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₂の計算値；Ｃ、５７．５％：Ｈ、７．０％：Ｎ、６．１％；Ｃｌ、１５．４％を有していた。例３メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩メチル４−（２−アミノエチル）フェニルアセテート塩酸塩（１．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．５１ｇ）およびメタノール（３５ｍｌ）中のフェニルグリオキサール一水化物（１．０６ｇ）の混合物を、蒸気浴により、約４分間加熱した。この混合物を氷浴中で冷却し、かつホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ）を、１時間で少量添加した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。前記溶剤を、減圧下に蒸発によって除去した。この残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ前記溶剤を減圧下に蒸発させた。この残分（０．９５ｇ）を酢酸メチル（２０ｍｌ）中に溶解させ、かつ塩化水素で飽和したエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿した固体は、塩酸塩（０．４２ｇ）、融点１６３〜１６４℃としてのメチル４ −［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩であり、例２の生成物との混合物で融点は減少しなかった。例４４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸メチル４−（２−アミノエチル）フェニルアセテート塩酸塩（１．１５ｇ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ）およびメタノール（４０ｍｌ）中の臭化フェナシル（０．９９ｇ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、その間に、ホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ）を１時間で少量添加し、引続き、周囲温度で１８時間撹拌した。前記溶剤を、減圧下に蒸発によって除去した。この残分をジクロロメタン（７０ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄し（３×２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ該溶剤を減圧下に蒸発によって除去した。この残分（１．５ｇ）を酢酸メチル（１０ｍｌ）中に溶解させ、塩化水素で飽和したエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿した塩を、メタノールおよび酢酸メチルの混合物から晶出させて、４−［２ −（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を、塩酸塩（０．８ｇ）、融点１９６〜１９８℃：微量分析、実測値Ｃ、６４．６％；Ｈ、６．７％；Ｎ、４．２％；Ｃｌ、１０．５％：Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃の計算値：Ｃ、６４．６％；Ｈ、６．６％；Ｎ、４．２％；Ｃｌ、１０．６％として生じた。例５（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニルアセテート塩酸塩（３．４ｇ）を、蒸気浴により、２時間、２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中で加熱した。この反応混合物を瀘過し、かつ冷却して、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を、塩酸塩（２．４ｇ）、融点２１３〜２１５℃；微量分析、実測値Ｃ、６４．２％；Ｈ、６．５％；Ｎ、４．１％；Ｃｌ、１０．５％；Ｃ₁₈Ｈ₂₂ ＣｌＮＯ₃の計算値：Ｃ、６４．４％；Ｈ、６．６％；Ｎ、４．２％；Ｃｌ、１０．６％［α］²⁵D＝ −３４．５°（ｃ＝メタノール中で１．０）として生じた。例６（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩メチル４−（２−アミノエチル）フェニルアセテート塩酸塩（０．９９５ｇ）、トリエチルアミン（０．４３７ｇ）および（Ｒ）−酸化スチレン（０．５２０ｇ）およびメタノール（４０ｍ１）の混合物を、還流下に７２時間加熱した。この混合物を冷却し、前記溶剤を減圧下に蒸発させた。この残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄し（２×２０ｍ１９、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次に前記溶剤を減圧下に除去した。この残分を酢酸メチル中に溶解させ、かつ塩化水素で飽和したエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿した固体をメタノールおよび酢酸メチルの混合物から晶出させて、（Ｒ）−メチル４−［２ −（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩を、塩酸塩（０．２６ｇ）、融点１８５〜１８７℃：微量分析、実測値Ｃ、６４．８％；Ｈ、６．９％；Ｎ、４．０％；Ｃｌ、１０．０％：Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₃の計算値：Ｃ、６５．２％；Ｈ、６．９％；Ｎ、４．０％；Ｃｌ、１０．１％；［ α］²⁵D＝−３３．２°（ｃ＝メタノール中で０．９８）として生じた。例７（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩メチル４−［２−（ベンジルアミノ）エチル］フェニルアセテート塩酸塩（１．５１ｇ、トリエチルアミン（０．６６ｇ）およびメタノール（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−酸化スチレン（０．７９ｇ）の混合物を、還流下に７２時間加熱した。この混合物を冷却し、前記溶剤を減圧下に蒸発させた。この残分をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ該溶剤を減圧下に除去した。この残分（１．８３ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）および氷酢酸（２５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を、炭素上の１０重量％のパラジウムの存在下に、約５バールおよび６０℃で１時間水素添加した。この混合物を冷却し、かつ濾液を減圧下に蒸発させた。この残留油状物を酢酸メチル（５０ｍｌ）中に溶解させ、かつ塩化水素で飽和したエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿した固体を、メタノールおよび酢酸メチルの混合物から晶出させて、（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩を、塩酸塩（０．３２ｇ）、融点１８３〜１８５℃として生じた。例６の生成物との混合物で融点は減少を示さなかった。例８（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩（１．０ｇ）を、水（２０ｍｌ）中に溶解させた。このよう液のｐＨを、５．６に調節した。周囲温度で数日間放置し、（Ｒ）−４−［２− （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸（０．８ｇ）、融点２１０〜２１２℃：微量分析実測値：Ｃ、７２．３％；Ｈ、７．３％；Ｎ、４．６％：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃の計算値：Ｃ、７２．２％；Ｈ、７．１％：Ｎ、４．７％；［α］＝−３６．０（ｃ＝酢酸中０．９８）を得た。例９（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸炭酸カリウム（０．４ｇ）、（Ｒ）−３−フェニル−２−オクサゾリジノン（０．５１ｇ）および無水アセトン（３０ｍｌ）中の胃メチル４−（２−ブロモエチル）フェニル酢酸塩（０．８ｇ）の撹拌混合物を、還流下に１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、蒸発させて乾燥物にし、かつ酢酸エチルと水とに分配した（２５：１０ｍｌ）。この有機層を塩水（２ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ蒸発させて油状物にした。この粗製生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶離して、シリカゲル（Kieselgel）６０、品番９３８５（８０ｇ）により中圧液体クロマトグラフィー処理によつて分離した。画分３を、（Ｒ）−メチル４−［２−（２−オクソ−５−フェニル −２−オクサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル酢酸を、粘性の油状物、ＮＭＲ：ＣDＣｌ₃（δ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、３．３２（ｑ，１Ｈ）、３．５７（ｑ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ）、５．４０（ｔ，１Ｈ）、７．１〜７．４５（ｍ，９Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）３４０（１００％）として生じた。エタノール（５ｍｌ）中の前記化合物（０．３７ｇ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨの水溶液（５ｍｌ）に添加し、生じた混合物を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濃厚なＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、真空下に蒸発させて白色の固体にし、水から２回晶出した後で、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を、塩酸塩（０．１１ｇ）、融点２１４〜２１６℃として生じた。例１０（Ｒ）−メチル４−、［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩水（５０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（４．６３ｇ）を含有する氷冷却溶液を、１０分間で、水（３２５ｍｌ）中のメチル４−（２ −アミノエチル）フェニルアセテート塩酸塩（６．１７ｇ）、酢酸ナトリウム（４．６３ｇおよび氷酢酸（３２ｍｌ）の撹拌溶液に添加し、その間に、内部温度を−５〜−１０℃に維持した。生じた溶液を＜０℃で２時間撹拌した。固体の炭酸カリウムをｐＨ９．５まで添加し、全部をジクロロメタンで抽出した（３×６０ｍｌ）。有機層を合わせ、水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ真空下に蒸発させて、パールイエロー色の液体を生じた。前記の液体に、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離して、シリカゲル６０、品番９３８５（１８０ｇ）によりクロマトグラフィー処理を施した。画分３および４を合わせ、かつ蒸発させて、メチル４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル酢酸塩（２．８ｇを、無色の液体：ＮＭＲ；DＭＳＯ−ｄ₆（δ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．５８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，４Ｈ）；（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）１７７（１００％）として生じた。三臭化リン（１．３５ｍｌ）を、５分間で、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の前記液体２．７ｇの溶液に＜３０℃に維持し、かつアルゴン雰囲気下に添加した。この混合物を４時間撹拌してから氷（２５ｇ）を添加し、更に３０分間撹拌し続けた。この有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）で洗浄し、かつ蒸発させて、黄色の油状物／固体混合物にした。この混合物に、ヘキサン：酢酸エチル（６：４）で溶離して、シリカゲル６０、品番９３８５（１８０ｇ）によりクロマトグラフィー処理を施した。画分１を蒸発させて、メチル４−（２−ブロモエチル）フェニル酢酸塩（１．２５ｇ）を、無色の液体：ＮＭＲ；DＭＳＯ −ｄ₆（δ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，４Ｈ）；（Ｍ＋ＮＨ₄）２７４（１００％）として生じた。蒸気の液体１．０ｇを、室温で（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．６１ｇ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍｌ）を含有する撹拌溶液に添加した。撹拌を１時間続けてからこの混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）とに分配し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させて油状物にした。この混合物に、まず、ジクロロメタンで溶離し、最終的にジクロロメタン中５％のメタノールで溶離して、シリカゲル６０、品番９３８５（１８０ｇ）によりクロマトグラフィー処理を施した。画分３を蒸発させて、無色の油状物０．３７ｇを生じ、酢酸メチル（１５ｍｌ）中に溶解させ、次エチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液を用いて処理して、清澄な溶液を生じ、該溶液から（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩を、白色の固体としての塩酸塩（０．２８ｇ）；融点１８６．０〜１８８．０℃として晶出させた。例１１温血動物への経口投与に適当な典型的な錠剤調製は、上記により定義されたのと同様の（例えば、前記実施例のいずれか１つに記載されたのと同様の）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を作用成分として含有し、水性の造粒することによってかまたは標準の崩壊剤および／または滑剤を含有する、粉砕された乳糖と一緒に直接圧縮することによって製造してもよい。作用成分の少量（例えば、０．５〜１０ｍｇ）を含有する錠剤が必要とされる場合には、直接圧縮法を使用してもよく、この場合、作用成分は、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）０．５重量％および崩壊剤（例えば、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウム澱粉グリコレート）５重量％を含有する乳糖および／または微晶質セルロースと、１：１０重量部の比で混合される。水性の造粒によって得られた錠剤の例は、作用成分（５０〜１００ｍｇ）、乳糖（２３０ｍｇ）、トウモロコシ澱粉（８０ｍｇ）、ゼラチン（２．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（croscarm ellose sodium）（７ｍｇ）を含有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ラオ，バルビールシンイギリス国シーダブリュー４７エイチダブリューチェシャーニアクルーホームズチャペルエルモアクロウス３

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩。２．塩酸塩を用いて塩の形で形成された、請求項１記載の化合物。３．４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸、（Ｒ）−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸、（４）−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩化水素または（Ｒ）−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸請求項１載の化合物。４．式（Ｉ）：で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩の生物前駆物質。５．カルボン酸官能基で形成されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステルである、請求項４記載の生物前駆物質。６．メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩またはメチル（Ｒ）−４−［２ −（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩である、請求項４記載の生物前駆物質。７．医薬品において、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物またはその製薬学的に認容性の塩および製薬学的に認容性の担持剤からなることを特徴とする、医薬品。８．請求項４から６までのいずれか１項記載の化合物またはその製薬学的に認容性の塩および製薬学的に認容性の担持剤からなる、医薬品。９．請求項１または４記載の化合物を製造するための方法において、この方法が、ａ）化合物（II）：または（III）：Ｐｈ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｌ（III）で示される化合物と、式（IV）：〔式中、Ｒ⁵は、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を表わし、Ｌは、置換可能な基を表わす〕で示される化合物とを反応させ：ｂ）式（Ｖ）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を加水分解し；ｃ）４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸のために、式（VI）：〔式中、Ｒ⁶は、加水分解可能な基を表わす〕で示される化合物を加水分解し；ｄ）式（VII）：Ｐｈ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＮＨ₂ （VII）で示される化合物と、式（VIII）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｌ′は、置換可能な基を表わす〕で示される化合物とを反応させ；ｅ）式（IX）：〔式中、Ｒ⁵は、保護されたカルボキシ基を表わす〕で示される化合物を脱保護し；ｆ）４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を生物前駆物質に変換するかまたは反対に４−［２−（２−ヒドロキシ− ２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸を４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）エチル］フェニル酢酸の別の生物前駆物質に変換し；ｇ）式（Ｘ）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を還元し；ｈ）式（XI）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を還元し；ｉ）式（XII）：〔式中、Ｒ⁵は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を還元し；この場合、任意の官能基は、場合によっては保護されており、かつこの後、必要な場合には；（ｉ）任意の保護基を除去し：（ii）製薬学的に認容性の塩を形成させることからなることを特徴とする、請求項１または４記載の化合物の製造法。１０．請求項８で定義されたのと同様の式（Ｖ）、（VI）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）の化合物。１１．請求項１または請求項４記載の化合物の、β₃−アドレノセプターによって媒介された疾病症状を処置する方法での使用。１２．請求項１または請求項４記載の化合物の、産熱を刺激しおよび／またはグルコース負荷を改善する方法での使用。