JPH08502020A

JPH08502020A - 薬剤が持続して放出される組成物および方法

Info

Publication number: JPH08502020A
Application number: JP5514257A
Authority: JP
Inventors: ラマン，シヴァ・エヌ; グレイ，マシュウ・ダブリュー; スミス，ロジャー・エル
Original assignee: マリンクロッド・ヴェタラネリィ・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-10
Filing date: 1993-02-09
Publication date: 1996-03-05
Also published as: WO1993015725A1; ES2095045T3; ATE145552T1; DE69306243D1; AU3661093A; TW272133B; CN1071113C; CN1075253A; CA2129754A1; EP0625900A1; EP0625900B1; US5328697A; DE69306243T2; NZ249658A; AU669884B2; DK0625900T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、薬剤が持続して放出される組成物およびこのような組成物の製造法に関する。本発明の一態様において、ソマトトロピンがノンパレイユ種子上に積層され、それはさらにグリシン溶液が噴霧される。次に、ろう混合物のコーチングが施される。

Description

【発明の詳細な説明】薬剤が持続して放出される組成物および方法本発明は薬剤が持続して放出される組成物および方法に関する。薬剤が遅れて放出される持効性組成物またはデバイス（device）は長年使用されている。このような組成物またはデバイスは多くの薬剤の有効性を増大する。種々の組成物が開発されており、それぞれ様々な程度の成功を収めている。例えば、ノンパレイユ種子（non-pareil seeds）として知られている、薬剤を含有するペレットの使用は少なくとも１８６２年から知られている〔例えば米国特許第３６，８１６号を参照〕。ノンパレイユ種子は糖およびスターチから作られたペレットである。その後、これらの薬剤を含有するペレットは消化性または分散性の遅延放出コーチングで被覆されるようになった。しばしば、異なる放出性の種々のコーチングがペレット群に使用され、その後単一のゼラチンカプセル中で化合される。米国特許第３，１１９，７４２号（参考文献として本明細書に組込まれる）で確認されているように、この方法は比較的少ない投与量の薬剤に制限されるという有意な欠点を有した。米国特許第４，８７１，５４９号（参考文献として本明細書に組込まれる）は持効性組成物の製造法を開示している。膨潤剤を含有するペレットは外膜で被覆される。膨潤剤は液体を吸収し、外膜が破壊され、各ペレットから薬剤が迅速に放出する。薬剤を持続して投与する新規な改良法および組成物が必要とされる。特に、一定期間の日または週にわたって投与された時に最も有効であるソマトトロピンのようなタンパク質に関して、このような方法および組成物が必要とされる。本発明はタンパク質などの薬剤が持続して放出される組成物および方法に関する。本発明の好ましい組成物は薬剤、好ましくはソマトトロピンのようなタンパク質、最も好ましくは豚のソマトトロピンで被覆されているノンパレイユ種子を含有する。タンパク質被膜はノンパレイユ種子を取り囲む。ある態様において、第１コーチング層、典型的には水溶性薬品はタンパク質被膜を取り囲む。第２コーチング層、典型的にはろうはデバイス全体を取り囲む。他の態様において、薬剤を含有する錠剤は第１コーチング層で被覆される。第２コーチングは第１コーチングを取り囲む。ソマトトロピンのようなタンパク質などの薬剤を持続して放出することのできる組成物の製造法もまた開示する。この方法において、薬剤はノンパレイユ種子上に被覆される。薬剤で被覆された種子はグリシンのような水溶性薬品の溶液で被覆されて第１被覆種子を与える。次に、第１被覆種子はろうのような水不溶性物質の第２被膜で被覆されて、薬剤を持続して放出することできる種子を与える。場合によっては、これらの種子は例えばゼラチンカプセル中に入れることができる。図１は本組成物の構成成分の層を図示するための、持効性組成物の略図である。本発明の態様のこれらの層の相対的な大きさを示すものではない。図２は薬剤を含有する錠剤の構成成分の層を図示するための、別の態様の持効性組成物の略図である。本発明の態様のこれらの層の相対的な大きさを示すものではない。本発明は薬剤が持続して放出される組成物を提供する。持効性が要求される種々の薬剤に本発明を利用することができる。本明細書で使用される「薬剤」なる用語は人間または他の動物の疾病の診断、治癒、緩和、治療または予防のための化合物を意味する。ラックマン（Lachman）らのTheor y and Practice of Industrial Pharmacy，第３版（１９８６年）（参考文献として本明細書に組み込まれる）を参照。例えば、メトクロプラミドまたはメトプロロールタルトレートのような薬剤は本発明を利用して投与することができる。しかしながら、本発明に使用される好ましいタイプの薬剤はタンパク質である。ソマトトロピンは特に好ましいタイプのタンパク質である。豚ソマトトロピンは最も好ましいソマトトロピンである。本明細書で使用される「ソマトトロピン」なる用語は、典型的には動物の下垂体で産生されるソマトトロピンに関わりがあり、当業者に知られている化学構造と成長促進活性を有する天然、合成または組換えポリペプチドを意味する。「ソマトトロピン」は下垂体により産生された、または遺伝子工学的に作り出された微生物により表現された天然ソマトトロピンを包含する。すべての種からのソマトトロピンが包含されるが、豚ソマトトロピン（ｐＳＴ）が好ましい態様である。好ましい形態のｐＳＴ：熟成ポリペプチドの最初の７個のアミノ酸を欠いた全長の豚ソマトトロピンに相当するアミノ酸配列を有するΔ７−ｐＳＴは特に本発明において使用される。Δ７−ｐＳＴは欧州特許出願Ｎｏ．８３３０５７１７．７（参考文献として本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の以下の記載において、特に断りがなければ、ソマトトロピンは本発明の組成物および方法において有用なタイプの物質の代表例として使用される。このソマトトロピンの使用は本発明を特定のタイプまたは部類の活性成分に制限するものではないことは理解されよう。一般に、本組成物はソマトトロピンで被覆されたノンパレイユ種子を含有する。ノンパレイユ種子およびその使用は共に当業者に知られている。典型的には、本発明の好ましい態様において使用されるノンパレイユ種子は、例えぼ約１〜９０％のスクロースおよび約１０〜９９％のスターチ、好ましくは約７０％のスクロースおよび約３０％のスターチからなるスクロースとスターチの混合物から、当業者に知られている適当な方法により製造することができる。本発明においては、このようなノンパレイユ種子の大きさの範囲は好ましくは約１〜２０００ミクロンである。最も好ましくは、約７００〜１７００ミクロンの種子が使用される。所望量のソマトトロピンを種子上に被覆することができる。典型的には、その量は薬学的に有効な量である。本明細書で使用される「薬学的に有効な量」なる用語は動物に所望の応答をひき起こすのに有効な薬剤の量を意味する。薬剤の薬学的に有効な量は当業者に知られており、または過度の実験をすることなく容易に決定されうる。例えば、まったく本発明を制限するつもりはなく、単なる例示であるが、豚ソマトトロピンの薬学的に有効な量は種子の１ｋｇあたり約２４ｇ〜約１２０ｇの豚ソマトトロピンである。所望量のソマトトロピンを水中に溶解または懸濁することができる。安定剤または可溶化剤のような所望の賦形剤の有効量を含有させることができる。典型的な安定剤はスクロースであり、また典型的な可溶化剤はＥＤＴＡである。ソマトトロピン溶液または懸濁液は流動層コーターまたは他の適当な方法を用いて種子に塗布することができる。このような方法は当業者に知られている。ソマトトロピン溶液または懸濁液の塗布は種子が所望量のソマトトロピンで被覆されるまで継続される。層温度は変えることができるが、一般に約３７℃〜４５℃の範囲である。この工程の結果、ソマトトロピンで被覆された種子が形成する。ソマトトロピンで被覆された種子は第１コーチング層で被覆される。本明細書で使用される「第１コーチング層」なる用語はソマトトロピン層または下記で説明するように、錠剤の外部に直に隣接する材料のコーチングを意味する。本発明において使用される「第１コーチング層」は単独のまたは他の水熔性薬品と組合せられた、好ましくは水性溶液中におけるグリシンのような水溶性薬品を包含するものと定義される。本目的のためにグリシンは好ましい材料である。使用することのできる他の材料にはアラニン、アルギニンおよび酒石酸が含まれるが、これらに制限されない。他の水溶性薬品もまた使用することができる。例示のために、本明細書全体を通してグリシンをこの材料の代表例として使用する。グリシン水溶液は流動層コーターを使用して被覆種子に塗布することができる。流動層コーターの使用は当業者に知られている。溶液中のグリシン量は変えることができるが、典型的には約２重量％〜飽和濃度、すなわち約２５重量％の範囲であり、そして好ましくは約５重量％〜約２０重量％、最も好ましくは約１５重量％である。場合によっては、グリシン溶液はより均一で強靭なコーチングを生成するため、ポリビニルピロリドンのような結合剤を含有することができる。所望量のグリシンを塗布することができる。典型的には、約５重量％〜約２０重量％の量が塗布される。最も好ましくは、グリシンはそれが種子の重量のうち約１０％の割合を占めるようになるまで種子上に噴霧される。百分率は次のようにして決定される：この工程の結果、グリシンで被覆されたソマトトロピン被覆種子が形成する。グリシンで被覆されたソマトトロビン被覆種子は望ましくは、第２コーチング層で被覆される。本明細書で使用される「第２コーチング層」なる用語は第１コーチング層の外部に隣接し、デバイス全体を被覆する層を意味する。典型的には、第２コーチング層は薬剤を遅延放出するために水不溶性材料からなる。このような材料は当業者に知られており、例えばろうおよびエチルセルロースまたはアクリル系ポリマーのようなポリマーコーチングが含まれる。移植錠用には、ろう混合物が特に好ましい。本発明において使用される「ろう混合物」は少なくとも１種のろうを包含する。所望の比率のろうを選択することができる。例えば、このような比率の１つは約８０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標；部分的に水素化された綿実油）対約２０％の蜜ろうである。特に好ましい混合物は約７０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）と約３０％の蜜ろうである。場合によっては、所定量の非イオン性界面活性剤を加えることができる。適当な界面活性剤は当業者に知られており、エトキシル化モノーおよびジーグリセリド、例えばＭＡＺＯＬ（登録商標）８０ＭＧＫなどが含まれる。その量は第２コーチング層の約０．０１〜約２０重量％であり、好ましくは約０．０２〜約２重量％である。第２コーチング層のための他の適当な任意の添加剤にはポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが含まれる。所望の添加剤を含有するろうの混合物を溶融し、そして流動層コーターを使用して被覆種子に塗布することができる。第２コーチング層の百分率はノンパレイユ種子およびすべての上記コーチングの全重量％の約２％〜５０％、好ましくは約５％〜３０％である。第２コーチング層の厚さおよび組成は特定の放出プロフィールを得るために必要に応じて変えることができる。思いがけなく、本発明者らは薬剤コーチングまたは錠剤と第２コーチング層の間への第１コーチング層の挿入は第２コーチングの破壊およびその後の薬剤の放出を長く遅らせることを見い出した。この遅延は全く驚くことに、グリシンまたは他の浸透性薬品の使用が水との接触における膨潤をもたらし、それにより第２コーチング層の早過ぎる破壊と、同時に薬剤の早い放出をひき起こすという従来技術の教示を前提としている。本発明の一態様を図１に示す。ノンパレイユ種子１は薬剤２で被覆される。薬剤コーチングは第１コーチング層３のコーチングの下にある、デバイス全体は第２コーチング層４で被覆される。典型的には、薬剤コーチング２はノンパレイユ種子１に鱗接し、浸透し、そして密着する。第１コーチング層３は薬剤コーチング２を取り囲み、それに密着する。第２コーチング層４は第１コーチング層３を取り囲み、それに密着する。図２に示される別の態様において、薬剤を含有する錠剤５は第１コーチング層３および第２コーチング層４で被覆される。錠剤は当該技術分野において知られている方法を用いて製造することができる。例えば、下記の実施例７に示したように、薬剤を１種以上の慣用基材、充てん剤および／または賦形剤と混合し、顆粒状にし、そして圧縮して錠剤にすることができる。別法として、錠剤ばノンパレイユ種子を薬剤と化合させて製造することができる。薬剤で被覆された種子を使用して錠剤を製造することができ、または被覆されていない種子を錠剤化工程中に微粉砕し、薬剤と化合させることができる。何れの場合も、標準的な錠剤化工程が使用される。錠剤の製造技術はよく知られており、本発明の一部ではない。錠剤の製造後、錠剤全体を取り囲んで密着する第１コーチング層３で錠剤を被覆することができる。第２コーチング層４は第１コーチング層を取り囲み、それに密着する。第１層で被覆された種子または錠剤は本明細書で組成物の「核」として定義されるものを形成する。好ましくは、組成物の核は少なくとも約４０％の水溶性材料を含有する。上記したように連続的に被覆された種子または錠剤は単独でまたは組合せて、当業者に知られている種々の移植的、経口的または非経口的投与形態で使用することができる。別法として、様々な量の第１および第２コーチングを有する種子を投与用水溶性カプセル中で化合させることができる。様々な量のコーチングを有する種子を単一のカプセル中で使用することにより、さらに長い放出期間を選択することができる。適当な水溶性カプセルにはゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシブロピルセルロースまたは当業者に知られている他のカプセルが含まれる。ある態様において、このような種子は動物の成長を促進するために使用されうる。典型的には、成長を促進する量のソマトトロピンは例えば上記したような適当な投与手段により動物に投与され、またその量は当業者によって容易に決定され得る。本発明を一般的に記載したが、次の非制限的な実施例により本発明を詳しく説明する。【実施例】実施例１．豚血清アルブミン（ＰＳＡ）（２００ｇ、マイルズ（Miles）研究所から入手した）を１８００ｍｌの滅菌水（アボット（Abbott）研究所から入手した）中に溶解した。この溶液を８ｇ／分の速度でGlatt ＧＰＣＧ−１流動層コーターを使用して９６３ｇのノンパレイユ種子（大きさ：１４００〜１７００ミクロン）上に噴霧した。コーターは間仕切の高さが１５ｍｍであるヴルスター（Wurster ）カラムインサートが取り付けられた。入口の気温を６５℃に設定した。生成物層温度は約３８〜４３℃であり、そして噴霧空気圧を約３バールに維持した。工程効率は約５０％であった。得られるＰＳＡが積層されたノンパレイユ種子を次の実施例で「ＰＳＡ −種子」と称する。ＰＳＡの含量百分率は２００ｍｇのＰＳＡ−種子からＰＳＡを８ｍｌのホスフェート緩衝塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で抽出し、その溶液をＵＶ／Ｖｉｓ分光測定により分析することにより決定した。その含量は１１．２ ±０．１６重量％であることがわかった。実施例２．実施例１で製造したＰＳＡ−種子をろうで被覆した。ＰＳＡ−種子を保存するために、染色されたノンパレイユ種子を充てん剤種子として使用した。ＰＳＡ− 種子（１００ｇ）を１．４ｋｇの充てん剤種子と混合し、コーターに入れた。ＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）、ろう（７０重量部）、蜜ろう（３０重量部）、および０．１重量部のＭＡＺＯＬ（登録商標）８０ＭＧＫ（界面活性剤）の混合物を溶融し、そして上記実施例１に記載の機械構成を使用して種子上に噴霧した。工程パラメーターを表１に示す。本実施例は対照系を示す。工程効率は９３％であり、そしてろうコーチングの百分率は２４．８±０．５重量％であった。試験管内でのＰＳＡの放出をＵＶ分光測定により監視した。約９４％のタンパク質が１時間で放出された。実施例３．実施例１で製造したＰＳＡ−種子（約１００ｇ）をＧlatt ＧＰＣＧ−１コーター中、１ｋｇのノンパレイユ種子（充てん剤）と一緒に流動化し、そして１％のポリビニルピロリドンを含有する１５％グリシン水溶液を噴霧した。噴霧速度は６ｇ／分であった。入口の気温は６６℃であり、そして生成物層温度は４９℃ であった。グリシンの百分率は約９．７重量％であった。工程効率は６５％であった。次に、得られる生成物（ＰＳＡ−グリシン−種子）を実施例２に記載のようにしてろうで被覆して２８．２±０．７％のろうコーチング重量とした。工程効率は９６％であった。得られる生成物を「ＰＳＡ−グリシン−ろう種子」と名付けた。試験管内でのＰＳＡ−グリシン−ろう種子の放出プロフィールを次のようにして測定した：２００ｍｇのＰＳＡ−グリシン−ろう種子をそれぞれｐＨ７．４の５ｍｌのＰＢＳを含有する５個の培養試験管に入れた。試験管を３７℃の水浴中で振とうした。定期的に緩衝液をＵＶ分析のためデカントして、新しいＰＢＳと交換した。２７８ｎｍにおける吸光度を使用してタンパク質濃度を測定した。放出されたタンパク質の累積量を表２に示す。実旌例２および３からの試料の放出プロフィールを比較してみると、タンパク質の放出はＰＳＡ−ろう種子よりもＰＳＡ−グリシン−ろう種子の場合の方がより遅れたことがわかる。実施例４．欧州特許出願０２７７０４３（参考文献として本明細書に組込まれる）に開示されている方法に従って製造された、亜鉛と錯体化されたｒｐＳＴ（Ｚｎ−ｒｐＳＴ）（約２４ｇ）を含有する水性懸濁液（１７２７ｇ）およびポリビニルピロリドン（４．７ｇ）を実施例１のようにして、ノンパレイユ種子（１ｋｇ；１４００〜１７００ミクロン）上に積層した。積層工程の間、入口の気温を５５℃に、そして生成物層温度を４０℃に維持した。噴霧速度は約８〜１０ｇ／分であった。工程終了時に、ｐＳＴを含有する種子（ｐＳＴ−種子）が１０００ｇ得られた。工程効率は８７％であった。ｐＳＴ−種子（９５０ｇ）をさらに、Ｚｎ−ｒｐＳＴ（約９６ｇ）およびＰＶＰ（９．６ｇ）を含有する水性懸濁液（５４９２ｇ）で積層した。工程効率は約７９％であった。さらに積層することは任意であることは理解されよう。実施例５．実施例４で製造した１００ｇのｐＳＴ−種子をＧlatt ＧＰＣＧ−１流動層コーター中でノンパレイユ種子（９００ｇ；充てん剤として使用される）と混合し、ろう（ＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）／蜜ろう／ＭＡＺＯＬ（登録商標）＝７０／３０／０．１重量部）で被覆した。塗布したろうの量は２３０ｇであた、ろうコーチング重量は１７．０±０．２％であった。「ｐＳＴ−ろう種子」からのｐＳＴの放出は実施例３に記載のようにして測定した。その結果を下記の表３に示す。実施例５は対照系を示す。実施例６．実施例４で製造した５０ｇのｐＳＴ−種子を９５０ｇのノンパレイユ種子（充てん剤）と混合し、グリシン水溶液で積層した。グリシン水溶液は３００ｇのグリシンと２０．１ｇのＰＶＰを２ｋｇの脱イオン水中に溶解することにより製造した。積層完了後、全部で１３１９ｇの生成物（ｐＳＴ−グリシン種子）を回収した。ｐＳＴ−グリシン種子を充てん剤種子から分離した。ｐＳＴ−グリシン種子のろう被覆は６０ｇのｐＳＴ−グリシン種子を１ｋｇの充てん剤種子と混合し、その混合物にろうを噴霧−塗布することにより行った。ろうの組成はＳＴＥＡＲＩＮＥ／蜜ろう／ＭＡＺＯＬ＝７０／３０／０．１重量部であり、そして塗布したろうの量は２３０ｇであった。種子上のろうコーチング重量は１４．２±０．４％であった。「ｐＳＴ−グリシン−ろう−種子」からのｐＳＴの放出は実施例３のようにして測定した。その結果を表３に示す。グリシンの第１コーチング層が存在すると、ｐＳＴの放出はより遅い。実施例７．Ｚｎ−ｒｐＳＴ、アルギニン、スクロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ；ナトリウム塩）の混合物を水と一緒に顆粒状にし、乾燥して最終組成が２０／３７／３７／６重量部（ｐＳＴ／アルギニン／スクロース／ＣＭＣ）である顆粒物を得た。次に、粉末をステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてＢ −２ストークス錠剤プレスで圧縮した。錠剤は約２．３ｍｍの直径および約１０ｍｇの平均重量を有した。２０ｇの錠剤をＧlatt ＧＰＣＧ−１流動層コーター中で１ｋｇのノンパレイユ種子（直径１．７〜２．０ｍｍ）と混合し、ＳＴＥＡＲＩＮＥ／蜜ろう／ＭＡＺＯＬ（８０／２０／１重量部）からなる組成のろうを噴霧−塗布した。流動層コーターの層を満たすため種子を使用した。ろうコーチング重量は約１４重量％であった。約２０ｇのろう被覆錠剤のバッチから３０個の錠剤を無作為に選択した。３０個の錠剤をそれぞれ、４ｍｌのＰＢＳで満たされた培養試験管に入れた。試験管を３７℃の水浴中で振とうした。被覆錠剤を定期的に（初めは１〜２時間毎に、その後は約４時間毎に）検査することによりコーチングの結合性を監視した。破壊時間は、破壊前の観察時間と破壊に最初に気が付いた時の時間の平均をとることにより決定した。そのデータから、被覆錠剤群の破壊時間について２５番目、５０番目および７５番目の百分位数値を計算することができる。２５番目の百分位数値はそれまで錠剤の２５％が破壊された時間を示す。本実施例は対照例である。これらの結果を表４に示す。実施例８．実施例７で製造した錠剤をグリシンで積層するために使用した。グリシン水溶液はグリシンとＰＶＰを脱イオン水中に溶解することにより製造した。２０ｇの錠剤を１ｋｇのノンパレイユ種子（直径１．７〜２．０ｍｍ）と一緒にＧlatt ＧＰＣＧ−１コーター中で流動化した。グリシン熔液を錠剤と種子の混合物上に噴霧して約８重量％のグリシン含量とした。次に、グリシンが積層された錠剤およびノンパレイユ種子（充てん剤）をＳＴＥＡＲＩＮＥ／蜜ろう／ＭＡＺＯＬ（８０／２０／１重量部）で被覆して１４％のろうコーチング重量とした。このバッチから無作為に選択された３０個のろう被覆錠剤について破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表４に示す。実施例９．Ｚｎ−ｒｐＳＴ、アルギニン、スクロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の混合物を水と一緒に顆粒状にし、乾燥してそれぞれ３１／３１／３１／６重量部からなる組成の顆粒物を得た。顆粒物をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して約２．３ｍｍの直径および約１０ｍｇの重量を有する錠剤を得た。４ｇの錠剤を１ｋｇのノンパレイユ種子（充てん剤として）とＧlatt ＧＰＣＧ−１流動層コーター中で混合し、そしてろうを噴霧した。ろう混合物の組成はＳＴＥＡＲＩＮＥ／蜜ろう／ＭＡＺＯＬ（７０／３０／０．１重量部）であった。ろうコーチング重量は約１５％であった。本実施例は対照例である。３０個の錠剤の破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表４に示す。実施例１０．実施例９で製造した錠剤をグリシンで積層した。実施例８と同様の手順に従った。次に、グリシンが積層された錠剤を実施例９のようにろう混合物で被覆した。ろうコーチング重量は約１５％であった。このように被覆された３０個の錠剤の破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表４に示す。実施例１１．Ｌ−アラニンを実施例９のようにして製造した錠剤上に積層した。積層は実施例８に記載の手順に従った。その後、錠剤を実施例９のようにろうで被覆した。次に、３０個の錠剤の破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表４に示す。実施例１２．実施例８に記載の手順に従って、Ｌ−酒石酸を実施例９のようにして製造した錠剤上に積層した。その後、これらを実施例９のようにろうで被覆した。３０個の錠剤の破壊プロフィールを測定した。そのデータを表４に示す。実施例１３．実施例８に記載の手順に従って、スクロースを実施例９のようにして製造した錠剤上に積層した。その後、錠剤を実施例９のようにろうで被覆した。３０個の錠剤の破壊プロフィールを測定した。そのデータを表４に示す。表４のデータは、第１コーチング層の存在がタンパク質の放出を遅らせることを示している。ソマトトロピンを含有し、ろうだけで被覆された、第１コーチング層のない錠剤は７５％の破壊率を達成するために、９．５時間しかかからなかった。実施例８のように、これらの錠剤にグリシンの第１層を施したところ、７５％の破壊率を達成するために４２．５時間かかった。実施例１４．ポーラー（Paular）社から購入したノンパレイユ種子（〜７２％スクロースおよび〜２８％スターチ）を微粉砕し、１５０ミクロン未満にふるい分けした。次に、粉末をメトクロプラミドおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合した。混合物を水と一緒に顆粒状にし、乾燥して最終組成がメトクロプラミド／スクロース／スターチ／ＣＭＣ＝２０／５３／２１／６重量部である顆粒物を得た。顆粒物を１％ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして２．３ｍｍ（直径）の凹パンチを使用してストークスＢ−２錠剤プレスで圧縮した。メトクロプラミド錠剤は約１１ｍｇの平均重量を有した。１０ｇのメトクロプラミド錠剤を１ｋｇのノンパレイユ種子（直径１．７〜２．０ｍｍ）と混合し、そして実施例７のようにしてろうで被覆した。ろう混合物の組成はＳＴＥＡＲＩＮＥ／蜜ろう／ＭＡＺＯＬ＝８０／２０／１重量部であった。ろうコーチング重量ば約１４重量％であった。本実施例は対照例である。被覆錠剤の破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表５に示す。実施例１５．１０ｇのメトクロプラミド錠剤を１ｋｇのノンパレイユ種子（直径１．０〜１．２ｍｍ）とＧlatt ＧＰＣＧ−１コーター中で混合した。実施例８に記載の手順に従って、グリシン水溶液を塗布して約８重量％のグリシン含量とした。このグリシンが積層された、錠剤とノンバレイユ種子の混合物を実施例１４と同じ組成および手順を使用してろうで被覆した。ろうコーチング重量は約１４重量％であった。被覆錠剤の破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表５に示す。実施例１６．グリシンの代わりにＬ−酒石酸を使用することを除けば実施例１５に記載の手順を繰り返した。積層した酒石酸の量は約１０重量％であった。ろうコーチング重量は約１４％であった。破壊時間データを表５に示す。実施例１７．実施例１４のメトクロプラミド錠剤の場合と同じ手順に従って、メトプロロールタルトレート塩を粉末状ノンパレイユ種子およびＣＭＣと一緒に顆粒状にした。錠剤マトリックスの組成はメトプロロールタルトレート／スクロース／スターチ／ＣＭＣ＝２０／５３／２１／６重量部であった。５ｇのメトプロロールタルトレート錠剤を実施例１４と同じろう混合物および手順を使用して被覆した。本実施例は対照例である。破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表５に示す。実施例１８．５ｇのメトプロロールタルトレート錠剤をグリシンで積層し、その後実施例１５のようにしてろうで被覆した。ろうコーチング重量は約１４％であった。破壊プロフィールを実施例７のようにして測定した。そのデータを表５に示す。実施例１９．実施例１６に記載の手順に従って、Ｌ−酒石酸をメトプロロールタルトレート錠剤上に積層し、さらにこれらをろうで被覆した。ろうコーチング重量は約１４％であり、そして積層した酒石酸の量は約１０％であった。破壊時間データを表５に示す。この表を見てわかるように、薬剤の放出はグリシンの存在下で遅延され、さらに酒石酸の存在下で遅延された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年２月１１日【補正内容】膨潤剤は液体を吸収し、外膜が破壊され、各ペレットから薬剤が迅速に放出する。ＰＣＴ特許出願公報Ｎｏ．８７／０１５８８は薬剤で被覆された核、薬剤の放出を遅延させるメタクリレートまたはアクリレートコポリマーの第１外殼、およびセルロースヒドロキシプロピルメチルフタレートのような物質の腸溶コーチングの第２外殼を含み、薬剤がゆっくり放出される製剤を開示している。欧州特許出願公報Ｎｏ．０３３８３８３は活性物質層、可溶性膜層、酸層、および一方の層がｐＨ感受性ポリマーであり、他方の層が不溶性ポリマーである２つの別々の層からなる膜層により包まれる核を含む医薬製剤を開示している。薬剤を持続して投与する新規な改良法および組成物が必要とされる。特に、一定期間の日または週にわたって投与された時に最も有効であるソマトトロピンのようなタンパク質に関して、このような方法および組成物が必要とされる。本発明はタンパク質などの薬剤が持続して放出される組成物および方法に関する。本発明の好ましい組成物は薬剤、好ましくはソマトトロピンのようなタンパク質、最も好ましくは豚のソマトトロピンで被覆されているノンパレイユ種子を含有する。タンパク質被膜はノンパレイユ種子を取り囲む。ある態様において、第１コーチング層、典型的には水溶性薬品はタンパク質被膜を取り囲む。第２コーチング層、典型的にはろうはデバイス全体を取り囲む。他の態様において、薬剤を含有する錠剤は第１コーチング層で被覆される。第２コーチングは第１コーチングを取り囲む。ソマトトロピンのようなタンバク質などの薬剤を持続して放出することのできる組成物の製造法もまた開示する。この方法において、薬剤はノンパレイユ種子上に被覆される。薬剤で被覆された種子はグリシンのような水溶性薬品の溶液で被覆されて第１被覆種子を与える。次に、第１被覆種子はろうのような水不溶性物質の第２被膜で被覆されて、薬剤を持続して放出することできる種子を与える。請求の範囲１．薬剤または薬剤を含有する錠剤で被覆されたノンパレイユ種子、グリシン、アラニン、酒石酸およびスクロースからなる群より選択される化合物からなる第１コーチング層および第２コーチング層を含有し、前記第１コーチング層は前記薬剤被覆種子または前記錠剤と前記第２コーチング層の間に挟まれる、薬剤が持続して放出される組成物。２．前記薬剤はメトクロプラミドである請求の範囲第１項記載の組成物。３．前記薬剤はメトプロロールタルトレートである請求の範囲第１項記載の組成物。４．前記薬剤はタンパク質である請求の範囲第１項記載の組成物。５．前記タンパク質はソマトトロピンである請求の範囲第４項記載の組成物。６．前記ソマトトロピンコーチングは豚ソマトトロピンである請求の範囲第５項記載の組成物。７．前記第１コーチング層は前記組成物の約２〜約５０重量％である水溶性薬品からなる請求の範囲第１項記載の組成物。８．前記第１コーチング層はグリシンである請求の範囲第７項記載の組成物。９．前記第１コーチング層はさらに結合剤を含有する請求の範囲第１項記載の組成物。１０．前記結合剤はポリビニルピロリドンである請求の範囲第９項記載の組成物。１１．前記第２コーチング層はろうである請求の範囲第１項記載の組成物。１２．前記第２コーチング層はさらに界面活性剤を含有する請求の範囲第１１項記載の組成物。１３．前記第２コーチング層はろうである請求の範囲第１項記載の組成物。１４．前記ろうは約３０％の蜜ろうに対して約７０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）の比でＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）および蜜ろうを含有するろう混合物である請求の範囲第１３項記載の組成物。１５．前記組成物は水溶性カプセルに封入される請求の範囲第１４項項記載の組成物。１６．豚ソマトトロピンで被覆されたノンパレイユ種子または錠剤、グリシン層およびろう混合物層を含有し、前記グリシン層は前記豚ソマトトロピンと前記ろう混合物の間に挟まれる、豚ソマトトロビンが持続して放出される組成物。１７（ａ）ノンパレイユ種子上に前記薬剤を積層して薬剤被覆種子を形成し、（ｂ）前記薬剤被覆種子にグリシン、アラニン、酒石酸およびスクロースからなる群より選択される水溶性薬品を含有する第１コーチング層を噴霧して、実質的に前記薬剤被覆種子を第１のコーチング中に封入し、次に、（ｃ）得られた被覆種子を水不溶性薬品を含有する第２コーチング層で被覆して組成物を得ることを包含する、薬剤が持続して放出される持効性組成物の製造法。１８．前記薬剤はメトクロプラミドである請求の範囲第１７項記載の方法。１９．前記薬剤はメトプロロールタルトレートである請求の範囲第１７項記載の方法。２０．前記薬剤はタンパク質である請求の範囲第１７項記載の方法。２１．前記タンパク質はソマトトロピンである請求の範囲第２０項記載の方法。２２．前記ソマトトロピンは豚ソマトトロピンである請求の範囲第２１項記載の方法。２３．前記第１コーチング層は前記組成物の約２〜約５０重量％である請求の範囲第２２項記載の方法。２４．前記第１コーチング層はグリシンである請求の範囲第１７項記載の方法。２５．前記第１コーチング層はさらに結合剤を含有する請求の範囲第１７項記載の方法。２６．前記結合剤はポリビニルピロリドンである請求の範囲第２５項記載の方法。２７．前記第２コーチング層はろうである請求の範囲第２３項記載の方法。２８．前記第２コーチング層はさらに界面活性剤を含有する請求の範囲第２７項記載の方法。２９．前記ろうは約３０％の蜜ろうに対して約７０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）の比でＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）および蜜ろうを含有するろう混合物である請求の範固第２７項記載の方法。３０．さらに前記組成物を水熔性カプセル中に入れることを包含する請求の範囲第１７項記載の方法。３１．（ａ）豚ソマトトロピンの水溶液を約１４００〜約１７００ミクロンの範囲の大きさを有するノンパレイユ種子上に噴霧して豚ソマトトロピンで被覆されたノンパレイユ種子を得、（ｂ）前記豚ソマトトロビン被覆ノンパレイユ種子にグリシンが前記被覆ノンパレイユ種子の約９重量％であるように、約１％のポリビニルピロリドンを含有する約１５％グリシン水溶液を噴霧し、そして（ｃ）工程（ｂ）からの種子をろう混合物が組成物の約５〜３０重量％であるように約５０〜８０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）および約２０〜５０％の蜜ろう混合物で被覆することを包含する、豚ソマトトロピンを持続して放出することのできる組成物の製造法。３２．哺乳動物に成長を促進する量の請求の範囲第１６項記載の組成物を投与することからなる哺乳動物の成長を促進する方法。３３．薬剤および適当な賦形剤の組合せからなる錠剤、グリシン、アラニン、酒石酸およびスクロースからなる群より選択される化合物からなる第１コーチング層および第２コーチング層を含有し、前記第１コーチング層は前記錠剤と前記第２コーチング層の間に挟まれる、薬剤が持続して放出される組成物。３４．薬剤がソマトトロピンであり、第１層がグリシンであり、そして第２層がろう混合物である請求の範囲第３３項記載の組成物。３５．薬剤と適当な賦形剤を組合せ、前記組合せを錠剤化し、前記薬剤を含有する錠剤をグリシン、アラニン、酒石酸およびスクロースからなる群より選択される化合物からなる第１コーチング層で被覆し、そして前記第１コーチング層で被覆した後、前記錠剤を第２コーチング層で被覆することを包含する、薬剤が持続して放出される持効性組成物の製造法。３６．前記薬剤がノンパレイユ種子中に添合される請求の範囲第３５項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 47/36 Ｃ 7433−4Ｃ 47/42 Ｃ 7433−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ (72)発明者グレイ，マシュウ・ダブリューアメリカ合衆国、47805 インディアナ州、テル・ホート、サウス・トゥエンティース・ストリート 107 (72)発明者スミス，ロジャー・エルアメリカ合衆国、68517 ネブラスカ州、リンカーン、フィニガン・ロード 12301

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤または薬剤を含有する錠剤で被覆されたノンパレイユ種子、第１コーチング層および第２コーチング層を含有し、前記第１コーチング層は前記薬剤被覆種子または前記錠剤と前記第２コーチング層の間に挟まれる、薬剤が持続して放出される組成物。２．前記薬剤はメトクロプラミドである請求の範囲第１項記載の組成物。３．前記薬剤はメトプロロールタルトレートである請求の範囲第１項記載の組成物。４．前記薬剤はタンパク質である請求の範囲第１項記載の組成物。５．前記タンパク質はソマトトロピンである請求の範囲第４項記載の組成物。６．前記ソマトトロピンコーチングは豚ソマトトロピンである請求の範囲第５項記載の組成物。７．前記第１コーチング層は前記組成物の約２〜約５０重量％である水溶性薬品からなる請求の範囲第１項記載の組成物。８．前記第１コーチング層はグリシン、Ｌ−アラニン、スクロースまたは酒石酸である請求の範囲第７項記載の組成物。９．前記第１コーチング層はさらに結合剤を含有する請求の範囲第８項記載の組成物。１０．前記結合剤はポリビニルピロリドンである請求の範囲第９項記載の組成物。１１．前記第２コーチング層はろうである請求の範囲第８項記載の組成物。１２．前記第２コーチング層はさらに界面活性剤を含有する請求の範囲第１１項記載の組成物。１３．前記第２コーチング層はろうである請求の範囲第１項記載の組成物。１４．前記ろうは約３０％の蜜ろうに対して約７０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）の比でＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）および蜜ろうを含有するろう混合物である請求の範囲第１３項記載の組成物。１５．前記組成物は水溶性カプセルに封入される請求の範囲第１４項項記載の組成物。１６．豚ソマトトロピンで被覆されたノンパレイユ種子または錠剤、グリシン層およびろう混合物層を含有し、前記グリシン層は前記豚ソマトトロピンと前記ろう混合物の間に挟まれる、豚ソマトトロピンが持続して放出される組成物。１７（ａ）ノンパレイユ種子上に前記薬剤を積層して薬剤被覆種子を形成し、（ｂ）前記薬剤被覆種子に水溶性薬品を含有する第１コーチング層を噴霧して、実質的に前記薬剤被覆種子を第１のコーチング中に封入し、次に、（ｃ）得られた被覆種子を水不溶性薬品を含有する第２コーチング層で被覆して組成物を得ることを包含する、薬剤が持続して放出される持効性組成物の製造法。１８．前記薬剤はメトクロプラミドである請求の範囲第１７項記載の方法。１９．前記薬剤はメトプロロールタルトレートである請求の範囲第１７項記載の方法。２０．前記薬剤はタンパク質である請求の範囲第１７項記載の方法。２１．前記タンパク質はソマトトロピンである請求の範囲第２０項記載の方法。２２．前記ソマトトロピンは豚ソマトトロピンである請求の範囲第２１項記載の方法。２３．前記第１コーチング層は前記組成物の約２〜約５０重量％である請求の範囲第２２項記載の方法。２４．前記第１コーチング層はグリシン、Ｌ−アラニン、スクロースまたは酒石酸である請求の範囲第２３項記載の方法。２５．前記第１コーチング層はさらに結合剤を含有する請求の範囲第２３項記載の方法。２６．前記結合剤はポリビニルピロリドンである請求の範囲第２４項記載の方法。２７．前記第２コーチング層はろうである請求の範囲第２３項記載の方法。２８．前記第２コーチング層はさらに界面活性剤を含有する請求の範囲第２７項記載の方法。２９．前記ろうは約３０％の蜜ろうに対して約７０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）の比でＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）および蜜ろうを含有するろう混合物である請求の範囲第２７項記載の方法。３０．さらに前記組成物を水溶性カプセル中に入れることを包含する請求の範囲第３１項記載の方法。３１．（ａ）豚ソマトトロピンの水溶液を約１４００〜約１７００ミクロンの範囲の大きさを有するノンパレイユ種子上に噴霧して豚ソマトトロピンで被覆されたノンパレイユ種子を得、（ｂ）前記豚ソマトトロピン被覆ノンパレイユ種子にグリシンが前記被覆ノンパレイユ種子の約９重量％であるように、約１％のポリビニルピロリドンを含有する約１５％グリシン水溶液を噴霧し、そして（ｃ）工程（ｂ）からの種子をろう混合物が組成物の約５〜３０重量％であるように約５０〜８０％のＳＴＥＡＲＩＮＥ（登録商標）および約２０〜５０％の蜜ろう混合物で被覆することを包含する、豚ソマトトロピンを持続して放出することのできる組成物の製造法。３２．哺乳動物に成長を促進する量の請求の範囲第１６項記載の組成物を投与することからなる哺乳動物の成長を促進する方法。３３．薬剤および適当な賦形剤の組合せからなる錠剤、第１コーチング層および第２コーチング層を含有し、前記第１コーチング層は前記錠剤と前記第２コーチング層の間に挟まれる、薬剤が持続して放出される組成物。３４．薬剤がソマトトロピンであり、第１層がグリシンであり、そして第２層がろう混合物である請求の範囲第３３項記載の組成物。３５．薬剤と適当な賦形剤を組合せ、前記組合せを錠剤化し、前記薬剤を含有する錠剤を第１コーチング層で被覆し、そして前記第１コーチング層で被覆した後、前記錠剤を第２コーチング層で被覆することを包含する、薬剤が持続して放出される持効性組成物の製造法。３６．前記薬剤がノンパレイユ種子中に添合される請求の範囲第３５項記載の方法。