JPH08502057A

JPH08502057A - カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン

Info

Publication number: JPH08502057A
Application number: JP6508855A
Authority: JP
Inventors: クーツ，イアン・ジョージ・コーマック; カミンズ，パメラ・ジェーン
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1992-10-02
Filing date: 1993-10-01
Publication date: 1996-03-05
Also published as: CA2146163A1; GB9320242D0; EP0662964A1; GB9220735D0; DE69311566T2; AU4831993A; GB2271112B; EP0662964B1; ZA937307B; WO1994007875A1; GB2271112A; US5543422A; AU675452B2; DE69311566D1; ES2105319T3

Abstract

(57)【要約】式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ²［式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である］の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩は、治療、特に心筋虚血症および高血圧症の治療並びに真菌感染症の治療に用いるのに有用なものある。

Description

【発明の詳細な説明】カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン本発明は、複素環式アミンの分野におけるものであり、特にカルモジュリン拮抗特性を有するＮ−（置換−アルキル）一環式アミンに関する。そのような化合物は心臓保護作用を有し、心筋虚血症および高血圧症の治療に特に用いられる。カルモジュリンは、心臓を含めた様々な組織に見られる、１４８のアミノ酸を含むタンパク質である。すなわち、カルモジュリンは、カルシウムイオンのレセプターであり、カルシウムと結合すると、とりわけ酵素ホスホジエステラーゼ、アデニレートシクラーゼおよびミオシンＬ鎖キナーゼの活性を調節し、これによって平滑筋の収縮に影響を及ぼす。カルモジュリンはまたカルシウムイオンの細胞間濃度を調節する。多くの細胞系において、カルシウムはカルモジュリンの存在下でその役割を果たすことができるにすぎず、従ってカルモジュリンの拮抗作用はカルシウム拮抗として作用すると考えられている。カルモジュリンの役割についてはＮａｔｕｒｅ、１９８０、２８５、ｐ．７３−７７のミーンズおよびデッドマンの報告書；クリー等のＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｓｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８０、４９、ｐ．４８９−５１５；およびビーグル等のＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８９、４４、ｐ．１８１−２３９で詳しく論じられている。従って、本発明は式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を、カルモジュリンが仲介する疾患または医学的状態の治療用薬剤の製造に用いるものである。芳香族基をアミノ基につなぐ式−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−の基が組み込まれた多数の化合物が示されてきた。これらの化合物の多くでは、結合基は分子のほんのわずかな部分であり、芳香族基もしくはアミノ基のいずれか、または両方が性質を複雑にしている。さらに、そのような化合物のほとんどでは、結合基は−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−であり、ｎが３を越える公知の化合物の例はまずまれである。心臓血管系への活性を示唆する公知化合物の例は次の通りである：Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ、１９８１、２４、１５９−１６７および関連特許明細書ＤＥ２７３０５９３（複合ベンゾフラン誘導体）；ＥＰ３０３９２０（複合ベンゾフラン誘導体）；およびＷＯ８９０５２８９（４−ベンジルピペリジン誘導体）。しかし、これらの化合物がカルモジュリン拮抗であるという示唆はない。いくつかのチェコスロバキヤ特許（その内容はケミカル・アブストラクツ、１９８３、１００、２０９４３７；１９８３、１００、２２５９１および１９８３、１０１、２３３６６に要約の形で記載されている）には種々のＮ−（４−ナフチルオキシブチル）一環式アミンが記載されている：それらのＮ−酸化物は抗菌剤として用いられる可能性があるとのみ示されている。抗炎症活性を有するナフトキシアルキルアミン、特にＮ−８−（ナフト−１−イルオキシ）オクチルピロリジンはＥＰ８２００５に記載されている。ティマイア等、Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．、１９９２、３５、３３５８−３３６４にはＮ−置換フェノキサジン、特に、各種Ｎ−［４−（フェノキサジン−１０−イル）プロピルおよびブチル］一環式アミンが記載されており、多くの薬剤に対して耐性を有するガン細胞におけるビンカアルカロイド耐性を逆にする能力について調べている。しかし、これらの化合物がカルモジュリン拮抗であることを示唆するものはない。式Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ²の化合物は複素環式アミンであり、すなわち、これらは飽和窒素含有複素環式環系ＮＲ¹Ｒ²を包含する。基Ａｒは、例えば、炭素環式芳香族基、好ましくはナフチル、アントリル、フェナントリルもしくはフルオレニル、またはベンズ複素環式基であり、複素環式基は窒素、酸素または硫黄原子から選ばれる１または２個の複素原子を含む５または６員基であって、例えばベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、カルバゾリルまたはジベンゾフリルである。Ａｒはさらに好ましくは１−または２−ナフチル、特にベンゾ［ｂ］チエニル、例えばベンゾ［ｂ］チエン−４−イルおよびベンゾ［ｂ］チエン− ５−イルである。基−Ａ−は好ましくは式−（ＣＨ₂）_n−（ｎは３、４、５、６、７または８である）の鎖、または−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−の１つの基で中断されたそのような鎖、特に式−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−または−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−（ｍは２、３または４であり、ｐは２、３または４である）の鎖である。さらに好ましくは鎖の全原子数は６以下であり、特に−Ａ−は−（ＣＨ₂）_n −（ｎは４または６である）である。基−ＮＲ¹Ｒ²は、例えば、Ｒ¹およびＲ²が結合して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ −または−Ｎ（アルキル）（アルキルは炭素原子数４以下である）によって任意に中断された、特にそのような基で中断された、炭素原子数３−７のアルキレンを形成する、飽和複素環式基である。さらに好ましくは、−ＮＲ¹Ｒ²は、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノまたはヘキサメチレンイミノである。基Ｒ³がアルキルまたはＡｒ中の任意のアルキル置換基であるとき、Ｒ³は好ましくはメチルまたはエチルである。Ａｒ中の任意のハロまたはアルコキシ置換基の適したものは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシまたはエトキシであるのが好ましく、ブロモ置換基の存在は特に興味深いものである。適当な薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩もしくは硫酸塩のような無機酸から誘導された塩、またはシュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベータ−ナフトエ酸塩またはアジピン酸塩のような有機酸から誘導された塩である。本発明で用いうる特に好ましい複素環式アミンは、例えば、新規化合物：Ｎ −４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；Ｎ −６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；Ｎ −６−（ナフト−２−イル）ヘキシ−５−エニルピペリジン；もしくはその薬学的に許容される酸付加塩；または公知の化合物：Ｎ −４−（ナフチル−１−イルオキシ）ブチルピロリジンもしくはその薬学的に許容される酸付加塩である。さらにまた興味深いものは、相当するベンゾ［ｂ］チエン−５−イルオキシ化合物、特に相当する３−、５−または７−ブロモ置換ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ化合物およびそれらのベンゾ［ｂ］チエン −５−イルオキシ類似体である。複素環式アミンは本発明では経口的に用いるのに適した形、例えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液またはエマルジョン：局所的に用いるのに適した形、例えばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性もしくは油性溶液または懸濁液；鼻に用いるのに適した形、例えば嗅剤、鼻用スプレーまたは点鼻薬；膣または直腸に用いるのに適した形、例えば座薬；吸入による投与に適した形、例えば微粉または液体エーロゾル剤；舌下または口内に用いるのに適した形、例えば錠剤またはカプセル；あるいは非経口的に用いるのに（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）適した形、例えば滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液で用いうる。一般に、上記組成物は、一般的な賦形剤を使用し、薬学の分野に詳しい人々に周知の標準的な技術を用いて一般的な方法で製造しうる。本発明のカルモジュリン拮抗活性は、化合物が、ホスホジエステラーゼ、カルモジュリンおよびカルシウムイオンの存在下での環式アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）のアデノシン５′−ホスフェート（５′−ＡＭＰ）への加水分解を阻害する効果を測定することによって、試験管内で判定しうる。この試験手順は標準的なものであり、トンプソン等、″ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ″、１９７９、１０、ｐ．６９− １０６に記載されており、そして原則として、放射性ｃＡＭＰ、カルモジュリン、塩化カルシウムおよびホスホジエステラーゼのインキュベーション（様々な濃度の試験化合物の存在下または不在下で）を行い、その後、このようにして形成された放射性５′ＡＭＰをへび毒液によってアデノシンへ加水分解し、そして放射性アデノシンを分析することよりなる。その後、ホスホジエステラーゼ活性を５０％阻害する化合物濃度（ＩＣ₅₀）を計算する。複素環式アミン活性成分は下記の１種以上の他の薬剤と合わせた医薬組成物に使用しうる：特に抗ガン薬、例えばアドリアマイシンまたはブレオマイシン；鎮静薬、例えばフェノバルビトン、メプロバメート、クロロプロマジンおよびベンゾジアゼピン鎮静薬、例えばクロルジアゼポキシドおよびジアゼパン；β−アドレナリン遮断薬、例えばアテノロールおよびプロプラノロール；カルシウム拮抗、例えばニフェジピン、ジルチアゼンおよびベラパミル；血管拡張薬、例えばグリセリントリニトレート、ペンタエリトリトールテトラニトレート、イソソルビドジニトレートおよびヒドララジン；利尿薬、例えばクロルタリドン、ベンドロフルアジド、ヒドロクロロチアジドおよびクロロチアジド：他の抗高血圧症薬、例えばレセルピン、ベタニジンおよびグアネチジン：心膜安定薬、例えばキニジン；パーキンソン病および他の震えの治療に用いられる薬剤、例えばベンズヘキソール；強心薬、例えばジギタリス製剤；そしてアルファーアドレナリン遮断薬、例えばフェントラミンから選ばれる薬剤。本発明の別の特徴は、活性成分として式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基であり；但し、Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₈−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノではなく；そしてＡｒがフェノキサジン−１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とからなる医薬組成物を提供するものである。上記のほどんどの化合物は新規化合物であり、従って、本発明が本来、次の化合物を包含することは無論のことである。本発明の別の特徴は、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数４−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基であり；但し、Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノではなく；Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₈−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノではなく；そしてＡｒがフェノキサジン−１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の新規化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を提供することである。本発明の新規化合物は、化学的に関連した化合物の製造に公知のどのような方法によっても製造しうる。従って、特定のそのような方法は本発明の別の特徴を形成する。本発明の別の特徴は、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−Ｚ（式中、Ａｒ、ＸおよびＡは上記の意味を有し、Ｚは入れ換え可能な基、例えばブロモまたはトシル基のようなハロまたはスルホニルオキシ基である）の化合物を、式ＨＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹およびＲ²は上記の意味を有する）のアミンと反応させることよりなる、本発明の新規化合物の製造方法を提供することである。本発明の別の特徴は、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ¹−ＣＯ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は上記の意味を有し、Ａ¹は、Ａ¹−ＣＨ₂が上記のＡと同じ意味を有するものである）のアミンを還元することよりなる、本発明の新規化合物の製造方法を提供することである。還元は複合金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて公知の方法によって行いうる。アミン出発物質は、相当するカルボン酸の活性誘導体を、式ＨＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹およびＲ²は上記の意味を有する）のアミンと反応させることによって得られる。本発明の別の特徴は、式：Ａｒ−ＣＲ³（ＯＨ）−ＣＨ₂−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の意味を有る）の化合物を脱水することよりなる、Ｘが式−ＣＲ³＝ＣＨ−である本発明の新規化合物の製造方法を提供することである。本発明の新規化合物を製造する上記の方法はまた、本発明で用いる本来新規ではない化合物の合成に用いうる。本発明は、ガンまたは乾癬の治療に用いられることが分かったが、特に、人間の心筋虚血症および高血圧症の治療に特に用いられることが分かった。これはまた真菌感染症、特にイースト、とりわけカンジダ属による感染症の治療にも興味深いものである。ブロモ置換ベンゾ［ｂ］チエニル基Ａｒを含む化合物はこれに関連して特に興味深いものであることが分かった。抗真菌活性およびおそらくまた抗乾癬活性は、少なくとも一部は、本発明の化合物のカルモジュリン拮抗活性以外によるものであることが分かる。抗真菌薬または抗乾癬薬としての本発明の化合物の活性がそれらのカルモジュリン拮抗活性によるものではなくても、本発明はここに記載の化合物をそのような関係に使用することに及ぶものである。本発明の別の特徴は、人間または動物の体の治療に用いるための、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基であり；但し、Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₈−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノではなく；Ａｒがフェノキサジン −１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または− （ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を提供することである。人間の心筋虚血症の治療または高血圧症の治療に用いるとき、本発明の医薬組成物は、複素環式アミンが人間に対して、１日当たり２０ｍｇ−６００ｍｇの全経口投与量または１ｍｇ−２０ｍｇの静脈内投与量となるように投与することが求められる。ガン、乾癬または真菌感染症の治療にはこれらの範囲内の投与量が一般に用いられ、化合物を局所的に用いることは、特に乾癬および真菌感染症の治療において関心のあるものである。しかしながら、治療に有効な範囲外の投与量も、適当な場合に用いうる。好ましい経口投与の形態は、１０−１００ｍｇ）好ましくは１０−５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセルである。好ましい局所投与の形態は、経口投与の形と同様な量を１−１０ｍｌの体積に含有する組成物である。好ましい静脈内投与の形態は、０．０５−１％ｗ／ｖの活性成分、特に０．１％ｗ／ｖの活性成分を含有する塩基性エーテルまたはその非毒性酸付加塩の滅菌溶液である。本発明の別の特徴は、温血動物における心筋虚血症、高血圧症または真菌感染症の治療方法を提供することであって、その方法は、そのような治療を必要とする温血動物に有効量の式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することよりなるものである。次に、本発明を実施例によって説明する。実施例１テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍｌ）に含まれる４−（ナフト−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ペンタメチレンブチルアミド（１．５ｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（ＤＥＥ、５０ｍｌ）に含まれる水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、１．０ｇ）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で滴加し、混合物を撹拌し、２時間還流加熱し、実験室温度で１時間撹拌し、ＤＥＥで希釈し、（残留ＬＡＨを分解するのに十分な）過剰の酢酸エチルとＤＥＥとの混合物を加えた。白色沈殿物が形成するまで、水性４Ｍ−水酸化ナトリウム溶液を加え、そして混合物を濾過した。固体をＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノールに溶解し、エタノールに含まれるシュウ酸の溶液を加えた。混合物を濾過し、固体生成物をエタノールから結晶化させた。これによってシュウ酸Ｎ−４−（ナフト−１−イルオキシ）ブチルピペリジン、融点１９６．５−１９７℃を得た。出発物質として用いたブチルアミドは、次のようにして得た：１−ナフトール（１４．４ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）に含まれるエチル４−ブロモブチレート（２０．９ｇ）の溶液を、エタノール（１００ｍｌ）に含まれるナトリウム（２．３ｇ）の撹拌溶液に連続的に加え、混合物を７時間還流加熱し、熱濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を水性モルアンモニア溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物に、水（１００ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）との混合物に含まれる水酸化ナトリウム（１０ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌し、４時間還流加熱し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過した。固体残留物をトルエンから結晶化させると、４−（ナフト−１−イルオキシ）酪酸、融点１１９−１２１．５℃が得られた。トリエチルアミン（１．４ｍｌ）およびクロロギ酸エチル（１．１ｍｌ）を、０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に含まれる４−（ナフト−１−イルオキシ）酪酸（２．４４ｇ）の撹拌溶液に加えた。次に、ピペリジン（２．０ｍｌ）を加え、撹拌混合物を実験室温度まで温め、濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、残留物をモル水性アンモニア溶液とＤＥＥとの間で分配した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、そしてブチルアミド生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用い、シリカゲル（メルク９３８５）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。実施例２適当なアミドを出発物質として用いて実施例１に記載の手順を繰り返し、次表に記載の化合物を得た：上の表に記載の化合物の出発物質は、適当な芳香族−オールまたは−チオールから実施例１の第２の部分に記載の方法と同様な方法によって、適当なω−ハロアルカン酸またはエステルと反応させ、その後、実施例１に記載のような混合無水物ルートによるまたは一般的なカルボジイミド反応によるアミド形成によって製造した。詳細は次の注に記載した通りである。注１アリールオキシアルカン酸は実施例１に記載の方法と同様な方法によって製造し、アミドはこれからまた実施例１に記載の方法と同様な方法によって製造した。注２アリールオキシ−またはアリールチオ−アルカン酸は、４−（ナフト−２ −イルチオ）酪酸の次の製造によって例示される方法により製造した：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌ）に含まれる２−チオナフトール（０．４８ｇ）の溶液およびＤＭＦ（５ｍｌ）に含まれる４−ブロモ酪酸（０．５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に含まれる水素化ナトリウム（０．２３ｇ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を４時間還流加熱し、冷却し、過剰の水素化ナトリウムをエタノールの添加によって分解した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥し、残留物を水性２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液に溶解した。混合物を濾過し、濾液を塩酸で酸性にし、そして混合物を濾過した。固体残留物をクロロホルムから結晶化したところ、４−（ナフト−２−イルチオ）酪酸、融点１２２ ℃が得られた。酸を実施例１に記載の方法と同様な方法によってアミンに変えた。注３８−（ナフト−１−イルオキシ）オクタン酸を次のように製造した：８−ブロモ−オクタン酸（４．４６ｇ）を、水（３０ｍｌ）に含まれる１−ナフトール（２．８８ｇ）と水酸化カリウム（２．８ｇ）との撹拌溶液に加え、混合物を６時間還流加熱し、次に、濃塩酸で酸性にした。混合物をＤＥＥと共に蒸発させ、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を石油エーテルと共に加熱し、溶剤層を傾けて移し、その後冷却し、そして混合物を濾過した。これによって８−（ナフト−１−イルオキシ）オクタン酸、融点７６−７９℃が得られた。ＤＥＥ抽出段階を必要としない以外は同様にして、ナフチルチオアルカン酸を製造した；酸は酸性化水性反応混合物から直接濾過して除去した。酸は、標準的なアミド形成法により、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、ピペリジンまたはモルホリンと反応させることによってアミドに変えた。注４２−［（ナフト−１−イルオキシ）エチルチオ］酢酸を次のように製造した：メチルチオグリコレート（０．４５ｍｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）に含まれるナトリウム（０．１２ｇ）の撹拌溶液に加え、溶液を蒸発させて乾燥した。臭化２−（ナフト−１−イルオキシ）エチル（１．２６ｇ；後記実施例３の第２の部分と同様な方法により１−ナフトールおよびジブロモメタンから製造）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に含まれる残留物の撹拌溶液に加え、混合物を実験室温度で１６時間保ち、蒸発させて乾燥した。残留物に、２Ｎ−水性水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）との混合物を加え、混合物を３時間還流加熱し、蒸発させて乾燥した。温水に含まれる残留物の溶液を水性濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシクロヘキサンから結晶化したところ、２−［（ナフト−１−イルオキシ）エチルチオ］酢酸、融点６４．５−６５．５℃が得られた。酸は、ＤＣＣＩおよびＨＯＢＴの存在下でのピベリジンとの反応によってアミドに変えた。実施例３ＴＨＦ（３０ｍｌ）に含まれる４−（４−ブロモブチルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．４３ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に含まれるピペリジン（１．５ｍｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を実験室温度で１７時間撹拌し、次に蒸発させて乾燥した。残留物をＤＥＥと希塩酸との間で分配し、水性層を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールに含まれるシュウ酸の溶液を加え、混合物を濾過し、固体生成物を水から結晶化させた。これによってシュウ酸Ｎ −［４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチル］ピペリジン、融点１８８．５−１８９℃が得られた。出発物質は次のようにして得られた：１，４−ジブロモブタン（２０．９ｍｌ）、臭化テトラブロモブチルアンモニウム（１ｇ）、水（１５０ｍｌ）および水性５０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に含まれるベンゾ［ｂ］チオフェン− ４−オール（５．２５ｇ）の撹拌溶液に加え、混合物を実験室温度で２日間激しく撹拌した。有機層を分離し、蒸発させて乾燥し、過剰のジブロモブタンを蒸溜によって除去した。残留物をジクロロメタンを溶離剤として用い、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製し、４−（４−ブロモブチルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェンを油として得た。実施例４適当なブロモアルキルオキシチオフェン（実施例３の第２の部分に記載のように製造した）および適当なアミンを出発物質として用いて、実施例３に記載の方法を繰り返し、次表に記載の化合物を得た：実施例５５０ｍｌのＤＥＥに含まれるＮ−（１−ブトキシメチル）ピペリジン（２．３ｇ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４０）６２、１４５０−２に記載の方法によってピペリジンおよびパラホルムアルデヒドから製造した）の溶液を、還流加熱した５０ｍｌのＤＥＥ中のマグネシウム（０．３６ｇ）および臭化６−（ナフト−１−イルオキシ）ヘキシル（４．６ｇ）から標準的な方法で製造した撹拌グリニヤール試薬に加え、混合物を３０分間還流加熱し、冷却した。水性１０％硫酸を加え、混合物を濾過し、濾液をＤＥＥと水性１０％硫酸との間で分配した。水性層を分離し、塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残留物として得られた粗アミンを、ＤＥＥに含まれる塩化水素の溶液でその塩化水素塩に変え、塩酸Ｎ−７−（ナフト −１−イルオキシ）ヘプチルピペリジン、融点１４９．５−１５１℃を得た。実施例６三弗化硼素エーテル錯化合物（１．７９ｍｌ）を、乾燥窒素雰囲気下に維持したＴＨＦ（１５ｍｌ）に含まれるＮ−（５−ピペリジノペンチル）ナフト−１− イルアセトアミド（５．１ｇ）の撹拌溶液に加え、混合物を還流加熱した。ボラン−ジメチルスルフィド（１．６ｍｌ）を１０分間加え、ＴＨＦおよび他の揮発性物質を３０分間留去した。水性４Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流加熱し、冷却し、塩基性にした。過剰の炭酸カリウムを加え、混合物を３ ×１００ｍｌのＤＥＥで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残留物をＤＥＥに再溶解し、ＤＥＥに含まれる塩化水素の溶液を加えた。混合物を濾過し、生成物をエタノールから結晶化した。これによって塩酸Ｎ −５−［２−（ナフト−１−イル）エチルアミノ］ペンチルピペリジン、融点１９２．５−１９４℃が得られた。出発物質として用いたアミドは、標準的な方法によって、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ナフト−１−イル酢酸および５−ピペリジノペンチルアミンから製造した。実施例７１−（ナフト−２−イル）−６−ピペリジノヘキサン−１−オール（０．５ｇ）と水（２５ｍｌ）に含まれるシュウ酸の６％ｗ／ｖ溶液との混合物を撹拌し、７時間還流加熱し、冷却し、そして濾過した。固体生成物をエタノールから結晶化し、シュウ酸Ｎ−６−（ナフト−２−イル）ヘキセ−５−エニルピペリジン、融点１８４．５−１８５．５℃を得た。出発物質は、５−（ナフト−２−オイル）吉草酸から、クロロギ酸エチルを用いピペリジンアミド形成を行い（実施例１の第２の部分に記載の方法と同様な方法による；シクロヘキサンから結晶化した後の５−（ナフト−２−オイル）−Ｎ，Ｎ−ペンタメチレンバレルアミドの融点は７０．６−７２．１°Ｃである）、次に、水素化リチウムアルミニウム還元を行うことによって（実施例１の第１の部分に記載の方法と同様な方法による）得た。実施例８３−ブロモ−１−プロパノール（１．６７ｇ）を、２−ブタノン（４０ｍｌ）に含まれる４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ）および炭酸カリウム（３．０４ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で加え、混合物を３時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。固体残留物をエタノールから再結晶化して、融点８２℃の４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）に含まれるＮ −クロロアセチルピロリジン（１．４７ｇ）の溶液を、テトラヒドロフランに含まれる４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７５ｇ）および水素化ナトリウム（６０％懸濁液、０．４０ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で一度に加え、撹拌を１時間室温で続けた。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：石油、１：１ｖ／ｖ）により精製して、３−（４−ベンゾチオフェノキシ）プロピルオキシ酢酸のビロリジンアミドを得た。アミドを水素化リチウムアルミニウムで還元して、相当するアミンであるＮ− ［６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）−３−オキサヘキシル］ピロリジンが得られた。そして、実施例１に記載の手順によってモノシュウ酸塩として単離した。融点は１８０．５−１８３．０℃である。実施例９３−（６−ブロモナフト−２−イルオキシ）プロピルオキシ酢酸のピロリジンアミドを、Ｎ−クロロアセチルピロリジンおよび３−（６−ブロモナフト−２− イルオキシ）プロパン−１−オールから、実施例８に記載の方法によって製造した。アミドを実施例６に記載の手順によってボラン−ジメチルスルフィドで還元して、相当するアミン、Ｎ−［６−（６−ブロモナフト−２−イルオキシ）−３ −オキサヘキシル］ピロリジンを得た。そして実施例１に記載の手順によってモノシュウ酸塩として単離した。融点は２０８−２１１℃である。実施例１０シュウ酸Ｎ−４−（ナフト−１−イルオキシ）ブチルピロリジン（５０重量部）、ラクトース（１８２．５重量部）およびトウモロコシデンプン（１２．５重量部）の混合物を配合し、それぞれ６０メッシュふるいを通過したステアリン酸マグネシウム（２．５重量部）およびステアリン酸（２．５重量部）を加え、混合物を圧縮して重量がそれぞれ２５０ｍｇの錠剤にした。このようにして、人間の治療の目的に用いるのに適した、活性成分５０ｍｇを含有する錠剤を得た。実施例１１カルモジュリンの合成阻害剤の効力の評価は直接得ることができない；カルモジュリンは酵素活性を調節するタンパク質であり、それはもともと活性を持たないものである。カルモジュリンにおける薬剤の阻害効果の測定に最も広く用いられる方法は、カルモジュリン依存性環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）についての分析である（トンプソン等、ＡｄｖａｎｃｅｉｎＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ、１９７９、１０、６９−１０６）。この分析は、カルモジュリン欠乏性のウシの心臓ＰＤＥを、［³Ｈ］環式アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）、および酵素を７０−８０％活性化するのに十分な量のウシの脳のカルモジュリン（１２．５ｎｇ／１００μｌ）と共にインキュベートすることに基づくものであった。得られた［³Ｈ］５′−ＡＭＰを、ニシダイヤガラガラヘビ（Ｃｒｏｔａｌｕｓａｔｒｏｘ）の５′−ヌクレオチダーゼと共にインキュベートすると、［３Ｈ］アデノシンに加水分解された。次に、ヌクレオシドを、陰イオン交換樹脂を使用して未反応物質から分離した。存在する放射能量によって測定した、形成されたアデノシンの量は、カルモジュリン活性化ＰＤＥの活性度、従ってカルモジュリンの阻害に比例する。ある範囲の薬剤の存在下でのＰＤＥのカルモジュリン活性化の阻害度は、薬剤の不在下でのカルモジュリン活性化ＰＤＥの活性の百分率で表した。信頼のおけるＩＣ₅₀［５０％の阻害がみられる薬剤濃度］を得るために、ＰＤＥのカルモジュリン活性平均阻害率（ｎ＝３から）対存在する薬剤濃度について、グラフにプロットした。そして、これらのプロットからＩＣ₅₀を判定した。各化合物のＩＣ₅₀値を得るために、各分析をそれぞれ少なくとも３回繰り返し、平均±Ｓ．Ｅ．を計算した。但し、特に断りがある場合においては、分析は２回のみで終えた。ジメチルスルホキシドを化合物の初期溶剤として使用し、分析の最終濃度を２％（ｖ／ｖ）にし、ＰＤＥの基礎およびカルモジュリン活性化の活性度の約１０％に影響した。各化合物の作用の真の影響を得るために、カルモジュリンの阻害率の判定に用いたのは、すなわちこれらの溶剤の変性活性度であった。製造された多くの化合物をそれらのシュウ酸塩として単離したので、カルモジュリンによって活性化されたＰＤＥおよびＰＤＥへの影響を調べるために、様々な濃度のシュウ酸を用いて分析を行った：しかし、影響は見られなかった。各分析の信頼性を高めるために、内部基準である、ＩＯＤ０８、を用いた；３ μＭの濃度で、この薬剤は４０−６０％の阻害となるはずである。カルモジュリンによって活性化されたＰＤＥの特定の阻害剤はまた、ＰＤＥのカルモジュリン非依存性活性を阻害することも確認されている。化合物によるＰＤＥのいかなる阻害をも示すために、２種類の化合物濃度（約１０倍の差）でＰＤＥの活性を分析した。薬剤の有無でのＰＤＥの活性に有意な差はなかったので、使用濃度の薬剤によるカルモジュリン非依存性ＰＤＥの阻害はなかったと結論づけられた。従って、カルモジュリンにより活性化されたＰＤＥについて記録した阻害率は、薬剤のカルモジュリン活性への作用だけによるものであった。分析に用いる陰イオン交換樹脂の準備を一部変えた。あらかじめ、樹脂を０．５Ｍ−ＨＣｌ、水、水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ）および水で５回、連続して洗浄し、次に、ｐＨが５となるまで、樹脂を水で繰り返し洗浄した。この方法を用いて問題が出てきたが、それは２Ｍ−ＨＣｌおよび水性ＮａＯＨを用いてさらに十分に洗浄を行うことによって適合させた。部分蒸留水のｐＨは一貫してｐＨ５未満であることが分かった；従って、樹脂は一定のｐＨ、通常はｐＨ４となるまで洗浄した。結果を次表に示す。★が示されている場合、３つではなく２つの結果の平均であることを意味する。これらの結果から、最適な拮抗活性には、鎖の長さ、すなわちｎ＞３であるのが好ましいこと、および一定の鎖の長さでは、αナフチル化合物が相当するβ化合物よりも有効であることが分かる。高塩基度のアミン（例えば、ピペリジン）は、中程度の塩基度のもの（例えば、モルホリン）よりもより有効である。この表から、有効な阻害剤は、一連の化合物のＯをＳに代えると得られることが分かる。 ★は、３つではなく２つの結果の平均であることを意味する。この表から、複素原子を側鎖に入れることは、一連の化合物の拮抗活性に影響しないことが分かる。末端アミンの塩基強度が高まるにつれて、カルモジュリン拮抗の効力も高まる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月１３日【補正内容】請求の範囲１．活性成分として下記式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基であり；但し、Ａｒがナフチル、またはハロ、アルコキシもしくはアルキルで置換されたナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そしてＡが（ＣＨ₂）_3-8であるとき、環式アミン基のＲ¹Ｒ²はアルキレン基を形成せず；そしてＡｒがフェノキサジン−１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。２．Ａｒが炭素環式芳香族基である、請求項１の医薬組成物。３．Ａｒがナフチル、アントリル、フェナントリルもしくはフルオレニル、またはベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、カルバゾリルもしくはジベンゾフリルを含めた複素環代基が窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる１または２個の複素原子を含む５もしくは６員基であるベンズ複素環式基である、請求項１の医薬組成物。４．Ａｒがナフチルである、請求項３の医薬組成物。５．Ａｒがベンゾ［ｂ］チエニルである、請求項３の医薬組成物。６．Ａが式−（ＣＨ₂）_n−（ｎは３、４、５、６、７または８である）の鎖または式−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−もしくは−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_p −（ｍは２，３または４であり、ｐは２、３または４である）の鎖である、請求項１−５のいずれかの医薬組成物。７．Ａが基−（ＣＨ₂）_n−（ｎは４または６である）である、請求項６の医薬組成物。８．基−ＮＲ¹Ｒ²が、Ｒ¹およびＲ²が結合して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）（アルキルは炭素原子数４以下のものである）によって任意に中断されていてもよい、炭素原子数３−７のアルキレンを形成する基である、請求項１−７のいずれかの医薬組成物。９．−ＮＲ¹Ｒ²がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノまたはヘキサメチレンイミノである、請求項８の医薬組成物。１０．Ｘが基−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−である、請求項１−９のいずれかの医薬組成物。１１．Ｒ³がメチルまたエチルである、請求項１０の医薬組成物。１２．Ａｒ基が１つ以上のアルキル基、ハロ基またはアルコキシ基によって置換されている、請求項１−１１のいずれかの医薬組成物。１３．アルキル置換基がメチルまたエチルである、請求項１２の医薬組成物。１４．ハロ基がフルオロ、クロロ、ブロモまたヨードである、請求項１２の医薬組成物。１５．アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである、請求項１２の医薬組成物。１６．活性成分が下記の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩のいずれかである、請求項１の医薬組成物：Ｎ −４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；Ｎ −６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；またはＮ −６−（ナフト−２−イル）ヘキシ−５−エニルピペリジン。１７．活性成分が下記の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩のいずれかである、請求項１の医薬組成物：Ｎ −４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；Ｎ −６−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；Ｎ −４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；Ｎ −６−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；Ｎ −４−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；またはＮ −６−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン。１８．経口投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。１９．局所投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２０．鼻への投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２１．膣または直腸への投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２２．非経口投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２３．さらに、抗ガン薬、鎮静薬、カルシウムアンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧症薬、心膜安定薬、強心薬およびアルファ−アドレナリン遮断薬から選ばれる１種以上の薬剤を含む、請求項１−２２のいずれかの医薬組成物。２４．人間または動物の体の治療法に用いるための、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１−１７で定義した通りである）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩。２５．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の、カルモジュリンが仲介する疾患または医学的状態の治療用薬剤製造への使用方法。２６．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の、心筋虚血症、高血圧症または真菌感染症の治療用薬剤製造への使用方法。２７．Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²が請求項２−１７のいずれかで定義した通りである、請求項２５または２６の使用方法。２８．温血動物における心筋虚血症、高血圧症または真菌感染症の治療方法であって、そのような治療を必要とする温血動物に治療に有効な量の、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒは環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することよりなる、上記の治療方法。２９．Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²が請求項２−１７のいずれかで定義した通りである、請求項２８の治療方法。３０．下記式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数４−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環環式アミノ基であり；但し、Ａｒがナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₄ −であるとき、−ＮＲ₁Ｒ₂はモルホリノではなく；Ａｒがナフチル、またはハロ、アルコキシもしくはアルキルで置換されたナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そしてＡが（ＣＨ₂）_3-8であるとき、環式アミン基のＲ¹Ｒ²はアルキレン基を形成せず；そしてＡｒがフェノキサジン−１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の複素環式アミンおよび薬学的に許容される酸付加塩。３１．基Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求項２−１７のいずれかで定義した通りである、請求項３０の化合物。３２．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−Ｚ（式中、Ａｒ、ＸおよびＡは請求項３０で定義した通りであり、Ｚは入れ換えることができる基である）の化合物と式ＨＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹およびＲ²は請求項３０で定義した通りである）のアミンとの反応よりなる、請求項３０の化合物の製造方法。３３．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ¹−ＣＯ−ＮＲ¹Ｒ（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は請求項３０で定義した通りであり、Ａ¹は、Ａ¹−ＣＨ₂が請求項３０で定義したＡと同じ意味を有するものである）のアミドを還元することよりなる、請求項３０の化合物の製造方法。３４．式：Ａｒ−ＣＲ³（ＯＨ）−ＣＨ₂−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項３０で定義した通りである）の化合物を脱水することよりなる、Ｘが式−ＣＲ³＝ＣＨ−である請求項３０の化合物の製造方法。３５．Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求項２−１７で定義した通りである、請求項３２、３３または３４の化合物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/54 9454−4ＣＣ０７Ｄ 295/08 Ａ 9283−4Ｃ 295/12 Ｚ 9283−4ＣＡ 9283−4Ｃ 307/86 8217−4Ｃ 307/91 8217−4Ｃ 333/52 9455−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．活性成分として下記式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基であり；但し、Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₈であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノではなく；そしてＡｒがフェノキサジン−１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。２．Ａｒが炭素環式芳香族基である、請求項１の医薬組成物。３．Ａｒがナフチル、アントリル、フェナントリルもしくはフルオレニル、またはベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、カルバゾリルもしくはジベンゾフリルを含めた複素環式基が窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる１または２個の複素原子を含む５もしくは６員基であるベンズ複素環式基である、請求項１の医薬組成物。４．Ａｒがナフチルである、請求項３の医薬組成物。５．Ａｒがベンゾ［ｂ］チエニルである、請求項３の医薬組成物。６．Ａが式−（ＣＨ₂）_n−（ｎは３、４、５、６、７または８である）の鎖または式−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−もしくは−（ＣＨ₂）_m−Ｏ− （ＣＨ₂）_p−（ｍは２，３または４であり、ｐは２、３または４である）の鎖である、請求項１−５のいずれかの医薬組成物。７．Ａが基−（ＣＨ₂）_n−（ｎは４または６である）である、請求項６の医薬組成物。８．基−ＮＲ¹Ｒ²が、Ｒ¹およびＲ²が結合して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）（アルキルは炭素原子数４以下のものである）によって任意に中断されている、炭素原子数３−７のアルキレンを形成する基である、請求項１−７のいずれかの医薬組成物。９．−ＮＲ¹Ｒ²がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノまたはヘキサメチレンイミノである、請求項８の医薬組成物。１０．Ｘが基−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−である、請求項１−９のいずれかの医薬組成物。１１．Ｒ³がメチルまたエチルである、請求項１０の医薬組成物。１２．Ａｒ基が１つ以上のアルキル基、ハロ基またはアルコキシ基によって置換されている、請求項１−１１のいずれかの医薬組成物。１３．アルキル置換基がメチルまたエチルである、請求項１２の医薬組成物。１４．ハロ基がフルオロ、クロロ、ブロモまたヨードである、請求項１２の医薬組成物。１５．アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである、請求項１２の医薬組成物。１６．活性成分が下記の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩のいずれかである、請求項１の医薬組成物：Ｎ −４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン：Ｎ −６−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；またはＮ −６−（ナフト−２−イル）ヘキシ−５−エニルピペリジン。Ｎ −４−（ナフト−１−イルオキシ）ブチルピロリジン；１７．活性成分が下記の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩のいずれかである、請求項１の医薬組成物：Ｎ −４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；Ｎ −６−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；Ｎ −４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；Ｎ −６−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン；Ｎ −４−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピロリジン；Ｎ −４−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ブチルピペリジン；Ｎ −６−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピロリジン；またはＮ −６−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−４−イルオキシ）ヘキシルピペリジン。１８．経口投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。１９．局所投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２０．鼻への投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２１．膣または直腸への投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２２．非経口投与に適合させた、請求項１−１７のいずれかの医薬組成物。２３．さらに、抗ガン薬、鎮静薬、カルシウム拮抗剤、利尿薬、抗高血圧症薬、心膜安定薬、強心薬およびアルファ−アドレナリン遮断薬から選ばれる１種以上の薬剤を含む、請求項１−２２のいずれかの医薬組成物。２４．人間または動物の体の治療法に用いるための、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１−１７で定義した通りである）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩。２５．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の、カルモジュリンが仲介する疾患または医学的状態の治療用薬剤製造への使用方法。２６．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の、心筋虚血症、高血圧症または真菌感染症の治療用薬剤製造への使用方法。２７．Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は請求項２−１７のいずれかで定義した通りである、請求項２５または２６の使用方法。２８．温血動物における心筋虚血症、高血圧症または真菌感染症の治療方法であって、そのような治療を必要とする温血動物に治療に有効な量の、式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数３−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環式アミノ基である）の複素環式アミンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することよりなる、上記の治療方法。２９．Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²が請求項２−１７のいずれかで定義した通りである、請求項２８の治療方法。３０．下記式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒは非置換の、またはハロ、ニトロおよびシアノ基、並びにそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基を有する、二環式または三環式芳香族基であり；Ｘは直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂−であるか、または式−Ｃ（Ｒ³）＝ＣＨ−（Ｒ³は水素または炭素原子数４以下のアルキルである）を有し；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって中断されていてもよい、炭素原子数４−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そしてＮＲ¹Ｒ²は環環式アミノ基であり；但し、Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノではなく；Ａｒが非置換ナフチルであり、Ｘが−Ｏ−であり、そして−Ａ−が−（ＣＨ₂）₈−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノではなく；そしてＡｒがフェノキサジン−１０−イルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＡが−（ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−であるとき、−ＮＲ¹Ｒ²はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノではない）の複素環式アミンおよび薬学的に許容される酸付加塩。３１．基Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ、Ｒ²およびＲ³が請求項２−１７のいずれかで定義した通りである、請求項３０の化合物。３２．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ−Ｚ（式中、Ａｒ、ＸおよびＡは請求項３０で定義した通りであり、Ｚは入れ換えることができる基である）の化合物と式ＨＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹およびＲ²は請求項３０で定義した通りである）のアミンとの反応よりなる、請求項３０の化合物の製造方法。３３．式：Ａｒ−Ｘ−Ａ¹−ＣＯ−ＮＲ¹Ｒ² （式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は請求項３０で定義した通りであり、Ａ¹は、Ａ¹−ＣＨ₂が請求項３０で定義したＡと同じ意味を有するものである）のアミドを還元することよりなる、請求項３０の化合物の製造方法。３４．式：Ａｒ−ＣＲ³（ＯＨ）−ＣＨ²−Ａ−ＮＲ¹Ｒ²（式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項３０で定義した通りである）の化合物を脱水することよりなる、Ｘが式−ＣＲ³＝ＣＨ−である請求項３０の化合物の製造方法。３５．Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求項２−１７で定義した通りである、請求項３２、３３または３４の化合物の製造方法。