JPH0224821B2 - - Google Patents

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JPH0224821B2
JPH0224821B2 JP56178804A JP17880481A JPH0224821B2 JP H0224821 B2 JPH0224821 B2 JP H0224821B2 JP 56178804 A JP56178804 A JP 56178804A JP 17880481 A JP17880481 A JP 17880481A JP H0224821 B2 JPH0224821 B2 JP H0224821B2
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JP
Japan
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group
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benzimidazole
ethyl
formula
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Ryuichi Iemura
Tsuneo Kawashima
Shunichi Fukuda
Keizo Ito
Hisashi Nose
Goro Tsukamoto
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Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
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Priority to EP82110215A priority patent/EP0079545B1/en
Priority to DE8282110215T priority patent/DE3271269D1/de
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Publication of JPH0224821B2 publication Critical patent/JPH0224821B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なベンズイミダゾール誘導体その
製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物に
関する。さらに詳しくは、一般式 （式中、R1はエチル基、ｎ−プロピル基、ア
リル基またはプロパルギル基を表わし、R2はメ
チル基を表す。ｎは２または３である） で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩、およびそれらの製造法
ならびにそれらの化合物を有効成分として含有す
る抗ヒスタミン剤に関する。 ヒスタミンは、動物、植物、細菌などに広く存
在する生理活性物質であり、ヒトでは主として皮
膚、消化管粘膜、肺などの組織、特にそれら組織
の肥満細胞（mast cell）ならびに血液好塩基球
に高濃度に存在し、生体の抗原−抗体反応（アナ
フイラキシイシヨツク）、あるいはある種の薬物
（例えばモルヒネ、クラーレなど）、高分子化合物
（例えばポリペプチド、蛋白質など）毒素などと
の接触またはそれらの侵入の際、該細胞から遊離
されてH1受容体に作用し、気管支収縮作用、毛
細血管拡張作用、毛細血管透過性亢進作用などを
示し、発疹、うつ血、炎症などいわゆるアレルギ
ー症状を惹き起すことが知られている。かかるヒ
スタミンに起因するアレルギー性疾患を予防、治
療するために、H1受容体に対してヒスタミンと
拮抗的に作用する薬物、すなわち抗ヒスタミン剤
が従来より数多く開発されており、各種アレルギ
ー性疾患の予防、治療に用いられている。 これら従来の抗ヒスタミン剤は、化学構造の点
からエタノールアミン系（ジフエンヒドラミンな
ど）、エチレンジアミン系（トリペレナミンな
ど）、アルキルアミン系（クロルフエニラミンな
ど）、ピペラジン系（サイクリジンなど）、フエノ
チアジン系（プロメタジンなど）などに大別され
るが、これらは作用が比較的弱い、作用は強いが
催眠作用などの副作用がある。あるいは毒性が比
較的強いなどそれぞれ一長一短がある。 上記従来の抗ヒスタミン剤は、いずれもその化
学構造中に第三級アミンを含むことを特徴として
おり、その中には第三級アミンとしてＮ−置換ピ
ペラジノ基またはＮ−置換ホモピペラジノ基を含
むものがあるが、それらは下記の一般式 （式中、Ｘは水素原子、塩素原子など、Ｙはア
ルキル基またはアラルキル基などを表わす。ｎは
２または３である） で示されるジフエニルメタン誘導体であつて、本
発明の化合物とは化学構造的に全く異なるもので
ある。しかも後記実験データで示す通り、本発明
の化合物は、上記一般式(A)で示される公知の抗ヒ
スタミン剤、例えば塩酸ホモクロルサイクリジン
（一般式(A)においてＸ＝ｐ−塩素原子、Ｙ＝メチ
ル、ｎ＝３の化合物の塩酸塩）と比べて10倍以上
の強い抗ヒスタミン作用を有し、毒性もきわめて
低い。本発明の化合物はまた、公知の代表的な抗
ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフエニラミ
ンと比べても、抗ヒスタミン作用、毒性において
はるかに優れている。 さらに、本発明の化合物と構造的に類似した２
位にピペラジノ基またはホモピペラジノ基を有す
るベンズイミダゾール誘導体も知られており、例
えば、日本公開特許公報昭和50年第126682号に
は、消炎、鎮痛作用を有する下記の一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、飽和
または不飽和の低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはニトロ基、R2は水素原子、置換基を有
するかもしくは有しないアルキル基、アルケニル
基、アシル基、スルホニル基またはアルアルキル
基、R3は水素原子、置換基を有するかもしくは
有しないアルキル基、アルケニル基、アシル基、
スルホニル基、カルバモイル基、アリール基、ア
ルアルキル基またはヒドロキシアルキル基を表わ
す）で示される化合物が開示されており、具体的
な化合物として、２−（４−メチルピペラジノ）
ベンズイミダゾール、１−メチル−２−（４−メ
チルピペラジノ）ベンズイミダゾール、および１
−ベンジル−２−（４−メチルピペラジノ）ベン
ズイミダゾールなどが示されている。さらに米国
特許第4093726号には、降圧作用を有する下記一
般式 （式中、Ｒは水素原子またはメチル基、R′は
C1〜C6のアルキル基、アシル基、アリール基、
アロイル基、アルコキシカルボニル基、テトラヒ
ドロフロイル基、ジアルキルアミノカルボニル基
またはフロイル基、R″は水素原子またはメトキ
シ基、ｎは２または３を表わす） で示される化合物が開示されており、その具体的
な化合物として、２−［４−（イソブチルオキシカ
ルボニル）ピペラジノ］−５，６−ジメトキシベ
ンズイミダゾール、２−［４（２−フロイル）ホモ
ピペルジノ］−５，６−ジメトキシベンズイミダ
ゾールおよび２−（４−メチルピペラジノ）ベン
ズイミダゾールなどが記載されている。 しかしながら、これら先行文献に記載される化
合物はベンズイミダゾール核の１位にエーテル結
合を含む基を有しない点で本発明の化合物とは異
なり、しかも薬理作用の点からみてもそれらの化
合物は鎮痛、消炎作用あるいは降圧作用を示すと
いうにすぎず、本発明の化合物のような抗ヒスタ
ミン作用については何らの記載もない。ちなみ
に、後述するモルモツトでのヒスタミン致死防禦
試験において、上記先行文献に記載される代表的
な化合物である１−メチル−２−（４−メチルピ
ペラジノ．ベンズイミダゾール、１−ベンジル−
２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾー
ルおよび２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイ
ミダゾールは、いずれも、本発明化合物の数分の
１ないし10分の１以下の活性しか示さなかつた。 本発明者らは、抗ヒスタミン活性にすぐれしか
も低毒性で安全性の高い新しいタイプの抗ヒスタ
ミン剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、前記一
般式（）で示される特定の化学構造を有する新
規ベンズイミダゾール誘導体がかかる要請を満足
するものであることを見い出し、本発明を完成す
るにいたつた。 本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール誘
導体およびその薬理学的に許容される塩を提供す
ることにある。本発明の他の目的は、ヒスタミン
に対して強い拮抗作用を示し、かつ低毒性であつ
て、ヒスタミンに起因する種々のアレルギー性疾
患の予防、治療に有用な化合物を提供することに
ある。本発明のさらに他の目的は、該新規ベンズ
イミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を製造する方法を提供することにある。本
発明のいま一つの目的はそれら化合物を有効成分
として含有する抗ヒスタミン剤を提供することに
ある。 本発明の化合物は、前記一般式（）で示され
る新規ベンズイミダゾール誘導体またはその薬理
学的に許容される塩である。 一般式（）の化合物の薬理学的に許容される
塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸などの無機酸との塩、あるいはしゆう酸、マレ
イン酸、フマル酸などの有機酸との塩を挙げるこ
とができる。 本発明の具体的化合物としては下記化合物およ
びその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 (1) １−［２−（プロパルギルオキシ）エチル］−
２−（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミ
ダゾール (2) １−［２−（プロパルギルオキシ）エチル］−
２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾ
ール (3) １−［２−（エトキシ）エチル］−２−（４−メ
チルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール (4) １−［２−（アリルオキシ）エチル］−２−（４
−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール (5) １−［２−（エトキシ）エチル］−２−（４−メ
チルピペラジノ）ベンズイミダゾール (6) １−［２−（アリルオキシ）エチル］−２−（４
−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール (7) １−［２−（ｎ−プロポキシ）エチル］−２−
（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾ
ール (8) １−［２−（ｎ−プロポキシ）エチル］−２−
（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール 本発明の化合物（）は種々の方法で製造する
ことができるが、好適には以下の反応式で示す方
法（以下Ａ法という）に従つて製造される。 （式中、R1，R2およびｎは前記に同じ） この方法で出発原料として用いる式（）の化
合物は新規物質であり、例えば式 で示される公知の２−クロロベンズイミダゾール
と式 Ｘ−CH2CH2−Ｏ−R2 （） （式中、R2は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を表わす） のハロゲン化物とを反応せしめることによつて合
成することができる。 この反応は２−クロロベンズイミダゾール
（）に対し、これと当量ないしやや過剰量、通
常１〜1.5当量のハロゲン化物（）を有機溶媒
中塩基の存在下に、また必要ならばヨウ化カリウ
ムなどの触媒の存在下に作用せしめることによつ
て行われる。反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどが挙げられ、また塩基とし
ては、金属ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属水素化物などが挙げられる。
塩基は２−クロロベンズイミダゾール１当量に対
し１〜1.5当量の範囲で用いるのがよい。反応温
度は一般に０℃ないし溶媒の沸点温度、好ましく
は室温ないし80℃の範囲である。 ここで得られる化合物（）と化合物（）と
から本発明の化合物（）を製造するための反応
（Ａ法）は、化合物（）と、これに対して過剰
量、通常２〜10当量の化合物（）とを無溶媒で
反応させるか、もしくは化合物（）とこれと当
量ないし過剰量、通常１〜２当量の化合物（）
とを有機溶媒中、好ましくは脱酸剤の存在下に反
応させることによつて行われる。溶媒中で反応を
行う場合、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンなどが好適に用いられ、また脱
酸剤としてはトリエチルアミンなどの脂肪族三級
アミンあるいはピリジンなどが使用できる。脱酸
剤は化合物（）に対して１〜1.5当量の範囲で
用いるのがよい。反応温度は無溶媒の場合100〜
130℃の範囲であり、また反応溶媒を用いる場合
は80℃ないし溶媒の沸点温度の範囲である。 以上のＡ法のほか、本発明の化合物（）は以
下の反応式で示す方法（以下Ｂ法）という）によ
つても製造することができる。 （式中、R1，R2、ｎおよびＸは前記に同じ） このＢ法で出発原料として用いる式（）の化
合物は、２−クロロベンズイミダゾールと式 （式中、R2およびｎは前記と同じ） で示される化合物とを、前記Ａ法における化合物
（）と化合物（）の反応と同様の条件下に反
応せしめることによつて合成することができる。 ここで得られる式（）の化合物と式（）の
ハロゲン化物との反応（Ｂ法）は、前記Ａ法の出
発原料である式（）の化合物を製造するための
反応、すなわち、２−クロロベンズイミダゾール
と式（）のハロゲン化物との反応に用いたのと
同様の条件下に行われる。ただこの場合、反応液
中に共存せしめる塩基とては金属ナトリウムなど
のアルカリ金属あるいは水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物が好まし
く、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどは反応の収率を低下せ
しめる傾向にあつて好ましくない。 上記の方法で得られる化合物（）は、これを
常法に従つて塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸など
の無機酸あるいはしゆう酸、マレイン酸、フマル
酸などの有機酸で処理することにより、それぞれ
対応する塩に導くことができる。 本発明の化合物（）およびその薬理学的に許
容される塩はヒスタミンに対して強い拮抗作用を
示し、しかも低毒性であつてヒスタミンに起因す
る各種アレルギー性疾患、例えば呼吸気道アレル
ギー症状、枯草熱、アレルギー性皮膚疾患（じん
麻疹、湿疹、皮膚炎、掻痒症、薬疹、咬刺症な
ど）、アレルギー性鼻炎、あるいはアレルギー性
結膜炎などの治療ないし予防に用いて有用であ
る。 以下に本発明化合物と、公知の代表的な抗ヒス
タミン剤であるマレイン酸クロルフエニラミンお
よび前記一般式(A)で示される公知の抗ヒスタミン
剤の代表例である塩酸ホモクロルサイクリジンと
について抗ヒスタミン活性ならびに毒性を比較し
た結果を挙げ、本発明化合物の有用性、優位性を
明らかにする。 １ ヒスタミン剤致死防禦作用 ［供試化合物］ (1) 実施例１，２，３，４，５，６，７および８
で得られた８種の化合物（本発明化合物） (2) マレイン酸クロルフエニラミン（比較化合
物） (3) 塩酸ホモクロルサイクリジン（比較化合物） ［試験方法］ Labelle−Tislowの方法［ジヤーナル・オブ・
フアーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラピユーテイクス（J.Pharmacol.Exp.
Ther.）第113巻、72頁、1955年］に準じて行つ
た。すなわち、20時間絶食したハートリー系雄性
モルモツト（体重250〜350g、１群６〜10匹）に
供試化合物（水に溶解して使用）あるいは対照と
して蒸留水を経口投与し、１時間後にヒスタミン
（1.1mg／Kg、生理食塩液に溶解して使用）を前
肢静脈より注入した。ヒスタミンの注入後に発現
するモルモツトの死亡に対する供試化合物の防禦
作用を観察し、２時間後の生存モルモツト数から
Probit法によりED50値を算出した。なお、対照
群（水投与群）のモルモツトは全例ヒスタミン注
入後５分以内に呼吸困難により死亡した。 ［試験結果］ 次の急性毒性試験結果と併せて第１表に示す。 ２ 急性毒性試験（LD50） 「供試化合物」 前記「ヒスタミン致死防禦作用」に同じ。 ［試験方法］ １晩絶食したddY系雄性マウス（体重18〜22g、
１群５〜10匹）に、供試化合物（水に溶解して使
用）を経口投与してマウスの生死を１週間観察し
た。LD50値は１週間以内に死亡したマウス数よ
りWeil法により算出した。 ［試験結果］ 第１表に示すとおりである。
【表】 第１表の結果から本発明の化合物が、公知の抗
ヒスタミン剤であるマレン酸クロルフエニラミン
および塩酸ホモクロルサイクリジンに比して、ヒ
スタミン致死に対する防禦作用においてはるかに
まさり、該公知薬物よりも強い抗ヒスタミン作用
を有することは明らかである。さらに、マウスに
おける急性毒性値LD50も該公知薬物に比べて大
きく、本発明化合物が安全性の面でも優れている
ことがわかる。なお、ヘキソバルビタールによる
マウスの睡眠延長作用試験の結果によれば、本発
明の化合物の大部分は催眠作用も公知の抗ヒスタ
ミン剤より微弱であることが示されている。 本発明化合物をヒスタミンに起因する各種アレ
ルギー性疾患の治療ないし予防に使用する場合、
該化合物は好適には経口投与によつて患者に投与
される。 経口投与する場合は、本発明の化合物を通常の
剤形に製剤して用いる。経口投与用剤形としては
錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などの
固形製剤のほか、シロツプ剤などの液剤が含まれ
る。かかる製剤の調製は常法によつて行われ、例
えば、固形製剤については、通常の医薬添加物、
例えば乳糖、でんぷん、結晶セルロース、タルク
などを用いて製剤化される。カプセル剤はそのよ
うにして調製された細粒剤、散剤などを適当なカ
プセルに充填して得られる。シロツプ剤は、白
糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶
液に本発明の化合物を溶解または懸濁することに
より調製される。 本発明の化合物に投与量は、対象とする疾病の
種類および程度、患者の年令、体重、性別などに
よつて異なるが、成人の場合では、通常、１日当
り0.5〜5mgを２〜３回に分けて投与するのがよ
い。 次に、参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。 参考例 １ ２−クロロベンズイミダゾール誘導体30.0g、
２−ブロモエチルプロパルギルエーテル41.0gを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、
25％水酸化ナトリウム水溶液40.0gを加えて、60
℃で４時間撹拌する。反応混合物に水700mlを加
えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮する。
残渣を減圧蒸着して２−クロロ−１−［２−（−プ
ロパルギルオキシ）エチル］ベンズイミダゾール
24.5gを無色油状物質として得る。沸点158〜160
℃／1.2mmHg。 参考例 ２〜４ 参考例１の２−ブロモエチルプロパルギルエー
テルに代えてそれぞれ対応するハロゲン化物を用
い、参考例１と同様にして第２表に示す化合物を
得る。
【表】 参考例 ５ ２−クロロベンズイミダゾール10.00gとＮ−メ
チルピペラジン20.00gとを125℃で５時間撹拌す
る。反応混合物に10％水酸化ナトリウム水溶液
100mlを加えて、析出する結晶を濾取する。さら
に濾液をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを
留去することにより同じく結晶を得る。これら結
晶をあわせて、水−メタノールの混合溶媒より再
結晶することにより、２−（４−メチルピペラジ
ノ）ベンズイミダゾール7.02gを無色結晶として
得る。融点：225〜226℃ 実施例 １ ２−クロロ−１−［２−（プロパルギルオキシ）
エチル］ベンズイミダゾール3.70gとＮ−メチル
ホモピペラジン9.00gとを120℃で５時間撹拌す
る。反応混合物に５％水酸化ナトリウム水溶液50
mlを加えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
する。残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリ
カゲル60gを用いたカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール（10対１）の混
合溶媒で溶出する。溶出液を濃縮して淡黄色油状
物質1.90gを得る。この淡黄色油状物質をエタノ
ール３mlにとかした液をフマル酸1.50gを熱エタ
ノール18mlにとかした液に加え、放冷する。析出
結晶を濾取し、酢酸エチル−エタノールの混合溶
媒より再結晶して、１−［２−（プロパルギルオキ
シ）エチル］−２−（４−メチルホモピペラジノ）
ベンズイミダゾール・２フマル酸塩2.14gを無色
結晶として得る。融点122〜124.5℃。 元素分析値：C26H32N4O9として、 計算値（％） Ｃ，57.34；Ｈ，5.92
；Ｎ，10.29 実測値（％） Ｃ，56.41；Ｈ，5.94 ；Ｎ，9.92 NMR（DMSO−d6，δppm）1.9〜2.3（ｍ，
2H）、2.55〜2.75（4H）、3.0〜4.4（14H）、6.5（ｓ，
4H）6.8〜7.4（4H） 実施例 ２ ２−クロロ−１−［２−（プロパルギルオキシ）
エチル］ベンズイミダゾール3.00g、Ｎ−メチル
ピペラジン2.70gおよびフマル酸1.52gを用い、実
施例１と同様の操作を施した得られた粗結晶を酢
酸エチル−エタノールの混合溶媒から再結晶して
１−［２−（プロパルギルオキシ）エチル］−２−
（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール
３／２フマル酸塩2.80gを無色結晶として得る。
融点145〜146.5℃。 元素分析値：C23H28N4O7として、 計算値(%) Ｃ，58.47；Ｈ，5.97；Ｎ，11.86 実測値(%) Ｃ，57.92；Ｈ，6.06；Ｎ，11.74 NMR（DMSO−d6，δppm）2.4（ｓ，3H）、
2.45（1H）、2.6〜2.95（4H）、3.1〜3.45（4H）3.7〜
4.0（2H）、4.0〜4.3（4H）、6.5（ｓ，3H）、6.9〜7.5
（4H）。 実施例 ３ ２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル］ベ
ンズイミダゾール3.00g、Ｎ−メチルホモピペラ
ジン3.10gおよびフマル酸2.63gを用い、実施例１
と同様の操作を施して得られた粗結晶を酢酸エチ
ル−エタノールの混合溶媒から再結晶して１−
［２−（エトキシ）エチル］−２−（４−メチルホモ
ピペラジノ）ベンズイミダゾール・２フマル酸塩
3.78gを無色の結晶として得る。融点141〜143℃。 元素分析値：C25H34N4O9として、 計算値(%) Ｃ，56.17；Ｈ，6.41；Ｎ，10.48 実測値(%) Ｃ，56.27；Ｈ，6.29；Ｎ，10.50 NMR（DMSO−d6，δppm）：1.0（ｔ，3H）、
2.0〜2.6（ｍ，2H）２・７（ｓ，3H）、3.0〜3.9
（12H）、4.0〜4.3（2H）、6.5（ｓ，4H）、6.8〜7.4
（4H）。 実施例 ４ １−［２−（アリルオキシ）エチル］−２−クロ
ロベンズイミダゾール3.00g、Ｎ−メチルピペラ
ジン3.00gおよびフマル酸2.16gを用い、実施例１
と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル−
エタノールの混合溶媒より再結晶して、１−［２
−（アリルオキシ）エチル］−２−（４−メチルピ
ペラジノ）ベンズイミダゾール・３／２フマル酸
塩3.18gを無色板状晶として得る。融点161.5〜
164℃。 元素分析値：C23H30N4O7として、 計算値(%) Ｃ，58.22；Ｈ，6.37；Ｎ，11.81 実測値(%) Ｃ，58.48；Ｈ，6.29；Ｎ，11.99 NMR（DMSO−d6，δppm）：2.5（ｓ，3H）、
2.75〜3.15（4H）、3.15〜3.5（4H）、3.6〜3.9（4H）
、
4.0〜4.3（2H）、4.8〜5.2（2H）、5.4〜5.9（1H）、6.
5
（ｓ，3H）、6.9〜7.4（4H）。 実施例 ５ ２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル］ベ
ンズイミダゾール100.0g、Ｎ−メチルピペラジン
90.0gおよびフマル酸83.0gを用い、実施例１と同
様に操作して得られた粗結晶をエタノールより再
結晶して、１−［２−（エトキシ）エチル］−２−
（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール・
３／２フマル酸塩148.0gを無色の結晶として得
る。融点167.5〜168.5℃。 元素分析値：C22H30N4O7として、 計算値(%) Ｃ，57.13；Ｈ，6.54；Ｎ，12.11 実測値(%) Ｃ，57.04；Ｈ，6.44；Ｎ，12.02 NMR（DMSO−d6，δppm）：0.95（ｔ，3H）
2.4（ｓ，3H）2.7〜3.0（4H）、3.15〜3.45（4H）、
3.3（ｑ，2H）、3.65（ｔ，2H）、4.1（ｔ，2H）、
6.45（ｓ，3H）、6.85〜7.4（ｍ，4H）。 実施例 ６ １−［２−（アリルオキシ）エチル］−２−クロ
ロベンズイミダゾール4.00g、Ｎ−メチルホモピ
ペラジン4.00gおよびフマル酸2.58gを用い、実施
例１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチ
ル−エタノールの混合溶媒から再結晶して、１−
［２−（アリルオキシ）エチル］−２−（４−メチル
ホモピペラジノ）ベンズイミダゾール・２フマル
酸塩3.85gを無色結晶として得る。融点144.5〜
146.5℃。 元素分析値：C26H34N4O9として、 計算値(%) Ｃ，56.13；Ｈ，6.27；Ｎ，10.25 実測値(%) Ｃ，56.93；Ｈ，6.20；Ｎ，10.32 NMR（DMSO−d6，δppm）：1.8〜2.3（ｍ，
2H）、2.65（ｓ，3H）、3.0〜3.9（12H）、3.9〜4.3
（2H）、4.7〜5.2（2H）、5.35〜5.9（1H）、6.45
（4H）、6.8〜7.35（4H）。 実施例 ７ ２−クロロ−１−［２−（ｎ−プロポキシ）エチ
ル］ベンズイミダゾール2.83g、Ｎ−メチルホモ
ピペラジン3.00gおよびフマル酸2.04gを用い、実
施例１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エ
チル−エタノールの混合溶媒から再結晶して１−
［２−（ｎ−プロポキシ）エチル］−２−（４−メチ
ルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール・２フマ
ル酸塩2.86gを無色結晶として得る。融点159.5〜
160.5℃。 元素分析値：C26H36N4O9として、 計算値(%) Ｃ，56.93；Ｈ，6.61；Ｎ，10.21 実測値(%) Ｃ，57.08；Ｈ，6.73；Ｎ，10.37 NMR（DMSO−d6，δppm）：0.75（ｔ，3H）、
1.1〜1.6（ｍ，2H）、1.9〜2.4（ｍ，2H）、2.7（ｓ，
3H）、3.25（ｔ，2H）、3.2〜3.9（10H）、4.0〜4.3
（2H）、6.5（ｓ，4H）、6.95〜7.45（4H）。 実施例 ８ ２−クロロ−１−［２−（ｎ−プロポキシ）エチ
ル］ベンズイミダゾール3.00g、Ｎ−メチルピペ
ラジン3.00gおよびフマル酸2.53gを用い、実施例
１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル
−エタノールの混合溶媒より再結晶して、１−
［２−（ｎ−プロポキシ）エチル］−２−（４−メチ
ルピペラジノ）ベンズイミダゾール・３／２フマ
ル酸塩3.42gを無色結晶として得る。融点165〜
166℃。 元素分析値：C23H32N4O7として、 計算値(%) Ｃ，57.97；Ｈ，6.77；Ｎ，11.76 実測値(%) Ｃ，57.79；Ｈ，6.87；Ｎ，11.80 NMR（DMSO−d6，δppm）1.75（ｔ，3H）、
1.05〜1.65（ｍ，2H）、2.5（ｓ，3H）、2.7〜3.1
（4H）、3.2（ｔ，2H）、3.1〜3.5（4H）、3.5〜3.85
（2H）、3.95〜4.3（2H）、6.5（ｓ，3H）、6.95〜7.45
（4H）。 実施例 ９ ２−（４−メチルピペララジノ）ベンズイミダ
ゾール5.00gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50
mlに溶かした液に、室温で水素化ナトリウム（油
性濃度50％）1.50gを加え、30分間撹拌する。次
に、２−ブロモエチル、エチルエーテル4.00gを
加えて、70℃で10時間撹拌する。反応混合物に水
150mlを加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮
して、褐色油状物質5.40gを得る。この褐色油状
物質を実施例１と同様にしてフマル酸3.26gで処
理し、得られた粗結晶を酢酸エチル−エタノール
の混合溶媒から再結晶して、１−［２−（エトキ
シ）エチル］−２−（４−メチルピペラジノ）ベン
ズイミダゾール・３／２フマル酸塩6.31gを無色
結晶として得る。こ結晶の物性値は実施例５で得
られた結晶の物性値と一致した。 実施例 10 錠剤の調製 １錠中に有効成分として１−［２−（プロパルギ
ルオキシ）エチル］−２−（４−メチルホモピペラ
ジノ）ベンズイミダゾール・２フマル酸塩（実施
例１の化合物）0.5mgを含む圧縮錠剤を以下の処
方により調製する。 成分 配合量（ｇ） 実施例１の化合物 10 結晶セルロース 1610 乳 糖 1600 カルボキシメチルセルロースカルシウム 120 タルク 40 ステアリン酸マグネシウム 20 上記の各成分を均一に混合し、常法に従つて、
１錠170mgとなるように打錠する。 実施例 11 散剤の調製 １包中に有効成分として１−［２−（プロパルギ
ルオキシ）エチル］−２−（４−メチルピペラジ
ノ）ベンズイミダゾール・３／２フマル酸塩（実
施例２の化合物）0.55mgを含む剤剤を以下の処
方により調製する。 成 分 配合量（ｇ） 実施例２の化合物 ５ 乳 糖 595 でん粉 400 上記の各成分を均一に混合し、これを100mgづ
つ分包する。 実施例 12 カプセル剤の調製 １カプセル中に有効成分として１−［２−（エト
キシ）エチル］−２−（４−メチルホモピペラジ
ノ）ベンズイミダゾール・２フマル酸塩（実施例
３の化合物）0.5mgを含むカプセル剤を以下の処
方により調整する。 成 分 配合量（ｇ） 実施例３の化合物 10 乳 糖 2000 結晶セルロース 910 タルク 60 ステアリン酸マグネシウム 20 上記の各成分を均一に混合し、この混合物の
150mg宛を３号硬カプセルに充填する。 実施例 13 シロツプ剤の調製 1g中に有効成分として１−［２−（アリルオキ
シ）エチル］−２−（４−メチルピペラジノ）ベン
ズイミダゾール・３／２フマル酸塩（実施例４の
化合物）0.2mg（0.02重量％）を含むシロツプ剤を
以下の処方により調製する。 成 分 配合量（ｇ） 実施例４の化合物 0.4 白 糖 1200 パラオキシ安息香酸エチル 0.4 パラオキシ安息香酸プロピル 0.2 精製水 799 精製水に他の各成分を溶解し、撹拌均一化して
シロツプ剤とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はエチル基、ｎ−プロピル基、ア
    リル基、またはプロパルギル基を表わし、R2は
    メチル基を表わす。ｎは２または３である） で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその
    薬理学的に許容される塩。 ２ R1がエチル基である前記第１項記載の化合
    物。 ３ ｎが３である前記第２項記載の化合物。 ４ R1がプロパルギル基である前記第１項記載
    の化合物。 ５ 式 （式中、R1はエチル基、ｎ−プロピル基、ア
    リル基またはプロパルギル基を表わす。） で示される化合物と式 （式中、R2はメチル基を表す。ｎは２または
    ３である） で示される化合物とを反応せしめ、さらに必要に
    応じてここで生成する化合物を薬理学的に許容さ
    れる塩に転換せしめることを特徴とする式 （式中、R1，R2およびｎは上記に同じ） で示される新規ベンズイミダゾール誘導体または
    その薬理学的に許容される塩の製造法。 ６ 一般式 （式中、R1はエチル基、ｎ−プロピル基、ア
    リル基またはプロパルギル基を表わし、R2はメ
    チル基を表す。ｎは２または３である） で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその
    薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗ヒス
    タミン剤。 ７ R1がエチル基である前記第６項記載の抗ヒ
    スタミン剤。 ８ ｎが３である前記第７項記載の抗ヒスタミン
    剤。 ９ R1がプロパルギル基である前記第６項記載
    の抗ヒスタミン剤。
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