JPH08502282A

JPH08502282A - 尿失禁治療用キノロン及びアクリジノン誘導体

Info

Publication number: JPH08502282A
Application number: JP6509771A
Authority: JP
Inventors: オーンマークト，シルス・ジョン; トレイナー，ダイアン・エイミ; フォースト，ジャネット・マリー; ステイン，マーク・モーリス; ハリス，ロバート・ジョセフ
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1992-10-20
Filing date: 1993-10-14
Publication date: 1996-03-12
Anticipated expiration: 2017-08-19
Also published as: WO1994008966A1; CA2146763A1; FI951858A0; DE69330282T2; NO951484L; ES2160602T3; IL107287A; JP3315699B2; GB9319938D0; IL107287A0; HU211741A9; KR100296657B1; HUT70026A; HU9302933D0; RU2124006C1; FI110940B; GR3036442T3; TW261616B; PT665834E; AU673696B2

Abstract

(57)【要約】Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が明細書中で付与したいずれかの意義を有する式（I）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、尿失禁の治療に有用である。医薬組成物、式（I）の化合物を製造する方法及び中間体も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】尿失禁治療用キノロン及びアクリジノン誘導体本発明は、ヒトの如き哺乳動物における膀胱不安定の治療に有用な化合物の新規なグループに関する。より具体的には、この発明は、4,6,7,8−テトラヒドロ −５（１Ｈ）−キノロン類、哺乳動物（ヒトを含む）における尿失禁の治療におけるそれらの使用、それらを製造する方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。現存する尿失禁の治療剤は乏しいので、もともと他の適応症のために開発された薬品に依拠している。かかる薬品の１グループは、もともと心臓血管剤として開発され主に用いられているニフェジピンの如きカルシウムチャネル遮断物質を含む。ニフェジピンは、ジヒドロピリジン類として知られている化合物の構造的クラスに属している。この構造的クラスは幅広く研究されてきたので、今日ではカルシウム遮断活性の構造的要件は十分に確立されている。かくして、John C．Emme tt により編集され、Pergamon press により１９９０年に発刊された、医薬品化学の教科書である Comprehensive Medicinal Chemistry，Volume ３の１４．１章に記載されているように、これら化合物は、４位にアリール基を３位及び５位にエステル基を任意に有する1,4−ジヒドロピリジン環を有している。これらエステル基を除去するか又はそれらをアセチル又はジアノ基と置き換えると、活性が低下する。一般に、これら化合物は、２位及び６位にメチル基を有する。 Grinshteins ら，Khim．Geterotsikl．Soedin．(6)，118-20，1967 は、化合物３−シアノ−４−フェニル−2,7,7−トリメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン及び３−エタノイル−４−フェニル−2,7,7−トリメチル−4 ,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンを開示している。Vitolinyaら，K him．Farm．Zh.，15(1)，39-42，1981 は、３位にエステル基又はシアノ基を有する幾つかの4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン類の心臓血管系への及び腸平滑筋への作用の研究を開示している。３−シアノ−４−フェニル −2,7,7−トリメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンは、降圧性を有しかつ腸平滑筋へのアセチルコリン及び塩化バリウムの両方の痙攣作用を遮断できると報告されている。ＤＥ２００３１４８は、３位にエステル基又はケト基を有しそして広範で多面的な薬学的スペクトルの作用を発揮すると言われる、一定の4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン類を含む1,4−ジヒドロピリジン誘導体のグループを開示している。これら化合物により発揮されると言われる主要な作用には、胃腸管、泌尿器管及び呼吸器系の平滑筋において明らかになる強い筋肉鎮痙作用が含まれる。他の主要な作用は、心臓への作用（“心臓緩和”作用）及び正常血圧及び高血圧動物の血圧を下げる作用であると言われており、その結果それらは抗高血圧薬として用いることができる。 S．M．Jain ら，Indian Journal of Che mistry，Volume 30B，November，1991，pages 1037-1040 は、一定の９−（置換フェニル）−1,8（２H，５Ｈ）−アクリジンジオン類の合成及び薬学的スクリーニングを開示している。これら化合物は、種々の度合いの降圧、抗炎症及び抗移植活性を有していることが見出された。膀胱組織は刺激に感じやすいため、無制御又は不安定な膀胱収縮によって尿失禁を起こし得ることが知られている。あるグループの化合物が、意外にも膀胱平滑筋を弛緩し、かくして無制御又は不安定な膀胱収縮を予防又は改善できることが見出された。このことから、それら化合物は、例えば、膀胱炎、尿道炎、腫瘍、結石、憩室炎又は放尿閉塞症の結果として起こり得る排尿筋不安定；及び卒中、痴呆症、パーキンソン病、仙骨上脊髄傷害又は仙骨上脊髄疾患の結果として起こり得る排尿筋反射亢進を含む切迫失禁の治療に有用であるといえる。幾つかの化合物が、膀胱に選択的に働くことができ、心拍数及び血圧測定により示されるところでは同時に心臓血管系に有意に影響を及ぼすことがないという、更に意外な特性を有することが見出された。かくして、これら化合物は、降圧作用の如き心臓血管作用が特に望ましくない、例えば、年配者の如き患者における尿失禁を治療するのに特に有用であるといえる。意外にも、本発明による化合物がカリウムチャネル開放物質であることも見出された。カリウムチャネルを開放する機能により、カリウムチャネル開放化合物は、それによって平滑筋を弛緩するよう機能できることが知られている。従って、理論に拘束されることを望まないが、この発明の化合物は、膀胱細胞内のカリウムチャネルを開放することによって膀胱平滑筋組織を弛緩し、かくして尿失禁を起こし得る無制御な膀胱収縮を予防又は改善することにより機能すると考えられる。Nurse D.A., Restorick J.M. と Mundy A.R., British Journal of Urolo gy，（1991），68，27-31 は、カリウムチャネル開放物質として周知であるクロマカリム（cromakalim）は、尿失禁の治療のための予備的臨床試験において有効であることが見出されたことを開示している。本発明による4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン類における活性の構造的要件は、ジヒドロピリジンカルシウム遮断物質から予想されるものとは異なることが見出された。従って、本発明は、膀胱弛緩性ジヒドロピリジン類の新規な薬学的クラスの発見に基づいていると考えられる。この発明は、式Ｉの化合物（式は、実施例の後の頁にローマ数字により指示される他の式と一緒に示されている）又は薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、Ｒ²は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）フルオロアルキルであり；かつＲ³は、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル又はエタノイルであるか；又はＲ²とＲ³が一緒になって１，４−ブタンジイル（１，４−butandiyl）を形成するかのいずれかであり；Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び２−チエニルからなる群（a）から独立に選ばれる１又は複数の基により４位及び／又は５位において置換されている２−若しくは３−チエニル又はフリルである（但し、３−チエニル又はフリル基については、５位においてのみ置換されることができる）か；又はＲ⁴は、５位において及び／又は４位若しくは６位のいずれかにおいて上記の群（a）のメンバーにより置換されている２−ピリジルであるか；又はＲ⁴は、６位において上記の群（a）のメンバーにより置換されている３−ピリジルであるか：又はＲ4は、２位において上記の群（a）のメンバーにより置換されている４−ピリジルであるか；又はＲ⁴は、式II（式中、Ｒ⁷は水素であり；そしてＲ⁸及びＲ⁹は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、フェニル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから独立に選ばれるか；又はＲ⁸とＲ⁹が一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシである）の基であり：Ｒ¹⁰及びＲ¹¹それぞれ独立して、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである。但し、３−シアノ−４−フェニル−2,7,7−トリメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン及び３−エタノイル−４−フェニル−2,7,7−トリメチル−4 ,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンを除く。この明細書において“アルキル”及び“アルコキシ”という用語には、直鎖及び分枝鎖基のいずれも含まれるが、“プロピル”又は“プロポキシ”の如き個々の基への言及は、直鎖（“ノルマル”）基だけを包含し、“イソプロピル”又は “イソプロポキシ”の如き分枝鎖異性体は、具体的に言及されるものと理解されるべきである。 “ハロ”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包括している。４位及び／又は５位において置換されている２−若しくは３−チエニル又はフリルの特定的な意義には、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（２−チエニル）−２−チエニル、４−ニトロ−２−チエニル、５−ニトロ−２− チエニル、４−シアノ−２−チエニル、及び５−ニトロ−３−チエニルが含まれる。（１〜６Ｃ）アルキルの特定的な意義には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、又は４−メチルペンチルが含まれる。（１〜４Ｃ）アルキルの特定的な意義には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが含まれる。（１〜４Ｃ）フルオロアルキルの特定的な意義には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。（１〜４Ｃ）アルコキシの特定的な意義には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシが含まれる。（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシの特定的な意義には、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。（１〜４Ｃ）アルカノイルの特定的な意義は、エタノイルである。（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルの特定的な意義は、メタンスルホニルである。（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシの特定的な意義は、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシである。Ｒ⁸の好ましい意義には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル及びハロ及びエタノイルが含まれる。Ｒ⁹の好ましい意義には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル及びハロが含まれる。Ｒ²の特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びトリフルオロメチルである。Ｒ³の特定的な意義は、水素、シアノ、エタノイル、又はＲ²と一緒になった1 ，4−ブタンジイルである。Ｒ³が水素であるか又はＲ²とＲ³が一緒になって1，4−ブタンジイルを形成する化合物が、特に良好な強さ及び膀胱に対する選択性を有することが見出されたので、好ましい。Ｒ²がトリフルオロメチルである化合物が、特に良好な強さ、膀胱に対する選択性及び安定性を有することが見出されたので、特に好ましい。Ｒ⁴は、好ましくは、式IIの基である。Ｒ⁴の特定的な意義は、フェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４− クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、3，4−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、3，4−メチレンジオキシフェニル及び４−ニトロ−２− チエニルである。最も好ましくは、Ｒ⁴は３−ニトロフェニル又は３−シアノフェニルである。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹の好ましい意義は、水素及びメチルである。好ましくは、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はいずれもが水素を表すか又はいずれもがメチルを表す。式Ｉの化合物の特に好ましい基は、Ｒ²が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル又はトリフルオロメチルで；かつＲ³が水素であるか；又はＲ²とＲ³が一緒になって1，4−ブタンジイルを形成するかのいずれかであり：Ｒ⁴が、３−ニトロフェニル又は３−シアノフェニルであり；Ｒ¹⁰及びＲ¹¹のいずれもが水素である。特に好ましい化合物は、２−トリフルオロメチル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン及び２−トリフルオロメチル−４−（３−シアノフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンである。これら化合物のいずれも、驚くほど良好な in vitro での強さと驚くほど良好な in vivo での膀胱に対する選択性を有することが見出された。それらは、Ｒ²がメチルである式Ｉの対応する化合物のものよりも優れた化学安定性を有することが見出された。式Ｉの化合物が不斉置換炭素を含有し、従って光学活性体及びラセミ体で存在し得、そして単離され得ることが当業者により理解されるであろう。幾つかの化合物は、多形現象を示すことができる。本発明が、尿失禁の治療に有用な特性を有する、あらゆるラセミ体、光学活性体、多形体若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。光学活性体の調製の仕方（例えば、ラセミ体の分割、光学活性な出発原料からの合成、キラル合成、又はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィー分離）及び以下に記載する標準試験により尿失禁の治療のための効力の測定の仕方は、当業者においてよく知られている。式Ｉの化合物は、構造的に類似する化合物の製造について化学技術分野で知られている方法を包含する方法により作ることができる。上で定義した式Ｉの4,6, 7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン類の製造についてのかかる方法が本発明の更なる特徴として提供され、以下の操作により示される。この際、一般基の意義は、特に限定しない限り、上で付与した通りである。そのような方法は、一般に、（a）Ｒ³が水素である式Ｉの化合物については、Ｒ¹²及びＲ¹³が一緒になって結合を表す式IIIの対応するカルボン酸の脱炭酸（decarboxylation）、又はＲ¹² 水素でＲ¹³がヒドロキシである式IIIのカルボン酸の脱炭酸及び脱水により、（b）式IVの不飽和ケトンを適する1，3−シクロヘキサンジオン及びアンモニア又はアンモニウム塩と反応させることにより、（c）Ｒ²とＲ³が一緒になって1，4−ブタンジイルを形成する式Ｉの化合物については、式VIのアクリジンジオンを還元剤と反応させることにより、（d）Ｒ²とＲ³が一緒になって1，4−ブタンジイルを形成する式Ｉの化合物については、式VIIのケトンを適する1，3−シクロヘキサンジオン及びアンモニア又はアンモニウム塩と反応させることにより、（e）式XIIのエンジオンをＺがイミノ基である式XIIIのエナミンとアンモニア又はアンモニウム塩の存在下で反応させることにより、（f）Ｒ³がエタノイル又はシアノである式Ｉの化合物については、Ｒ^3aがエタノイル又はシアノである式XVの化合物を適する1，3−シクロヘキサンジオン及び式Ｒ⁴ ＣＨＯの適するアルデヒドと反応させることにより、行うことができる。（a）に記載した脱炭酸は、例えば、５０〜２５０℃、好ましくは９０〜１２０℃の高温で都合よく行うことができる。この反応に適する溶媒には、アルコール類、例えば、メタノール又はエタノール；ジメチルスルホキシド；トルエンの如き芳香族炭化水素；及び、例えば、1，2−ジメトキシエタン又はジグライムの如きエーテル類が含まれる。この反応は、酸、例えば、濃硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下で都合よく行われる。反応（b）は、例えば、０〜１５０℃の温度で、好ましくは高温、例えば、５０〜１２０℃で都合よく行うことができる。この反応に適する溶媒には、アルコール類、例えば、メタノール又はエタノール；ジメチルスルホキシド；1，2−ジメトキシエタン又はジグライムの如きエーテル類；及びカルボン酸、例えば、酢酸が含まれる。便利なアンモニウム塩は、例えば、酢酸アンモニウムである。反応（c）は、例えば、２０〜８０℃、好ましくは５０〜８０℃の温度で都合よく行うことができる。適する溶媒には、アルコール類、例えば、エタノール、ピリジン及びそれらの混合物が含まれる。適する還元剤には、例えば、水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。反応（d）は、例えば、０〜１５０℃の温度で、好ましくは高温、例えば、５０〜１２０℃で都合よく行うことができる。この反応に適する溶媒には、アルコール類、例えば、メタノール又はエタノール；ジメチルスルホキシド；1，2−ジメトキシエタン又はジグライムの如きエーテル類；及びカルボン酸、例えば、酢酸が含まれる。便利なアンモニウム塩は、例えば、酢酸アンモニウムである。反応（e）では、Ｚは、例えば、ジメチルイミノの如きジアルキルイミノ基であってもピロリジノ又はピペリジノの如き環状イミノ基であってもよい。式XIIIのエナミン出発原料は、式Ｒ² ＣＯＣＨ₂Ｒ³の適するケトンの適するアミンとの反応によって in situ で都合よく生成させることができる。この反応は、２０〜８０℃、好ましくは５０〜８０℃の温度で都合よく行われる。適する溶媒にはエタノールの如きアルコール類が含まれる。反応（f）は、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の温度で都合よく行われる。適する溶媒にはエタノールの如きアルコール類が含まれる。市販されていない場合には、以下に記載する如き方法に必要な出発原料を、標準的有機化学技術であって、既知の構造的類似化合物の合成法に類似する技術、又は上記操作若しくは実施例に記載する操作に類似する技術から選ばれる操作により作ることができる。式IIIの中間体は、スキームＩに示すように、ＯＲａが例えば２−シアノエトキシ又はエトキシの如きアルコール残基である式Ｘのアセト酢酸エステルを、式Ｒ⁴ ＣＨＯのアルデヒド及び適する1，3−シクロヘキサンジオンと反応させて、式VIIIのエステルを得ることによって調製することができる。例えば、1，2−ジメトキシエタン中での水酸化ナトリウム水溶液での処理によりこのエステルを加水分解すると、式IIIの酸が生成する。幾つかの場合には、式VIIIのエステルの代わりに、式VIIIａのエステルを得てもよく、これを加水分解して式IIIａの化合物を得てもよい。そのような操作は、以下の実施例１５で説明されている。式IVの中間体は、式Ｒ⁴ ＣＨＯの対応するベンズアルデヒドを、式XIVのケトンと反応させることによって調製することができる。この反応は、好都合にも、塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で好ましいものである。式VIの中間体アクリジンジオンは、スキームIIに示すように、式Ｒ⁴ ＣＨＯの対応するベンズアルデヒド又はそのアセタール若しくはヘミアセタールを、アンモニア又はアンモニウム塩（酢酸アンモニウムの如きもの）及び適する1，3−シクロヘキサンジオンと反応させることによって調製することができる。この反応は、０〜１５０℃の温度で、好ましくは高温、例えば、５０〜１２０℃で行うことができる。この反応に適する溶媒には、アルコール類、例えば、メタノール又はエタノール；ジメチルスルホキシド；1，2−ジメトキシエタン又はジグライム（diglime）の如きエーテル類；及びカルボン酸、例えば、酢酸が含まれる。やはりスキームIIに示すように、式VIの中間体アクリジンジオンは、式IXの化合物を、式Ｒ⁴ ＣＨＯのベンズアルデヒド又はそのアセタール若しくはヘミアセタール若しくはその反応性誘導体と反応させることによって調製することができる。この反応は、０〜１５０℃の温度で、好ましくは高温、例えば、５０〜１２０℃で行うことができる。この反応に適する溶媒には、アルコール類、例えば、メタノール又はエタノール；ジメチルスルホキシド；1，2−ジメトキシエタン又はジグライムの如きエーテル類；及びカルボン酸、例えば、酢酸が含まれる。式VIIの中間体は、スキームIIIに示すように、１−モルホリノシクロヘキセンと式Ｒ⁴ ＣＨＯのアルデヒドを縮合させてから加水分解することによって調製することができる。式XIIの中間体は、式Ｒ⁴ ＣＨＯのアルデヒドを適する1，3−シクロヘキサンジオンと反応させることによって調製することができる。この反応は、０〜８０ ℃、好ましくは４０〜８０℃の温度で都合よく行われる。この反応に適する溶媒には、エタノールの如きアルコール類が含まれる。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知の標準的操作を用いて、例えば、式Ｉの化合物を、生理的に許容できる対イオンを付与する適当な酸又は塩基と反応させることによって得ることができる。尿失禁を治療するのに用いる場合、一般に、先に定義した式Ｉの化合物を薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含み、選んだ特定の投与ルートに適合する適切な医薬組成物として、式Ｉの化合物を投与する。かかる組成物は、本発明の特徴として提供される。従って、他の側面によれば、本発明は、上で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。これら組成物は、慣用操作及び賦形剤及び結合剤を用いて得ることができ、種々の投与形態をとることができる。例えば、それらは、経口投与用の、錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁剤の形態であっても；直腸投与用の坐剤の形態であっても；静脈内、膀胱内、皮下又は筋肉内注射又は輸注による投与用の滅菌溶液剤又は懸濁剤の形態であっても；又は経皮投与用のパッチ剤の形態であってもよい。本発明は、更に、尿失禁を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の上で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明による化合物を用いる処置は、患者における尿失禁の発症又は発生後に化合物を投与することによるような矯正的又は治療的なものであってもよい。また、処置は、尿失禁が発生すると予測される者、例えば、過去において失禁を患った患者に化合物を投与することによる予防的又は見込み的なものであってもよい。更なる側面によれば、本発明は、上で定義した式Ｉの化合物を尿失禁治療用の医薬品の製造における使用を提供する。本発明による化合物は、細胞カリウムチャネルを開放するよう機能するので、それらは、カリウムチャネルを開放する治療剤の働きが改善をもたらすために望まれているか又は改善をもたらすことが知られている他の状態又は疾患の治療における治療剤としても有用であり得る。かかる状態又は疾患には、高血圧、喘息、末梢血管性疾患、右心不全、鬱血性心不全、アンギーナ、虚血性心疾患、脳血管疾患、緑内障、腎臓結石に随伴する腎性胆汁障害、過敏性腸症候群、男性型禿頭症、早産、及び消化性潰瘍が含まれる。投与される式Ｉの化合物の用量は、投与ルート、失禁状態の重さ、及び患者の大きさや年齢を考慮し、当該技術分野で周知の原則に従って、必然的に変動するであろう。一般に、式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトの如きもの）に有効量が与えられるように、一般的には、１日ごとに０．００５ｍｇ／ｋｇ体重を越える用量、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重が与えられるように投与されるであろう。好ましくは、この化合物は、この用量範囲内で経日投与される。式Ｉの化合物を、それと医学的に不適合ではない他の治療剤又は予防剤及び／又は医薬品と同時投与できることは当業者に明らかであろう。本発明の範囲内の化合物が、最小有効投与量の数倍量で実験用試験動物において何らかの不都合な副作用を示すことは見出されてなかった。カリウムチャネルを開放して膀胱排尿平滑筋内で膜電位を過分極するそれらの働きにより尿失禁の治療のための治療剤として有用な平滑筋弛緩物質としての式Ｉの化合物の働きは、以下に説明するような適当にデザインされた in vitro 試験を用いて示すことができる。本発明による化合物は、この試験で３０μＭ（マイクロモル濃度）又はそれ未満で活性であることが見出された。ここに例示する化合物は、典型的には、この試験で３０マイクロモル濃度又はそれ未満のオーダーでＩＣ₅₀を示すことが見出された。例えば、実施例９に記載した化合物は、この試験で８．１１マイクロモル濃度のＩＣ₅₀を示す。“ＩＣ₅₀”は十分に理解されている用語であって、以下の試験において説明される膀胱組織の in vitro 収縮の５０％低下を起こす試験化合物の濃度を意味する。雄アルビノハートレーモルモット（４５０〜５００ｇ）を二酸化炭素誘発窒息によって殺して素早く放血する。下腹腔を切開して膀胱を分離する。その膀胱の周りの結合組織及び脂肪組織をきれいに取り除き、尿管開口部の上の部分を除去して次の組成（ｍＭ）の Krebs-Henseleit 緩衝溶液中で洗浄する：ＮａＣｌ1 1 8．0、ＫＣｌ 4．7、ＭｇＳＯ₄ 1．2、ＫＨ₂ＰＯ₄ 1．2、ＣａＣｌ₂ 2．5、ＮａＨＣＯ₃ 25．0及びｄ−グルコース11．1。この溶液を３７℃に温めて９５％Ｏ₂ 及び５％ＣＯ₂のガスを吹き込む。激しいバブリングで、この溶液は7．4に近いｐＨ値を有する筈である。洗浄した膀胱のドームを切り取って捨て、残りの膀胱をこの緩衝溶液を含有するペトリ皿中のガーゼ上に置く。腹側中央に縦の切り目をハサミで入れて膀胱を開ける。ドーム及び基底縁（base edge）からの細片を捨てる。残りの排尿筋中央切片を約2．0ｍｍの幅を有する２つの水平細片に切断する。これら２つの細片を更に背側中央部分で二等分して、同寸法の４細片を作る。かくして、各細片は膀胱の腹側及び背側部分の両方を含む。個々の細片の２末端をガラス支持棒及び力排除変換器（force-displacementtr ansducer）（Grass model FR03）それぞれに４−０黒色編み絹製縫合糸で縛る。この変換器をポリグラフ（Grass model 7E）に連結し、５ｍＶ／ｃｍで目盛りを付けてその目盛りの直線性について５ｇ及び0．5ｇの分銅でチェックする。このポリグラフからのアナログ電気出力シグナルを、ＩＢＭ適合性ＰＣを有するマイクロソフトＯＳ／２（Microsoft OS/2）オペレーティングシステムの下で作動するバイオウィンドウ・データ・アクィディション・ソフトウェアー（Biowindo w Data Acquisition Software）を用いるモデュラー・インスツルメント・マイクロ５０００（Modular Instrument Micro 5000）シグナル・プロセシング・システムによってデジタル化する。ガラス棒上の排尿筋細片を２０ｍｌ組織浴中に保持して２ｇの前負荷張力の下で平衡にする。続く４５〜６０分の平衡時間の間に、その組織を１５分間隔で新鮮な緩衝溶液で洗浄する。必要に応じて洗浄前に張力を２ｇに調節する。平衡時間後に、１５ｍＭＫＣｌ（浴内の総濃度）のプライミング量を適用する。１０分後に組織を洗浄し、１５分間隔でもう２回洗浄する。各洗浄前に張力を２ｇに調節する。最終洗浄後に組織が弛緩して定常状態になったときに、１５ｍＭＫＣｌを再び適用する。この組織の筋原性活性が定常状態に達したら、３２Ｈｚでサンプル採取した５分の筋原性データを平均することによって、バイオウィンドウ・データ・アクィディション・システムによりベースラインが得られる。ベースラインが得られたら、半対数単位で累加的に実験化合物を加える。各用量についての接触時間は１０分で、最終の５分は用量応答データをとる時間である。３０μＭの試験化合物が排尿筋機械的活性を無くしてしまわないならば、３０μＭクロマカリム（推定上のカリウムチャネル開放物質）を投与して最大応答を確認する。各用量における化合物の作用は、最大阻害応答の％として表現され、化合物媒質コントロールの対応する作用に関して更に標準化される。次いで、標準化した応答を用いて、標準用量−応答関数への Marquardt の非線形反復的曲線適合法（non linear intrative curve fitting technique）の適用により、その化合物の弛緩活性のＩＣ₅₀を引き出す。排尿平滑筋内のカリウムチャネルを開放する本発明による化合物の能力は、第２ in vitro 試験により更に証明することができる。この第２ in vitro 試験は、組織調製及びデータ獲得に関して上記したものと同じである。しかしながら、次の例外が認められる。この第２試験では、プライミングの間及び平衡時間後の排尿筋細片の収縮が１５ｍＭＫＣｌの代わりに８０ｍＭＫＣｌ（浴内の総濃度）で行われる。この高ＫＣｌ刺激の後に組織内に張力が持続されるのは明らかである。というのは、電圧感受性カルシウムチャネルが開かれ、細胞内にカルシウムが流入できるようになって大きな張力が発生するからである。この張力は、３００μＭのパパベリンで完全に無くなるので、パパベリンがこの試験における最大応答を確認するために用いられる。ニフェジピン、ニモジピン（nimodipine）、イスラジピン（isradipine）、及びベラパミルのような典型的なカルシウムチャネル遮断物質は、カルシウムチャネルへのそれらの遮断作用に基づき、両試験においてモルモット排尿筋細片の筋原性活性を弛緩及び低下することができる。しかしながら、前述の全てのカルシウムチャネル遮断物質は、１５ｍＭＫＣｌが用いられる第１試験におけるよりも８０ｍＭＫＣｌが用いられる第２試験においてより強力である。対照的に、推定上のカリウムチャネル開放物質クロマカリムは、第１試験において強力な弛緩活性を有しＩＣ₅₀は0．6〜0．9μＭであるが、それは、第２試験においては３０μＭもの高い濃度でも有意な弛緩活性を示さない。かくして、第１試験における弛緩活性が第２試験におけるよりも高いという本発明による化合物のこのプロフィールは、これら化合物がカリウムチャネル開放物質として機能していることを示している。膀胱組織にカリウムチャネル開放物質として働く本発明による化合物の能力を、その組織からのルビジウムの流出速度への試験化合物の作用を測定する標準的試験によって更に証明することができる。本発明による化合物の効力を in vivo での標準的測定法によって証明できることが当業者により更に理解されるであろう。以下はそのような標準的試験を説明するものである。体重４５０〜５５０ｇの雄ウィスターラットに２０ｍｇ／ｋｇのネムブタール（Nembutal）及び８０ｍｇ／ｋｇのケタミンを腹腔内投与して麻酔をかける。気管にカニューレを挿入して気道障害を防ぐ。体温を加熱パッドで維持する。動脈血圧及び心拍数を右頸動脈に挿入したポリエチレン製チューブ（ＰＥ５０）に連結した圧変換器で測定することができる。薬品投与用に右頸静脈にカニューレを挿入する。膀胱を正中腹部切開により露出させ、手で少し押して尿を出して空にする。カテーテル（ＰＥ５０）を膀胱ドームの頂部からその内腔に約３〜４ｍｍ挿入し、縫合糸（４−０絹）で縛って漏れを防ぐ。膀胱圧を測定するためにこの膀胱カテーテルを圧変換器に連結する。次いで、膀胱を腹腔内に戻して、カテーテルがその腔から出ている所を除いては切開部を縫合する。膀胱を約１５分間平衡にする。平衡時間後に、この実験の全時間にわたってそのラットの膀胱内に生理食塩水を0．05ｍｌ／分の速度で直接輸注する。次いで、膀胱収縮の開始について膀胱圧を追跡する。収縮が始まったら、薬品投与の約３０〜４５分前にその動物がその収縮パターンを安定化できるようにする。試験化合物を静脈内投与する。試験化合物の効力は、0．05〜0．5ｍｇ／ｋｇの用量にわたって静脈内投与される既知の基準薬品クロマカリム（Smithkline-B eecham）との比較により測定する。上の in vivo 測定法で、試験化合物の血圧及び膀胱活性の両方の評価が可能になる。血圧は、薬品注射直後及び５、１５及び３０分後に測定する。尿意収縮は、膀胱内への生理食塩水のゆっくりした直接の継続的輸注により誘発される。約２０分間かけて収縮間隔（収縮と収縮の間の時間）の平均変化（コントロールからの秒数）を各化合物について記録する。以下は、上記試験を補足する in vivo での試験であって、試験化合物が活性かどうか、更には、経口投与したときに試験化合物が有意な心臓血管作用を示すことなく膀胱に対して選択性を示すかどうかを確認するために用いることができる試験を説明するものである。実施例１に記載する化合物は、３ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与したときに、この試験で活性かつ選択的である。雄ウィスターラット（４００〜５００ｇ）に５０ｍｇ／ｋｇのネムブタールを腹腔内投与して麻酔をかけた。各ラットについて、腹部領域及び頸の前面と背面の毛を剃ってその皮膚にポビドンヨードを適用した。頸部カテーテル挿入用に、小さな腹側頸部切開により左頸動脈を露出させた。この露出した部分に２％リドカインＨＣｌ溶液をかけてその血管を弛緩させた。0．9％生理食塩水を満たしたカテーテルを、その先端が大動脈弓内に存在できるように動脈内に約２．４ｃｍ導入した。このカテーテルの遠位末端を頸の項部のところで外側に出し、ヘパリン（１０００ユニット／ｍｌ）で満たし、そしてヒートシールした。膀胱カテーテル挿入用に、膀胱を正中腹部切開により露出させた。トロカールをその切開部の上端から約１ｃｍの腹筋に通してから、皮下にトンネルを通して頸の背側で皮膚から出した。生理食塩水を満たしたカテーテルをそのトロカールに通した。膀胱ドーム内に Accu-Temp 焼灼法で小さな開口部を作った。このカテーテルを膀胱内に入れて４−０絹製結紮糸でしっかりとめた。このカテーテルに生理食塩水を溢れさせて強度をみた。このカテーテルの外部末端をヒートシールして尿の漏れを防いだ。腹筋及び皮膚を縫合した。両カテーテルをステンレススチール製アンカーボタン（Instech）により糸通しを行い、次いで外側に出たところで皮下筋肉に縫い合わせた。このボタンを覆うように皮膚を縫合した。これら動物の麻酔を覚ました。手術後２４〜４８時間して、各ラットを代謝かごに入れてアンカーボタンを介して Instech バネつなぎ糸（spring tether）及びスイベル系に連結し、カテーテルを損傷から保護して動物達がかごの中で自由に動けるようにした。血圧測定用に頸部カテーテルを Gould P23XL 圧変換器に連結した。膀胱カテーテルを生理食塩水輸注用のポンプ及び圧変換器にＰＥ５０チュービング及び４方向ストップコックによりに連結した。尿排泄量測定用に採集カップを有する上皿天秤をかごの下に配置した。ラットを計量し、偽経口投与（投与針を導入するが液体は出さない）し、そして膀胱内生理食塩水輸注（.１８ｍｌ／分）を開始して実験を通して継続した。血圧、心拍数、膀胱内圧及び尿排泄量の変化を Grass ポリグラフ又は Gould TA 4000 記録システムのいずれかで記録した。尿意パターンが一定になるまで（約４５〜９０分）、動物が平衡になるようにした。この時点で、各実験パラメーターの基底レベルを記録し、そして経口ガバージュによりラットに適する用量の化合物（７５％ＰＥＧ４００−生理食塩水媒質中）をその容量が１ｍｌ／ｋｇ体重となる濃度で投与した。それら化合物の実験パラメーターへの作用を投与後５時間追跡した。収縮と収縮の間隔及び心拍数の両方についての実験結果を基底レベルからの変化量（％）の平均値±S.E.M．（測定の標準誤差）として表し、各動物をそれ自身のコントロールとして役立てた。ＭＡＰを基底レベルからのｍｍＨｇ変化量の平均値±S.E.M．として表した。本発明による化合物は、上記試験の１又は２以上において活性である。以下の非限定的実施例により本発明を説明する。この際、特に断らない限り、（i）温度は摂氏（℃）で示している；操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃で行った；（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の留去は、減圧下（６００〜４０００パスカル；4．5〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用いて６０℃までの浴温で行った；（iii）クロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーを意味する；逆相クロマトグラフィーは、“ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（米国ペンシルバニア州アストンの Bodman Chemicals からの商品７３１７４０−１００）として知られている３２〜７４μの粒径を有するオクタデシルシラン（ＯＤＳ）被覆支持体でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；（iv）一般に、反応経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためにのみ示している；（v）融点は補正せず、（dec）は分解を示している；示した融点は、記載した通りに調製した物質について得られたものである；多形性により幾つかの試料において異なる融点を有する物質が単離されることがある；（vi）最終生成物は、満足のゆくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した；（vii）収率は説明のためにのみ示したものであり、必ずしも究めた方法により得ることができるものではない；より多くの物質が必要な場合には調製を繰り返した；（viii）示される場合には、ＮＭＲデータは、主要な特性プロトンについてのδ値の形であって、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した１００万当たりの部（ｐｐｍ）で示されており、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−d₆）を溶媒に用いて３００ＭＨｚで測定したものである；シグナルの形については慣用的略号を用いている；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示している；Ａｒは、そのような帰属がなされるときには芳香族プロトンを示している；（ix）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を用いている；（x）減圧度はパスカル（Ｐａ）での絶対圧として示している；高圧度はゲージ圧としてバールで示している；（xi）溶媒比率は容量：容量（ｖ／ｖ）表示で示している；そして（xii）マススペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ（direct exposurepr obe）を用いる電子衝撃（ＥＩ）式で７０電子ボルトの電子エネルギーで運転した；示される場合には、イオン化を化学イオン化法（ＣＩ）又は高速原子衝撃法（ＦＡＢ）により行った；ｍ／ｚについての値を示している；一般に、ペアレントマスを示すイオンだけを報告している。実施例１２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ −５（１Ｈ）−キノロン２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸（4．66ｇ）を濃硫酸（0．5ｍＬ）を含むエタノール（２００ｍＬ）中に懸濁させた。この混合液を加熱して５時間還流すると、その間に全ての固体が溶液に溶けた。溶媒を留去して、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチル中に分配した。水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して残渣を得、これを酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（1．6ｇ）；m.p．１８３〜１８５℃；ＭＳ：２８４（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.76（s，3，CH₃），187（m，2，CH₂），2.16（m，2 ，CH₂），2.46（m，2，CH₂），4.58（d，1，J=4.9，CH），4.64（d，1，J=4.9， CH），7.53（t，l，7.6，Ar），7.62（d，l，J=7.6，Ar），7.96（s，l，Ar）， 7.98（m，l，Ar），8.80（s，l，NH）。C₁₆H₁₆N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，67.59 ；Ｈ，5.67；Ｎ，9.85；測定値：Ｃ，67.44；Ｈ，5.75；Ｎ，9.56。出発２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−1,4,5,6,7,8− ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸は、次のようにして調製した。ａ．２−シアノエチル２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキシレート。２−シアノエチルアセトアセテート（4．27ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド（4．24ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（3．09ｇ）及び酢酸アンモニウム（4．26ｇ）をエタノール（２４０ｍＬ）中に混合し、加熱して１８時間還流した。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにかけて、このキノリンカルボキシレートを黄色固体として得た（7．42ｇ）；ＭＳ：３８１（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.75-2.00（m，2，CH₂），2.22（m，2，CH₂），2.35（s，3 ，CH₃），2.81（m，2，CH₂），3.34（m，2，CH₂），4.12（t，2，J=5.9，CH₂），5.01（s，1，CH），7.51（m，1，Ar），7.84（dd，1，J=7.7，1.1，Ar），7.9 7（m，l，Ar），7.99（s，l，Ar），9.43（s，l，NH）。ｂ．２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−1,4,5,6,7,8 −ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸。エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）中の２−シアノエチル２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）− ５−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキシレート0．47 ｇ）の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。この混合液を２０時間攪拌すると、その間に全ての固体が溶液に溶けた。この混合液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃塩酸の添加によって酸性にした。生成した析出物を減圧濾過により濾取して乾燥し、この酸を黄色固体として得た（0．31ｇ）；m.p．２５３〜２５５℃；ＭＳ：３２８（Ｍ）；ＮＭＲ：1.63-2.00（m，2， CH₂），2.20（m，2，CH₂），2.31（s，3，CH₃），2.49（m，2，CH₂），5.01（s ，l，CH），7.49-7.61（m，2，Ar），7.97（m，2，Ar），9.24（s，l，NH）。 C₁₇H₁₆N₂O₅の分析：計算値：Ｃ，62.19；Ｈ，4.91；Ｎ，8.53；測定値：Ｃ，62. 16；Ｈ，5.02；Ｎ，8.33。実施例２〜４特に示した場合を除き、実施例１に記載した操作と類似の操作を用いて、Ｒ⁴ が４−アリール基を示す式Ｉの次の４−アリール−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンを、式IIIの対応する４−アリール−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸から調製した。実施例２Ｒ⁴＝３−シアノフェニル；実施例2.b．の生成物（１．１０ｇ）をジエチレングリコール（１０ｍＬ）中に懸濁して１８０℃に２５分間加熱した。この反応混合液を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（0．52ｇ，５６％）；m.p．１６３〜１６５℃ ；ＭＳ：２６４（Ｍ）；ＮＭＲ：1.74（s，3，CH₃），1.86（m，2，CH₂），2.16 （m，2，CH₂），2.44（m，2，CH₂），4.47（d，1，J=4.8，CH），4.60（d，1，J =4.2，CH），7.51（m，4，Ar），8.55（s，1，NH）。C₁₇H₁₆N₂O・0.15H₂Oの分析：計算値：Ｃ，76.47；Ｈ，6.14；Ｎ，10.49；測定値：Ｃ，76.36；Ｈ，6.17；Ｎ，10.45。実施例３Ｒ⁴＝３−ブロモ−４−フルオロフェニル；クロマトグラフィーにより固体が得られ、これをジエチルエーテルで磨り潰して、濾過し、そして乾燥して、表題の化合物を黄色固体として得た（1．52ｇ）；m.p．１７７〜１７９℃；ＭＳ：３３６（Ｍ）：４００ＭＨｚＮＭＲ：1.74（s，3，CH₃），1.75-1.90（m ，2，CH₂），2.14（m，2，CH₂），2.43（m，2，CH₂），4.41（d，1，J=4.7，CH ），4.58（d，1，J=4.8，CH），7.18（m，2，Ar），7.37（dd，1，J=6.9，2.0， Ar），8.52（s，1，NH）。C₁₆H₁₅BrFNO の分析：計算値：Ｃ，57.16；Ｈ，4.50 ；Ｎ，4.17；測定値：Ｃ，57.11；Ｈ，4.61；Ｎ，4.07。実施例４Ｒ⁴＝４−フルオロフェニル；反応混合液の溶媒を留去して、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に転溶して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄（水、食塩水）して溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにかけてオイルを得、これを放置すると固体化した。この固体を２，３滴の酢酸エチルを含有するジエチルエーテルで磨り潰した。濾過して乾燥すると、表題の化合物が淡黄色固体として得られた（0．17ｇ）；m.p．１７０〜１７３℃；ＭＳ：２５７（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.72（s，3，CH₃），1.8 3（m．2，CH₂），2.13（m，2，CH₂），2.42（m，2，CH₂），4.38（d，1，J=4.8 ，CH），4.59（d，1，J=4.9，CH），7.04（m，2，Ar），7.14（m，2，Ar），8.4 5（s，1，NH）。C₁₆H₁₆FNOの分析：計算値：Ｃ，74.69；Ｈ，6.27；Ｎ，5.44；測定値：Ｃ，74.45；Ｈ，6.32；Ｎ，5.34。実施例２及び３の出発４−アリール−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,6,7,8 −ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸は、次のようにして調製した。特に示した場合を除き、実施例1.a．に記載した操作と類似の操作を用いて、Ｒａが２−シアノエチルでありＲ⁴が４−アリール基を示す式VIIIの次の４−アリール−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを、式Ｒ⁴ ＣＨＯの対応するベンズアルデヒド誘導体から調製し、示したクロマトグラフィー溶媒で溶離した。 2.a．Ｒ⁴＝３−シアノフェニル；クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル；淡黄色固体として得た；ＭＳ：３６１（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.70-2.00（m ，2，CH₂），2.23（m，2，CH₂），2.35（s，3，CH₃），2.52（m，2，CH₂），2.8 2（m，2，CH₂），4.13（t，2，J=5.7，CH₂），4.94（s，1，CH），7.44（m，1， Ar），7.54（m，3，Ar），9.37（s，1，NH）。 3.a．Ｒ⁴＝３−ブロモ−４−フルオロフェニル；クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル；黄色固体として得た（７７％）；ＭＳ：４３３（Ｍ）；ＮＭＲ：1. 67-2.00（m，2，CH₂），2.20（m，2，CH₂），2.32（s，3，CH₃），2.50（m，2， CH₂），2.82（m，2，CH₂），4.13（t，2，J=5.9，CH₂），4.87（s，1，CH），7. 18（m，2，Ar），7.38（d，1，J=6.1，Ar），9.33（s，1，NH）。 4.a．Ｒ⁴＝４−フルオロフェニル；クロマトグラフィー溶媒：酢酸エチル；淡黄色固体として得た（８６％）；ＭＳ：３５４（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ： 1.63-2.00（m，2，CH₂），2.18（m，2，CH₂），2.29（s，3，CH₃），2.50（m，2 ，CH₂），2.81（m，2，CH₂），4.11（t，2，J=5.4，CH₂），4.87（s，1，CH）， 6.97（t，2，J=8.8，Ar），7.18（m，2，Ar），9.25（s，1，NH）。特に示した場合を除き、実施例1.b．に記載した操作と類似の操作を用いて、Ｒ⁴が４−アリール基を示す式IIIの次の４−アリール−２−メチル−５−オキソ −1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸を、上記のように、式V IIIの対応する２−シアノエチルエステルの加水分解により調製した。 2.b．Ｒ⁴＝３−シアノエチル；反応混合液を氷水中に注ぎ入れて１Ｎ塩酸で酸性にした。生成した析出物を減圧濾過により濾取して乾燥し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（９５％）；ＭＳ：３０８（Ｍ）；ＮＭＲ：1.62-1.97（m ，2，CH₂），2.19（m，2，CH₂），2.30（s，3，CH₃），2.49（m，2，CH₂），4.9 2（s，1，CH），7.47（m，3，Ar），7.56（m，1，Ar），9.17（s，1，NH），11. 80（broads，1，CO₂H）。 3.b．Ｒ⁴＝３−ブロモ−４−フルオロフェニル；反応混合液を６Ｎ塩酸で酸性にした。生成した析出物を減圧濾過により濾取して乾燥し、表題の化合物をくすんだ白色固体として得た（６９％）；ＭＳ：３８０（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.65-200（m，2，CH₂），2.21（m，2，CH₂），2.30（s，3，CH₃），2.51（m ，2，CH₂），4.88（s，1，CH），7.20（m，1，Ar），7.36（d，1，J=6.8，Ar），9.17（s，1，NH），11.81（broad s，1，CO₂H）。 4.b．Ｒ⁴＝４−フルオロフェニル；白色固体として得た（９４％）；m.p．２３５〜２３７℃（dec）；ＭＳ：３０１（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.63-2.00 （m，2，CH₂）．2.19（m，2，CH₂），2.28（s，3，CH₃），2.47（m，2，CH₂）， 4.88（s，1，CH），7.00（m，2，Ar），7.15（m，2，Ar），9.09（s，1，NH）， 11.73（broad s，1，CO₂H）。C₁₇H₁₆FNO₃の分析：計算値：Ｃ，67.76；Ｈ，5.35 ；Ｎ，4.65；測定値：Ｃ，67.63；Ｈ，5.35；Ｎ，4.61。実施例５２−メチル−４−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）− キノロントランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（１．６３ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（１．３０ｇ）、及び酢酸アンモニウム（１．８２ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）中に混合し、加熱して５時間還流した。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離するクロマトグラフィーにかけた。得られた固体の一部を熱酢酸エチルで磨り潰し、濾過し、そして乾燥して、このテトラヒドロキノロンを淡黄色固体として得た（0．53ｇ）；m.p．２２７〜２２９℃；ＭＳ：２３９（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.72（s，3，CH₃），1.73- 1.95（m，2，CH₂），2.14（m，2，CH₂），2.43（m，2，CH₂），4.37（d，1，J=4 .8，CH），4.60（d，1，J=5.0，CH），7.15（m，5，Ar），8.42（s，1，NH）。C₁₆ H₁₇NOの分析：計算値：Ｃ，80.30；Ｈ，7.16；Ｎ，5.85；測定値：Ｃ，80.16 ；Ｈ，7.18；Ｎ，5.76。実施例６２−メチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−4,6,7,8 −テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−ブテン−２−オンをトランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オンに置き換えた以外は、実施例５に記載した操作と類似の操作を用いて、表題の化合物を調製した。酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより黄色固体が得られた。アセトニトリル：ジクロロメタン（２０：８０）で溶離する第２クロマトグラフィーにより固体が得られ、これをジエチルエーテルで磨り潰して、このテトラヒドロキノロン（１３％）を淡黄色固体として得た；m.p．２１７〜２２０℃；ＭＳ：２８３（Ｍ）；２５０ＭＨｚＮＭＲ：1.72（s，3，CH₃），1.84（m，2，CH₂），2.11（m，2，CH₂），2.4 2（m，2，CH₂），4.30（d，1，J=4.7，CH），4.57（d，1，J=4.2，CH），5.91（ s，3，CH₃），6.58（m，1，Ar），6.65（d，1，J=1.3，Ar），6.73（d，1，J=8. 0，Ar），8.42（s，1，NH）。C₁₇H₁₇NO₃・0.1 H₂Oの分析：計算値：Ｃ，71.62；Ｈ，6.08；Ｎ，4.91；測定値：Ｃ，71.59；Ｈ，6.16；Ｎ，5.27。実施例７４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ −５（１Ｈ）−キノロン４−（４−クロロフェニル）−３−ブテン−２−オン（2．83ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（1．81ｇ）、及び酢酸アンモニウム（2．60ｇ）をエタノール（１２５ｍＬ）中に混合し、加熱して５．５時間還流した。溶媒を留去して、残渣を水中に転溶して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して残渣を得、これをヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を淡黄色固体として得た（1．46ｇ）；m.p．１８４〜１８７℃：ＭＳ：２７３（Ｍ）；ＮＭＲ：1.73（s，3，CH₃），1.75-1.98（m，2，CH₂），2.15（m，2，CH₂），2.43 （t，2，J=6.0，CH₂），4.39（d，1，J=4.7，CH），4.58（d，1，J=4.8，CH）， 7.14（d，2，J=8.4，Ar），7.26（d，2，J=8.4，Ar），8.48（s，1，NH）；C₁₆H₁₆ ClNOの分析：計算値：Ｃ，70.20；Ｈ，5.89；Ｎ，5.12；測定値：Ｃ，70.21；Ｈ，5.67；Ｎ，5.02。実施例８２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−4,6,7,8− テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ブテン−２−オン（4．9ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（2．68ｇ）、酢酸アンモニウム（2．65ｇ）及び７５ｍＬのエタノールの混合液を加熱して８時間還流してから、室温に冷却した。溶媒を留去して、残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去すると黄色固体が生成した。酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物（2．8ｇ）をくすんだ白色固体として得た；m.p．１８４〜１８５℃；ＮＭＲ：1.74（s，3，CH₃），1.87-1.98（m，2，CH₂），2.13-2.19（m，2 ，CH₂），2.42-2.49（m，2，CH₂），4.50（d，1，J=4.9，CH），4.63（d，1，J= 4.9，CH），7.45（s，4，Ar），8.53（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。C₁₇H₁₆F₃NOの分析：計算値：Ｃ，66.44；Ｈ，5.25；Ｎ，4.56；測定値：Ｃ，65.90；Ｈ，5.33；Ｎ，4.43。実施例９２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−4,6,7,8− テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ブデン−２−オン（4．9ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（2．68ｇ）、酢酸アンモニウム（2．65ｇ）及び７５ｍＬのエタノールの混合液を加熱して８時間還流してから、室温に冷却した。溶媒を留去して、残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して黄色オイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液としてクロマトグラフィーにかけ、そしてトルエン：ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を黄色固体として得た（4．0ｇ）；m.p．１１６〜１１８℃；ＮＭＲ：1.73（s，3，CH₃），1.87-1.98（m，2，CH₂），2.14-2.16（m，2 ，CH₂），2.45-2.49（m，2，CH₃），4.49（d，1，J=4.9，CH），4.60（d，1，J= 4.9，CH），7.35（d，2，J=8.0，Ar），7.57（d，2，J=8.0，Ar），8.54（s，1 ，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）；C₁₇H₁₆F₃NOの分析：計算値：Ｃ，66.44；Ｈ，5.25；Ｎ，4.56；測定値：Ｃ，66.72；Ｈ，5.34；Ｎ， 4. 41。実施例１０４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（４−クロロフェニル）−３−ブテン−２−オン（5．0ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（3．24ｇ）、酢酸アンモニウム（3．20ｇ）及び９０ｍＬのエタノールの混合液を加熱して一晩還流してから、室温に冷却した。溶媒を留去して、残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して黄色固体を得た。エタノールから再結晶して、表題の化合物を黄色固体として得た（3．0ｇ）；m.p．２０１〜２０３℃；ＮＭＲ：1.73（s，3，CH₃ ），1.87−1.98（m，2，CH₂），2.13-2.17（m，2，CH₂），2.43-2.49（m，2，CH₂ ），4.40（d，1，J=4.9，CH），4.60（d，1，J=4.9，CH），7.09-7.25（m，4， Ar），8.50（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。C₁ ₆ H₁₆ClNO・0.15H₂Oの分析：計算値：Ｃ，69.51；Ｈ，5.94；Ｎ，5.07；測定値：Ｃ，69.47；Ｈ，6.03；Ｎ，4.91。実施例１１２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（４−メチルフェニル）−３−ブテン−２−オン（5．0ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（3．66ｇ）、酢酸アンモニウム（3．61ｇ）及び１００ｍＬのエタノールの混合液を加熱して一晩還流してから、室温に冷却した。溶媒を留去して、残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して黄褐色オイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液としてクロマトグラフィーにかけ、そしてエーテル中で磨り潰して、表題の化合物をくすんだ白色固体として得た（2．0ｇ）：m.p.１９６〜１９８℃；ＮＭＲ：1. 73（s，3，CH3），1.87-1.98（m，2，CH₂），2.14-2.16（m，2，CH₂），2.22（s ，3，CH₃），2.43-2.49（m，2，CH₂），4.34（d，1，CH），4.57（d，1，CH）， 7.01（s，4，Ar），8.40（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）。C₁₇H₁₉NOの分析：計算値：Ｃ，80.60；Ｈ，7.56；Ｎ，5.53；測定値：Ｃ，80．24；Ｈ，7．68；Ｎ，5．36。実施例１２９−（３−ニトロフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ− １（２Ｈ）−アクリジノン２−（３−ニトロフェニルメチレン）シクロヘキサノン（4．69ｇ）、1，3− シクロヘキサンジオン（2．28ｇ）、酢酸アンモニウム（2．35ｇ）及び９０ｍＬのエタノールの混合液を窒素気流下で還流下に４８時間攪拌した。この混合液を氷浴中で冷却して橙色の結晶を濾取した。この物質をジクロロメタン、エチルエーテル：ジクロロメタン（２：９８）及びエチルエーデル：ジクロロメタン（１０：９０）を溶離液としてクロマトグラフィーにかけた。溶媒を留去して残渣をトルエン／ヘキサンから再結晶すると、表題の化合物が黄色結晶として得られた（0．50ｇ）；m.p.２１８〜２２１℃：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.57-1.59（m，4 ，CH₂），1.74-1.80（m，2，CH₂），1.88-2.01（m，2，CH₂），2.14（broad s， 2，CH₂），2.28-2.36（m，2，CH₂），2.42-2.46（m，2，CH₂），4.50（s，1，CH ），5.40（s，1，NH），7.38（t，1，J=7.8，Ar），7.71（d，1，J=7.6，Ar）， 7.98（q，1，J=7.3，1.4，Ar），8.09（d，1，J=1.9，Ar）；ＭＳ（ＣＩ，ＣH₄ ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₀N₂O₃・0.6H₂Oの分析：計算値：Ｃ，68． 08；Ｈ，6．37；Ｎ，8．36；測定値：Ｃ，68．27；Ｈ，6．28；Ｎ，8．01。出発２−（３−ニトロフェニルメチレン）シクロヘキサノンは、次のようにして調製した。１−モルホリノ−１−シクロヘキセン（13．28ｇ）を窒素気流下で３−ニトロベンズアルデヒド（10．0ｇ）及び６５ｍＬの乾燥トルエンの攪拌溶液に滴下した。室温で５日間攪拌した後、この混合液を７５ｍＬの５ＮＨＣｌで処理し、更に１５分攪拌して分液した。水相を追加のトルエンで１回当たり７５ｍＬで３回抽出し、そのトルエン抽出液を乾燥（Ｍg₂ＳO₄）し、濾過して溶媒を溶媒を留去した。得られた黄色オイルは一晩放置すると帯緑色に変色したが、これを塩化メチレンを溶離液としてクロマトグラフィーにかけて、２−（α−ヒドロキシ− ３−ニトロベンジル）シクロヘキサノン（6．35ｇ）を黄色オイルとして得た；ＭＳ（ＣＩ，ＣH₄）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）。この黄色オイルをエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解して５０ｍＬの濃塩酸で処理した。一晩攪拌した後、分液して水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｍg₂ＳO₄）し、濾過して溶媒を溶媒を留去し、粗製２−（３−ニトロフェニル）メチレンシクロヘキサノンを低融点橙色結晶として得（４．６９ｇ）、これを更に精製することなく用いた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.79-1.89（m，2，CH₂），1.93-2.01（m ，2，CH₂），2.56-2.60（m，2，CH₂），2.82-2.87（m，2，CH₂），7.47（s，1，オレフィン），7.58（t，1，J=7.9，Ar），7.69（d，1，J=7.7，Ar），8.19（d ，1，J=8.9，Ar），8.24（s，1，Ar）；ＭＳ（ＣＩ，ＣH₄）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。実施例１３９−（３−シアノフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ− １（２Ｈ）−アクリジンオン９−（３−ニトロフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（3．18ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（2．50ｇ）及び５０ｍＬのエタノールの混合液を７０℃で一晩攪拌した。この混合液を約３００ｍＬの水で処理して、数時間攪拌し、そして吸引濾過により固体を濾取し、そのロート上で少量のエタノールでスラリーにしてロート上で吸引して乾燥した。この固体（1．87ｇ）を先に行った実験からの0．49ｇの物質と合わせて、メタノール：ジクロロメタン（2．5：97．5）を溶離液としてクロマトグラフィーにかけた。溶媒を留去して残渣を５０ｍＬのメタノール及び約２０ｍＬの塩化メチレン中に転溶した。この溶液を蒸気浴上で結晶が生成し始めるまで濃縮し、等容量の酢酸エチルで処理して一晩冷やした。表題の化合物が明黄色結晶として得られた（1．16ｇ）；m.p.２４６〜２４９℃：ＮＭＲ：1.47（broad s，2，CH₂），1. 65-1.87（m，6，CH₂），2.11（m，4，CH₂），2.39-2.51（m，2，CH₂），4.25（s ，1，CH），7.41-7.57（m，4，Ar），8.45（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。C₂₀H₂₀N₂Oの分析：計算値：Ｃ，78．92；Ｈ，6．62 ；Ｎ，9．20；測定値：Ｃ，78．64；Ｈ，6．65；Ｎ，9．08。中間体９−（３−ニトロフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H ，5Ｈ）−アクリジンオンは、次のようにして調製できる。エタノール（２０ｍＬ）中の３−シアノベンズアルデヒド（1．48ｇ）、1，3 −シクロヘキサンジオン（2．53ｇ）及び酢酸アンモニウム（1．24ｇ）の攪拌した混合液を１８時間還流した。この混合液を水中に注ぎ、黄色固体を集めて減圧乾燥し、表題のアクリジンジオンを得た（3．22ｇ）；m.p．２８５〜２８８℃；ＮＭＲ：1.80-1.93（m，4），2.19-2.22（m，4），2.50-2.54（m，4），4.91（s ，1），7.37-7.42（m，1），7.48-7.54（m，3），9.55（s，1）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。C₂₀H₁₈N₂O₂の分析：計算値：Ｃ，75．44；Ｈ，5．71；Ｎ，8．80；測定値：Ｃ，75．27；Ｈ，5．66；Ｎ，8．77。実施例１４２−イソブヂル−４−フェニル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン５−メチル−１−フエニル−１−ヘキセン−３−オン（５．０５ｇ）、１，３ −シクロヘキサンジオン（3．31ｇ）及び酢酸アンモニウム（4．91ｇ）を２００ｍＬのエタノール中に混合して７時間還流した。この混合液の溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルを溶離液とするクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た（1．48ｇ）；m.p．１８２〜１８４℃：ＭＳ：２８１（Ｍ）；ＮＭＲ：0.79（d，3，J=5.5，CH₃），0.85（d，3，J=5.5，CH3），1.73 -1．93（m，5，CH₂，CH₂，CH），2.13（m，2，CH₂），2.42（m，2，CH₂），4.38 （d，1，J=4.9，CH），4.58（d，1，J=5.0，CH），7.03-7.23（m，5，Ar），8.3 0（s，1，NH）。C₁₉H₂₃NO の分析：計算値：Ｃ，81．80；Ｈ，8．24；Ｎ，4．9 8；測定値：Ｃ，80．91；Ｈ，8．21；Ｎ，5．00。実施例１５２−トリフルオロメチル−４−（３−ニトロフエニル）−4,6,7,8 −テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロントルエン（１５０ｍＬ）中の３−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−２− ヒドロキシ−４−（３−ニトロフエニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（3．17ｇ）の懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0．32 ｇ）で処理し、この混合液を Dean-Stark 条件下で４時間激しく還流してから水と酢酸エチル中に分配した。有機相を洗浄（水及び食塩水）して溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１：１及び塩化メチレン／アセトニトリル，９５：５）により精製して、表題の化合物（0．83ｇ）を淡黄色固体として得た；m.p．２１５〜２１６℃：ＮＭＲ：1.77-2.00（m，2， CH₂），2.16-2.36（m，2，CH₂），2.50-2.71（m，2，CH₂），4.79（d，1，J=4.1 ，CH），5.67（d，1，J-5.4，CH），7.57-7.67（m，2，Ar），8.04（m，2，Ar），9.48（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ）。C₁₆H₁₃F₃N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，56．81；Ｈ，3．87；Ｎ，8．28；測定値：Ｃ，56．74；Ｈ，4．02；Ｎ，8．28。出発３−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４−（３− ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンは、次のようにして得た。エタノール（３５０ｍＬ）中のエチル4,4,4−トリフルオロアセトアセテート（6．00ｍＬ）、1，3−シクロヘキサンジオン（4．65ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド（6．31ｇ）、及び酢酸アンモニウム（6．57ｇ）の攪拌した混合液を加熱して4．5時間還流した。溶媒を除去した後、橙色残渣をジエチルエーテルで処理して、生成した析出物を濾取した。この固体を熱ジエチルエーテルで磨り潰して、集め、そしてクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製しで、３−カルボエトキシ−２−トリフルオロメヂル−２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（8．47ｇ）を白色固体として得た。ＮＭＲ：0.85（t，3，J=7.1，CH3），1.86（m，2，CH2），2.07（m ，2，CH2），2.27-2.44（m，1，CH2），2.57-2.72（m，1，CH2），2.75（d，1， J=11.9，CH），3.83（m，2，CH₂），4.07（d，1，J=11.4，CH），7.30（s，1，O H），7.50（m，1，Ar），7.57（m，1，Ar），7.87（m，1，Ar），8.01（m，1，A r），8.16（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ）。エタノール（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の３−カルボエトキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−2,3,4,6,7, 8−ヘキサヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（7．02ｇ）の懸濁液を水酸化リチウム・１水和物（1．44ｇ）で処理した。この混合液を９０℃で３０分間加熱し、水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄（水及び食塩水）し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を飛ばして褐色オイルを得、クロマトグラフィー（酢酸エチル及び酢酸エチル／メタノール，４：１）により更に精製した。３−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ） −キノロン（2．07ｇ）が白色固体として得られた。ＮＭＲ：1．85（m，2，CH₂ ），2.10（m，2，CH₂），2.33-2.60（m，3，CH₂,CH），4.21（d，1，J=8.7，CH ），7.47（m，2，Ar），7.81（s，2，OH又はNH，Ar），7.96（m，1H，Ar）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ）。実施例１６ 2,7,7−トリメチル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（３−ニトロフェニル）−３−ブデン−２−オン（0．87ｇ）、5，5−ジメチル−1，3−シクロヘキサンジオン（0．66ｇ）及び酢酸アンモニウム（0．82 ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）中に混合し、加熱して６．５時間還流した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１：１）後に表題の化合物（1．02ｇ）が黄色固体として得られた：m.p．１６２〜１６４℃：ＮＭＲ： 0.94（s，3，CH₃），1.01（s，3，CH₃），1.76（s，3，CH₃），1.90-2.18（m，2 ，CH₂），2.25-2.43（m，2，CH₂），4.55（d，1，J=4.7，CH），4.64（d，1，J= 4.８，CH），7.54（m，1，Ar），7.63（m，1，Ar），7.96（m，1，Ar），7.97（ m，1，Ar），8.53（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ）。C_l8H₂₀N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，6．45；Ｎ，8．97；測定値：Ｃ，69．07；Ｈ，6．56；Ｎ，8．85。出発４−（３−ニトロフェニル）−３−ブテン−２−オンは、次のようにして調製した。２Ｎ水酸化ナトリウム（2．4ｍＬ）を５〜１０℃でアセトン（５０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（10．04ｇ）の予め冷却した（５〜１０℃）攪拌溶液に滴下した。この混合液を室温まで温めて、２０分間攪拌し、水で希釈し、２ＮＨＣｌで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄（水及び食塩水）して乾燥した。得られた橙色オイルのクロマトグラフィー（塩化メチレン）により、表題の化合物（2．73ｇ）が淡黄色固体として得られた；ＮＭＲ：2.37（s，3，CH₃），7.01（d，1，J=16.0，CH），1.73（m，1，Ar ），7.78（d，1，J=16.2，CH），8.20（d，1，J=7.9，Ar），8.26（m，1，Ar）．8.55（s，1，Ar）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ）。実施例１７４−（３−クロロフェニル）−2,7,7−トリメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−（３−クロロフェニル）−３−ブテン−２−オン（5．0ｇ）、5，5−ジメチル−1，3−シクロヘキサンジオン（3．88ｇ）、酢酸アンモニウム（3．20ｇ）及びエタノール（９０ｍＬ）の混合液を加熱して１０時間還流した。この反応混合液を実施例８に記載した通りに進めて、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により、表題の化合物（4．7ｇ）を淡黄色固体として得た：m.p．１８３〜１８５ ℃；ＮＭＲ：0.94（s，3，CH₃），1.00（s，3，CH₃），1.74（s，3，CH₃），1.9 5（d，1，J=16，CH），2.11（d，1，J=16，CH），2.25（d，1，J=16.7，CH），2 .35（d，1，J=16.7，CH），4.38（d，1，J=4.6，CH），4.59（d，1，J=4.6，CH ），7.09-7.28（m，4，Ar），8.44（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）。C₁₈H₂₀ClNOの分析：計算値：Ｃ，71．63；Ｈ，6．68；Ｎ，4．64；測定値：Ｃ，71．60；Ｈ，6．69；Ｎ，4．54。実施例１８２−エチル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロー５（１Ｈ）−キノロン１−（３−ニトロフェニル）−１−ペンテン−３−オン（2．42ｇ）、1，3− シクロヘキサンジオン（1．36ｇ）、酢酸アンモニウム（2．00ｇ）及びエタノール（７０ｍＬ）の混合液を加熱して7．5時間還流した。溶媒を留去し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，２：１及び塩化メチレン／アセトニトリル，９：１）にかけ、熱ジエチルエーテルで磨り潰し、そして酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物（1．29ｇ）を黄色固体として得た；m.p．１８２〜１８４℃：ＮＭＲ：1.03（t，3，J=7.4，CH₃），1.70-1.95（m，2，CH₂），2.07（q ，2，J=7.5，CH₂），2.17（m，2，CH₂），2.48（m，2，CH₂），4.59（d，1，J=4 .8，CH），4.66（dd，1，J=4.8，0.9，CH），7.53（m，1，Ar），7.64（m，1，A r），7.98（m， 2，Ar），8.55（s，1，NH）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ）。C₁₇H₁₈N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，68．44；Ｈ，6．08；Ｎ，9．39；測定値；Ｃ，68．43；Ｈ，6．0 9；Ｎ，9．39。出発１−（３−ニトロフェニル）−１−ペンテン−３−オンは、次のようにして調製した。２−ブタノン（3．90ｍＬ）をピロリジン（3．70ｍＬ）及び氷酢酸（2．50ｍＬ）の混合液に５℃で添加した。冷却浴を外して、トルエン（３０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（6．70ｇ）の溶液をこの混合液に滴下した。室温で４８時間攪拌を続けた。この反応混合液を水と酢酸エチルに分配して、水性部分が酸性のままになるまで２ＮＨＣｌで酸性にした。有機部分を洗浄（水及び食塩水）し、乾燥し、溶媒を飛ばし、そして得られた褐色固体をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，２：１）にかけた。ヘキサン／酢酸エチルで磨り潰して、表題の化合物（2．45ｇ）を黄色固体として得た；ＮＭＲ：1.04（t，3，J=7.3，CH3），2.75（q，2，J=7.3，CH2）， 7.10（d，1，J=6.3，CH），7.72（m，1，Ar），7.74（d,1,J=16.3,CH），8.20（ m，1，Ar），8.25（m，1，Ar），8.56（m，1，Ar）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ）。実施例１９２−イソプロピル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ペンテン−３−オン（2．90 ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（1．50ｇ）、及び酢酸アンモニウム（2． 14ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）中に混合し、加熱して７時間還流した。溶媒を除去して、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１：１）にかけ、そしてジエチルエーテルで磨り潰した後、表題の化合物（1．63ｇ）が黄色固体として得られた；m.p．１９５〜１９６℃；ＮＭＲ：1.06（d，3，J=6.9，CH₃），1 .07（d，3，J=6.9，CH₃），1.67-1.95（m，2，CH₂），2.07-2.22（m，2，CH₂），2.33（m，1，CH），2.49（m，2，CH₂），4.60（d，1，J=5.0，CH），4.67（d ，１，J=4.9，CH），7.53（m，1，Ar），7.64（m，1，Ar），7.97（m，2，Ar），8.42（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ）。C₁₈H₂₀N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，6 9．21；Ｈ，6．45；Ｎ，8．97；測定値：Ｃ，69．03；Ｈ，6．50；Ｎ，8．60。出発４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ペンテン−３−オンは、次のようにして得た。３−メチル−２−ブタノン（5．00ｍＬ）をピロリジン（3．40ｍＬ）及び氷酢酸（2．30ｍＬ）の混合液に５℃で添加した。冷却浴を外して、トルエン（３０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（6 ．16ｇ）の溶液をこの混合液に滴下した。室温で４８時間してから、この混合液を２ＮＨＣｌ中に注いで酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄（水及び食塩水）し、乾燥し、溶媒を留去した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，３：１）により精製して、１−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ペンタン−３−オン（3．95ｇ）を黄色固体として得た。ＮＭＲ：0.96（d ，3，J=6.9，CH₃），1.00（d，3，J=6.9，CH₃），2.62（m，1，CH），2.73-2.97 （m，2，CH₂），5.14（m，1，CH），5.66（d，1，J=4.7，OH），7.62（m,1，Ar ），7.81（d，1，J=7.7，Ar），8.11（m，1，Ar），8.23（m,1,Ar）：（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１）。１−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ペンタン−３−オン（3．32ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0．03ｇ）及びトルエン（５０ｍＬ）の混合液を Dean-SLark 条件下で１時間還流した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水）し、そして溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，３：１）により、４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ペンテン−３−オン（2．98ｇ）が黄色固体として得られた。ＮＭＲ：1．11（d，6，J=6.8，CH3），3.02（m， 1，CH），7.27（d，1，J=16.2，CH），7.73（m，2，CH，Ar），8.24（m，2，Ar ），8.61（m，1，Ar）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ）。実施例２０２−（ｔ−ブチル）−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンｔ−ブチル−３−ニトロスチリルケトン（1．81ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（0．82ｇ）、及び酢酸アンモニウム（1．25ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中に混合し、加熱して7．5時間還流した。溶媒を除去してクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１：１及び塩化メチレン／アセトニトリル，９：１）にかけた後、表題の化合物（0．54ｇ）を黄色固体として得た；m.p．１８０〜１８１．５℃；ＮＭＲ：1.12（s，9，CH₃），1.68-1.95（m，2，CH₂），2.06-2.27 （m，2，CH₂），2.42-2.67（m，2，CH₂），4.61（d，1，J=5.2，CH），4.72（dd ，1，J=5.2，1.8；CH），7.53（m，1，Ar），7.64（m，1，Ar），7.97（m，2，A r），8.10（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ）。C₁₉H₂₂N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，69．92；Ｈ，6．79；Ｎ，8．58；測定値：Ｃ，69．96；Ｈ，6．80；Ｎ，8．60。実施例２１４−（3，4−ジクロロフェニル）−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン１−（3，4−ジクロロフエニル）−１−ブテン−３−オン（5．0ｇ）、1．3− シクロヘキサンジオン（2．71ｇ）、酢酸アンモニウム（2．70ｇ）及びエタノール（７５ｍＬ）の混合液を加熱して１０時間還流した。この反応液を実施例８に記載した通りに進めて、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により、表題の化合物（2．6ｇ）をくすんだ白色固体として得た；m.p．１９９〜２０１℃；ＮＭＲ：1.74（s，3，CH₃），1.84-1.88（m，2，CH₂），2.14-2.19（m，2，CH₂），2.4 1-2.46（m，2，CH₂），4.42（d，1，J=4.7，CH），4.59（d，J，J=4.7，CH），7 .12（dd，1，J=8.3，2.0，Ar），7.31（d，1，J=2.0，Ar），7.48（d，1，J=8.3 ，Ar），8.55（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。 C₁₆H₁₅Cl₂NOの分析：計算値：Ｃ，62．35；Ｈ，4．91；Ｎ，4．54；測定値：Ｃ，62．03；Ｈ，5．09；Ｎ，4．44。実施例２２４−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンエタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３ −オン（2．07ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（1．37ｇ）及び酢酸アンモニウム（1．39ｇ）の溶液を還流下で１０時間攪拌した。この反応液を実施例８に記載した通りに進め、クロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％ｖ／ｖエチルエーテル）により精製して、表鹿の化合物（1．14ｇ）をくすんだ白色固体として得た。エタノール／ヘキサンから再結晶して、分析的に純粋な物質を得た； m.p．１６４〜１６７℃；ＮＭＲ：1.71（s，3，CH₃），1.82-1.88（m，2，CH₂），2.13-2.17（m，2，CH₂），2.40-2.44（m，2，CH₂），3.67（s，3，CH₃），4.3 5（d，1，J=4.8，CH），4.60（d，1，J=4.6，CH），6.64-6.66（m，2，Ar），6. 71（d，1，J=7.7，Ar），7.12（dd，1，J=7.7，3.8，Ar），8.41（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）。C₁₇H₁₉NO₂・0.5H₂Oの分析：計算値：Ｃ，73．36；Ｈ，7．24；Ｎ，5．03；測定値：Ｃ，73．49；Ｈ，6．98 ；Ｎ，4．93。実施例２３３−アセチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−4.6.7, 8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン４−アミノ−３−ペンテン−２−オン（2．00ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（2．30ｇ）、及び３−ニトロベンズアルデヒド（3．08ｇ）をエタノール（１８０ｍＬ）中に混合し、加熱して５時間還流した。周囲温度に冷やすと、黄色固体が生成した。この固体を熱酢酸エチル／エタノールで磨り潰すことにより精製して、表題の化合物（2．65ｇ）を黄色固体として得た；m.p．＞２５０℃；ＮＭＲ：1.67-1.97（m，2，CH₂），2.13（s，3，CH₃），2.22（m，2，CH₂），2.35 （s，3，CH₃），2.47（m，2，CH₂），5.11（s，1，CH），7.52（m，1，Ar），7. 60（d，1，J=7.7，Ar），7.97（m，2，Ar），9.32（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ）。 C₁₈H₁₈N₂O₄ の分析一計算値：Ｃ，66．25；Ｈ，5．56；Ｎ，8 ．58；測定値：Ｃ，65．99；Ｈ，5．61；Ｎ，8．40。実施例２４２−（イソブチル）−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンエタノール（６５ｍＬ）中の５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１− ヘキセン−３−オン（2．52ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（1．22ｇ）及び酢酸アンモニウム（1．88ｇ）の溶液を還流下で7．5時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，２：１）にかけで、表題の化合物（1．51ｇ）を黄色固体として得た；m.p．１５８〜１６０℃；ＮＭＲ：0.81（d，3，J=5.8，CH₃），0.86（d，3，J=5.8，CH₃），1.77-1.97（m ，5，CH₂，CH），2.10-2.23（m，2，CH₂），2.46（m，2，CH₂），4.59（d，1，J =4.8，CH），4.64（d，1，J=5.8，CH），7.53（m，1，Ar），7、65（m，1，Ar），7.97（m，2，Ar），8.49（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ）。C₁₉H₂₂ N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，69．92；Ｈ，6．79；Ｎ，8．58；測定値：Ｃ，70．03 ；Ｈ，6．81；Ｎ，8．54。出発５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ヘキセン−３−オンは、次のようにして得た。４−メチル−ペンタノン（5．00ｍＬ）をピロリジン（3．30ｍＬ）及び氷酢酸（2．30ｍＬ）の混合液に５℃で添加した。冷却浴を外して、トルエン（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（6．1 2ｇ）の溶液をこの混合液に滴下した。室温で４８時間後、この反応混合液を水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（水及び食塩水）し、乾燥し、得られたオイル状残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，３：１）により精製して、表題の化合物（5．42ｇ）を淡黄色固体として得た。ＮＭＲ：0.92（d，3，J=6.6，CH₃），0.93（d，3， J=6.6，CH₃），2.14（m，1，CH），2.60（d，2，J=7.0，CH），7.09（d，1，J=1 6.4，CH），7.72（m，1，r），７．７５（d，1，J=16.0，CH），8.20（d，1，J= 7.9，Ar），8.25（m，1，Ar），8.57（s，1，Aｒ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ）。実施例２５９−（３−ニトロフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ− １（２Ｈ）−アクリジノンエタノール（３０ｍＬ）中の９−（３−ニトロフェニル）-3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（3．00ｇ）の混合液に、エタノ−ル（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（2．21ｇ）を添加した。この混合液を加熱して１６時間還流し、冷却し、そして追加の水素化ホウ素ナトリウム（1．11ｇ）を添加した。更に１時間還流した後、この反応液を熱時濾過し、そして濾液を水で希釈した。エタノールを除去して水性部分を酢酸エチルで抽出（２×１５０ｍＬ）した。合わせた有機層を乾燥し、褐色オイルに濃縮してクロマトグラフィー（５〜１０％エチルエーテル／塩化メチレン）にかけ、表題のアクリジノンを黄色固体として得た（1．12ｇ）；m.p．２１８〜２２０℃；ＮＭＲ：1.46-1.52（m，3，CH₂），1.62-1.98（m，5，CH₂），2.05-2.19（m，4，CH₂ ），2.40-2.46（m，2，CH₂），4.35（s，1，CH），7.49-7.55（m，1，Ar），7.6 1-7.65（m，1，Ar），7.95-7.99（m，2，Ar），8.52（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄ ）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₀N₂O₃の分析：計算値：Ｃ，70．35 ；Ｈ，6．21；Ｎ，8．64；測定値：Ｃ，70．06；Ｈ，6．25；Ｎ，8．34。必要なアクリジンジオン出発原料の調製は、ドイツ特許出願公開第ＤＥ２００３１４８号に記載されている。実施例２６９−（３−メトキシフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ −１（２Ｈ）−アクリジノンエタノール（１５０ｍＬ）中の９−（３−メトキシフェニル）−3,4,6,7,9,10 −ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（5．75ｇ）の混合液に水素化ホウ素ナトリウム（4．04ｇ）を添加した。この混合液を加熱して１６時間還流し、冷却し、そして追加の水素化ホウ素ナトリウム（2．69ｇ）を添加した。この混合液を加熱して８時間還流し、冷却し、そして追加の水素化ホウ素ナトリウム（3．50ｇ）を添加した。この混合液を加熱して１６時間還流し、水中に注いで濾過し、くすんだ白色固体を得た。エタノールから再結晶して、表題のアクリジノンを白色固体として得た（5．36ｇ）；m.p．２４０〜２４２℃；ＮＭＲ：1.46-1.52（m，3，CH₂），1.64-1.87（m，5，CH₂），2.08-2.13（m，4，CH₂），2.37-2.43（m，2，CH₂），3.68（s，3，CH₃），4.12（s，1，CH），6.63-6.74 （m，3，Ar），7.10（t，1，J=7.76，Ar），8.34（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋１）。C₂₀H₂₃NO₂・0.50 H₂Oの分析：計算値：Ｃ，7 5．44；Ｈ，7．59；Ｎ，4．40；測定値：Ｃ，75．20；Ｈ，7．30；Ｎ，4．3 7。必要なアクリジンジオン出発原料は、S．M．Jain ら，Indian Journal ofChem istry，Volume 3OB，November 1991，pagcs 1037-1040 に記載された方法に従って調製できる。実施例２７９−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10− オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ− 1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（2．70ｇ）、エタノール（２５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合液に水素化ホウ素ナトリウム（1．62 ｇ）を添加した。この混合液を加熱して１６時間還流し、冷却し、そして追加の水素化ホウ素ナトリウム（1．62ｇ）を添加した。この混合液を加熱して２時間還流し、冷却し、そして追加の水素化ホウ素ナトリウム（2．00ｇ）を添加した。この混合液を加熱して２時間還流し、水中に注いで濾過し、くすんだ白色固体を得た。クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、表題のアクリジノンを白色固体として得た（1．41ｇ）；m.p．２１４〜２１６ ℃。ＮＭＲ：1.46-1.52（m，3，CH₂），1.65-1.88（m，5，CH₂），2.08-2.14（m ，4，CH₂），2.38-2.43（m，2，CH₂），4.23（s，1，CH），7.06（m，2，Ar）， 7.18（d，1，J=7.73，Ar），7.33（m，1，Ar），8.44（s，1，NH）；（ＣＩ，Ｃ H₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ］＋１）。C₂₀H₂₀NO₂F₃・0.20 H₂Oの分析：計算値：Ｃ，65．46；Ｈ，5．60；Ｎ，3．82；測定値：Ｃ，65．42；Ｈ，5．53；Ｎ，3．62。必要なアクリジンジオン出発原料は、３−トリフルオロメナルベンズアルデヒドの代わりに３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、以下の実施例２８に記載する方法に従って調製できる。m.p．２７３〜２７５℃ 。Ｃ₂₀H₁₈FNO₃についての測定値：Ｃ，63．55；Ｈ，4．71；Ｎ，3．67。実施例２８９−（３−トリフルオロメチルフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノニン９−（３−トリフルオロメチルフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘギサヒドロ−1 ，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（2．0ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（2．1 ｇ）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合液を一晩７０℃に加熱して室温まで冷却した。この混合液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール；９８／２）にかけ、エタノール／ヘキサンから再結晶して、表題の化合物（1．0ｇ）を黄色固体として得た；m.p．２５０〜２５１℃；ＮＭＲ：1.47-1.52（m，3，CH₂），1.66- 1.90（m，5，CH₂）、2.10-2.15（m，4，CH₂），2.40-2.45（m，2，CH₂），4.28 （s，1，CH），7.45（s，4，Ar），8.44（s，1，NH），（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。C₂₀H₂₀F₃NOの分析：計算値：Ｃ，69．15；Ｈ，5．80 ；Ｎ，4．03；測定値：Ｃ，69．01；Ｈ，5．83；Ｎ，3．98。表題の化合物を、オボムコイド固定相を有するシリカをベースとしたカラム充填剤（Ultron ES-OVM）を充填した２５０ｍｍ×２０ｍｍカラム、を用いて３０％アセトニトリル：７０％0．013ＭＫH₂ＰＯ_４（１．０ＭＫＯＨでｐＨ５に調節したもの）で15．6ｍｌ／分の流速で溶離する高速液体クロマトグラフィーにより、その２つの鏡像体に分割した。これら鏡像体は、２５０ｎｍの波長で分光光度計により検出した。必要なアクリジンジオン出発原料は、次のようにして調製できる。３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（3．48ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（4．49ｇ）、酢酸アンモニウム（2．31ｇ）及びエタノール（４０ｍＬ）の攪拌した混合液を１８時間還流した。この混合液を冷却して黄色針状晶を集め、水で洗浄して減圧乾燥して、表題の化合物を得た（6．38ｇ）；m.p．＞３００℃；ＮＭＲ：1.7-2.0（m，4），2.19-2.25（m，4），2.50-2.56（m，4），4.9 8（s，1），7.41（s，3），7.48（s，1），9.48（s，1）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。C₂₀H₁₈F₃NO₂についての測定値：Ｃ，66．44；Ｈ，5．00；Ｎ，3 ．80。実施例２９９−（３−フルオロフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ −１（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−フルオロフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5 Ｈ）−アクリジンジオン（5．0ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（6．1ｇ）、エタノール（１４０ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）の混合液を一晩７０℃に加熱して室温まで冷却した。溶媒を除去して生成した黄色固体を集めて水でよく洗浄した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；８０／２０）にかけて、表題の化合物（2．1ｇ）を黄色固体として得た。エタノール／ヘキサンから再結晶して、分析的に純粋な淡黄色固体を得た；m.p．２４９〜２５１℃；ＮＭＲ：1.45- 1.55（m，3，CH₂），1.66-1.90（m，5，CH₂），2.10-2.15（m，4，CH₂），2.39- 2.45（m，2，CH₂），4.19（s，1，CH），6.87-6.92（m，2，Ar），7.00（d，1， J=7.8，Ar），7.20-7.27（m，1，Ar），8.41（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₀FNO の分析：計算値：Ｃ，76．74；Ｈ，6 ．78；Ｎ，4．71；測定値：Ｃ，76．32；Ｈ，6．71；Ｎ，4．62。必要なアクリジンジオン出発原料は、３−トリフルオロノチルベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８の方法に従って調製できる。m.p.＞３５０℃。C₁₉H₁₈NFO₂ についての測定値：Ｃ，73．30；Ｈ，5．87；Ｎ，4．37。実施例３０９−フェニル−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン９−フェニル−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（5．0ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（6．5ｇ）、エタノール（１５０ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）の混合液を一晩７０℃に加熱して室温まで冷却した。溶媒を除去して残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥して溶媒を除去した。クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール；９８／２）にかけて、表題の化合物（3．0ｇ）を白色固体として得た。エタノール／ヘキサンから再結晶して、分析的に純粋な表題の化合物を得た；m.p．２５２〜２５４℃；ＮＭＲ：1.41-1.51（m，3，CH₂），1.60-1.88（m，5，CH₂），2.03-2.13（m，4，CH₂ ），2.38-2.44（m，2，CH₂），4.14（s，1，CH），7.04-7.21（m，5，Ar），8.3 4（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₁NO・0 .2 H₂O の分析：計算値：Ｃ，80．64；Ｈ，7．62；Ｎ，4．95；測定値：Ｃ，80．8４；Ｈ，7．62；Ｎ，4．80。必要なアクリジンジオン出発原料は、、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した方法に従って調製できる。実施例３１９−（３−ブロモフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ− １（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−ブロモフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（5．0ｇ，13．4）、エタノール（１２０ｍＬ）及びピリジン（４０ｍＬ）の攪拌した７０℃の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（7．5 ｇ）を３分割して６時間かけて添加した。溶媒を除去し、得られた黄色固体を水でよく洗浄しで風乾し、表題の化合物（4．8ｇ）を得た。エタノール／ヘキサンから再結晶して、分析的に純粋な黄色固体を得た；m.p．２５８〜２６０℃；ＮＭＲ：1.41-1.51（m，3，CH₂），1.60-1.88（m，5，CH₂），2.09-2.15（m，4，C H₂），2.39-2.45（m，2，CH₂），4.17（s，1，CH），7.16-7.21（m，2，Ar），7 .26-7.29（m，2，Ar），8.44（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₀BrNOの分析：計算値：Ｃ，63．69；Ｈ，5．59；Ｎ，3．91 ；測定値：Ｃ，63．73；Ｈ，5．69；Ｎ，3．94。必要なアクリジンジオン出発原料は、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した通りに調製できる。m.p．３３６〜３３９℃。C₁₉H₁₈BrNO₂についての測定値：Ｃ，61．12；Ｈ，4．94；Ｎ，3．64。実施例３２９−（３−クロロフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ− １（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−クロロフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（5．0ｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）及びピリジン（４０ｍＬ）の攪拌した７０℃の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（7．5ｇ）を２分割して６時間かけて添加した。溶媒を除去し、得られた黄色固体を水でよく洗浄して減圧乾燥し、表題の化合物（5．0ｇ）を黄色固体として得た。エタノールから再結晶して、分析的に純粋な物質を得た；m.p．２４９〜２５０℃；ＮＭＲ：1.41-1.51（m，3，CH₂），1.60-1.88（m，5，CH₂），2.09-2.15（m，4，C H₂），2.39-2.45（m，2，CH₂），4.17（s，1，CH），7.09-7.15（m，3，Ar），7 .21-7.26（m，1，Ar），8.43（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₀ClNOの分析：計算値：Ｃ，72．72；Ｈ，6．37；Ｎ，4．46 ；測定値：Ｃ，72．55；Ｈ，6．48；Ｎ，4．49。必要なアクリジンジオン出発原料は、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した通りに調製できる。m.p．＞３００℃。C₁₉H₁₈ClNO₂についての測定値：Ｃ，69．34；Ｈ，5．57；Ｎ，4．22。実施例３３９−（４−クロロフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ− １（２Ｈ）−アクリジノン９−（４−クロロフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（6．0ｇ）、エタノール（１６０ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）の攪拌した７０℃の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（7．5ｇ，１９８．４ミリモル）を２分割して６時間かけて添加した。溶媒を除去し、得られた黄色固体を水でよく洗浄して減圧乾燥した。クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル；８５／１５）にかけ、エタノールから再結晶して、表題の化合物（1．0ｇ）を白色固体として得た；m.p．２５３〜２５４℃；ＮＭＲ：1.41-1.51 （m，3，CH₂），1.60-1.88（m，5，CH₂），2.07-2.14（m，4，CH₂），2.38-2.41 （m，2，CH₂），4.16（s，1，CH），7.16（d，2，J=8.4，Ar），7.25（d，2，J= 8.4，Ar），8.39（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１）。C₁₉H₂₀ClNO の分析：計算値：Ｃ，72．72；Ｈ，6．37；Ｎ，4．46；測定値：Ｃ，72．35；Ｈ，6．60；Ｎ，4．29。必要なアクリジンジオン出発原料は、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した通りに調製できる。m.p.＞３００℃。 C₁₉H₁₈N₂O₅・0.5 H₂Oについての測定値：Ｃ，62．74；Ｈ，5．26；Ｎ，7．53。実施例３４９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−3,4,5,6,7,8,9,10− オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ− 1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（1．8ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（1． 74ｇ）、エタノール（４０ｍＬ）及びピリジン（１４ｍＬ）の混合液を７０℃で３時間半加熱した。溶媒を除去し、得られた残渣を水と酢酸エチル中に分配し、その有機層を乾燥して溶媒を除去した。クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル；７／３）にかけて、表題の化合物（1．1ｇ）を黄色固体として得た； m.p．２５４〜２５７℃；ＮＭＲ：1.41-1.51（m，3，CH₂），1.60-1.88（m，5， CH₂），2.03-2.13（m，4，CH₂），2.38-2.44（m，2，CH₂），4.18（s，1，CH），7.13-7.24（m，2，Ar），7.38（dd，1，J=6.9，2.0，Ar），8.45（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）。C₁₉H₁₉FBr の分析：計算値：Ｃ，60．65；Ｈ，5．09；Ｎ，3．72；測定値：Ｃ，60．68；Ｈ，5．09；Ｎ，3 ．65。必要なアクリジンジオン出発原科は、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した通りに調製できる。m,p.３０８〜３１０℃。C₁₉H₁₇BrFNO₂ についての測定値：Ｃ，58．31；Ｈ，4．42；Ｎ，3．58。実施例３５４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン３−ブロモベンズアノレデヒド（2．0ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（ 1．27ｇ）及びエタノール（３０ｍＬ）の混合液を加熱して３時間還流した。アセトン（0．75ｇ）、酢酸アンモニウム（1．25ｇ）及び、４ｍＬのエタノール中の酢酸ピロリジン（1．89ｇ）の溶液を添加して還流を一晩続けた。この混合液を冷却し、濾過して濾液を減圧濃縮した。クロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール；９８／２）にかけ、酢酸エチルで磨り潰して、表題の化合物（0．28ｇ）を黄色固体として得た；m.p.１８７〜１９１℃；ＮＭＲ：1.73（s， 3，CH₃），1.80-1.90（m，2，CH₂），2.10-2.18（m，2，CH₂），2.40-2.45（m， 2，CH₂），4.39（d，1，J=4.7，CH），4.59（4，1，J=4.7，CH），7.12-7.28（m ，4，Ar），8.50（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。C₁₆H₁₆BrNO の分析：計算値：Ｃ，60．39；Ｈ，5．07；Ｎ，4．40；測定値：Ｃ，60．19；Ｈ，5．27；Ｎ，4．10。実施例３６４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−メチル−4,6,7, 8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンエタノール（５０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（10．00ｇ）及び1，3−シクロヘキサンジオン（5．90ｇ）の溶液を還流下で３時間攪拌した。酢酸アンモニウム（6．09ｇ）及びアセトン（3．67ｇ）を冷却したこの混合液に添加した後、エタノール（１５ｍＬ）中の酢酸（3．79ｇ）及びピロリジン（4．49ｇ）の溶液を添加した。この混合液を還流下で一晩攪拌して、水中に注いで酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥してオイルに濃縮し、クロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜４０％ｖ／ｖ酢酸エチル）により精製して、表題の化合物（2．36ｇ）をくすんだ白色固体として得た；m.p.１４４〜１４６℃；ＮＭＲ：1.74（s，3，CH₃），1.78-1.92（m ，2，CH₂），2.14-2.19（m，2，CH₂），2.42-2.4７（m，2，CH₂），4.46（d，1 ，J-4.8，CH），4.63（d，1，J=4.9，CH），7.01-7.05（m，2，Ar），7.17（d， 1，J=7.7，Ar），7.36（dd，1，J=7.7，3.2，Ar），8.52（s，1，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。C₁₇H₁₆NO₂F₃の分析：計算値：Ｃ，6 3．15；Ｈ，4．99；Ｎ，4．33；測定値：Ｃ，62．88；Ｈ，5．05；Ｎ，4．33。実施例３７４−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン３−フルオロベンズアルデヒド（7．0ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（6 ． 61ｇ）及びエタノール（１５０ｍＬ）の混合液を７０℃で一晩加熱してから、室温に冷却した。アセトン（3．93ｇ）、酢酸アンモニウム（6．52ｇ）及び、エタノール（１０ｍＬ）中の酢酸ピロリジン（9．83ｇ）の溶液を添加して７０℃で３時間加熱してから、室温に冷却した。溶媒を除去して残渣を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄褐色オイルを得た。クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル；9．0／1．0）にかけ、エタノールから再結晶して、表題の化合物（0．12ｇ）を白色固体として得た；m.p．２１６〜２１８℃；ＮＭＲ：1.73（s，3，CH₃），1.78-1.90（m，2，CH₂），2.14- 2.19（m，2，CH₂），2.41-2.46（m，2，CH₂），4.42（d，1，J=4.8，CH），4.61 （d，1，J=4.8，CH），6.86-7.00（m，3，Ar），7.25（m，1，Ar），8.49（s，1 ，NH）；（ＣＩ，ＣH₄）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）。C₁₆H₁₆FNOの分析：計算値：Ｃ，74．69；Ｈ，6．27；Ｎ，5．44；測定値：Ｃ，74．39；Ｈ，6．30 ；Ｎ，5．35。実施例３８３−シアノ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8 −テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン３−アミノクロトンニトリル（0．91ｇ）、1，3−シクロヘキサンジオン（1． 25ｇ）、及び３−ニトロベンズアルデヒド（1．70ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）中に混合し、加熱して７時間還流した。溶媒を留去し、クロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけて、表題の化合物（2．40ｇ）を黄色固体として得た；m.p ．２１４〜２１６℃；ＮＭＲ：1.73-2.00（m，2，CH₂），2.08（s，3，CH₂），2 .13-2.31（m，2，CH₂），2.41-2.63（m，2，CH₂），4.66（s，1，CH），7.61（m ，1，Ar），7.68（dd，1，J=7.7，1.1 Ar），7.98（s，1，Ar），8.07（m，1，A ｒ），9.66（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ）。C₁₇H₁₅N₃O₃ の分析：計算値：Ｃ，66．01；Ｈ，4．89；Ｎ，13．58；測定値：Ｃ，65．78；Ｈ，4．99 ；Ｎ，13．45。実施例３９２−トリフルオロメチル−４−（３−シアノフェニル）−4,6,7,8 −テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロントルエン（１００ｍＬ）中の３−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−２− ヒドロキシ−４−（３−シアノフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（2．25ｇ）の懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0．33 ｇ）で処理した。この混合液を Dean-Stark 条件下で1．5時間激しく還流してから水と酢酸エチル中に分配した。有機部分を洗浄（水及び食塩水）して溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１：１）により精製して、表題の化合物（1．04ｇ）を白色固体として得た；m.p．１８２〜１８３ ℃；ＮＭＲ：1.80-2.00（m，2，CH₂），2.13-2.30（m，2，CH₂），2.50-2.67（m ，2，CH₂），4.68（d，1，CH，J=5.2），5.61（d，1，CH，J=5.3），7.51（m，2 ，Ar），7.60（s，1，Ar），7.64（m，2，Ar），9.42（s，1，NH）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ）；C₁₇H₁₃F₃N₂O の分析：計算値：Ｃ，64．15；Ｈ，4．12；Ｎ，8．80；測定値：Ｃ，64．15；Ｈ，4．10；Ｎ，8．63。出発３−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４−（３− シアノフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンは、次のようにして調製した。エタノール（２５０ｍＬ）中のエチル 4,4,4−トリフルオロアセトアセテート（5．0ｍＬ）、1，3−シクロヘキサンジオン（3．87ｇ）、３−シアノベンズアルデヒド（4．61ｇ）、及び酢酸アンモニウム（5．63ｇ）の混合液を５時間還流した。生成した析出物を濾取した（3．39ｇ）。この濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、追加の生成物（5．77ｇ）を得た。３−カルボエトキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４− （３−シアノフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン生成物を白色固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ）；ＮＭＲ：0．86（t，3 ，CH₃，J=7.0），1.08-1.97（m，2，CH₂），2.00-2.13（m，2，CH₂），2.27-2.4 0（m，1，CH₂），2.53-2.67（m，1，CH₂），2.74（d，1，CH，J=12.2），3.77-3 .80（m，2，CH₂），3.98（d，1，CH，J=11.7），7.24（s，1，OH），7.33-7.47 （m，2，Ar），7.50（s，1，Ar），7.59（m，1，Ar），8.10（s，1，NH）。エタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の３−カルボエトキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４−（３−シアノフェニル）−4,6,7,8− テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（3．39ｇ）の懸濁液を水酸化リチウム・１水和物（0．75ｇ）で処理した。この混合液を９０℃で1．5時間加熱し、水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄（水及び食塩水）し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して泡状物を得た。これをクロマトグラフィー（酢酸エチル及び酢酸エチル／メタノール，３：１）により精製して、３−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−４−（３−シアノフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン（2．67ｇ）を淡黄色泡状物として得た：ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ）。実施例４０２−メチル−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−4,6,7, 8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（2．7ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン（1．99ｇ）及び４７ｍＬのエタノールの混合液を５０℃に一晩加熱してから室温に冷却した。アセトン（1．18ｇ）、酢酸アンモニウム（1．97ｇ）及び、５ｍＬのエタノール中に酢酸ピロリジン（20．4ミリモル）を前もって混合した溶液を添加して７０℃に３時間加熱してから室温に冷却した。溶媒を減圧留去して残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液：エーテル／ヘキサン；9.0／1．0）にかけて、表題の化合物0．140ｇを黄色固体として得た；m.p．１６４〜１６７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，d₆−ＤＭＳＯ）：1.74（s，3H，CH₃），1.81-1.88（m，2H，CH₂），2.15-2.19（m，2H，C H₂），2.41-2.48（m，2H，CH₂），4.41（d，1H，J=4.8Hz，CH），4.60（d，1H， J=4.8Hz，CH），7.10-7.28（m，3H，Ar），8.54（s，1H，NH）；ＭＳ（ＣＩ，Ｃ H₄）：２９２（Ｍ＋１）。C₁₆H₁₅CIFNO の分析：計算値：Ｃ，65．87；Ｈ，5．1 8；Ｎ，4．80；測定値：Ｃ，65．67；Ｈ，5．50；Ｎ，4．48。実施例４１９−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−3,4,5,6, 7,8,9,10−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−トリフルオロ−４−シアノメチルフェニル）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H，5Ｈ）−アクリジンジオン（0．75ｇ）及び水素化ホウ素リトリウム（0．73ｇ）及び１７ｍＬのエタノール及び６ｍＬのピリジンの混合液を７０℃に３時間加熱してから室温に冷却した。溶媒を減圧留去して残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。クロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル；9．0 ／1．0）にかけ、、エーテル／ヘキサンで磨り潰して、表題の化合物（１１ｇ）を黄色固体として得た；m.p．２１０〜２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，d₆−ＤＭＳＯ）；1.47-1.89（m，8H，CH₂），2.05-2.16（m，4H，CH₂），2.40 -2.45（m，2H，CH₂），4.41（s，1H，CH），7.63（d，1H，J=8.0Hz，Ar），7.74 （s，1H，Ar），8.04（d，1H，J=8.OHz，Ar），8.59（s，1H，NH）；ＭＳ（ＣＩ，ＣH₄）：３７３（Ｍ＋１）。C₂₁H₁₉F₃N₂O の分析：計算値：Ｃ，67．73；Ｈ， 5．14；Ｎ，7．52；測定値：Ｃ，67．76；Ｈ，5．31；Ｎ，7．46。必要なアクリジンジオン出発原料は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した通りに調製できる。 m.p．２８９〜２９１℃。C₂₁H₁₇F₃N₂O₂ についての測定値：Ｃ，65．08；Ｈ，4 ．40；Ｎ，7．22。実施例４２９−（３−クロロ−４−フルオロ）−3,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン９−（３−クロロ−４−フルオロ）−3,4,6,7,9,10−ヘキサヒドロ−1，8（2H ，5Ｈ）−アクリジンジオン（1．5ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（1．64ｇ）及び３８ｍＬのエタノール及び１３ｍＬのピリジンの混合液を７０℃に3．5時間加熱してから室温に冷却した。溶媒を減圧除去して残渣を水と酢酸エチル中に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル；8．0／ 2．0）にかけて、表題の化合物（0．75ｇ）を黄色固体として得た；m.p．２３６〜２３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，d₆−ＤＭＳＯ）：1.41-1.51（m，3H ，CH₂），1.60-1.88（m，5H，CH₂），2.09-2.15（m，4H，CH₂），2.38-2.44（m ，2H， CH₂），4.19（s，1H，CH），7.10-7.16（m，1H，Ar），7.21-7.27（m，2H，Ar），8.45（s，1H，NH）；ＭＳ（ＣＩ，ＣH₄）：３３２（Ｍ＋１）。C₁₉H₁₉FClNO・ 0.1 H₂O の分析：計算値：Ｃ，68．40；Ｈ，5．80；Ｎ，4．20；測定値：Ｃ，68 ．30；Ｈ，5．84；Ｎ，4．05。必要なアクリジンジオン出発原料は、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例２８に記載した通りに調製できる；m.p．３２５〜３２８℃。C₁₉H₁₇ClFNO₂についての測定値：Ｃ，65．78；Ｈ，4．88；Ｎ，3 ．98。実施例４３以下は、式Ｉの化合物、例えば、これまでの実施例のいずれかに示した化合物（以下“化合物Ｘ”という）を含有する、ヒトにおける治療的又は予防的用途のための代表的な医薬投与製剤を示すものである。（a）錠剤ｍｇ／錠剤化合物Ｘ５０．０マンニトール，USP ２２３．７５クロスカルメロース（croscarmellose）・ナトリウム、６．０トウモロコシ澱粉１５．０ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），USP ２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（b）カプセル化合物Ｘ１０．０マンニトール，USP ４８８．５クロスカルメロース・ナトリウム１５．０ステアリン酸マグネシウム１．５上記製剤は、薬学分野で周知の慣用的操作により得ることができる。慣用手段により、例えば、セルロースアセテートフタレートのコーティングを施すことにより、錠剤を腸溶性コーティングしてもよい。式式（続き）スキームＩスキームII スキームIII

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 401/04 ２１３ 7602−4Ｃ 405/04 ２１５ 7602−4Ｃ 409/04 ２１５ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フォースト，ジャネット・マリーアメリカ合衆国デラウェア州19808，ウィルミントン，ウエストロック・ドライヴ 2718 (72)発明者ステイン，マーク・モーリスアメリカ合衆国デラウェア州19803，ウィルミントン，グリンネル・ロード 1114 (72)発明者ハリス，ロバート・ジョセフアメリカ合衆国デラウェア州19805，ウィルミントン，サウス・クリーヴランド・アベニュー 110

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩。式中、Ｒ²は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）フルオロアルキルであり；かつＲ³は、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル又はエタノイルであるか；又はＲ²とＲ³が一緒になって1,4−ブタンジイルを形成するかのいずれかであり；Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル及び２−チエニルからなる群（a）から独立に選ばれる単数又は複数の基により４位及び／又は５位において置換されている２−若しくは３−チエニル又はフリルである（但し、３−チエニル又はフリル基については、５位においてのみ置換されることができる）か；又はＲ⁴は、５位において及び／又は４位若しくは６位のいずれかにおいて上記の群（a）のメンバーにより置換されている２−ピリジルであるか；又はＲ⁴は、６位において上記の群（a）のメンバーにより置換されている３−ピリジルであるか；又はＲ⁴は、２位において上記の群（a）のメンバーにより置換されている４−ピリジルであるか；又はＲ⁴は、式II（式中、Ｒ⁷は水素であり；そしてＲ⁸及びＲ⁹は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、フェニル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから独立に選ばれるか；又はＲ⁸とＲ⁹が一緒になって（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシである）の基であり；Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである。但し、３−シアノ−４−フェニル−2,7,7−トリメチル−4,6,7,8 −テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン及び３−エタノイル−４−フェニル−2,7,7−トリメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンを除く。２．Ｒ²が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s ec−ブチル、tert−ブチル、又はトリフルオロメチルであり；かつＲ³が、水素、シアノ、エタノイルであるか；又はＲ²とＲ³が一緒になって1,４−ブタンジイルを形成するかのいずれかである、請求項１記載の化合物。３．Ｒ³が水素であるか；又はＲ²とＲ³が一緒になって1,4−ブタンジイルを形成する、請求項２記載の化合物。４．Ｒ²がトリフルオロメチルである、請求項３記載の化合物。５．Ｒ⁴が、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（２−チエニル）−２−チエニル、４−ニトロ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、４ −シアノ−２−チエニル及び５−ニトロ−３−チエニルであるか、又はＲ⁸が水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ハロ及びエタノイルから選ばれ、そしてＲ⁹が水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル及びハロから選ばれる式IIの基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ⁴が、フェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４− シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４− フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル及び４−ニトロ−２−チエニルである、請求項５記載の化合物。７．Ｒ⁴が、３−ニトロフェニル又は３−シアノフェニルである、請求項６記載の化合物。８．Ｒ¹⁰及びＲ¹¹のいずれもが水素であるか又はいずれもがメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｒ²が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s ec−ブチル、tert−ブチル、又はトリフルオロメチルであり；かつＲ³が水素であるか；又はＲ²とＲ³が一緒になって1,4−ブタンジイルを形成するかのいずれかであり；Ｒ⁴が、３−ニトロフェニル又は３−シアノフェニルであり；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹のいずれもが水素である、請求項１記載の化合物。 10．２−トリフルオロメチル−４−（３−ニトロフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロン及び２−トリフルオロメチル−４−（３−シアノフェニル）−4,6,7,8−テトラヒドロ−５（１Ｈ）−キノロンから選ばれる、請求項１記載の化合物。 11．請求項１で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の製造方法であって、以下の方法を含む方法。（a）Ｒ³が水素である式Ｉの化合物については、Ｒ¹²及びＲ¹³が一緒になって結合を表す式III の対応するカルボン酸の脱炭酸、又はＲ¹²が水素でＲ¹³がヒドロキシ基である式 IIIのカルボン酸の脱炭酸及び脱水による方法。（b）式IV の不飽和ケトンを適する1,3 −シクロヘキサンジオン及びアンモニア又はアンモニウム塩と反応させることによる方法。（c）Ｒ²とＲ³が一緒になって1,4 −ブタンジイルを形成する式Ｉの化合物については、式VI のアクリジンジオンを還元剤と反応させることによる方法。（d）Ｒ²とＲ³が一緒になって1，4−ブタンジイルを形成する式Ｉの化合物については、式VII のケトンを適する1，3−シクロヘキサンジオン及びアンモニア又はアンモニウム塩と反応させることによる方法。（e）式XII のエンジオンをＺがイミノ基である式XIII のエナミンとアンモニア又はアンモニウム塩の存在下で反応させることによる方法。（f）Ｒ³がエタノイル又はシアノである式Ｉの化合物については、Ｒ^3aがエタノイル又はシアノである式XV の化合物を適する1，3−シクロヘキサンジオン及び式Ｒ⁴ＣＨＯの適するアルデヒドと反応させる方法。この際、光学活性な式Ｉの化合物が望まれる場合には、光学活性な出発原料を用いて式Ｉの化合物を製造するか又は式Ｉの化合物のラセミ体を分割し；そして薬学的に許容できる塩が望まれる場合には、式Ｉの化合物を生理的に許容できる対イオンを付与する適当な酸又は塩基と反応させる。なお、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、請求項１で付与した意義を有する。 12．請求項１で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む医薬組成物。 13．尿失禁の治療用医薬品の製造における、請求項１で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。 14．下記一般式IIIの化合物。式中、Ｒ¹²及びＲ¹³は一緒になって結合を表すか、又はＲ¹²が水素でありかつＲ¹³がヒドロキシ基であるかのいずれかであり、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、請求項１で定義した通りである。