JPH072793A - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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JPH072793A
JPH072793A JP6103067A JP10306794A JPH072793A JP H072793 A JPH072793 A JP H072793A JP 6103067 A JP6103067 A JP 6103067A JP 10306794 A JP10306794 A JP 10306794A JP H072793 A JPH072793 A JP H072793A
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trifluoro
propan
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JP6103067A
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Keith Russell
ケイス・ラッセル
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Zeneca Ltd
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ： ［式中、例えば、Ｒ1はニトロ、Ｒ2は水素、Ｒ3はメチ
ル、Ｒ4はトリフルオロメチル、Ｘ−Ｙ−ＺはＣ（Ｏ
Ｈ）＝Ｎ−Ｃ＝Ｎである］で示される化合物、式Ｉ化合
物の薬剤学的に受容されるインビボ加水分解可能なエス
テル、前記化合物若しくは前記エステルの薬剤学的に受
容される塩、それらの製造方法ならびに当該化合物、そ
のエステル、または当化合物若しくはそのエステルの塩
を含む薬剤組成物。 【効果】 上記化合物はカリウム・チャンネル・オープ
ナーとして尿失禁の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、例えばヒトのような哺乳動物に
おける膀胱不安定性の治療に有効である新規な化合物群
に関する。さらに詳しくは、本発明はこの化合物群と、
哺乳動物（ヒトを含む）における尿失禁の治療へのそれ
らの使用、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成
物に関する。
【０００２】膀胱組織が興奮性であり、尿失禁が制御さ
れない又は不安定な収縮によって惹起されることは知ら
れている。膀胱平滑筋を予想外に弛緩させることがで
き、制御されない又は不安定な収縮を予防又は改善する
ことができる化合物群が発見された。この故に、これら
の化合物は例えば、膀胱炎、尿道炎、腫瘍、結石、憩室
閉塞又は流出閉塞に起因する排尿筋不安定性と、発作、
痴呆、振せん麻痺、仙骨上脊髄損傷又は仙骨上脊髄疾患
に起因する排尿筋反射亢進とを含む衝動失禁(urge inco
ntinence)の治療に有用である。
【０００３】本発明は、式Ｉ（この式は、ローマ数字に
よって表示される他の式と共に、実施例後の頁に記載す
る）：［式中、Ｒ1とＲ2の一方は水素を表し、他方はニ
トロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ペンタ
フルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルスルホニル、メタンスルホニル、若しくは、式Ａ
ｒＬ（式中、ＬはＣＯ又はＳＯ2であり、Ａｒはピリジ
ル、ピリミジル若しくはフェニルであり、前記フェニル
は非置換であるか、又はハロゲノ、ヒドロキシ、シア
ノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
から成る群から独立的に選択される１個又は２個の置換
基によって置換される）で示される基を表す；或いはＲ
1とＲ2はそれらが結合する炭素原子と共に１−オキサー
２，５−ジアゾリル若しくは１−チアー２，５−ジアゾ
リル環又はこれらのＮ−オキシドを形成する；ＹはＳＰ
2−混成炭素原子であり、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれらが結合す
る炭素原子と共に５員若しくは６員複素環を形成し、各
環ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから選択され、１つの環炭
素原子は任意にヒドロキシによって置換される；Ｒ3と
Ｒ4は独立的に、フルオロ及びクロロから選択される０
〜２ｋ＋１個の原子によって置換される（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキルである（ｋは前記（Ｃ1−Ｃ3）アルキル中の炭素
原子数である）、但し、Ｒ3とＲ4の両方がメチルである
ことはない；或いは、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する炭
素原子と共に、任意に０〜２ｍ−２個のフッ素原子によ
って置換される３〜５員シクロアルキル環を形成する
（ｍは前記環中の炭素原子数である）］で示される化合
物；又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビ
ボ加水分解可能なエステル；又は前記化合物若しくは前
記エステルの薬剤学的に受容される塩に関する。
【０００４】本発明はさらに、尿失禁の治療方法であっ
て、このような治療を必要とする哺乳動物（ヒトを含
む）に上記で定義した式Ｉ化合物、又は前記式Ｉ化合物
の薬剤学的に受容されるインビボ加水分解可能なエステ
ル、又は前記化合物若しくは前記エステルの薬剤学的に
受容される塩の有効量を投与することを含む前記方法を
提供する。
【０００５】本発明はさらに、上記で定義した式Ｉ化合
物、又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビ
ボ加水分解可能なエステル、又は前記化合物若しくは前
記エステルの薬剤学的に受容される塩を薬剤学的に受容
される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提
供する。
【０００６】ある一定の式Ｉ化合物が互変異性形で存在
すること及び本発明がこれらの各互変異性形の化合物を
含むことは、理解されるであろう。
【０００７】この明細書では、“アルキル”又は“アル
コキシ”なる用語は、直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカルの
両方を含むが、例えば“プロピル”又は“プロポキシ”
のような個々のラジカルへの言及が直鎖（“ノルマ
ル”）ラジカルのみを包含し、例えば“イソプロピル”
又は“イソプロポキシ”のような分枝鎖異性体ははっき
り限定して表示されることは理解すべきである。
【０００８】“ハロ”なる用語は、他に記載しない限
り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【０００９】ある一定の式Ｉ化合物が不斉に置換された
炭素及び／又は硫黄原子を含み、従って、光学的に活性
なラセミ形で存在し、単離されることは、当業者によっ
て理解されるであろう。多形現象を示す化合物もある。
本発明がラセミ形、光学活性形、多形、立体異性体形又
はこれらの混合物を含み、いずれの形が尿失禁の治療に
有効な性質を有するかを理解すべきである、光学活性形
の製造方法（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分
割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキ
ラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）及
び以下に述べる標準試験による尿失禁の治療への効力の
測定方法は技術上周知である。
【００１０】Ｒ1又はＲ2によって表される置換基の特定
の値はニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、
メタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンゾイル、
４−ピリジルスルホニル及び４−ピリジルカルボニルで
ある。特に好ましい値はニトロとフェニルスルホニルを
含む。Ｒ2は好ましくは水素である。
【００１１】Ｘ−Ｙ−Ｚの特定の値はＮ＝Ｃ−ＮＨ、Ｎ
＝Ｃ−Ｓ、Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−Ｃ＝Ｎである。
【００１２】好ましくは、Ｒ3とＲ4の両方がジフルオロ
メチルを表すか、又はＲ4がトリフルオロメチルを表
し、Ｒ3はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、若しくはトリフルオロメチルを表す。さらに好まし
くは、Ｒ4はトリフルオロメチルを表し、Ｒ3はメチルを
表す。
【００１３】式Ｉ化合物は、構造的に類似な化合物の製
造のために化学的分野で知られた方法を含むほうほうに
よって製造することができる。このような方法は本発明
の他の特徴として提供され、下記操作によって説明され
る、下記操作において一般的なラジカルの意味は、他に
指定しない限り、上記で記載した通りである。このよう
な方法は一般的に、下記のように実施することができ
る。
【００１４】（ａ）式ＩＩ化合物を式：Ｒ3ＣＯＲ4のカ
ルボニル化合物と反応させることによって。
【００１５】この反応は例えばアルカリ金属アミド、例
えばリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在
下で便利に実施される。適当な溶剤には例えばテトラヒ
ドロフランのようなエーテルを含む。便利には、この反
応はー１１０〜０℃の範囲内の温度において実施され
る。
【００１６】（ｂ）Ｒ1とＲ2の一方がニトロである式Ｉ
化合物のためには、式ＩＩＩ化合物をニトロ化すること
によって。
【００１７】このニトロ化は例えば濃硝酸と濃硫酸との
混合物のようなニトロ化試薬を用いて実施される。便利
には、このニトロ化はー１０〜７５℃の範囲内の温度に
おいて実施される。
【００１８】（ｃ）Ｘ−Ｙ−ＺがＮ＝Ｃ−ＮＨを表す化
合物のためには、式ＩＶ化合物［式中、Ｒ5は適当な保
護基を表す］を脱保護することによって。
【００１９】適当な保護基の例には、例えば２−トリメ
チルシリルエトキシメチルのようなシリルエーテルがあ
る。シリルエーテルは便利には、例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウムのようなフッ化テトラアルキルアンモ
ニウムによる処理によって除去される。
【００２０】（ｄ）式Ｖの保護された化合物［式中、Ｒ
6は例えばベンジル基又はシリル保護基のような、適当
なアルコール保護基を表す］を脱保護することによっ
て。式ＩＩ化合物を脱保護するための適当な作用剤の例
は、保護基がベンジルである場合には（１）炭素担体付
きパラジウム触媒の存在下での水素、すなわち水素化分
解、又は（２）臭化水素若しくはヨウ化水素であり；保
護基がシリル保護基である場合には、（１）フッ化テト
ラブチルアンモニウム、又は（２）フッ化水素酸水溶液
である。この反応は例えばエタノール、メタノール、ア
セトニトリル又はジメチルスルホキシドのような適当な
溶剤中で実施されることができ、便利には、−４０〜１
００℃の範囲内の温度において実施される。
【００２１】（ｅ）Ｘ−Ｙ−ＺがＣ（ＯＨ）＝Ｎ−Ｃ＝
Ｎを表す式Ｉ化合物のためには、式ＶＩ化合物をホルム
アミドと反応させることによって。
【００２２】この反応は１００〜２５０℃の範囲内の温
度において便利に実施される。
【００２３】（ｆ）Ｒ1とＲ2の一方がＡｒＬを表し、Ｌ
がＣＯである式Ｉ化合物のためには、Ｒ1とＲ2の一方が
ヨードを表す対応式Ｉ化合物を一酸化炭素及び適当なテ
トラアリールスズ（例えば、テトラフェニルスズ）と、
カルボニル化触媒の存在下で反応させることによって。
【００２４】適当なカルボニル化触媒には、例えばパラ
ジウム（ＩＩ）ジクロリドビス（アセトニトリル）のよ
うなパラジウム化合物がある。この反応は０〜１００℃
の範囲内の温度及び好ましくは１０〜２００ｐｓｉ（１
７０，０００〜３，４００，０００パスカル）の範囲内
の高圧において、便利に実施される。便利な溶剤には、
例えばテトラヒドロフランのようなエーテルがある。
【００２５】例えば上記のような操作に必要な出発物質
は、商業的に入手可能でないならば、標準的な有機化学
的技法、公知の構造的に類似した化合物の合成と同様な
技法、又は上記操作若しくは実施例に述べる操作と同様
な技法から選択される操作によって製造することができ
る。
【００２６】Ｘ−Ｙ−ＺがＮ＝Ｃ−ＮＨを表す式ＩＩＩ
化合物は、１，２−フェニレンジアミンを式ＶＩＩ化合
物と脱水剤（例えばポリリン酸）の存在下で反応させる
ことによって製造することができる。
【００２７】式ＩＶ化合物は、上記プロセス（ａ）の方
法に従って式ＶＩＩＩ化合物から製造することができ
る。
【００２８】式ＶＩＩＩ化合物は、保護されない先駆物
質を適当な試薬（例えば、２−トリメチルシリルエトキ
シメチルクロリド）と反応させることによって製造する
ことができる。
【００２９】式Ｉ化合物が安定な酸性若しくは塩基性塩
を形成するために充分に塩基性若しくは酸性である場合
には、この化合物の塩としての投与が適当であり、薬剤
学的に受容される塩を以下に述べるような慣習的な方法
によって製造することができる。適当な薬剤学的に受容
される塩の例は、例えばトシル酸塩(tosylate)、メタン
スルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタ
ル酸塩及びα−グリセロリン酸塩のような、生理的に受
容されるアニオンを形成する酸によって形成される有機
酸付加塩である。例えば硫酸塩、硝酸塩及び塩酸塩のよ
うな、適当な無機塩を形成することもできる。
【００３０】薬剤学的に受容される塩は技術上周知の標
準操作を用いて、例えば充分に塩基性の式Ｉ化合物（又
はその塩）を生理的に受容されるアニオンを与える適当
な酸と反応させることによって得られる。本発明の大抵
の化合物に関して、式Ｉ化合物（場合によっては、その
エステル）を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物又はアルコキシド（例えば、エトキシド又
はメトキシド）によって水性媒質中で処理し、その後に
通常の精製技法を行うことによって、対応アルカリ金属
（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）塩又は
アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を製造する
ことも可能である。
【００３１】本発明の化合物のインビボ(in vivo)加水
分解可能なエステルは、薬剤学的に受容されるカルボン
酸又はその活性化誘導体とのカップリング(coupling)に
よって製造される。例えば、このカップリングは式Ｉ親
化合物を適当な酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化
プロピオニル又は塩化ベンゾイル）又は酸無水物（例え
ば、無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水安息香酸）に
よって適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在
下で処理することによって実施される。当業者は、イン
ビボ加水分解可能なエステルの形成のための他の適当な
カルボン酸（それらの活性な誘導体を含む）が技術上公
知であり、これらも本発明の範囲内に含まれるように意
図されることを理解するであろう。例えば４−ジメチル
アミノピリジンのような触媒も有利に用いられる。
【００３２】尿失禁の治療に用いる場合に、式Ｉ化合物
は一般に、ここで前記で定義した式Ｉ化合物を薬剤学的
に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含み、選択さ
れる特定の投与経路に適合した、適当な薬剤組成物とし
て投与される。このような組成物は本発明の他の特徴と
して提供される。
【００３３】組成物は、慣習的な操作、賦形剤及び結合
剤を用いて得られ、多様な投与形であることができる。
例えば、これらは経口投与のためには錠剤、カプセル
剤、溶液又は懸濁液の形状であり；直腸投与のためには
座薬の形状であり；静脈内、小泡内(intravesicular)、
皮下若しくは筋肉内注射若しくは注入による投与のため
には、無菌水溶液又は懸濁液の形状であり；経皮投与の
ためには、パッチの形状である。
【００３４】本発明による化合物を用いる処置は患者に
尿失禁が発病又は発生した後に化合物を投与することに
よるように対処的(remedial)又は治療的である。例え
ば、過去に失禁に罹患したことがある患者におけるよう
に、尿失禁が発生することを予想して化合物を投与する
ことによって、処置は予防的又は見込み的にもなる。
【００３５】他の態様によると、本発明は、上記で定義
したような、式Ｉ化合物の尿失禁の治療用薬物の製造へ
の使用を提供する。
【００３６】本発明による化合物がカリウム チャンネ
ル オープナー(potassium channelopener)であること
も予想外に判明した。カリウム チャンネル開放化合物
が、カリウム チャンネルを開放するように作用するこ
とによって、平滑筋を弛緩させるように作用することが
知られている。
【００３７】本発明による化合物は細胞カリウム チャ
ンネルを開放するように作用するので、カリウム チャ
ンネルを開放する治療剤の作用が望ましい又は緩解を与
えることが知られている、他の症状又は疾患の治療にお
ける治療剤としても有用である。このような症状又は疾
患には、高血圧、喘息、末梢血管病、右心不全、うつ血
性心不全、アンギナ、虚血性心臓疾患、脳血管病、腎仙
痛、腎臓結石に関連した障害、過敏性腸症状、男性型は
げ、早産及び消化性潰瘍がある。
【００３８】式Ｉ化合物の投与量は、技術上周知の原則
によって、投与経路、失禁状態の重症度、患者の大きさ
と年齢を考慮して、必然的に変化する。一般に、式Ｉ化
合物は温血動物（例えば、ヒト）に、一般に０．００５
ｍｇ／体重ｋｇを越える、例えば約０．０１〜約１０ｍ
ｇ／体重ｋｇの範囲内の一日量である有効量が受容され
るように投与される。
【００３９】式Ｉ化合物が医療的にそれと非相容性でな
い、他の治療剤及び／又は予防剤と同時投与されること
は、当業者に明らかであろう。本発明の範囲内の化合物
が最低有効量の数倍において実験動物に厄介な副作用の
兆候を示すことは、今までに発見されていない。
【００４０】カリウム チャンネルを開放し、膀胱排尿
平滑筋の膜電位を過分極させる(hyperopolarize)それら
の作用を通して尿失禁の治療に治療剤として有用な、平
滑筋弛緩剤（relaxant)としての式Ｉ化合物の作用は、
例えば下記試験のような、適当に設計されたインビトロ
(in vitro)試験を用いて実証される。この試験におい
て、本発明による化合物は典型的に３０マイクロモル以
下のオーダーのＩＣ50を示す。例えば、実施例１の化合
物は上記試験において８．５マイクロモル（μｍ）のＩ
Ｃ50を示すことが判明している。“ＩＣ50”は充分に理
解される用語であり、下記試験において述べる膀胱組織
のインビトロ収縮を５０％低下させる試験化合物の濃度
を意味する。
【００４１】雄アルビノハートレイ(Hartley)モルモッ
ト（４５０〜５００ｇ）を二酸化炭素誘導窒息によって
殺し、迅速に脱血した。
【００４２】下部腹腔を開き、尿膀胱を単離する。膀胱
から周囲の結合組織と脂肪組織を除き、尿管口の上方部
分を取り出し、下記組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８．
０、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4
１．２、ＣａＣｌ2 ２．５、ＮａＨＣＯ3 ２５．０
及びｄ−グルコース １１．１のクレブスーヘンセライ
ト(Krebs-Henseleit)緩衝液中で洗浄する。この溶液を
３７℃に加温し、９５％Ｏ2と５％ＣＯ2によって処理す
る。この溶液は、激しいバブリング(bubbling)によっ
て、７．４に近いｐＨ値を有するべきである。
【００４３】洗浄した膀胱のドームを切除して、捨て
る；残りの膀胱をガーゼに載せて、緩衝液を含むペトリ
皿に入れる。ハサミによって前面中央を縦に切開して、
膀胱を開く。ドームと底部の縁から切断したストリップ
を捨てる。残りの排尿筋中央部分を約２．０ｍｍ幅の２
本の水平ストリップに切断する。これらの２本のストリ
ップを背側中央部分で半分に切断して、同じサイズのス
トリップ４本を形成する。従って、各ストリップは膀胱
の背側部分と腹側部分の両方を含む。
【００４４】個々の各ストリップの両端をガラス支持棒
と変力(forceーdisplacement)変換器［グラスモデル(Gra
ss model)ＦＴ０３］とにそれぞれ、４−０黒色編んだ
絹糸によって取り付ける。
【００４５】変換器をポリグラフ（グラスモデル７Ｅ）
に結合させ、このポリグラフを５ｍＶ／ｃｍにおいてキ
ャリブレートし、このキャリブレーションを５ｇと０．
５ｇの重りによって直線性に関して検査する。ポリグラ
フからのアナログ電気出力を、バイオウインドー・デー
タ・アクイジッション・ソフトウエア（Biowindow Data
Acquisition Software)（ＩＢＭ互換性ＰＣによりマイ
クロソフト(Microsoft)ＯＳ／２操作系で動作する）を
用いるモジュラー・インストルメント・マイクロ(Modul
ar Instrument Micro)５０００シグナル処理系によっ
て、ディジタル化する。
【００４６】ガラス棒上の排尿筋ストリップを２０ｍｌ
組織浴中に固定し、２ｇのプレロード(preload)張力下
で平衡させる。次の４５〜６０分間の平衡期間中に、組
織を新鮮な緩衝液によって１５分間隔で洗浄し、必要な
場合には、洗浄前に張力を２ｇに調節する。この平衡期
間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ（浴中の総濃度）のプライミ
ング(priming)投与量を加える。１０分間後に組織を洗
浄し、１５分間隔でさらに２回洗浄し、各洗浄前に張力
を２ｇに調節する。
【００４７】最終洗浄後に組織が定常状態に弛緩したと
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び加える。組織の筋原性活
性が定常状態に達したならば、バイオウインドー・デー
タ・アクイジッション・システムから、３２Ｈｚにおい
てサンプリングした５分間のデータを平均することによ
って、基底ラインデータを得る。基底ラインが得られた
ならば、実験化合物を半対数単位の増分で累積式に投与
する。各投与量の接触時間は１０分間であり、最後の５
分間は用量−反応データを得る期間である。３０μＭの
試験化合物が排尿筋の機械的活性を破壊しない場合に
は、３０μＭのクロマカリム(cromakalim)（推定のカリ
ウム チャンネル オープナー）を投与して、最大反応
を得る。各投与量におけるこの化合物の効果は最大阻害
反応の％として表現し、この反応は化合物ビヒクル対照
の対応効果に関してさらに標準化する。次に、標準化反
応を用いて、標準用量−反応関数に対するマークアルツ
(Marquardt)の非線形反復曲線適合技法によって、この
化合物の弛緩剤活性のＩＣ50を得る。
【００４８】本発明による化合物が排尿平滑筋のカリウ
ム チャンネルを開くことができることは、第２インビ
トロ試験によってさらに実証することができる。この第
２インビトロ試験は組織調製とデータ収集に関して上記
試験と同じである。しかし、下記例外が認められる。こ
の第２試験では、プライミング中と平衡期間後の排尿筋
ストリップの収縮を１５ｍＭではなく８０ｍＭ ＫＣｌ
（浴中の総濃度）によって得る。この高いＫＣｌ刺激後
に、電圧感受性カルシウム チャンネルが開放され、細
胞中へのカルシウム流入と持続性(tonic)張力の発生が
可能になるので、組織における張力持続は明らかであ
る。この張力はパパベリン３００μＭによって完全に破
壊されるので、この試験ではパパベリンを用いて最大反
応を確立する。
【００４９】ニフェジピン、ニモジピン、イスラジピン
及びベラパミルのような、典型的なカルシウム チャン
ネル ブロッカーはカルシウム チャンネルに対するそ
れらのブロッキング作用によって両方の試験においてモ
ルモット排尿筋ストリップの筋原性活性を弛緩させ、低
下させることができる。しかし、上記カルシウム チャ
ンネル ブロッカーの全てが第１試験（１５ｍＭ ＫＣ
ｌ使用）におけるよりも第２試験（８０ｍＭ ＫＣｌ使
用）において強力である。これに反して、推定のカリウ
ム チャンネル オープナーであるクロマカリムは第１
試験において強力な弛緩剤活性を有し、０．６〜０．９
μＭの範囲内のＩＣ50を示すが、第２試験では３０μＭ
程度の高い濃度において非常に低い弛緩剤活性を示す。
従って、本発明による化合物が第２試験におけるよりも
第１試験において高い弛緩剤活性を示すプロフィルは、
この化合物がカリウム チャンネル オープナーとして
機能することを実証する。
【００５０】本発明による化合物が膀胱組織に対してカ
リウム チャンネル オープナーとして作用できること
は、組織からのルビジウム（86Ｒｂ）又はカリウム（42
Ｋ）の流出速度に対する試験化合物の効果を測定する標
準試験によってさらに実証することができる。
【００５１】次には、上記試験に対して相補的であり、
試験化合物が活性であるかどうか、さらに、試験化合物
が経口投与された場合に有意な心血管効果を示さずに膀
胱に対して選択性を示すかどうかを確認するために用い
ることができるインビボ試験を説明する。
【００５２】雄のウイスタール(Wistal)ラット（４００
〜５００ｇ）をネンブタール(Nembutal)５０ｍｇ／ｋｇ
腹腔内投与によって麻酔した。各ラットの腹部と頚部の
前後の毛を剃り、ポビドンーヨウ素(povidone-iodine)
を皮膚に塗布した。頚動脈にカテーテル挿入のために、
左頚動脈を腹−頚小切開によって露出させた。露出部分
に２％リンドカインＨＣｌ溶液をフラッシュして、この
血管を弛緩させた。０．９％生理食塩水を充填したカテ
ーテルを、その先端が大動脈弓中に達するように、この
動脈中に約２．４ｃｍ挿入した。このカテーテルの末端
(distal end)は頚部の首筋から体外に出し、ヘパリン
（１０００単位／ｍｌ）を充填して、熱シールした。膀
胱にカテーテルを挿入するために、膀胱を腹部中線切開
によって露出させた。この切開の上端から約１ｃｍの腹
筋にトロカールを通し、皮下を通して進め、頚部の後ろ
の皮膚から出した。生理食塩水充填カテーテルをトロカ
ールに通した。Ａｃｃｕ−Ｔｅｍｐ焼灼器によって膀胱
のドームに小さい開口を形成した。カテーテルを膀胱に
挿入し、４−０絹結紮によって固定した。カテーテルを
食塩水によってフラッシュし、開通性を注意した。尿の
漏出を防止するために、カテーテルの外部端部を熱シー
ルした。腹筋と皮膚とを縫合した。両カテーテルをステ
ンレス鋼アンカーボタン［インステッチ（Instech)］に
通して、このアンカーボタンを体外に出る点において皮
下筋肉に縫合した。このボタン上で皮膚を縫合して閉じ
た。動物を麻酔から回復させた。
【００５３】手術の２４〜４８時間後に、各ラットを代
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してインステッチ
・スプリングテーサー(spring tether)と回り継手系(sw
ivelsystem)に結合させ、カテーテルを損傷から保護
し、動物をケージ内で自由に運動させた。頚動脈カテー
テルを血圧測定のためにゴールド(Gould)Ｐ２３ＸＬ変
圧器に結合させた。膀胱カテーテルは生理食塩水注入の
ためにポンプに結合させ、ＰＥ５０管と四方向ストップ
コックとを用いて変圧器に結合させた。尿排出量の測定
のために、ケージの下方に回収カップ付きトップロード
(topload)秤を置いた。
【００５４】ラットを計量し、経口的に疑似投与し（投
与針を導入するが、流体を放出しない）、経膀胱(trans
vesical)生理食塩水注入（０．１８ｍｌ／分）を開始
し、実験を通して続けた。血圧、心拍数、膀胱内(intra
vesical)圧力及び尿排出量の変化をグラス ポリグラフ
又はゴールドＴＡ４０００記録系に記録した。排尿パタ
ーンが一定になるまで（約４５〜９０分間）動物を平衡
させた。この時点において、各実験パラメーターの基底
レベルを記録し、ラットに経口胃管栄養によって適当な
量の化合物（７５％ＰＥＧ４００−生理食塩水ビヒクル
中で）を量が１ｍｌ／体重ｋｇになるような濃度で投与
した。投与後５時間にわたって、実験パラメーターに対
する化合物の効果を追跡した。
【００５５】収縮間隔と心拍数との両方の実験結果は基
底レベルからの変化％、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（測定の
標準誤差）として表現し、各動物をそれ自身の対照とし
て用いた。ＭＡＰは基底レベルからの変化ｍｍＨｇ、平
均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表現する。
【００５６】本発明による化合物は上記試験の１つ以上
において活性である。
【００５７】次に、本発明を下記の非限定的実施例によ
って説明する、実施例において、他に記載しない限り： （i）温度は摂氏度（℃）で記載する；操作は室温又は
周囲温度において、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温
度において実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて、減圧（６００〜
４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０
℃までの浴温度によって実施した； （iii）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施した； （iv）一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、反応
時間は説明のためにのみ記載する； （v）融点は補正されていず、（ｄｅｃ）は分解を意味
する；記載する融点は上述したように製造した物質で得
られた融点である；一部の製造では、多形が融点の異な
る物質の単離を生ずる； （vi）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルを有した； （vii）収率は説明のためにのみ記載するものであり、
必ずしも、入念なプロセス展開によって得ることができ
る収率ではない；さらに多くの物質が必要である場合に
は、製造を繰り返した； （viii）記載する場合のＮＭＲデータは、溶媒としてペ
ルジュウテリオジメチルスルホキシド（ジメチルスルホ
キシドーｄ6）を用いて、３００ＭＨｚにおいて測定し
た、内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に
比較してｐｐｍで記載した、主要な診断プロトンのデル
タ値としてである；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで記
載する；Ａｒはこのような指定(assignment)を行う場合
に芳香族プロトンを意味する； （ix）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単
位と記号を用いる； （x）減圧は絶対圧（パスカル）（Ｐａ）として記載
し；昇圧はゲージ圧（ｂａｒ）として記載する； （xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）として記載する； （xii）質量スペクトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを
用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルト
の電子エネルギーによって測定し；この場合、前記イオ
ン化は電子衝撃（ＥＩ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）に
よって実施した；ｍ／ｚの値を記載する；一般に、親質
量(parent mass)を示すイオンのみを報告する。
【００５８】実施例１．１，１，１−トリフルオロー２
−（５−ニトロベンズイミダゾルー２−イル）プロパン
ー２−オール 撹拌した濃硫酸（１１ｍｌ）に、１，１，１−トリフル
オロー２−ベンズイミダゾルー２−イルプロパンー２−
オール（３．００ｇ）を窒素雰囲気下、温度を５℃に維
持しながら加えた。反応混合物を濃硝酸と濃硫酸（１．
５ｍｌ）を含むニトロ化剤（３．５ｍｌ）によって、反
応温度を３５℃未満に維持しながら、処理し、次に氷浴
温度において１時間撹拌した。反応混合物を次に氷上に
注入し、ｐＨ７〜８に中和し、ジエチルエーテルによっ
て抽出し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、金色油状物を
得た。この油状物にジエチルエーテルを加えて磨砕し、
標題化合物を白色固体（０．８０ｇ）として得た；ｍｐ
７３〜７５℃、再凝固ｍｐ１７３〜１７４℃；ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ）：１．６８（ｓ，３），７．６２
（ｓ，１），７．７８（幅広ｄ，１），８．１９（ｄ
ｄ，１），８．５２（ｓ，１），１３．４（ｓ，１）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【００５９】分析値：Ｃ10Ｈ8Ｆ3Ｎ3Ｏとしての計算
値：Ｃ，４３．６５；Ｈ，２．９３；Ｎ，１５．２７；
実測値：Ｃ，４３．３２；Ｈ，３．０２；Ｎ，１５．０
３。
【００６０】出発物質は次のように製造した。
【００６１】ａ．１，１，１−トリフルオロー２−ベン
ズイミダゾルー２−イルプロパンー２−オール。
【００６２】１，２−フェニレンジアミン（６８４ｍ
ｇ）と、３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー
２−メチルプロパン酸（１．００ｇ）と、ポリリン酸
（大きく過剰）との混合物を窒素雰囲気下、１５０℃に
おいて４８時間加熱した。次に、この反応混合物を氷上
に注入し、ｐＨ７に中和し、ジエチルエーテルによって
抽出した。エーテル層を洗浄し（ブライン）、乾燥さ
せ、蒸発させて、褐色固体を得た。クロマトグラフィー
（メタノールークロロホルム（ＣＨＣｌ3中傾斜０〜５
％ＭｅＯＨ）で溶出）は、黄褐色固体（１１０ｍｇ）と
して１，１，１−トリフルオロー２−ベンズイミダゾル
ー２−イルプロパンー２−オールを生じた；ｍｐ １８
４〜１８７℃；ＮＭＲ（２５０Ｈｚ）：１．８１（ｓ，
３），７．１９（ｍ，２），７．２８（ｓ，１），７．
４７（ｄ，１），７．６２（ｄ，１），１２．８０
（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【００６３】分析値：Ｃ10Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏとしての計算
値：Ｃ，５２．１９；Ｈ，３．９４；Ｎ，１２．１７；
実測値：Ｃ，５２．４７；Ｈ，４．１１；Ｎ，１１．７
１。
【００６４】実施例２．１，１，１−トリフルオロー２
−（５−ニトロベンゾチアゾルー２−イル）プロパンー
２−オール 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ニトロベ
ンゾチアゾール（１２０ｍｇ）の溶液をー１００℃に冷
却し、リチウムジイソプロピルアミド（０．３６ｍｌ，
２．０Ｍ）の滴加によって処理した。この反応混合物を
ー１００℃において４０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）中のトリフルオロアセトン（７５ｍ
ｇ）の溶液によって処理した。この反応混合物をー１０
０℃に３０分間維持し、飽和塩化アンモニウム水溶液
（１０ｍｌ）によって処理し、室温に加温し、ジエチル
エーテルによって抽出した。抽出物を一緒にし、洗浄し
（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、
褐色固体を得た。クロマトグラフィー（クロロホルムに
よって溶出）と次のクロマトグラフィー（トルエンによ
って溶出）は、標題化合物を固体（１００ｍｇ）として
生じた；ｍｐ ６６〜６９℃；ＮＭＲ：１．８７（ｓ，
３），８．１０（ｓ，１），８．３３（ｄｄ，１），
８．４６（ｄ，１），８．８７（ｄ，１）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ，高分解能）：２９２．０１４４（理論値２９２．０
１２９２）。
【００６５】分析値：Ｃ10Ｈ7Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓとしての計算
値：Ｃ，４１．１０；Ｈ，２．４１；Ｎ，９．５９；実
測値：Ｃ，３９．３２；Ｈ，３．０９；Ｎ，８．２６。
【００６６】実施例３．１，１，１−トリフルオロー２
−（５−フェニルスルホニルベンゾチアゾルー２−イ
ル）プロパンー２−オール ー７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中５−
フェニルスルホニルベンゾチアゾール（０．８４５ｇ）
の撹拌した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テ
トラヒドロフラン３ｍｌ中３．５ミリモル）を約１０分
間にわたって滴加した。深赤色溶液が形成された。トリ
フルオロアセトン（０．６３ｇ）を加えた。ー７８℃に
おいて２０分間撹拌した後に、反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液によって急冷した。次に反応混合物をエ
ーテル（７５ｍｌと２５ｍｌ）とジクロロメタン（２５
ｍｌ）とによって抽出した。一緒にした有機層を乾燥さ
せ、濾過し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン（１０〜３０％酢酸エチルの傾斜）によって溶出）に
よって精製して、標題化合物を白色固体（０．５５８
ｇ）として得た；ｍｐ １２６．５〜１２８．５℃；Ｎ
ＭＲ：８．６２（ｄ，１），８．４３（ｄ，１），８．
０１〜８．０７（ｍ，４），７．６０〜７．７０（ｍ，
３），１．８４（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ
＋１）。
【００６７】分析値：Ｃ16Ｈ12Ｆ3ＮＯ3Ｓ2としての計
算値：Ｃ，４９．６１；Ｈ，３．１２；Ｎ，３．６２；
実測値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，３．２３；Ｎ，３．５
６。
【００６８】出発物質は次のように製造した。
【００６９】ａ．５−フェニルスルホニルベンゾチアゾ
ール。
【００７０】６−ニトロー４−フェニルスルホニルクロ
ロベンゼン（２．９１ｇ）と硫化ナトリウム９水和物
（６．３７ｇ）とを水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、還流
加熱した。この混合物を４．５時間還流加熱し、冷却
し、希塩酸によってｐＨ２．０に酸性化した。１６時間
放置した後に、溶液を蒸発乾固させ、トルエンを加えて
磨砕し、褐色固体を得た。次に、粗生成物をギ酸（４０
ｍｌ）に加え、混合物を２日間還流加熱した。蒸発後
に、得られた固体をジクロロメタン（７５ｍｌ）と水
（７５ｍｌ）とに分配した。水層をさらにジクロロメタ
ン（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機
層を洗浄し（水）、乾燥させ、脱色し（木炭）、蒸発さ
せて、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン（ヘキサン中傾斜１０〜２５％酢酸エチ
ル）によって溶出）は、５−フェニルスルホニルベンゾ
チアゾール（０．８４５ｇ）を得た；ＮＭＲ：９．６
（ｓ，１），８．６４（ｄ，１），８．４５（ｄ，
１），８．００〜８．０７（ｍ，３），７．６０〜７．
７２（ｍ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【００７１】実施例４．１，１，１−トリフルオロー２
−（５−フェニルスルホニルベンズイミダゾルー２−イ
ル）プロパンー２−オール 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１，１，１−
トリフルオロー２−［１−（２−トリメチルシリルエト
キシメチル）−５−フェニルスルホニルベンズイミダゾ
ルー２−イル］プロパンー２−オールのレギオ異性体(r
egio isomer)混合物（以下のサブパートｃに記載のよう
に製造）（２．１９ｇ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブ
チルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液７．
９ｍｌ）を加えた。一晩還流加熱した後に、追加のフッ
化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｌ）を加えた。
溶液を還流加熱し、これに４．５時間維持した。この反
応をｐＨ７．０リン酸塩緩衝液によって急冷し、ジエチ
ルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）とジクロロメタン（２ｘ
７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を乾燥
させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン（ヘキサン中傾斜２５〜５０％酢酸エチル）によ
って溶出）によって精製して、標題化合物を白色固体
（０．８８５ｇ）として得た；ｍｐ １１５〜１１７
℃；ＮＭＲ：８．２８（幅広ｓ，１），７．４９〜８．
０７（ｍ，７），１．８１（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３７１（Ｍ＋１）。
【００７２】分析値：Ｃ16Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ・０．２５
Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５１．２８；Ｈ，３．６
３；Ｎ，７．４７；実測値：Ｃ，５１．０３；Ｈ，３．
４９；Ｎ，７．１７。
【００７３】出発物質は次のように製造した。
【００７４】ａ．５−フェニルスルホニルベンズイミダ
ゾール。
【００７５】２−ニトロー４−フェニルスルホニルアニ
リン（８．７ｇ）をギ酸（５０ｍｌ）中に溶解した。こ
の溶液に炭素担体付きパラジウム（１０％を０．６２
ｇ）を加えた。反応混合物を５時間、水素化した（３．
５ｂａｒ）。ケイソウ土に通して濾過した後に、反応混
合物を２日間還流させた。冷却した溶液を蒸発させて、
量を減じて、トルエンを加えて磨砕し、橙褐色固体を得
て、これを真空乾燥させて、５−フェニルスルホニルベ
ンズイミダゾール（５．３９ｇ）を得た；ＮＭＲ：８．
４８（ｓ，１），８．２４（幅広ｓ，１），７．９７
（幅広ｄ，２），７．７６（幅広ｓ，２），７．５６〜
７．６６（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋
１）。
【００７６】ｂ．１−（２−トリメチルシリルエチルオ
キシメチル）−５−フェニルスルホニルベンズイミダゾ
ールと１−（２−トリメチルシリルエチルオキシメチ
ル）−６−フェニルスルホニルベンズイミダゾール
（１：１混合物）。テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中
の工程ａ生成物（３．０６ｇ）を乾燥ジメチルホルムア
ミド（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中５０％を
０．６２５ｇ）の撹拌懸濁液に０℃において１０分間に
わたって滴加した。水素発生が停止した後に、ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−トリメチルシリルエ
トキシメチルクロリド（２．４１ｇ）を滴加した。反応
混合物を室温に加温し、この温度において１６時間撹拌
した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注入し
た。水性混合物をジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）によ
って抽出した。一緒にした有機層を洗浄し（水）、乾燥
させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（溶離剤として
酢酸エチル：ヘキサン（２０〜５５％酢酸エチルの傾
斜）を用いて）によって精製して、ジメチルホルムアミ
ドによって汚染された生成物を得た。この生成物をジク
ロロメタン中に溶解して、洗浄した（水）。有機層を乾
燥させ、蒸発させて、Ｎ−保護化合物をレギオ異性体混
合物（３．０２ｇ）として得た；ＮＭＲ：８．６６と
８．６３（ｓ，１），８．３７と８．３０（幅広ｓ，
１，両異性体のＡｒＨ），７．５７〜８．０１（ｍ，
７，両異性体のＡｒＨ），５．７７と５．６８（ｓ，
２，両異性体のＮＣＨ2Ｏ），３．４７（重複ｔ，２，
両異性体のＯＣＨ2），０．８０（重複ｔ，２，両異性
体のＣＨ2Ｓｉ），−０．１２とー０．１４（ｓ，９，
両異性体のＳｉ（ＣＨ3）3）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９
（Ｍ＋１）。
【００７７】ｃ．１，１，１−トリフルオロー２−［１
−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−フェ
ニルスルホニルベンズイミダゾルー２−イル］プロパン
ー２−オールと１，１，１−トリフルオロー２−［１−
（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６−フェニ
ルスルホニルベンズイミダゾルー２−イル］プロパンー
２−オール。−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（３０
ｍｌ）中の工程ｂ．生成物（３．０２ｇ）の溶液に、Ｌ
ＤＡ（テトラヒドロフラン６ｍｌ中８．９４ミリモル）
を５分間にわたって加えた。２５分間撹拌した後に、ト
リフルオロアセトン（１．３１ｇ）を加えた。この溶液
をー７８℃においてさらに３０分間撹拌してから、飽和
塩化アンモニウム溶液によって急冷した。次に、反応混
合物をエーテル（３ｘ７５ｍｌ）とジクロロメタン（２
ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン（傾斜１５〜３５％酢酸エチル）に
よって溶出）はレギオ異性体混合物としてアルコール
（２．１９ｇ）を生じた；ＮＭＲ：８．３７（幅広ｓ，
１，ＡｒＨ，異性体１），８．３５（ｓ，１，ＡｒＨ，
異性体２），７．５７〜８．０３（ｍ，両異性体のＡｒ
ＨとＯＨ），５．８７〜６．１６（異性体１と２の重複
ＡＢ四重項，２，ＮＣＨ2Ｏ），３．５４〜３．６１
（ｍ，２，ＯＣＨ2），１．９２（ｓ，３，ＣＨ3），
０．８２（ｔ，３，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，ＣＨ2Ｓｉ），
−０．０９（ｓ，９，Ｓｉ（ＣＨ3）3）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５０１（Ｍ＋１）。
【００７８】実施例５．１，１，１−トリフルオロー２
−（６−ヨードキナゾリンー４−オンー２−イル）プロ
パンー２−オール Ｎ−（２−カルボキシー４−ヨードフェニル）−３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパンアミド（５ｇ）とホルムアミド（５ｍｌ）の溶液
を１９０〜２００℃において３時間、撹拌し、加熱し
た。冷却した反応混合物をブライン（１５０ｍｌ）中に
注入し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル溶液
を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラ
フィー（酢酸エチルによって溶出）は標題化合物（２．
８９ｇ）を白色固体として生じた；ｍｐ２０５〜２０７
℃；ＮＭＲ：１．７５（ｓ，３），７．４８（ｄ，
１），７．５（ｓ，１），８．１３（ｄ，１），８．４
２（ｓ，１），１２．０５（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３８５（Ｍ＋１）。分析値：Ｃ11Ｈ8Ｆ3ＩＮ2Ｏ2として
の計算値：Ｃ，３４．４０；Ｈ，２．１０；Ｎ，７．２
９；実測値：Ｃ，３４．４８；Ｈ，２．０９；Ｎ，７．
２６。
【００７９】出発物質は次のように製造した。
【００８０】ａ．Ｎ−（２−カルボキシー４−ヨードフ
ェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシ
ー２−メチルプロパンアミド。ジメチルアセトアミド
（１００ｍｌ）中の２−ヒドロキシー２−トリフルオロ
メチルプロピオン酸（６．６４ｇ）の撹拌溶液に、塩化
チオニル（５ｇ）を徐々に加え、−１５℃に冷却し、こ
の温度に維持した。１時間後に、５−ヨードアントラニ
ル酸（１０ｇ）を一度に加え、温度を周囲温度に徐々に
上昇させた。一晩撹拌した後に、反応混合物を水（１５
００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を固体炭酸水素ナ
トリウムによって処理して、ｐＨ４にし、濾過し、洗浄
し（水）、乾燥させて、黄褐色固体としてアミド（１
３．１ｇ）を得た；ｍｐ２４０〜２４３℃。冷塩化メチ
レンによる浸出はｍｐを２４７〜２５０℃に上昇させ
る；ＮＭＲ：１．５８（ｓ，３），７．７４（ｓ，
１），７．９６（ｄ，１），８．２８（ｓ，１），８．
４５（ｄ，１），１２．２８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４０４（Ｍ＋１）。
【００８１】実施例６．１，１，１−トリフルオロー２
−（６−フェニルスルホニルキナゾリンー４−オンー２
−イル）プロパンー２−オール ２−アセトキシーＮ−（２−カルボキシー４−フェニル
スルホニルフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２
−メチルプロピオンアミド（１００ｍｇ）とホルムアミ
ド（２ｍｌ）とを１時間、混合し、還流加熱した。次
に、反応混合物を冷却し、水中に注入し、酢酸エチルに
よって抽出した。この酢酸エチル溶液を洗浄し（水、ブ
ライン）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗固
体を酢酸エチル中で木炭（charcoal)によって処理し、
次に温酢酸エチルから曇り点(cloudpoint)までヘキサン
を加えることによって結晶化させ、標題化合物（６９ｍ
ｇ）を白色針状結晶として得た；ｍｐ２０２〜２０４
℃；ＮＭＲ：１．７３（ｓ，３），７．６２〜７．７３
（ｍ，４），７．８６（ｄ，１），８．０１（ｄ，
２），８．２７（ｄ，１），８．５９（ｓ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。分析値：Ｃ17Ｈ13Ｆ3
Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．１Ｃ4Ｈ8Ｏ2としての計算値：Ｃ，５
１．３３；Ｈ，３．４２；Ｎ，６．８８；実測値：Ｃ，
５１．７０；Ｈ，３．５８；Ｎ，６．９８。
【００８２】出発物質は次のように製造した。
【００８３】ａ．２−ニトロー５−フェニルスルホニル
安息香酸。氷酢酸（３７０ｍｌ）中の２−ニトロー５−
フェニルチオ安息香酸（１３．２ｇ）の溶液に、水（１
１０ｍｌ）中過マンガン酸カリウム（８．４１ｇ）の溶
液を激しく撹拌しながら加えた。この反応混合物を一晩
撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（７．５ｇ）を加え、
透明な黄色溶液を水中に注入した。６Ｎ塩酸によるｐＨ
１への酸性化は固体を生じ、これを濾過し、洗浄し
（水）、乾燥させて、微細な白色固体（１１．３ｇ）と
してスルホニル化合物を得た；ｍｐ２２８〜２３０℃；
ＮＭＲ：７．７６〜７．８０（ｍ，３），８．０９
（ｄ，２），８．２２（ｄ，１），８．３７〜８．４０
（ｍ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【００８４】２−ニトロー５−フェニルチオ安息香酸は
ジェイ．オー．ジレク(J.O.Jilek)等のＣｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．１９７９，４４，２１２４に述べられているように
製造した。
【００８５】ｂ．２−アミノー５−フェニルスルホニル
安息香酸。エタノール（１５０ｍｌ）中の上記サブパー
トａからのスルホニル生成物（１１．２ｇ）を１０％Ｐ
ｄ／Ｃの存在下で水素化した。触媒を濾別し（ケイソウ
土）、濾紙パッドを熱エタノールで洗浄し、一緒にした
濾液／洗液を濃縮して、アミン（７．７６ｇ）をわら色
固体として得た；ｍｐ２３８〜２４０℃；ＮＭＲ：６．
８８（ｄ，１），７．５６〜７．７３（ｍ，４），７．
８８（ｄ，２），８．２３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
２７８（Ｍ＋１）。
【００８６】ｃ．２−アセトキシーＮ−（２−カルボキ
シー４−フェニルスルホニルフェニル）−３，３，３−
トリフルオロー２−メチルプロピオンアミド。工程ｂ生
成物（１．２８ｇ）と、トリエチルアミン（０．４８
ｇ）と、ジメチルアセトアミドとの冷溶液に、２−アセ
トキシー３，３，３−トリフルオロー２−メチルプロピ
オニルクロリド（１ｇ）を加えた。反応混合物を室温に
おいて一晩撹拌した後に、水中に注入し、６Ｎ塩酸によ
ってｐＨ２に酸性化して、黄色固体を得た。この固体を
濾過し、洗浄し（水）、乾燥させた。粗固体を熱酢酸エ
チル（１００ｍｌ）によって抽出し、濾過した。濾液を
蒸発させた。回収された固体をエーテルと共に撹拌し、
濾過して、２−アセトキシーＮ−（２−カルボキシー４
−フェニルスルホニルフェニル）−３，３，３−トリフ
ルオロー２−メチルプロピオンアミドを得た。
【００８７】中間体の２−アセトキシー３，３，３−ト
リフルオロー２−メチルプロピオニルクロリドは次のよ
うに製造した。
【００８８】ｄ．２−アセトキシー３，３，３−トリフ
ルオロー２−メチルプロピオニルクロリド。塩化アセチ
ル（６．４ｇ）を３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロピオン酸（５ｇ）に氷冷しなが
ら滴加した。氷浴を除き、混合物を一晩撹拌した。混合
物を２時間還流させた。過剰な塩化アセチルを蒸留し、
回収された油状物を塩化チオニルによって処理した（氷
冷しながら）後に、２時間還流させた。アセトキシ化合
物を蒸留し（６２〜６３℃，３８ｍｍ）、透明無色な油
状物（３．６９ｇ）として回収した；ＮＭＲ：１．７２
（ｓ，３），２．１３（ｓ，３）。
【００８９】実施例７．１，１，１−トリフルオロー２
−（６−フェニルカルボニルキナゾリンー４−オンー２
−イル）プロパンー２−オール １，１，１−トリフルオロー２−（６−ヨードキナゾリ
ンー４−オンー２−イル）プロパンー２−オール（０．
５ｇ）と、テトラフェニルスズ（０．８３３ｇ）と、パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリドビス（アセトニトリル）
（１３．５ｍｇ）とを、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）と１，３−ジメチルー３，４，５，６−テトラヒド
ロー２（１Ｈ）ピリミジノン（５ｍｌ）との混合物に加
えた。反応混合物を一酸化炭素（約６．９ｂａｒ）で加
圧したボンベ内で６５℃において１６時間加熱した。こ
の未加工(green)溶液を酢酸エチルで希釈し、３回洗浄
した（水）。有機層を乾燥させ、蒸発させた。クロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（ヘキサン中酢酸エ
チル２０〜３０％傾斜）によって溶出）とエーテルによ
る磨砕は標題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として生じ
た；ｍｐ１６１〜１６３℃；ＮＭＲ：１２．１（ｓ，
１），８．４０（ｓ，１），８．１９（ｄｄ，１），
７．５４〜７．８６（ｍ，７），１．７８（ｓ，３）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）。分析値：Ｃ18Ｈ13Ｎ
2Ｏ3Ｆ3としての計算値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，３．６
２；Ｎ，７．３３；実測値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，３．
７４；Ｎ，７．６９。
【００９０】実施例８．下記では、例えば、上記実施例
のいずれかで例示したような、式Ｉ化合物（以下では
“化合物Ｘ”と呼ぶ）を含む、ヒトにおける治療及び予
防用の典型的な薬剤学的投与形を説明する。
【００９１】 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０．０ マンニトール，ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ (Croscarmellose sodium) トウモロコシ澱粉 １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ＵＳＰ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル剤 化合物Ｘ １０．０ マンニトール，ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 上記製剤は製薬分野で周知の慣習的操作によって得られ
る。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を与
えるための慣習的手段によって、腸溶性に被覆すること
ができる。
【００９２】化学式
【化８】
【化９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/90 8615−4Ｃ 263/56 277/64 401/06 ２３５ ２３９ 403/06 ２３５ 413/06 ２１３ ２３９ 417/06 ２１３ ２３９ 498/04 １０１ １０３ １０５ 513/04 ３０１ ３２５ ３５１

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1とＲ2の一方は水素を表し、他方はニトロ、シアノ、
    ハロゲノ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチ
    ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホ
    ニル、メタンスルホニル、若しくは式：ＡｒＬ（式中、
    ＬはＣＯ又はＳＯ2であり、Ａｒはピリジル、ピリミジ
    ル若しくはフェニルであり、前記フェニルは非置換であ
    るか、又はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群
    から独立的に選択される１個又は２個の置換基によって
    置換される）で示される基を表す；或いはＲ1とＲ2はそ
    れらが結合する炭素原子と共に１−オキサー２，５−ジ
    アゾリル若しくは１−チアー２，５−ジアゾリル環又は
    これらのＮ−オキシドを形成する；ＹはＳＰ2−混成炭
    素原子であり、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれらが結合する炭素原子
    と共に５員若しくは６員複素環を形成し、各環ヘテロ原
    子はＯ、Ｎ及びＳから選択され、１つの環炭素原子は任
    意にヒドロキシによって置換される；Ｒ3とＲ4は独立的
    に、フルオロ及びクロロから選択される０〜２ｋ＋１個
    の原子によって置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである
    （ｋは前記（Ｃ1−Ｃ3）アルキル中の炭素原子数であ
    る）、但し、Ｒ3とＲ4の両方がメチルであることはな
    い；或いは、 Ｒ3とＲ4は、それらが結合する炭素原子と共に、任意に
    ０〜２ｍ−２個のフッ素原子によって置換される３〜５
    員シクロアルキル環を形成する（ｍは前記環中の炭素原
    子数である）］で示される化合物、又は前記式Ｉ化合物
    の薬剤学的に受容されるインビボ加水分解可能なエステ
    ル、又は前記化合物若しくは前記エステルの薬剤学的に
    受容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がニトロ、シアノ、フルオロ、クロ
    ロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ペンタフル
    オロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
    ルスルホニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニ
    ル、ベンゾイル、４−ピリジルスルホニル及び４−ピリ
    ジルカルボニルから選択され；Ｒ2が水素であり；Ｘ−
    Ｙ−ＺがＮ＝Ｃ−ＮＨ、Ｎ＝Ｃ−Ｓ、及びＣ（ＯＨ）＝
    Ｎ−Ｃ＝Ｎから選択され、Ｒ3とＲ4は両方ともジフルオ
    ロメチルであるか、又はＲ4はトリフルオロメチルであ
    り、Ｒ3はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル
    又はトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4がトリフルオロメチルであり、Ｒ3が
    メチルである請求項１又は請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記式Ｉ化合物が式ＩＸ： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記式Ｉ化合物に関して定
    義された意味を有する］で示される化合物である請求項
    １〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】１，１，１−トリフルオロー２−（５−ニ
    トロベンズイミダゾルー２−イル）プロパンー２−オー
    ル；１，１，１−トリフルオロー２−（５−ニトロベン
    ゾチアゾルー２−イル）プロパンー２−オール；１，
    １，１−トリフルオロー２−（５−フェニルスルホニル
    ベンゾチアゾルー２−イル）プロパンー２−オール；
    １，１，１−トリフルオロー２−（５−フェニルスルホ
    ニルベンズイミダゾルー２−イル）プロパンー２−オー
    ル；１，１，１−トリフルオロー２−（６−ヨードキナ
    ゾリンー４−オンー２−イル）プロパンー２−オール；
    １，１，１−トリフルオロー２−（６−フェニルスルホ
    ニルキナゾリンー４−オンー２−イル）プロパンー２−
    オール；及び１，１，１−トリフルオロー２−（６−フ
    ェニルカルボニルキナゾリンー４−オンー２−イル）プ
    ロパンー２−オール；並びにこれらの薬剤学的に受容さ
    れる塩から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １，１，１−トリフルオロー２−（６−
    フェニルスルホニルキナゾリンー４−オンー２−イル）
    プロパンー２−オール；及び１，１，１−トリフルオロ
    ー２−（６−フェニルカルボニルキナゾリンー４−オン
    ー２−イル）プロパンー２−オール；並びにこれらの薬
    剤学的に受容される塩から選択される請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物と、薬剤学的に受
    容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
    Ｉ化合物の製造方法において、 （ａ）式ＩＩ： 【化３】 で示される化合物を、式：Ｒ3ＣＯＲ4のカルボニル化合
    物と反応させること； （ｂ）Ｒ1とＲ2の一方がニトロである式Ｉ化合物のため
    には、式ＩＩＩ： 【化４】 で示される化合物を、ニトロ化すること； （ｃ）Ｘ−Ｙ−ＺがＮ＝Ｃ−ＮＨを表す化合物のために
    は、式ＩＶ： 【化５】 ［式中、Ｒ5は適当な保護基を表す］で示される化合物
    を脱保護すること； （ｄ）式Ｖ： 【化６】 ［式中、Ｒ6は適当なアルコール保護基を表す］で示さ
    れる保護された化合物を脱保護すること； （ｅ）Ｘ−Ｙ−ＺがＣ（ＯＨ）＝Ｎ−Ｃ＝Ｎを表す式Ｉ
    化合物のためには、式ＶＩ： 【化７】 で示される化合物をホルムアミドと反応させること；又
    は （ｆ）Ｒ1とＲ2の一方がＡｒＬを表し、ＬがＣＯである
    式Ｉ化合物のためには、Ｒ1とＲ2の一方がヨードを表す
    対応式Ｉ化合物を一酸化炭素及び適当なテトラアリール
    スズと、カルボニル化触媒の存在下で反応させることを
    特徴とし、その後に、必要な場合には、前記式Ｉ化合物
    の薬剤学的に受容されるインビボ加水分解可能なエステ
    ルを形成すること、又は前記化合物若しくは前記エステ
    ルの薬剤学的に受容される塩を形成することを特徴とす
    る前記方法。
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