JPH08502480A

JPH08502480A - 放射能標識されたディスインテグリンを使用する血栓検出

Info

Publication number: JPH08502480A
Application number: JP6510101A
Authority: JP
Inventors: シーナイト，リンダ; エイチマウラー，アラン
Original assignee: テンプルユニバーシティ − オブザコモンウェルスシステムオブハイヤーエデュケーション
Priority date: 1992-10-19
Filing date: 1993-10-05
Publication date: 1996-03-19
Also published as: EP0679162A4; AU5321594A; WO1994009036A1; EP0679162A1; CA2147273A1; US5380646A

Abstract

(57)【要約】ビペリダエ（Viperidae）ディスインテグリンから誘導される放射能標識したポリペプチド、静脈および動脈血栓、肺塞栓並びに血栓成分を有する腫瘍もしくは膿瘍の検出方法につき開示する。さらに、放射能標識されたポリペプチドと医薬上許容しうるキャリヤとからなる非経口投与に適する組成物も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】放射能標識されたディスインテグリンを使用する血栓検出発明の技術分野本発明は血栓および塞栓の画像形成に関するものである。発明の背景血栓塞栓症は一般的なヒト生理学疾病であって、米国だけでも毎年約２５０万例が発生する。血栓は血小板、フィブリンおよび他の血液要素の沈着物形成により血管の部分的もしくは全体的閉塞で証明される。塞栓は、その形成部位から崩壊離脱されてたとえば肺もしくは脳の血管など小血管に留まる血栓の部分である。肺塞栓症、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、末梢動脈閉塞症、心筋梗塞症および他の血液系血栓症を包含する急性血管病は大きな健康上の危険をもたらす。人体における静脈内血栓の存在および位置を安全かつ正確に検出することが、病気の診断、予後および効果的治療に必要とされる。たとえばＤＶＴのような或る種の血栓症は、全く信頼性のない臨床的徴候により早期段階にて殆ど検出できない。罹患率および死亡率の潜在的な危険が存在するため、血栓塞栓症の早期検出および治療が極めて重要である。血栓塞栓疾病を治療するには凝固防止剤療法も用いうるが、たとえば出血および血小板減少症のような他の危険をもたらす。したがって、凝固防止剤は血栓の存在を確認する正当な医学的確証がない限り使用すべきでない。血栓の検出脈管血栓を検出するための理想的な放射性医薬は、凝固防止剤の介入なしに血栓を特異的かつ迅速に位置決定できねばならない。血小板の標識、並びに化学改変された血漿蛋白質および血栓に特異的なモノクローナル抗体の標識を包含する血栓検出法が検討されている。現在一般的に用いられるＤＶＴ用の核医学画像形成試験は、非特異的放射性医薬を用いて放射性核種静脈像映法を実施することに基づいている。これら非特異的放射性医薬はＴｃ^99m硫黄コロイド、並びに同じくＴｃ^99mで標識された巨大凝集アルブミンおよび自己赤血球を包含する。これら薬剤は単に血液プール画像を形成して、閉塞の部位における欠陥充足を示すだけである。これらは血栓による病巣吸収を示さない。放射性核種静脈像映法は、静脈血栓を検出すべく現在使用されている唯一の核医学画像形成法である。これは容易に作成されかつ承認される放射性医薬を使用し、非研究機関にも入手しうる。静脈血栓は主に血球を包蔵したフィブリンの重合体で構成され、フィブリンと合体した凝集血小板の層が重畳する。動脈血栓は主として凝集した血小板で構成され、より少量のフィブリンを伴う。血栓用のプローブとしてインビボで使用するための放射能標識された化合物を探索する際、研究者はフィブリンに結合する分子を検討した。特に熱心に検討された化合物の１種はフィブリノゲンであって、インビボでフィブリンまで変換され、生成する際に血栓のマトリックスに混入する。Ｉ¹²⁵標識されたフィブリノゲンは非画像形成スクリーニング試験、すなわち新たに血栓を形成させるべく使用されるフィブリノゲン吸収試験（ＦＵＴ）の基礎を与えている。Ｉ¹²⁵−ヒトフィブリノゲンは、ＤＶＴを発生する危険の下で患者に静脈注射される。次いで、手持シンチレーション検出器を用いて患者の人体に沿った標識点におけるカウント数を監視する。しかしながら、Ｉ¹²⁵ に関連する低エネルギγ線は血栓画像形成を可能にしない。計数データも、特に重大な人体領域では器官からの照射線分散および重なる組織からの信号減衰により信頼できない。一般に、この試験により正確に検出されない幾つかの血栓は重大な肺塞栓の最大の危険をもたらすと思われる［ウィーラー等、チェスト、第８９巻、第４０７Ｓ〜４１２Ｓ頁（補遺）（１９８６）］。フィブリノゲン吸収試験は予備形成された血栓につき非感受性であり［コールマン等、ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第１６巻、第３７０〜３７３頁（１９７５）］、凝集防止剤の同時使用には適合しない。何故なら、これらは発生期の血栓中へ標識フィブリノゲンが組込まれるのを阻害するからである［マント等、Arch．lntern．Med．、第１４１巻：第１７５７〜１７６０頁（１９８１）］。幾人かの研究者は、フィブリノゲンをＴｃ^99mで放射能標識する手順を開発すべく試みた。ジェガース等により報告された標識法は安定なラベルとインビボにおける長寿命とを与えると思われる［ジェガース等、ヨーロピアン・ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第３巻、第９５〜１００頁（１９７８）］。しかしながら、ジョンクヘール等、ヨーロピアン・ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第３巻、第２３３〜２３８頁（１９７８）は、インビボの信号が非特異的であって間違った結果の有力な原因になると警告している。したがって、この方法の欠点は血液プール非特異性放射線トレーサの欠点と全く同じである。Ｔｃ^99mは短い物理的半減期を有する一方、フィブリノゲンはインビボにて長寿命を有する。血液バックグランドが血栓を可視化しうるほど標的とバックグランドとの比を高くするよう充分透明になった時点で、カウント割合は有効な画像形成につき物理的減衰により低くなり過ぎる。さらに、血液における長い滞留時間のため、フィブリノゲンは許容しうる迅速な診断過程（すなわち４時間以内の画像形成時間を有する過程）につき適する結合体でない。フィブリノゲンに対し反応性のポリクローナル抗体、並びにフィブリンが、インビボにて血栓を検出するための手段として検討されている［スパール等、Circ ．Res．、第１７巻、第３２２〜３２９頁（１９６５）］。一部には血液中における抗体の長い滞留時間のため、これら方法は効果的でないことが判明し、画像が得られる前に長い遅延時間（２４〜４８時間）を生ずる。モノクローナル抗体が、フィブリンの沈着物を画像形成すべく検討されている［フイ等、サイエンス、第２２２巻、第１１２９〜１１３２頁（１９８３）；ロホザ等、モレキュラ・イミュノロジー、第２１巻、第８９〜９４頁（１９８４）］。Ｔｃ^99m で標識された抗フィブリンモノクローナル抗体のＦａｂ′断片は注射後の１〜２時間以内にイヌにて新鮮な血栓の画像を発生しうることが示されている［ナイト等、ラジオロジー、第１７３巻、第１６３〜１６９頁（１９８９）；ナイト等、ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第２９巻、第７４６頁（アブストラクト）（１９８８）］。しかしながら、たとえばヘパリンのような凝集防止剤はフィブリノゲン吸収試験におけると同様な問題を提起する。これらは、フィブリンに対するモノクローナル抗体の結合を減少させる傾向を有する。医学的に用いられるネズミモノクローナル抗体の最終的な重大欠点は、この種の注射に対する患者のアナフィラキシー過敏性反応という潜在的危険性である。凝血もしくは溶血に関与する他の生物分子は、血栓を画像形成する能力にて僅かな成功しか収めていない。これらにはプラスミノゲン活性化剤ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノゲン活性化剤が包含される［クローン等、セミナー・ヌクレア・メディシン、第７巻、第２１９〜２２８頁（１９７７）］。ヘパリンも同様に血栓を画像形成する薬剤として成功しないことが判明している［ウツネ等、ヨーロピアン・ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第６巻、第２３７〜２４０頁（１９８１）］。フィブロネクチンは、恐らく血液における内生の非標識フィブロネクチンとの競合により、肺塞栓の画像形成につき有用でない［ゾグビー等、Invest．Radiol．、第２３巻、第５７４〜５７８頁（１９８８）］。血小板沈着物を画像形成する試みにおいても血小板標識が使用されている［サクール等、Thromb．Res．、第９巻、第３４５〜３５７頁（１９７６）］。放射能標識された血小板による血栓の画像形成は一般に、血小板の長い循環時間およびその結果としての高血液バックグランドのため２４〜７２時間の遅延を必要とする。血小板は肝臓により吸収される。肝臓および脾臓における放射性ラベルの濃度は高いバックグランドを与え、その近辺では肺塞栓を画像形成するのが困難である。さらに、凝固防止剤は血栓中への標識血小板の混入を阻害して画像形成の試みにつき間違った結果をもたらす傾向がある。ヒト血小板を結合するモノクローナル抗体も、血栓を画像形成する能力につき試験されている。［コラー等、J．Clin．Invest．、第７２巻、第３２５〜３３８頁（１９８３）；スタットル等、ヌクレア・メディシン・コミュニヶーション、第９巻、第６４７〜６５５頁（１９８８）；パラブリカ等、プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８６巻、第１０３６〜１０４０頁（１９８９）］。この技術は、血小板の標識につき必要とされる面倒な細胞分離および洗浄過程に関する進歩である。モノクローナル抗体の欠点は、これらが極めて大きい分子である点にある。典型的には、約１８０ｋｄ或はそれ以上で、この寸法は人間における免疫原性に寄与し、アレルギ反応の可能性がある。抗体が循環（すなわち休止）血小板に結合すれば、これは血液プールにおける滞留時間を長くし、２４時間もしくはそれ以上にわたり画像形成時間を遅延させる。合成ペプチド国際特許出願ＷＯ９０／１５８１８号は、哺乳動物における腫瘍および血栓を検出するためのＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を有する３〜１０個のアミノ酸の放射能標識された合成ペプチドに向けられる。ヨーロッパ特許出願第３３３，３５６号は、天然産ヒル凝固防止剤ヒルジンから誘導される約８〜２６個のアミノ酸の合成ペプチド同族体および血管病の処置、予防もしくはインビトロ診断におけるその使用に向けられる。血栓画像形成のため放射能標識が推奨されるヒルジンペプチドはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含まない。たとえばＷＯ９０／１５８１８号およびナイト等、ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第３１巻、第７５７頁（１９９０）（アブストラクト）に記載されたような小Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドは、血栓の効果的画像形成を生ぜしめるのに充分な生物特異性を欠如する。特に、現在まで放射線トレーサは肺血栓の画像形成に充分使用されていない。或る場合、放射性ラベルは肝臓に蓄積し或いは心臓血液プールに循環し続け、肺の画像を不明瞭にする。より重要なことに、血栓にはトレーサの不充分な沈着しか生じない。したがって、肺塞栓は小Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドを用いて画像形成されていない。塞栓もしくは血栓の急速な画像を与える能力に対し影響を与える放射線トレーサの４種の特徴が主として存在する：すなわち（１）親和性：放射線トレーサは強力、不可逆的かつ高濃度で血栓もしくは塞栓の表面に結合せねばならない。（２）特異性：放射線トレーサは、たとえば正常な血管内皮のような正常組織に結合してはならない。（３）排泄のルート：放射線トレーサは一般に肝臓もしくは腎臓により排泄される。血液から除去された放射能は一時的に肝臓もしくは腎臓に濃縮された後、それぞれ糞もしくは尿として人体から除去される。肺塞栓を画像形成するには、排泄のルートを腎臓とすることが好ましい。何故なら、腎臓は肺から離れているからである。肝臓における放射能の濃縮は高いバックグランドを与え、その近辺では肺塞栓を画像形成するのが困難である。（４）血液清浄速度：この速度は、血液バックグランドが画像を採取する際に低くなるよう充分急速でなければならない。末端における血栓を画像形成する場合、これは間違った測定を最小化するのに有用である。急速な清浄速度は、心臓血液プールが肺に隣接すると共に大きい明視野が僅かな吸収領域を不明瞭にするので肺塞栓の場合には一層重要である。従来提案された画像形成剤はいずれも、これら要件を全て満たさない。小ＲＧＤ−含有ペプチドは排泄ルートおよび血液清浄速度の観点からは満足しうると思われるが、これらは血栓および塞栓に対する高親和性を欠如すると共にこれら標的に対する特異性をも欠如する。必要とされるものは、上記基準の全てを満たす画像形成剤である。ディスインテグリンインテグリンは、生物物理的認識および細胞生化学相互作用の編成にて細胞表面リセプタとして機能する細胞膜グリコ蛋白である。血小板フィブリノゲンリセプタＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを包含するインテグリンは、血栓形成の生理学に直接関与する血小板、内皮細胞および繊維芽細胞の膜に存在する。たとえばフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン、スロンボスポンジン、ラミニン、フィブリノゲンおよびフォン・ビレブラント・ファクタのような血栓形成に関与する多くの生化学メッセンジャおよび構造的相互作用分子はトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、これらは一般的インテグリンの認識部位として特性化されている［ルースラーチ等、サイエンス、第２３８巻、第４９１〜４９７頁（１９８７）］。ディスインテグリンはビペリダエ（Viperidae）族のヘビから得られる低分子量蛋白であって、内生メッセンジャおよび構造的相互作用性生物分子と同様に上記インテグリンに結合する。したがって、ディスインテグリンはインビトロにて、たとえばヒト血小板におけるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａのようなインテグリン結合部位に対するフィブリノゲンなど生物分子の競合抑制剤である。内生の機能的インテグリン結合生物分子と同様にディスインテグリンはトリペプチド配列Ａｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐを有する。数種のディスインテグリン・ヘビ毒ペプチドのアミノ酸配列がゴウルド等、Rr oc．Soc．Exp．Bio．Med.、第１９５巻、第１６８頁（１９９０）に要約されたように報告されている。米国特許第５，０６６，５９２号はディスインテグリンであるトリグラミン、その製造法、フィブリノゲン誘発ヒト血小板凝集の抑制剤としてのその用途に向けられる。他のディスインテグリンもヨーロッパ特許出願第３３８，６３４および第３８２，４５１号に開示されている。治療用途につき記載されているが、ディスインテグリンは診断画像形成に用途を有することが従来認識されていない。発明の要点非経口投与に適する組成物は医薬上許容しうるキャリヤと、次のアミノ酸配列：［式中、各Ｘａａは同一もしくは異なる任意のアミノ酸であり；Ｘ₁は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸であり；Ｘ₂は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸である］を有する少なくとも１種の放射能標識されたポリペプチドとからなっている。好適具体例において、式（Ｉ）による放射能標識されたポリペプチドは次のアミノ酸配列：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）に規定した通りである］を有する。他の好適具体例において、式（ＩＩ）による放射能標識されたポリペプチドは次のアミノ酸配列：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）に規定した通りである］を有する。さらに他の具体例において、式（ＩＩＩ）による放射能標識されたポリペプチドは次の配列：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）に規定した通りである］を有する。さらに他の具体例において、式（Ｉ）による放射能標識されたポリペプチドは次の配列：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）に規定した通りである］を有する。他の具体例において、式（ＩＩ）による放射能標識されたポリペプチドは次の配列：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）に規定した通りである］を有する。放射能標識されたポリペプチドは、限定はしないが、ビペリダエ族のヘビから誘導されたディスインテグリン：すなわちビチス・アリエタンス（Bitis arieta ns）からのビチスタチン１、ビチスタチン２、ビチスタチン３およびビチスタチン４（ＳＥＱＩＤＮＯ：１−４）；トリメレスルス・グラミネウス（Trimeresurus gramineus）からのトリグラミン（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）；エチス・カリナツス（Echis carinatus）からのエチスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）；エリストコフィス・マクガホニ（Er istocophis macmahoni）からのエリストスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）；ボスロプス・アトロックス（Bothrops atrox）からのバトロキソスチタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）；アグキストロドン・ピスチボロウス（Agkistrodon pi scivorous）からのアグキストロスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）およびアプラギン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１０）；アグキストドン・ロドストマ（Agkist rodon rhodostoma）からのロドストミン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１１）；トリメレスルス・エレガンス（Trimeresurus elegans）からのエレガンチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１２）；トリメレスルス・フラボビリジス（Trimeresurus flavovi ridis）からのフラボリジン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１３）；並びにトリメレスルス・アルボラブリス（Trimeresurus albolabris ）からのアルボラブリン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１４）を包含する。さらに本発明は静脈および動脈血栓、肺塞栓、並びに血栓成分を有する腫瘍もしくは膿瘍の検出方法にも向けられ、この方法は本発明による少なくとも１種の放射能標識されたポリペプチドを患者に投与し、放射能標識されたポリペプチドをシンチグラム像映により画像形成することを特徴とする。図面の簡単な説明第１図は放射能標識されたディスインテグリンＩ¹²³−ビチスタチンを注射してから２時間後におけるイヌの両後足の画像である。誘発された血栓には明瞭な放射線トレーサの病巣吸収が存在する。第２図は放射能標識された短Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドＴｃ^99m− ペプチド−Ｂを注射してから２時間後におけるイヌの両後足の画像である。血管には放射線トレーサのバックグランド吸収が存在するが、誘発血栓には明瞭な病巣吸収が存在しない。発明の詳細な説明本発明は、ここに開示した少なくとも１種の放射能標識されたポリペプチドを非経口投与し、次いで核医学の当業者に周知された画像形成技術［フリーマン等、フリーマンおよびジョンソンのクリニカル・ラジオヌクリド・イメージング、第３（１）巻（１９８４）、グルーン・アンド・ストラットン、ニューヨーク；エニス等、バスキュラ・ラジオヌクリド・イメージング：クリニカル・アトラス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（１９８３）］によりラベルの存在および位置を検出することからなっている。本発明は、低投与量の利用性および血栓検出につき顕著に増大した特異性を有する一連の新規な放射性医薬に向けられる。本発明は、深部静脈血栓の生体外画像形成および従来不成功であった肺塞栓の画像形成にて向上した精度と減少したバックグランド信号とを可能にする。さらに本発明は、たとえばフィブリンおよび活性化血小板のような血栓成分を含有する腫瘍および嚢瘍の画像形成をも可能にする。ここに開示された標識ディスインテグリンは、凝固防止剤による干渉なしに、検出可能なラベルを血栓まで急速かつ特異的に運ぶ必要のため核医学にて顕著な進歩を示す。血栓に対するディスインテグリンの特異性および血液からの急速な清浄速度のため、病気診断に関する急速かつ客観的な方法が向上した精度で得られる。放射能標識されたディスインテグリンは、血栓との結合につき放射能標識されたフィブリノゲンおよび他の入手しうる放射性医薬よりも優れている。標識されたディスインテグリンが、正常な血管内皮に結合する低い親和性を有するという事実は特に重要である。正常な内皮に対する非特異的結合は、たとえばＷＯ９０／１５８１８号およびナイト等、ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第３１巻、第７５７頁（１９９０）（アブストラクト）に記載されたような血栓標的ベヒクルとして示唆された小型合成Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドの欠点である。放射能標識されたディスインテグリンは肺および肝臓の組織による低吸収をさらに特徴とする。この利点は、肺塞栓の効果的画像形成を初めて可能にした。深部静脈血栓は、放射能標識されたディスインテグリンの投与後に明かに眼に見える。たとえばＩ¹²³−ビチスタチンを用い、注射後の１２分間で直ちに画像形成が可能になる。殆どの放射線トレーサとは異なり、放射能標識されたディスインテグリンは活発に生成する血栓および予備形成された血栓の両者に結合しうることが示された。損傷した血管、比較血管および正常な肺における低バックグランド吸収の重要な特徴も、放射能標識されたディスインテグリンで示される。血液および筋肉における残留レベルは低くなり、高い血餅：血液の比および血餅：筋肉標的：バックグランドの比をもたらす。試験された放射能標識ディスインテグリンは全て、短いＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドよりも高い血栓に対する結合を明かに示す。特に重要なことに、放射能標識されたディスインテグリンにつきバックグランド比は診断画像形成につき医学上許容しうる範囲内である。試験された短いＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドは許容しうる範囲内でない。ＤＶＴおよび肺塞栓の予想外に優れた画像形成は、ディスインテグリンの分子「骨格」をＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａが明かに生物学的に優先することに基づくと思われる。本発明は、ディスインテグリンが特定の理論に拘束されるものでないがシステイン骨格を欠如する小型ペプチドよりも顕著に安定な血栓に対する結合を示すような生物学的に発生したシステイン骨格を有する点において、国際特許出願ＷＯ９０／１５８１８号に記載された小型Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチドとは相違する。放射能標識されたディスインテグリンは高親和性を以て血栓に特異的に結合する。ディスインテグリンは群として７個の共通に保持されたシステイン残基を特徴とする。これら７個の残基（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列のグリシン残基はゼロとして示される）は位置：−２３、−１８、−１７、−１４、−５、＋７および＋１４に対応する。さらにディスインテグリンは、４個の共通に保持されたアミノ酸を次の位置に有することを特徴とする：グリシン、−２０；フェニルアラニン、−１２；アスパラギン酸、＋４；およびプロリン、＋１５。他の保持されたシステイン残基は位置−３１、−３６、−３７、−４７、−４９および−６０にて、ディスインテグリンポリペアプチドの長さが順次に増大するにつれて大きいディスインテグリンに出現する。或る種のディスインテグリンは位置−４１にシステイン残基を有する（たとえばビチスタチン１〜４（それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１〜４））が、これは本発明の実施に必要でない。位置−４１にシステインを含有しないディスインテグリンはたとえば次のものを包含する：トリグラミン（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）、バトロキソスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、アグキストロスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）、アプラギン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１０）、ロドストミン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１１）、エレガンチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１２）、フラボリジン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１３）およびアルボラブリン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１４）。本発明の実施に有用な長さ５０個以下のアミノ酸のディスインテグリンは限定はしないがエチスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）およびエリストスタチン（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）を包含し、これらはそれぞれ位置＋１２にシステイン残基を有する。少なくとも位置−２３、−１８、−１７、−１４、−５、＋７および＋１４にシステインアミノ酸残基を有するディスインテグリンは式：［式中、Ｘａａは同一もしくは異なる任意のアミノ酸であり、Ｘ₁は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸であり；Ｘ₂は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸である］により示される。他の有用なディスインテグリンは好ましくは次の保持されたアミノ酸をさらに有する：位置−２０におけるグリシン：位置−１２におけるフェニルアラニン；位置＋４におけるアスパラギン酸；および位置＋１５におけるプロリン。これら好適ポリペプチドは次式：［Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］により規定される。本発明の実施に有用な他の群のディスインテグリンは、アミノ末端の方向にその順次の長さが増大するにつれて位置−３１、−３６、−３７、−４７および− ４９にシステイン残基を特徴とする式（ＩＩ）によるポリペプチドを含む。これらポリペプチドは式：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］により規定される。さらに他の群の好適ディスインテグリンは、位置−４１にシステイン残基および位置−６１における他のシステインをアミノ末端方向における順次の長さが許す限り特徴とする式（ＩＩＩ）によるポリペプチドを含む。これら一層大きいポリペプチドは次式：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］により規定される。長さ５０個未満のアミノ酸を含む好適な放射能標識されたポリペプチドは、位置＋１２にシステインを有する式（Ｉ）によるポリペプチドを包含する。これらポリペプチドは次式：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］により規定される。５０個未満のアミノ酸を含む他の好適ポリペプチドは位置＋１２にシステインを有する式（ＩＩ）によるポリペプチドを包含する。これらポリペプチドは次式：［式中、Ｘａａ、Ｘ₁およびＸ₂は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］により規定される。血栓検出には、検出可能なラベルを付加する前に約４，２００〜５０，０００ダルトンの分子量に対応する長さ約４０〜約４５０個のアミノ酸のポリペプチドが特に好適である。約５０，０００ダルトンより大きいポリペプチドは血液プール中に長く残留し過ぎる。好ましくは、ポリペプチドはラベルの付加前に約４，２００〜１０，０００の分子量に対応する長さ約４０〜約９０個のアミノ酸である。このポリペプチドはアミノ酸の一本鎖で構成することができ、或いは同一もしくは非同一のアミノ酸配列の複数鎖で構成することもできる。このポリペプチドは同一もしくは異なるディスインテグリン分子の放射能標識されたダイマー、トライマーもしくはマルチマーで構成することができ、その少なくとも１つは画像形成に適する放射性ラベルを有する。すなわち、ここに用いる本発明の画像形成ビークルを説明する場合、「ポリペプチド」という用語はアミノ酸の一本鎖からなる分子だけでなく、２本以上の連鎖の集合体からなり、共有もしくは非共有結合により互いに結合しうる分子をも包含する。標識ディスインテグリンの作成ディスインテグリンは、それぞれビペリダエ源から実質的に純粋に分離することができる。一般に、ビペリダエ・ディスインテグリンはゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィーおよび逆相Ｃ１８高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の３工程法により凍結乾燥毒物（すなわちマイアミ・セルペンタリウム・ラボラトリース社、ソルト・レーク・シティー、ＵＴ）から精製される［ハング等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６２巻、第１６１５７〜１６１６３頁（１９８７）；ハング等、バイオケミストリー、第２８巻、第６６１〜６６６頁（１９８９）；ガン等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６２巻、第１９８２７〜１９８３２頁（１９８８）；シェブスキー等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６４巻、第２１５５０〜２１５５６頁（１９８９）］。或いは、粗製毒物からの精製は２サイクルの逆相ＨＰＬＣにより達成することもできる。これらディスインテグリンは、次のように凍結乾燥毒物から分離することができる。凍結乾燥毒物は、２０ｍＭのＤＴＴを含有する１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．７）に溶解させ、次いでセファデックスＧ−５０カラムにて１０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．３）により溶出させることができる。セファデックスＧ −１５カラムで脱塩した後、蛋白質をモノＳＦＰＬＣに充填し、直線ＮａＣｌ濃度勾配により分画することができる。集めた活性フラクションを次いでＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムに充填して、さらに精製することができる。溶出した蛋白質の均質性は、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動および逆相ＨＰＬＣでの再クロマトグラフィーにより特性化することができる。さらに、ディスインテグリンは、各ビペリダエの凍結乾燥毒物から化学的均一性までウィリアムス等の逆相ＨＰＬＣによって精製することもできる［バイオヒミーク・バイオフィジーク・アクタ、第１０３９巻、第８１〜８９頁（１９９０）およびヨーロッパ特許出願第３８２，４５１号］。ディスインテグリンであるトリグラミンはトリメレスルス・グラミネウスの毒物から米国特許第５，０６６，５９２号にしたがう逆相ＨＰＬＣにより標識のための化学均一性まで精製することができる。米国特許第５，０６６，５９２号、並びにヨーロッパ特許出願第３３８，６３４号および第３８２，４５１号の全開示を参考のためここに引用する。さらに当業者は異種類の宿主系における対応の遺伝子発現を介し周知の生合成手段によってディスインテグリンを産生させることもできる［ガン等、ジーン、第７９巻、第１５９〜１６６頁（１９８９）；ヤコブソン等、ジーン、第８５巻、第５１１〜５１６頁（１９８９）］。個々のディスインテグリンのアミノ酸配列は、生物学的発現につきここに記載するように、特定ディスインテグリンおよびその変種をコードする合成遺伝子を構成すベく容易に使用することができる。しばしば細菌で発現された真核遺伝子は不安定なポリペプチドを生成するが、これら遺伝子はしばしば天然細菌遺伝子まで融合して安定なキメラ生合成蛋白質を生成する。キメラ蛋白質は免疫親和性クロマトグラフィーにより容易に分離され、活性ポリペプチドはその後の部位特異性蛋白分解切断によって遊離される。充分開発された市販の細菌発現ベクターおよび宿主細胞が容易に入手でき、これら生合成ポリペプチドを生産するための分離／精製材料および手法（すなわち蛋白融合および精製系（ＰＦＰ）、ニューイングランド・ビオラブス社）も容易に入手しうる。ヨーロッパ特許出願第３３８，６３４号も細菌系におけるディスインテグリン生合成の概要を明かに示している。さらにディスインテグリンは、当業者に周知された化学カップリング法および最終生成物の精製法によりインビトロで合成することもできる［ガルスキー等、プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８６巻、第４０２２〜４０２６頁（１９８９）参照］。本発明のポリペプチドは、たとえばメリフィールドによりジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第８５巻、第２１４９頁（１９６４）に記載されたような固相合成を用いて作成することもできる。当業界で知られた他の均等な化学合成、たとえばフーテン、プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８２巻、第５１３２頁（１９８５）の合成をも用いることができる。固相合成は、保護アミノ酸を適する樹脂にカップリングさせて一般に米国特許第４，２４４，９４６号（参考のためここに引用する）に示されたようにカップリングさせてペプチドのＣ−末端から開始させる。この一般的種類の合成の例は米国特許第４，３０５，８７２号および第４，３１６，８９１号に示されている。大型ポリペプチドの固相合成もベール等［サイエンス、第２１３巻、第１３９４〜１３９７頁（１９８１）］により記載されている。大型ペプチドの合成に関する一層詳細な説明はマルケ等、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第１０３巻、第３１７８頁（１９８１）に見られる。本明細書の全体にわたりアミノ酸および残基につき用いる記号は一般的に承認された命名規則にしたがって用いられ、Ｌ−シリーズのα−アミノ酸およびその残基に関する。しかしながら、本発明はここに説明するペプチドのＤレトロ型にも関する。これらは、Ｌ型のカルボキシ末端アミノ酸から開始して反対配向におけるＤ−アミノ酸の合成により生成される。本発明によるペプチドの誘導化は、陰帯電した側鎖基を遊離フェノール性ヒドロキシル基または単一チロシン残基のベンゾイルメタ炭素のいずれかに付加することを含む。誘導化は当業界で知られた各種の陰帯電側鎖基の付加を含む。誘導化法は限定はしないがチロシンヒドロキシル基の硫酸化、メチルスルホン化、ホスホリル化、メチルホスホン化およびカルボキシル化、並びにチロシンベンゾイルメタ炭素のスルホン化、ホスホン化および炭酸化を包含する。これら反応を実施する技術も当業界で周知されている。広範囲の放射性物質を用いて、本発明に使用するための放射性ラベルを与えることができる。適する放射性ラベルは限定はしないがＴｃ^99m、Ｉ¹²³、Ｉｎ¹¹¹ 、Ｇａ⁶⁸、Ｆ¹⁸、Ｉ¹²⁵、Ｉ¹³¹、Ｉｎ^113m、Ｂｒ⁷⁶およびＧａ⁶⁷を包含する。Ｔｃ^99m、Ｉ¹²³、Ｉｎ¹¹¹、Ｇａ⁶⁸およびＦ¹⁸が好適である。放射性同位原子は、当業者に周知された方法によりペプチドおよび蛋白質に結合させることができる［サイエンス、第２２０巻、第６１３〜６１５頁；インターナショナル・ジャーナル・ヌクレア・メディカル・バイオロジー、第１２巻、第３〜８頁；ジャーナル・ヌクレア・メディシン・、第２７巻、第６８５〜６９３頁；およびジャーナル・ヌクレア・メディシン、第２６巻、第２９３〜２９９頁；アラノ等、ビオコンジュゲート・ケミストリー、第２巻、第７１〜７６頁（１９９１）；アイゼンフート等、ジャーナル・ラベルド・コンポジション・ラジオファーマコロジー、第３０巻、第１９８〜１９９頁（１９９１）（アブストラクト）；ガルグ等、ビオコンジュゲート・ケミストリー、第２巻、第４４〜４９頁（１９９１）；ナイト等、スロンボ・ヘモスタシス、第４６巻、第５９３〜５９６頁（１９８１）；マザー等、ジャーナル・ヌクレア・メディシン・、第３１巻、第６９２〜６９７頁（１９９０）参照］。ここに開示したペプチドを改変して、２官能性キレート化基の付加により金属放射性ラベルを結合させることもできる［クレイカレック等、バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ、コミュニケーション、第７７巻、第５８１〜５８５頁（１９７７）；フリッツバーグ等、プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８５巻、第４０２５〜４０２９頁（１９８８）；サンドベルグ等、ネイチャー、第２５０巻、第５８７〜５８８頁（１９７４）；バルガバ等、ジャーナル・ラベルド・コンポジション・ラジオファーマコロジー、第３０巻、第２１６〜２１８頁（１９９１）（アブストラクト）；ベニセク等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２４３巻、第４２６７〜４２７１頁（１９６８）］。放射能標識されたディスインテグリンを非経口投与（好ましくは静脈内投与）に適する医薬上許容しうるキャリヤと組合せることができる。すなわち、放射能標識されたポリペプチドは非経口投与のためのポリペプチド剤を作成すべく常法により処方することができる。最も有利には静脈内キャリヤは、たとえば燐酸塩緩衝塩水のような医薬上許容しうる緩衝溶液を好ましくはたとえばマニトールもしくはソルビトールのような等張圧力を調整するための医薬上許容しうる化合物と組合せて構成される。静脈注射を含む非経口投与のための組成物は凍結乾燥物または溶液とすることができる。得られる処方物は、血栓を画像形成するのに有効な量の放射能標識されたポリペプチドを含有する。組成物における放射能標識ポリペプチドの濃度は本発明の方法を実施するのに臨界的でない。平均７０ｋｇの人間にボルス注射として投与する場合、標識されたポリペプチドの濃度は好ましくは約０．１〜３ｍｇ／ｍＬ（組成物の単位容積当りの標識ポリペプチドの重量）の範囲である。血流中への緩徐な輸液として投与する場合、標識ポリペプチドの有効濃度は限定はしないが約０．０５〜約０．５μｇ／ｍＬを包含する。ディスインテグリンを放射能標識する効果は、用いる特定放射性核種に依存する。用いる特定放射性核種の生物分配速度に依存する放射線投与量は、核医学の当業者により容易に決定される。適する放射能標識程度を決定する方法は当業者に公知である。７０ｋｇの標準体格の人間に１回投与するのに好適な放射性核種で標識されたディスインテグリンの実際の投与量は、標識ポリペプチドの質量および放射能の量として現される。好適放射性核種で放射能標識されたディスインテグリンの実際の投与量は次の通りである：放射能標識されたディスインテグリンの投与の割合および全投与量は、たとえば放射性ラベルを運ぶべく用いられる特定ディスインテグリンなど各種の因子に依存する。たとえば投与量は患者の１回投与につき約１μｇ〜約２ｍｇの放射能標識ポリペプチドの範囲とすることができる。特に好ましくは、投与量は患者の１回投与につき約５μｇ〜約Ｉｍｇの範囲である。ここで用いる「患者」という用語は人間および動物の両者を包含する。組成物はさらに、フィブリン分解療法に有効な成分をも含有することができる。これらは限定はしないが組織プラスミノゲン活性化剤、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼを包含する。これら他の化合物は組成物中に別途の成分として存在させることができ、或いはディスインテグリンに共有結合させることもできる。使用の方法放射能標識されたポリペプチドは好ましくは静脈血栓、動脈血栓、肺塞栓、並びに血栓成分を有する腫瘍および嚢瘍をその後に生体外で画像形成すべく静脈注射される。インビボにて放射性核種を画像形成する方法は当業者に周知されている。インビボにおける放射性核種の画像形成および特に脈管画像形成の方法に関する詳細は標準的教科書で得られる［フリーマン等、フリーマンおよびジョンソンのクリニカル・ラジオヌクリド・イメージング、第３版、第１巻（１９８４）、グルーン・アンド・ストラットン、ニューヨーク；エニス等、バスキュラ・ラジオヌクリド・イメージング：クリニカル・アトラス、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（１９８３）］。深部静脈血栓の生体外画像形成法によれば、少なくとも１種の放射能標識されたディスインテグリンを、たとえば患者の肘前のような末梢静脈に注射または輸液する。７線カメラを用いて、患者の人体における画像形成剤の分布を外部から追跡する。脚部の前方および後方画像を注射の直後に得ると共に、注射してから最初の６時間にわたり１回もしくはそれ以上の間隔にて反復画像を得る。血栓もしくは塞栓の存在を示す画像は「熱スポット」（放射線トレーサ蓄積の病巣）を示す。肺塞栓を画像形成するには、胸の画像を前方、後方、側方および斜め影像の多くの異なる投影によって得る。これら画像は注射の１〜６時間後に１回もしくはそれ以上の間隔で得る。塞栓は、肺動脈における放射線トレーサ吸収の病巣領域として出現する。塞栓に対するディスインテグリンの特異性により、放射能標識されたディスインテグリンは実質的に肝臓、心臓または肺の組織に蓄積せず、もし蓄積すれば肺塞栓の画像を不明瞭にする。肺塞栓が明瞭に画像形成され、この種の周囲のバックグランド画像により不明瞭化されない。血栓および塞栓を画像形成する技術は、腫瘍および膿瘍を画像形成する目的で改変することができる。特に、腫瘍もしくは膿瘍が存在すると疑われる人体の他の領域を画像形成することができる。前方および後方影像および腹部または全人体の概観も用いることができる。或いは、ＳＰＥＣＴ（シングル・フォトン・エミッション・コンピューテッド・トモグラフィー）またはＰＥＴ（ポジトロン・エミッション・トモグラフィー）カメラを用いて断層撮影画像を得ることもできる。これら技術はフリーマンおよびジョンソンのクリニカル・ラジオヌクリド・イメージング（上記参照の教科書）に記載されている。以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。実施例１Ｉ¹²³−ビチスタチンの作成０．１ＭのＮａＣｌを含有する１００μＬの０．０５Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．８）における天然ビチスタチンの１００ｐｇ溶液を注射器により抜き取って、２７μＬの容積における９．７５ｍＣｉのＩ¹²³沃化ナトリウム溶液（ノルジオン・カンパニー社、カナダ）を含有する小壜に加えた。この混合物を、内壁部が１００μｇのイオドゲン（１，３，４，６−テトラクロル−３α，４α−ジフェニルグリコルリル）で被覆された微小遠沈管に移し、赤色ゴム漿ストッパを被せた。反応物を室温にて３０分間静置した。この時間の後、放射能標識されたポリペプチドの放射性化学純度を、２μＬの反応混合物の試料をインスタント薄層クロマトグラフ媒体（ＩＴＬＣ−ＳＧ）のストリップ上にスポットして評価した。このスポットを風乾させ、次いでストリップを８５％メタノールで展開させた。ストリップを半分に切断し、２個のセグメントをＮａＩ（Ｔ１）穴カウンタ（シアル社、デス・プレインス、ＩＬ）でカウントした。ストリップの各半部における正味カウント数を、全カウント数からバックグランドカウント数を引算して計算した。ペプチドに結合した添加放射性沃素の比率（結合％）を次式により決定した：添加したＩ¹²³の７７％が蛋白質に結合したと決定された。反応壜の内容物を１ｍＬの等張性塩水を含有する注射器に抜き取り、これを１５分間静置して放射性沃素の酸化が停止したことを確かめた。次いで同じ注射器に０．５ｃｃのダウェックス×１×８陰イオン交換樹脂を、０．１ＭのＮａＣｌと１ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンとを含有する０．０５Ｍトリス（ｐＨ７．４）における５０％ｖ／ｖ懸濁物として抜き取った。注射器の内容物をアクロディスク０．２μルアーロック・フィルタュニット（ゲルマン社）で濾過し、濾液（精製された放射能標識ペプチド）を綺麗な試験管に集めた。フィルタユニットを洗浄して、さらに０．５ｍＬの塩水をこれに通過させると共にこの濾液を精製された放射能標識ペプチドに加えてペプチドを集めた。最終的な放射能標識ペプチド溶液の放射性化学純度を上記のＩＴＬＣ法で再評価し、９８％であると判明した。実施例２Ｉ¹²⁵−ビチスタチンの作成０．１ＭのＮａＣｌを含有する１００μＬの０．０５Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．８）における天然ビチスタチン（１００μｇ）の溶液を綺麗な試験管に入れた。この溶液に、１μＬの容積における０．５ｍＣｉのＩ¹²⁵沃化ナトリウム溶液を添加した。この混合物を、内壁部が１００μｇのイオドゲンで被覆された微小遠沈管に移し、赤色ゴム漿ストッパを被せた。反応物を室温にて３０分間静置した。精製および最終的な放射性化学純度の評価は、Ｉ¹²⁵−ビチスタチンにつき実施例１に記載したように行った。Ｉ¹²⁵−フィブリノゲン比較の作成ヒトフィブリノゲン（グレードＬ、カビ・ダイアグノスチカ社、ストックホルム）を、マックファーレン［ジャーナル・クリニカル・インベスチゲーション、第４２巻、第３４６〜３６１頁（１９６３）］の沃素モノクロライド技術によりＩ¹²⁵で放射能標識した。実施例３Ｉ¹²³−アルボラブリンの作成６３μＬの水における２５μｇのアルボラブリンの溶液を、０．１ＭのＮａＣｌを含有する６５μＬの０．０５Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．８）を添加して希釈した。この溶液を注射器により抜き取って、３９μＬの容積における１２．０ｍＣｉのＩ¹²³沃化ナトリウム溶液を含有する壜に添加した。標識手順の残部は実施例１の手順にしたがって行った。添加した放射能の４４％が蛋白質に組込まれた。精製の後、ＩＴＬＣは活性の８７％が蛋白結合したことを示した。実施例４Ｉ¹²³−エリストスタチンの作成０．１ＭのＮａＣｌを含有する５０μＬの０．０５Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．８）における５０μｇのエリストスタチンの溶液を注射器で抜き取って、２９μ Ｌの容積における９．８ｍＣｉのＩ¹²³沃化ナトリウム溶液を含有する小壜に添加した。標識手順の残部は実施例１におけると同一にした。３０分間の反応の後、放射能の６１．５％がエリストスタチンに結合した。最終的な放射性標識したポリペプチド溶液の放射性化学純度をＩＴＬＣにより評価して９３％であると判明した。実施例５インビトロにおける血餅吸収試験ディスインテグリンを、フィブリンと血小板とが形成血餅に活発に沈着しつつある間に、同時に形成血餅に組込む。さらにディスインテグリンを、新たなフィブリンと血小板との沈着が停止した存在する血餅にも組込む。両種類の血餅をインビトロでのディスインテグリン吸収試験に次のように使用した。ヒト血液をドナーから得た（２５ｍＬの血液を５ｍＬの酸性クエン酸デキストロース（ＡＣＤ）で凝固防止させた）。この血液を１６×１２５ｍｍのポリスチレン試験管に移し、ベックマンＴＨ−４型ロータにて８００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離した。血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）をプラスチック製パッスールピペットで慎重に抜き取り、２本の綺麗なポリスチレン試験管に入れた。所定量のＰＲＰ（それぞれ２００μＬ）を１２×７５ｍｍの試験管に入れた。これら試験につき、Ｉ¹²⁵−ビチスタチンを等張性塩水により２．５μｇ／ｍＬの濃度まで希釈した。０．５ｍｇのビチスタチンの投与量を摂取した患者の血液で得られる濃度に匹敵するビチスタチンの濃度が得られた。血餅の形成につき、次の試薬を各量のＰＲＰに次の順序で添加した：１０μＬのＩ¹²⁵ ビチスタチン、１０μＬの１ＭＣａＣｌ₂および１０μＬのスロンビン（１００μ／ｍＬ）。各試験管の内容物を血餅の形成につき観察した。各血餅を含有する試験管を３７℃にて１時間にわたり保温した。木材スティックにより各血餅をその試験管から外して上澄液から抜き取り、血餅から過剰の液体を押出した。上澄液を試験管（ＳＵＰ）に溜めてシンチレーション計数にかけた。血餅を他の試験管（ＷＡＳＨ）における２００μＬの０．９％ＮａＣｌに浸漬して洗浄した。次いで血餅を抜き取り、０．１ＭのＮａＯＨにおける２００μＬの６Ｍ尿素を含有する試験管（ＣＬＯＴ）に入れて溶解させた。３本の試験管（ＣＬＯＴ）ＳＵＰ、ＷＡＳＨ）の全てをＮａｌ（ＴＩ）穴カウンタに入れ、各群の最も放射能の高い試験管が少なくとも１０，０００カウントを有するよう充分長くカウントした。予備形成した血餅については、試薬を各量のＰＲＰに次の順序で添加した：１０μＬの１ＭＣａＣｌ₂および１０μＬのスロンビン（１００μ／ｍＬ）。各試験管の内容物を血餅の形成につき観察した。各血餅を含有する試験管を３７℃ にて１時間保温した。木材スティックにより各血餅をその試験管から外して上澄液から抜き取り、２００μＬの０．９％ＮａＣｌで洗浄した。各血餅を、１０μ ＬのＩ¹²⁵ヒチスタチンが添加された２００μＬの０．９％ＮａＣｌを含有する試験管に入れた。各血餅を放射線トレーサと共に３７℃で１時間保温した。血餅を上澄液から除去し、洗浄し、溶解させ、次いで形成血餅につき上記したようにカウントした。結合％を、ＣＬＯＴに関連する全活性（ＣＬＯＴ＋ＳＵＰ＋ＷＡＳＨ）の比率として計算した。試験の結果を下表１に示す。これらの結果は、予備形成された血餅に対する１０％より高い放射性核種の結合が殆ど観察されないので有意である。この実験は、予備形成血餅の表面における部位に対し顕著なＩ¹²⁵−ビチスタチンの親和性を示した。放射能標識されたビチスタチンは、活発に形成中の血栓および予備形成された血栓の両者に対し結合することができる。実施例６イヌにおける血栓／塞栓吸収試験イヌにおける血栓および塞栓に関するこの実施例においては、放射能標的：バックグランドの比を画像形成により定性的に決定すると共に組織サンプリングにより定量的に測定した。より高い比は、放射性ラベルキャリヤの増大した標的特異性に基づく。この試験で用いた重要な測定値は標的組織（血栓および肺塞栓）からのカウント数とバックグランド（筋肉、血管、血液など）のカウント数との相対比である。したがって、同様なインビボ実験における異なる同位元素を用いた独立の標的：バックグランド比のデータを容易に比較することができる。たとえば血栓１ｇ当りの注射した放射性ラベルの％（％ｉｄ／ｇ血栓）、血栓対血液の比（＝１００×％ｉｄ／ｇ血栓÷％ｉｄ／ｇ血液）および血栓対筋肉の比（＝１００×％ｉｄ／ｇ血栓÷％ｉｄ／ｇ筋肉）のような血栓吸収データを下記する組織試料カウントデータから計算した。重要なことに、肝臓には放射能標識したのディスインテグリンの蓄積が存在しないと判明した。比較放射性トレーサ、すなわち標識されたフィブリノゲンは血栓を試験するための放射能標識化合物として使用すべく広範に検討されており、Ｉ¹²³で標識した際にインビボで新鮮な血栓を画像形成することが従来判明している［デ・ナルド等、クリニカル・ヌクレア・メディシン、第１０巻、第８８０〜８８３頁（１９８５）］。新たに形成する血栓につき産業的なフィブリノゲン吸収試験（ＦＵＴ）は、放射性医薬としてのＩ¹²⁵−フィブリノゲンに基づいている。予備形成した血栓に対するフィブリノゲンの結合は、予備形成した血栓における表面結合部位の利用性低下に基づき、活発に形成中の血栓に対する結合よりも低い。体重４０ポンドの雌雑種犬を１晩絶食させた。このイヌをケタミン塩酸塩とアセプロマジンマレイン酸塩との混合物の筋肉内注射により鎮静させた。一般的な麻酔は静脈内ペントバルビタール（２０ｍｇ／ｋｇ）で行った。イヌの毛皮膚を刈り取って皮膚を洗浄した後、右鼠蹊部にて３ｃｍの切開を行った。鈍器での切断を用いて、大腿部静脈のセグメントを探り、１インチの長さにわたり周囲の組織から除去した。１８ゲージの脈管カテーテルを静脈中に挿入し、フロッピーチップ案内線を脈管カテーテルを介し静脈中に前進させ、大腿部中間（約３インチ）まで前進させた。脈管カテーテルの代りに、太腿まで案内線によって延びる長いカテーテルを用いた。次いで案内線を引抜き、ダクロン繊維と係合すると共に直径８ｍｍまで拡大しうるステンレス鋼バネよりなる塞栓化コイル（クック社、ブルーミントン、Ｉｎｄ．）をカテーテル中に導入した。このコイルを案内線によりカテーテルの遠位端部から突出するまで前進させ、ここで急速に拡大させて血管内に固定させた。カテーテルと案内線とを抜取り、切開部を２−０絹糸で閉じた。これにより、深部静脈血栓症のモデルを作成した。肺塞栓のモデルを作成するため、イヌの左足における対応位置に切開を行った。カテーテルを上記したように大腿部静脈に挿入したが、ただし下大静脈中まて近位的に前進させた。小さい塞栓化コイル（３ｍｍの拡大直径）を下大静脈中へ導入し、肺まで塞栓形成させた。次いでカテーテルおよび案内線を引抜いて、切開部を２−０絹糸で閉じた。コントラストのないＸ線を後足および胸に当て、コイルの位置を記録した。イヌを加熱ランプと共に回復室に麻酔から覚めるまで入れた。コイルを設置してから２４時間後、麻酔を上記のように誘発させた。膀胱にカテーテルを挿入して尿を集めた。大視野γカメラ（ゼネラル・エレクトリック社、ミルウォーキー、ＷＩ）を胸の前部映像につきイヌに設置した。カメラには低エネルギーの全目的コリメータを取付け、１５９ｋｅＶフォトピークのＩ¹²³を２０％ウインドで得るよう設定した。マッキントッシュＩＩｘコンピュータを、ヌクレァＭａｃＡ／Ｄボードおよびソフトウェア（サイエンティフィック・イメージング社、デンバーＣＯ）によりカメラにインタフェースさせた。次の放射線トレーサを右前足静脈に注射した：３１μＣｉのＩ¹²⁵フィブリノゲン（３５８μｇ）、次いで塩水フラッシュおよび４．４ｍＣｉのＩ¹²³−ビチスタチン（９０μｇ）の注射。Ｉ¹²⁵フィブリノゲンは、このイヌモデルにつき予め検討したので、比較として役立てた。先ず最初に、コンピュータを全部で１０分間にわたり動的シリーズの１０秒間フレームを得るよう１２８×１２８バイトのモードマトリックスで設定した。この獲得は放射線トレーサの注射直前に開始した。１時間間隔にて、さらに胸の前側影像を得た。これら静的画像を、動的シリーズの他に用いて血液消失の割合を推定した。動的シリーズを完了した直後およびその後のほぼ１時間間隔にて、イヌを再位置決めして両後足の前側影像を得た。静的画像は２５６×２５６バイトのモデルマトリックスで獲得し、５００，０００カウントが各画像に蓄積した。さらに胸の静的画像を肺塞栓の画像形成につき前方、右側方および右前方斜め（ＲＡＯ）の投影で採取した。注射してから２時間４５分間の後、深い麻酔を３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの静脈内投与により誘発させた。血液試料を抜取り、０．３ｃｃをそれぞれ２本の予備秤量した試験管に移した。動物を、ＫＣｌ飽和溶液の心臓内注射で安楽死させた。血栓を有する静脈セグメントを慎重に除去しかつ切断して、血栓とコイルとダクロン繊維と血管壁とを分離した。これら試料のそれぞれを風袋測定紙の上に載せて秤量した（湿潤重量）。同様な寸法の比較血管（比較側からの大腿部静脈）および骨格筋肉（太腿から）の試料をも集めて秤量した。「異常血管」は、血栓を切除した静脈の試料とした。「比較血管」は、反対側の脚から得た同一の比較血管とした。比較血管は損傷されず、したがって放射線トレーサの顕著な吸収を示さない。次いで各試料を計数用試験管に入れ、照準としての貯蔵された注射量と共に穴カウンタで計数した。計数の後、試料をＩ¹²³の減衰のため保持し、低エネルギーウインドで再計数してＩ¹²⁵からのカウント数を集計した。右脚における深部静脈血栓が注射後の１２分間にて画像で明かに見え、この血栓のその後の画像は画像形成を行った限り病巣陽性であり続けた。肺塞栓が、注射後の２時間１６分〜２時間３５分にて得られた画像で見えた。イヌの両後足における画像（第１図）を、Ｉ¹²³−ビチスタチンを注射してから２時間後に記録した。第１図は、放射能標識したディスインテグリンの明瞭な血栓病巣吸収を示す。画像の解析に基づき、トレーサの血液清浄は初期には極めて急速であり、注射してから１時間後では循環量が投与量の約２７％まで減少した。Ｉ¹²³−ビチスタチンは、Ｉ¹²⁵−フィブリノゲンよりも多量に血餅中へ組込まれた。フィブリノゲン量よりも約２倍以上のビチスタチン量が血餅に結合した（第２表）。損傷血管と比較血管と正常肺とにおける低バックグランド吸収の重要な特徴をも、放射能標識されたビチスタチンで示した（第２表）。血液および筋肉における残留レベルは低くなり、高い血餅：血液の比（９．６４）および血餅：筋肉の比（９８．２４）および標的：バックグランド比を与えた（第３表）。血液試料のカウントに基づき血液中の放射性ラベルの比率は若干高かった。血液は凝固せず、代表的な試料とならないであろう。恐らく、血液中に残留する量は実際に低く、血栓．血液の比をより高くする。注射量の１７％が最初の２．７５時間で蓄積尿に回収された。これらデータは幾つかの事実を示す：（１）Ｉ¹²³−ビチスタチンは、存在する血栓に対しインビボにてＩ¹²³−フィブリノゲンよりも良好に結合することができる；（２）Ｉ¹²³−ビチスタチンの血液消失割合は、注射の２〜３時間後に脚部および胸における血栓の画像形成を可能にするよう充分急速であり；さらに（３）非血栓組織に対するＩ¹²³−ビチスタチンの結合は低い。比較例７イヌ試験におけるペプチドを含有する短いＡｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐとディスインテグリンとの比較ナイト等、ジャーナル・ヌクレア・メディシン、第３１巻、第７５７頁（１９９０）に記載された最も有望な放射能標識された合成ペプチドの２種を、放射能標識されたディスインテグリンと次の試験で比較した。合成ペプチドは次の通りである：ペプチド−Ａ：（ＳＥＱＩＤＮＯ：１５）［これは実施例１におけると同様にＩ¹²³で標識した］およびペプチド−Ｂ：（ＳＥＱＩＤＮＯ：１６）［これは次のようにＴｃ^99mで標識した］。Ｔｃ−グルコヘプトネート（７０ｍＣｉ／１．３ｍＬ）を作成した（デュポン・コーポレーション社からキット型で入手しうる）。０．４ｍＬの溶液を０．２ｍＬの１００μｇペプチド溶液と合した。合した溶液を３７℃にて１時間保温し、放射性ラベルの９０％以上がキレート交換によりペプチド中に組込まれた。小ペプチドの画像形成能力を実施例６のイヌモデルにおけるＩ¹²³−標識ディスインテグリンの能力と比較した。試験手順は実施例６と同一にしたが、ただしコイルを肺に挿入せず、組織試料採取の時間を相違させた。ラベルの比は実施例６に規定した通りである。下表４および５において、「ＦＣ」は大腿部血餅を示し、「ＰＥ」は肺塞栓を示し；「時間」は放射能標識されたポリペプチドを注射した後の組織採取時間を示し；「ＡＶ：ＣＶ」は異常（傷害）血管：比較血管のラベル比を示し；「Ｔ：Ｂ」は血栓：血液の比を示し；「Ｔ：Ｍ」は血栓：筋肉の比を示す。実験結果を第４表に要約し、ここで試験した全ての放射能標識ディスインテグリンはペプチド−Ａおよびペプチド−Ｂよりも高い血栓に対する結合を明かに示した。血栓Ｉｇ当りに結合した放射線トレーサ注射量の最高相対量（１．２８３９％）が、肺塞栓に対するＩ¹²³−ビチスタチン結合で示された。Ｉ¹²³−ビチスタチンは、標的１ｇ当り０．４３０９％にて大腿部血餅に結合した。これに対し、短い放射能標識ペプチドは最良でも０．００９０％の結合しか示さなかった。第５表に示した標的：バックグランドのデータに関し、血栓：血液および血栓：筋肉のラベル比は、血液および筋肉のバックグランドに対する血栓の画像形成を可能にすべく、できるだけ高くすべきである。医学上許容しうる画像形成には、少なくとも４：１の血栓と血液との比が末端部にて必要であり、少なくとも９：１の比が胸にて必要である。第５表は、比較試験から得られた各ディスインテグリン比を示す。放射能標識されたディスインテグリンに対応する比は、ペプチド−Ａおよびペプヘチド−Ｂにより示される範囲（医学上許容しえない）とは異なり医学上許容しうる範囲内であった。第５表に本発明の標識ポリペプチドにより示されたこれら信号とバックグランドとの比は、放射能標識されたペプチド−Ａおよびペプチド−Ｂに関する同じ比と異なり、血栓画像形成放射性医薬として医学上重要である。一般に最高の信号とバックグランドとの比が、それぞれ肺塞栓および大腿部血餅に関しＩ¹²³− ビチスタチンを用いて示された。さらに、放射能標識されたビチスタチン比は比較血管（ＣＶ）にて対して比較的低い結合を示した。また、放射能標識されたディスインテグリン、すなわちエリストスタチンおよびアルボラブリンも血栓の画像形成につき医学上顕著なバックグランド比を示した。ペプチド−Ａおよびペプチド−Ｂにより示された血栓と血液との比は、医学上許容しうる血栓画像形成には不充分である。一般に認められているように、末端部では少なくとも４：１の血栓と血液との比が必要であり、胸では少なくとも９：１の比が必要であり、これらは放射能標識されたディスインテグリンによる試験で充分に示された。ペプチド−Ａおよびペプチド−Ｂの両者から得られた画像は、血栓の領域にて限界的にのみ陽性であった。第２図はＴｃ^99m−ペプチド−Ｂを注射してから２時間後のイヌ後足の画像である。正常な血管内皮に対する結合により、短いペプチドは正常な脚部の深部静脈にて一貫した吸収を示した。正常血管による合成ペプチドの放射性ラベル吸収は、恐らくペプチド−Ａおよびペプチド−Ｂの非特異性の結果である。２種の合成化合物は恐らく正常な血管内皮における部位を認識する。第１図（Ｉ¹²³−ビチスタチン、実施例６）と第２図（Ｔｃ^99m−ペプチド−Ｂ）との比較は明かに、深部静脈血栓に関しそれぞれ放射能標識ディスインテグリンと放射能標識の短ペプチドとの放射性画像形成能力における差を示す。用途本発明は静脈血栓、動脈血栓、血栓成分を有する腫瘍および膿瘍、並びに肺塞栓の生体外の画像形成法を包含し、この方法は放射能標識されたポリペプチドを静脈内投与することからなっている。検出可能に標識されたディスインテグリンは、たとえば血栓および塞栓に見られるような活性化血小板に対し異常に高い親和性を示す。さらに、これらは血液循環から比較的急速に離れる。すなわち、高い標的とバックグランドとの比が注射の直後に達成される。極めて重要なことに、急速な血液清浄および胸における低い血管外バックグランドのため、肺塞栓がこれら薬剤にて容易に眼に見える。本発明の前には、肺塞栓の病巣画像を確実に作成しうるよう入手しうる放射性医薬は存在しなかった。重要な進歩が、本発明により可能になった迅速かつ正確な診断試験により核医学で実現される。診断画像形成における検出可能に標識されたディスインテグリンの用途は、放射能標識ディスインテグリン、注射用組成物および肺塞栓を含む血栓の新規な画像形成法の利点により、新たに見出しうる特定の生理学的ニーズに対し一層良好に計画された適する血栓分解もしくは凝固防止療法を医者が開発することを可能にする。合成、製造および分析の各過程に関し引用した引例を全て参考のためここに引用する。本発明はその思想または実質的な特徴から逸脱することなく他の特定態様で実現することもでき、したがって本発明の範囲を示すには上記説明だけでなく請求の範囲をも参照すべきである。配列の説明（１）一般的情報：（ｉ）出願人：テンプルユニバーシテイーオブザコモンウェルスシステムオブハイアーエデュケーション。（ａ）発明者：リンダＣ．ナイトおよびアランＨ．マウラー。（ｉｉ）発明の名称：放射能標識されたディスインテグリンを用いる血栓検出。（ｉｉｉ）配列の数：１６（ｉｖ）通信宛先：（Ａ）宛先：テンプルユニバーシティーオブザコモンウェルスシステムオブハイアーエデュケーション。（Ｂ）町名：４０６ユニバーシティサービシスビルディング（Ｃ）市名：フィラデルフィア（Ｄ）州名：ペンシルバニア（Ｅ）国名：アメリカ合衆国（Ｆ）ＺＩＰ：１９１２２（ｖ）コンピュータ解読フォーム：（Ａ）メディア種類：ディスケット、３．５０インチ、７２０Ｋｂ（Ｂ）コンピュータ：ＩＢＭＰＳ／２（Ｃ）作動システム：ＭＳ−ＤＯＳ（Ｄ）ソフトウエアー：ワードパーフェクト５．１（ｖｉ）出願データ：（Ａ）出願番号（Ｂ）出願日：（Ｃ）分類（ｖｉｉ）先行出願データ：（Ａ）出願番号：第９６５，６７４号（Ｂ）出願日：１９９２年１０月１９日（ｖｉｉｉ）代理人の情報：（Ａ）氏名：ダニエルＡ．モナコ（Ｂ）登録番号：３０，４８０（Ｃ）参照番号：６０５６−１７３ＰＣ（ｉｘ）電信情報：（Ａ）電話：（２１５）５６８−８３８３（Ｂ）テレファックス：（２１５）５６８−５５４９（Ｃ）テレックス：なし（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：８２アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：２の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：８３アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：２：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：３の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：８４アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：３：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：４の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：８３アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：４：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：５の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：７３アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：５：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：６の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：４９アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：６：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：７の情報：（ｉ）配列特性（Ａ）長さ：４８アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：７（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：８の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：７１アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：８：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：９の情報：（ｉ）配列特性（Ａ）長さ：６２アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：９：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１０の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：７１アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１０：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１１の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：６８アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１１：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１２の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：７０アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１２：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１３の情報：（ｉ）配列特性（Ａ）長さ：７０アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１３：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１４の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：７３アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１４：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１５の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：２１アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１５：（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１６の情報：（ｉ）配列特性：（Ａ）長さ：１７アミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：線状（ｘｉ）配列説明：ＳＥＱＩＤＮＯ：１６：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者マウラー，アランエイチアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19096 ウィンウッドバリトアロード 528

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬上許容しうるキャリヤと、アミノ酸配列：［式中、各Ｘａａは同一もしくは異なる任意のアミノ酸であり；Ｘ₁は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸であり；Ｘ₂は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸である］を有する少なくとも１種の放射能標識されたポリペプチドとからなることを特徴とする非経口投与に適する組成物。２．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第１項に記載の組成物。３．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第２項に記載の組成物。４．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３項に記載の組成物。５．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第４項に記載の組成物。６．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第５項に記載の組成物。７．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第６項に記載の組成物。８．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第５項に記載の組成物。９．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第７項に記載の組成物。１０．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第８項に記載の組成物。１１．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第９項に記載の組成物。１２．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。１３．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第１項に記載の組成物。１４．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第２項に記載の組成物。１５．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１を有する請求の範囲第１１項に記載の組成物。１６．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２を有する請求の範囲第１１項に記載の組成物。１７．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：３を有する請求の範囲第１１項に記載の組成物。１８．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：４を有する請求の範囲第１１項に記載の組成物。１９．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：５を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２０．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６を有する請求の範囲第１４項に記載の組成物。２１．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７を有する請求の範囲第１４項に記載の組成物。２２．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：８を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２３．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：９を有する請求の範囲第５項に記載の組成物。２４．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１０を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２５．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１１を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２６．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１２を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２７．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１３を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２８．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１４を有する請求の範囲第１０項に記載の組成物。２９．放射性ラベルがＩ¹²³、ＴＣ^99m、Ｉｎ¹¹¹、Ｇａ⁶⁸、Ｆ¹⁸、Ｉ¹²⁵、Ｉ¹³ ¹ 、Ｉｎ^113m、Ｂｒ⁷⁶およびＧａ⁶⁷ よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の組成物。３０．放射能標識されたポリペプチドが４０〜４５０個のアミノ酸からなる請求の範囲第１項に記載の組成物。３１．放射能標識されたポリペプチドが４０〜９０個のアミノ酸からなる請求の範囲第３０項に記載の組成物。３２．アミノ酸配列：［式中、各Ｘａａは同一もしくは異なる任意のアミノ酸てあり；Ｘ₁は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸であり；Ｘ₂は同一もしくは異なる少なくとも１種のアミノ酸である］を有する少なくとも１種の放射能標識されたポリペプチドを患者に投与し；放射能標識されたポリペプチドをシンチグラフィーにより画像形成することを特徴とする静脈および動脈血栓、肺塞栓および血栓成分を有する腫瘍もしくは膿瘍の検出方法。３３．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３２項に記載の方法。３４．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３３項に記載の方法。３５．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３４項に記載の方法。３６．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３５項に記載の方法。３７．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３６項に記載の方法。３８．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３７項に記載の方法。３９．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３６項に記載の方法。４０．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３８項に記載の方法。４１．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３９項に記載の方法。４２．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３９項に記載の方法。４３．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。４４．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３２項に記載の方法。４５．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列：を有する請求の範囲第３３項に記載の方法。４６．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１を有する請求の範囲第４２項に記載の方法。４７．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２を有する請求の範囲第４２項に記載の方法。４８．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：３を有する請求の範囲第４２項に記載の方法。４９．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：４を有する請求の範囲第４２項に記載の方法。５０．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：５を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。５１．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６を有する請求の範囲第４５項に記載の方法。５２．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７を有する請求の範囲第４５項に記載の方法。５３．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：８を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。５４．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：９を有する請求の範囲第３６項に記載の方法。５５．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１０を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。５６．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１１を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。５７．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１２を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。５８．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１３を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。５９．放射能標識されたポリペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１４を有する請求の範囲第４１項に記載の方法。６０．肺塞栓を画像形成するための請求の範囲第３２項に記載の方法。６１．放射能標識されたポリペプチドが長さ約４０〜約９０個のアミノ酸である請求の範囲第３２項に記載の方法。