JPH08502675A - 薬剤ペレットの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ローター型造粒機を用い、ローター中において薬剤含有粉末に遠心力をかけ、更に、ローターの内周壁あるいはその付近において、該粉末を、該粉末とは別にローターに供給して霧状にした造粒用液体と接触させることによって造粒し、該造粒用液体には、造粒用液体の０．００１〜５重量％の付着防止剤が添加されており；得られた造粒物を押出成形し；押出成形物をペレット化し；そして該ぺレットを乾燥し、場合によりコーティングする工程を包含する薬剤ペレットの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤ペレットの製造方法 本発明は、ローター式に作動する造粒機、すなわちローター型造粒機を用い、 ローター中において薬剤含有粉末に遠心力をかけ、更に、ローターの内周壁ある いはその付近において、該粉末を、該粉末とは別にローターに供給して霧状にし た造粒用液体と接触させることによって造粒し、得られた造粒物を押出成形し、 押出成形物をペレット化し、そして該ペレットを乾燥し、場合によりコーティン グする工程を包含する薬剤ペレットの製造方法に関する。 ペレットや錠剤のような薬剤形態に製剤される薬剤含有粉末が、流動性、結合 性及び溶解性といった諸特性において、最適製剤特性を示すことはほとんどない 。従って、最適な投薬形態にするためには、通常、薬剤を様々なアジュバント及 び添加剤と組み合わせなければならない。このアジュバント及び添加剤は、投薬 形態に適当かつ望ましい特性を与えるだけでなく、投薬形態への製剤を容易にす る。 均質な生成物を得るために、まずアジュバント及び添加剤を含有する混合粉末 から湿式或いは乾燥式造粒によって造粒物を得た後、該造粒物をペレット化し及 び／又は圧縮して錠剤とする。 一般にペレット及び錠剤といった薬剤形態に用いるアジュバントには、乳糖、 マンニトール、微小結晶セルロース、デ ンプン、スクロース等があり、これらの主な目的は充填剤又は希釈剤として機能 させることである。それらが最終製剤に含まれる量は広範囲にわたり、製剤物全 量の９９重量％以上を構成することも可能である。 粉末を結合し、凝集性製剤を得るために、結合剤を添加する。一般に用いる結 合剤には、例えばゼラチン、各種のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等 があるが、ショ糖及びデンプンも結合剤として機能することができる。結合剤は 、乾燥した状態、或いは液体の状態で、粉末に対して添加する。一般に結合剤添 加量は、約２〜１０重量％である。 粉末の流動特性を高めるためには、乾燥粉末に対し滑剤を添加することがまず 大切である。これは、粉末を装置に均一に供給し、できる限り均質な生成物を得 るためである。滑剤は固体であり、代表的な例としては、コロイド状二酸化ケイ 素、ステアリン酸マグネシウム、デンプン及び滑石粉が挙げられる。滑剤の添加 量は、用いる粉末及び滑剤によって異なるが、例えばステアリン酸マグネシウム なら約０．３〜１％であり、又、滑石粉なら５％添加することができる。 製剤には、上記の物質の他に崩壊剤やＰＨ調整剤等のアジュバントを用いるこ ともできる。ボリソルベートや硫酸ラウリルナトリウム等の界面活性剤を、粉末 の湿潤性や、難溶性及び疎水性の薬剤の溶解性を高めるために用いることが提案 されているが、処理用液体への界面活性剤の添加は避けるべ きだと言われている。なぜなら、処理用液体に界面活性剤を添加すると、得られ るペレットが脆くなるからである。〔薬剤ペレット製剤工学、薬剤及び製薬学、 第３７巻、第１版、ゲブレセラシー（マルセル デッカー， １９８９）〕〔Ph ar maceutical Pelletization Technology, Drugs and the Pharmaceutical Sci ences, vol. 37, Ed. I. Ghebre-Sellassie（Marcel Decker, 1989）〕。 造粒には、従来、高剪断ミキサーあるいは遊星形ミキサー等、各種の混合機が 用いられている。これらの混合機はすベてバッチ式に作動する。つまり１度に１ バッチの生産しかできない。これらの装置を用いて優れた造粒結果を得るには、 通常、結合剤や有機溶剤等の様々なアジュバントを添加しなければならない。こ の種の混合機では、用いる物質及びその量を慎重に決めたとしても、含水量が均 一である生成物が得られるとは限らない。これは、特に、医薬の製剤の場合に非 常に不都合である。更に、多くの薬剤について、製剤中の様々な添加剤を除去す ることにより薬剤自体の割合を増すことができれば、好都合である。 本発明の方法によれば、連続操作が可能な造粒機及びそれに関連した押出し機 とペレット製造機とを含む装置によって、均質な薬剤ペレットの製造を可能にす る方法が開発された。 上記の造粒機はローター型であり、高速で回転するローターによって生ずる遠 心力により、粉末と液体が別々にロータ ーの内周壁に飛散される。該ローターの内周壁あるいはその付近において、分散 して微粒子状（霧状）になった液体が粉末と接触し、混合され、均一な粒状塊が 形成される。このような混合機自体は知られており、例えばヨーロッパ出願公開 第２５４ ７９１号に記載されている。更に詳細には、このような装置は、以下 のようなローター構造体によって構成されている。すなわち、該構造体はハウジ ング内を回転するものであり、同軸上に上部ディスクと下部ディスクとを有して いる。該上部ディスクの表面がハウジングの壁面で仕切られてできた複数の粉末 用室があり、その中心部に粉末を供給する。又、該上部ディスクから間隔をあけ て該下部ディスクがあり、ここに液体を供給する。ディスクは１０００〜５００ ０ｒｐｍで回転し、その周縁の速度は、ローターの直径により異なり、例えば約 ３００〜５０００ｍ／分である。該液体は、上部ディスクと下部ディスクの間の 狭い溝穴状スペースを通って、中心部の供給点からローターの内周壁に強制的に 送られ、そこから細い隙間を通って上部ローターの内周壁に霧状なって噴出し、 同じように遠心力によってローターの内周壁に飛散した粉末と接触し、均一な造 粒物が形成される。 造粒後、得られた造粒物を、好ましくはラジアル型押出機に供給し、粒状塊は 多孔壁型シリンダーから、該シリンダーの中心軸のまわりを回転するローターブ レードによってリボン状に押出される。更に、この装置にはローターブレードと は反対の方向に回転するフィーディングブレードがある。このような装置は例え ば、ヨーロッパ特許第１６３ ６１９号に記載されている。又、その他の型の押 出機も適用可能である。 押出工程の後、得られた押出物をぺレット製造機でペレット化する。ペレット 製造機としては、例えば、押出物が回転摩擦板上を高速度で回転する型のものを 用いることができる。押出物のペレット化に適した装置としては、例えばナイカ （Nica）式あるいはカレバ（Caleva）式の装置がある。 好ましい態様によると、装置アセンブリーの各部材は連結可能になっており、 連続生産ラインを提供することができる。特に好ましい態様によると、スウェー デン国、ナイカシステム社からナイカシステム（Nica System）の商品名で販売 されている装置アセンブリーを好ましく用いることができる。 本発明によると、特にナイカシステム装置を用いた連続式造粒、押出し及びペ レット化は、造粒用液体に対し、選択された付着防止剤をごく少量、すなわち造 粒用液体の０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％加えるこ とにより改善される。 前述したように、一般に、滑剤が薬剤の製剤に用いられているが、そのような 滑剤は、主に流動特性を高めるために、固体の状態で直接粉末に添加する。しか し、本発明によれば、付着防止剤は造粒用液体に添加する。その添加量は前述し た 滑剤の量より実質的に少ない。 ここでいう「選択された付着防止剤」とは、湿潤粉末塊の凝集性を高めるだけ でなく、製剤に用いる装置の各部材に湿潤粉末塊が付着するのを防ぐものを意味 する。本発明によると、乾燥工程も含んだ製剤工程において、該付着防止剤は、 湿潤押出物又は湿潤ペレット等の湿潤中間生成物同士が付着するのも防ぐという ことが知見された。 本発明によると、少量の付着防止剤を造粒用液体に添加することによって、特 に造粒機及び押出機において生ずる摩擦や、それによって生ずる発熱及び粒状塊 の装置壁面への付着を、かなり抑えることができる。これにより、何の障害もな く、連続方法で製剤工程を実施することができる。本発明の方の開発において、 付着防止剤の添加なしでは、装置がしばしば詰まったり、他の障害が，起こると いうことも知見された。過熱ということも、感熱性の薬剤にとって障害になる。 押出工程においては、付着防止剤を使用することにより、上記の利点に加えて 、いわゆる鮫肌押出物（shark-skinextrudate）の形成を防ぐことができる。鮫 肌押出物をペレット化すると、ペレットが広粒径分布を持つようになるので、鮫 肌押出物の形成後、先の工程に進むことは不可能である。本発明で用いる付着防 止剤は、押出物に良好な流動特性及び表面特性を与え、これらの特性は連続工程 においても失われない。 選択された付着防止剤を添加すると、ペレット化も容易になる。すなわち、ペ レット化効果を有する摩擦板に付着物が付かず、該付着防止剤を用いない時のよ うに摩擦板に薬剤塊が満たされるということがない。このことは、連続操作の場 合も同じであり、押出物は、より容易にペレット化される。 このように、本発明に従って付着防止剤を用いることにより、製剤工程の操業 が改善され、又該付着防止剤は、装置に付着物が付かないようにするのに役立つ ので、連続方法での製剤が可能になる。このことは、当然、本発明の方法の実質 的に有利な操作性につながる。付着防止剤の添加は、又、最終生成物の品質と均 一性を向上させる。すなわち、より丸味のあるペレットが形成される。従って、 例えば粒子の大きさの不均一性といった従来のシステムの不利な点をなくし、粒 子の大きさの不均一性がもたらす生産ロスも減少することができる。 本発明による工程を用いることにより、多くの場合において、結合剤の使用を 全く不用にすることができ、単に粉末状薬剤と微小結晶セルロース等の充填剤の みから、均質で、薬剤含有率が高い（９５％にも及ぶ）ペレットを製造すること ができる。充填剤の量は巾広く変ることができるが、通常、最終製剤の３０重量 ％より大きくなく、好ましくは約５〜２０重量％である。アジュバント及び添加 剤を更に加える必要はないが、もちろん、それら（例えば、バッファー等）を加 えることは制限されるものではない。 本発明において用いられる選択された付着防止剤は、例えば湿潤剤や滑剤のよ うな特定の製薬剤には属さず、好ましくはポリオール、乳化剤、可溶化剤及び安 定化剤などの界面活性剤、或いはシリコーン誘導体から選ばれる。ポリオールに は、例えばグリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール［例 えばシェルケミカル社製ＰＥＧｓ２００−６００（PEGs200-600，Shell Chemica ls Ltd.）］がある。乳化剤、可溶化剤及び安定化剤などの界面活性剤には、例 えばレシチン、ポロクサマー［例えばＢＡＳＦ社製プルロニックＦ−６８（Plur onic F-68，BASF Ltd.）］、硫酸ラウリルナトリウム［例えばテンスラ社製テン ソポール（Tensopol，Tensla Ltd.）］、ボリソルベート８０等のボリソルベー ト［例えばアトラスケミカル社製トゥイーン（Tween，Atlas Chemical In．Ltd. ）］、ソルビタンエステル［例えばクロダケミカル社製スパン（Span，Croda Ch emicals Ltd.）］、マクロゴール及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウム［例 えばマンチェム社製ドキュセートソデイアム（Docusatesodium，Manchem Ltd.） ］がある。シリコーン誘導体には、例えばシリコーンエマルション［例えばダウ ケミカル社製ダウコーニング３６５医薬級エマルション（Dow Corning 365 Medi cal Grade Emulsion，Dow Chemical Co.）］がある。 付着防止剤を添加する造粒用液体としては、例えば水、又 はエタノールのような低級アルコール、或いはそれらの混合物を用いることがで きる。造粒に必要な造粒用液体の量は、造粒される粉末の種類によって異なるが 、望まれる流動特性を与える量でよく、当業者であれば容易に定めることができ る。しかし、通常、適当な量は、乾燥した混合粉末の２０〜１００重量％である が、これより多くても少なくてもよい。最終薬剤調合物に残存する付着防止剤の 量は、供給した造粒用液体の量によるが、適当な量としては最終製品の約０．０ ００２〜５重量％であり、好ましくは、約０．００２〜０．１重量％である。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定 するものではない。 実施例１ 下記の各薬剤８０重量％と微小結晶セルロース［米国エドワードメンデル社製 エムコセル９０Ｍ（Emcocel 90M，Edward Mandell Co.,USA）］２０重量％を含 有する混合粉末からペレットを製造した。薬剤としては、塩酸ジルチアゼム（di ltiazem HCl）、無水テオフィリン（anhydrous theoーphylline）、イブプロフェ ン（ibuprofen）及びパラセタモール（paracetamol）をそれぞれ別に用いた。造 粒用液体としては、付着防止剤を０−０．１重量％（水基準）含有する蒸留水を 用いた。該薬剤のための付着防止剤としては、ポリソルベートを用いた。テオフ ィリンに関しては、他の付着防 止剤も試した。水の供給量は、供給した混合粉末の６５重量％になるよう調整し た。 まず薬剤と微小結晶セルロースの粉末を高剪断ミキサー［英国、フィールダー ＰＭＡ２５（Fielder PMA 25，GB）］で５分間混合した。得られた乾燥塊をナイ カミキサー／造粒機［スウェーデン国、ナイカ Ｍ６Ｌ（Nica M6L，Sweden）］ で造粒した。その後、得られた湿潤塊をナイカ押出機［スウェーデン国、ナイカ Ｅｌ４０（Nica El40，Sweden）］で押出し、最後にナイカペレット製造機［ス ウェーデン国、ナイカＳ３２０（Nica S320，Sweden）］でペレット化した。得 らた造粒物を室温下、或いはベント式オーブンを用いて乾燥させた。 以下の表に、最終製剤品の組成を示す。 薬剤 エムコセル ポリソルベート 塩酸ジルチアゼム 79.98% 19.99% 0.03% イブプロフェン 79.97% 19.99% 0.04% パラセタモール 79.95% 19.99% 0.06% 無水テオフィリン 79.95% 19.99% 0.06% すべての薬剤混合物について、ペレット製造工程が、何の不都合も無く実施で きた。全薬剤から、その寸法分布及び組成に関して、非常に均質なペレットを得 た。該ペレットは、コーティングすることができ、及び／又は、カプセルに充填 したり、圧縮して錠剤として用いることができる。薬剤は、水溶性（ジルチアゼ ム）から非水溶性（イブプロヘン）と様々であるが、結果は良好であった。 無水テオフィリンに関しては、造粒用液体として純水を用いた場合には、薬剤 を５０％より多く含むペレットを製造することはできなかった。又、湿潤塊は潤 滑性が悪いため装置に付着し、混合工程と押出工程において過熱現象が起きた。 このような問題を解決するために、以下の表に示す通り、テオフィリンに各種付 着防止剤を少量添加した。即ち、付着防止剤は、その０．１重量％を蒸留水に添 加して用いたが、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）に限っては 、添加量を０．０１重量％にした。 本発明によると、種々の異なった付着防止剤を用いることによって、テオフィ リンからも均質なペレットを製造することができた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１２月２０日 【補正内容】 請求の範囲の補正 １．ローター型造粒機を用い、ローター中において薬剤含有粉末に遠心力をかけ 、更に、ローターの内周壁あるいはその付近において、該粉末を、該粉末とは別 にローターに供給して霧状にした造粒用液体と接触させることによって造粒し； 得られた造粒物を押出成形し； 押出成形物をペレット化し；そして 該ペレットを乾燥し、場合によりコーティングする工程を包含する薬剤ペレッ トの製造方法にして、 該造粒用液体が、湿潤粉末塊の凝集性を高め、且つ該湿潤粉末塊の造粒機への 付着及び湿潤ペレット中間生成物同士の付着を防ぐ付着防止剤を、造粒用液体の ０．００１〜５重量％含有することを特徴とする製造方法。 ２．付着防止剤の含有量が、造粒用液体の約０．０１〜０．１重量％であること を特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．付着防止剤が、ポリオール、界面活性剤、或いはシリコーン誘導体であるこ とを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 ４．ボリオールが、グリセリン又はポリエチレングリコールであることを特徴と する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５．界面活性剤が、ポリソルベート又はスルホコハク酸ジオクチルナトリウムで あることを特徴とする請求項１〜３のい ずれかに記載の方法。 ６．造粒用液体が、水又は低級アルコールであり、場合により、バッファーを含 有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７．造粒用液体を、該粉末の約２０〜１００重量％用いることを特徴とする請求 項１〜６のいずれかに記載の方法。 ８．薬剤が、ジルチアゼム、イブプロフェン、テオフィリン、或いはパラセタモ ールであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 ９．造粒される粉末が、薬剤及び充填剤からなる混合粉末であり、該充填剤の量 は、混合粉末全体の約３０重量％より大きくなく、好ましくは約５〜２０重量％ であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０．充填剤が微小結晶セルロースであることを特徴とする請求項１〜９のいず れかに記載の方法。 １１．連続方法であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の方法 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人 イリルーシ、ヨウコ フィンランド国、エフアイエヌ―02700 カウニアイネン、バルコナウハンティエ ６ エー (72)発明者 ヘレン，レーナ フィンランド国、エフアイエヌ―21100 ナーンタリ、トゥーレンスーンカトゥ ５ エー (72)発明者 フッソン，イザベル フィンランド国、エフアイエヌ―02320 エスポー、メリウスバ ５ イーエス 43 (72)発明者 クリストファーッソン，エーバ フィンランド国、エフアイエヌ―02170 エスポー、サイナバティエ ２ エー (72)発明者 イリルーシ、ヨウコ フィンランド国、エフアイエヌ―02700 カウニアイネン、バルコナウハンティエ ６ エー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ローター型造粒機を用い、ローター中において薬剤含有粉末に遠心力をかけ 、更に、ローターの内周壁あるいはその付近において、該粉末を、該粉末とは別 にローターに供給して霧状にした造粒用液体と接触させることによって造粒し； 得られた造粒物を押出成形し； 押出成形物をペレット化し；そして 該ペレットを乾燥し、場合によりコーティングする工程を包含する薬剤ぺレッ トの製造方法にして、 該造粒用液体が、選択された付着防止剤を、造粒用液体の０．００１〜５重量 ％含有することを特徴とする製造方法。 ２．付着防止剤の含有量が、造粒用液体の約０．０１〜０．１重量％であること を特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．付着防止剤が、ポリオール、界面活性剤、或いはシリコーン誘導体であるこ とを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 ４．ポリオールが、グリセリン又はポリエチレングリコールであることを特徴と する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５．界面活性剤が、ポリソルベート又はスルホコハク酸ジオクチルナトリウムで あることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ６．造粒用液体が、水又は低級アルコールであり、場合によ り、バッファーを含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方 法。 ７．造粒用液体を、該粉末の約２０〜１００重量％用いることを特徴とする請求 項１〜６のいずれかに記載の方法。 ８．薬剤が、ジルチアゼム、イブプロフェン、テオフィリン、或いはパラセタモ ールであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 ９．造粒される粉末が、薬剤及び充填剤からなる混合粉末であり、該充填剤の量 は、混合粉末全体の約３０重量％より大きくなく、好ましくは約５〜２０重量％ であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０．充填剤が微小結晶セルロースであることを特徴とする請求項１〜９のいず れかに記載の方法。 １１．連続方法であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の方法 。