JPH08502986A - フィゾスチグミンの皮膚への投与のための経皮療法システム及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性物質を通さない下地層と、４０から９０重量パーセントの重合体材料および０．１から２０重量パーセントのフィゾスチグミン塩基または調剤上許されるその塩の一つを含む感圧貯蔵層と、該貯蔵層を覆う可動保護層とから成り、該貯蔵層が、アクリル酸塩および／またはメタクリル酸塩に基づく重合体材料と、１．１から１２．０までの範囲にあるＨＬＢ値をもつ０．１から４０重量パーセントのハイドロキシル基含有軟化剤とを含む、フィゾスチグミンの皮膚への投与のための経皮療法システム。

Description

【発明の詳細な説明】 フィゾスチグミンの皮膚への投与のための経皮療法システム及び その製造方法 ［技術分野］ 本発明は、フィゾスチグミンを活性成分として含む経皮療法システムと、その 製造方法に関する。 ［背景技術］ 例えば、アルツハイマー病の治療のためのフィゾスチグミンの応用は、幾度も 文献に記載されており、それによってその物質の効能が種々に異なって判断され ていた。そのアルカロイドは高い第一パス効果を示すため、即ち、経口投与後の フィゾスチグミンの生物的利用度は５％の範囲にあるため、その異なる結果は異 なる応用形態に帰せねばならない。 独国公開公報第３５２８９７９号には、フィゾスチグミンに加えて、中鎖カル ボン酸を含む組成が記載されており、この組成は、ドレッシング（包帯等を張り 付けること）によって適用される包帯、付着または湿布に応用可能である。この 種の応用は、ＴＴＳ（経皮療法システム）それ自体ではないが、内部貯蔵層、不 浸透性保護障壁箔または不浸透性保護膜を備える包帯、湿布または付着を提供し 、かつ、拡散制御膜をその貯蔵と皮膚との間に施すように意図される。その拡散 制御膜もその保護箔も詳しくは記載されていない。そのカルボン酸は、皮膚を介 したフィゾスチグミンの投与のための効果的な媒介物であって、それを使用しな いならば皮膚障壁に対する浸透が不可能であろう、と明確に記述されている。し かしながら、この記述は、科学的観点からは筋道の立ったものではない。独国特 許第３６０６８９２号には、経皮的に実行される、フィゾスチグミンと他の活性 物質の遅延応用が記載されているが、具体的な配合が開示されてはいない。より 詳しく言うと以前に記載された配合（米国特許第３，９２１，３６３）が参照さ れているだけである。 フィゾスチグミンの応用を記載するさらに他の刊行物としては、国際公表第９ １／１５１７６号がある。この刊行物は、以下に検討する独国特許第３８４３２ ３９号の教示を越えてはいない。経皮療法システムに関するごくあいまいな記述 の他には、上記二つの刊行物はいずれも、ごく初期に明らかにされたフィゾスチ グミンの不安定さについては取り扱っていない。しかしながら、この点では、例 えば、フィゾスチグミンの不安定さを取り扱った文献（エベルＷ．Ｐｈａｒｍａ ｚ．Ｚｔｇ．３７、４８３（１９８８）；ヘルツィヒＪ．マイヤＨ．Ｍｈ．Ｃｈ ｅｍ．１８、３７９（１９８７）；ヘルツィヒＪ．リーブＨ．ｉｂｉｄｅｍ３９ 、２８５（１９１８）；ソルヴェイＡ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ロンドン ）１０１、９７８（１９１２））が参照されよう。 活性物質の急速な分解により、この不安定さは、調剤学でのフィゾスチグミン の使用を厳しく制限する。 ＴＴＳにおけるフィゾスチグミンの急速な分解の問題は、また、独国特許第３ ８４３２３８号と第３８４３２３９号でも取り扱われている。独国特許第３８４ ３２３９号に記載されたＴＴＳは親油性軟化剤を専用に含有するのに対して、独 国特許第３８４３２３８号に記載されたシステムは親油性軟化剤とは別にむしろ 長鎖のカルボン酸、即ち、オレイン酸またはウンデセン酸、をフィゾスチグミン の溶剤として含有する。その上、これらの脂肪酸は親油性物質である。こうして 、これら二つのシステムは、活性物質の安定性を確保する親油性母剤から皮膚へ とフィゾスチグミンが放出されるという共通点を有する。 驚くべきことに、独国特許第３８４３２３８号と第３８４３２３９号の教示に 従って調合されたＴＴＳは、ＴＴＳの自己接着性に適用されねばならないという 厳密な必要条件に十分には合致しないということが、対照試験によって分かった 。ＴＴＳの消耗試験では、被験者のうちの幾人かのケースで、ほんの８時間の消 耗後にそのＴＴＳはもはや被験者の表面に完全にはくっつかないという結果が出 た。２４時間後には、被験者の１０％がそのＴＴＳを既に消失しており、被験者 の１５％のケースでは、もはや全体的な皮膚接触はなかった。ＴＴＳの接着挙動 が満足であったのは被験者の７５％のケースにおいてのみであった。しかしなが ら、ＴＴＳが、主訴の原因が分からない被験者あるいは患者の７５％のみに接着 して いるというのでは、療法システムに適用されねばならないという厳密な必要条件 を満たしているとは言えない。定義によれば、経皮療法システムは、所定の率で 、所定の期間中継続して、所定の適用場所に放出される、一つまたはそれ以上の 薬剤を含有する（ハイルマン・クラウス著『治療システムープログラム薬品投与 の考え方と実現』、第４版、フェルディナント・エンケ出版、シュトットガルト 、１９８４、ｐ．２６）。上記所定の期間永続する皮膚接触なしには、フィゾス チグミンを制御された状態で放出できないし、そして、そのことは、望ましい療 法を疑問にしたり、著しく危険にさらしたりする。 ＴＴＳの接着挙動が、そのシステムに含まれる軟化剤の極性を増やすにつれて 、改善するということは当業者に知られている。 以下の実験部分では、例外ではあるけれども、母剤の親水性が大きくなればな るほど、本発明により製造されるＴＴシステムの接着力が大きくなるということ が示されよう。親水性の基準としては、採用した軟化剤の親水性、即ち、アルコ ールの親水性を使用した。 それら軟化剤の親水性の更なる基準はそれら軟化剤のＨＬＢ（親水性−親油性 平衡）値であり、そのＨＬＢ値は次の公式により計算できる。 ここで、 Ｍｏ＝疎水部分の分子質量 Ｍ ＝全体の分子質量 エステルに関しては、 ここで ＳＶ＝エステルの鹸化価 ＡＮ＝分離された脂肪酸の酸価 （フォイヒト・ロドルフ著『薬学技術要綱』、改訂第３版、ワインハイツ化学出 版、ニューヨーク、１９７９、ｐ．３５２） これら軟化剤のＨＬＢ値は、表５に示されている。 軟化剤はフィゾスチグミンを加水分解的に分割するから、一方では特定な極性 の軟化剤の使用により親水性であり、他方では特に適切な重合成分を設けること により活性物質の加水分解を防ぐような母剤を配合することが必要である。 ［発明の開示］ それ故、本発明の目的は、少なくとも１２時間の期間中制御された態様でフィ ゾスチグミンまたは調剤上許されるその塩を放出し、人体への膏薬のその全表面 上での耐久的固定性を確保し、かつ、同時にそのシステムに含まれるフィゾスチ グミンが治療効果を変えてしまう様には分解されないことを保証するＴＴＳを提 供することである。 この目的は、本発明により、請求項１による経皮療法システムによって達成さ れる。 この点に関して、活性物質を通さない下地層は、可撓材料からなっていても非 可撓材料からなっていてもよい。該層の製造に使用できる材料は、単独で使用さ れたり、あるいは重合体基体を塗布して使用される、重合体膜またはアルミニウ ム箔のような金属箔である。また、貯蔵の成分が浸透できないような物性を有す る織物ならそれを用いてもよい。好ましい実施例では、下地層はアルミニウム箔 からなる複合材料である。 ＴＴＳの製造方法は、請求項７と請求項８の特徴によって提供される。 貯蔵層は、感圧重合体母剤からなり、その活性物質フィゾスチグミンまたは調 剤上許されるその塩と、その軟化剤と、場合によって必要となる添加剤とを含む 。 貯蔵を構築するための物質を選択するにあたっては、次の必要条件を同時に満 たさなければならない。 − 比較的に不安定であるフィゾスチグミンは、加水分解によって分割されては ならないし、貯蔵または治療中に酸化されてはならない。 − 貯蔵層は、ＴＴＳが使い尽くされる少なくとも１２時間の全期間中皮膚に対 して良好な接着挙動を示さなければならない。 これらの条件は、驚くべきことに、本発明により記載される塩基重合体と軟化 剤との組み合わせによって満たされる。この塩基重合体の選択はフィゾスチグミ ンの化学的物理的性質に依存しており、ＴＴＳが消耗されつつある期間母剤が接 着力を確保するに十分な親水性を有するという必要条件を満たさなければならな い。 この点に関して、フィゾスチグミンを加水分解するのは重合体ではなくて軟化 剤であるという知見から、本発明は出発している。この理由で、軟化剤の親水性 はある範囲を越えてはならない。 本発明の意味するところでは軟化剤ではない、例えば、メタノール、エタノー ル、イソプロパノールというような溶媒は、確かに本発明の範囲内のＨＬＢ値を もつが、しかしながら、これらの溶媒はフィゾスチグミンの裂開の原因となる。 この理由から、これらの溶媒は母剤の貯蔵層には用いてはならない。 非常に低いＨＬＢ値をもつアルコール、例えば、ヘプタデカノール、ノナデカ ノール、エイコサノールは、フィゾスチグミンを分割する能力はないが、実際に は、これらアルコールはそのシステムの接着挙動をより悪くするし、中鎖脂肪酸 のトリグリセリドに対して何の改善も示さない。 活性物質が皮膚を浸透するのに必要な母剤の親水性は、結局、ヒドロキシル基 、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基のような極性機能基をもつ重合体を 使用することによって実現されねばならない。 適切な重合体は、例えば、上記の極性機能基をもつポリアクリレートまたはメ タクリレートである。 本発明を制限しないなら、チタニウムまたはアルミニウムキレートエステルを 含むあるいはそれを含まない、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルとア クリル酸との、アクリレートをベースとしたアクリル酸塩重合体が好ましい。好 ましいメタクリル酸塩は、メタクリル酸ジメチルアミノエチルと中性メタクリル 酸エステルに基づく重合体である。 本発明による軟化剤の例としては高級アルコールを挙げることができる。なぜ なら、それらは一方では上記重合体をもつ”要求される親水性母剤”を形成する に十分な親水性を有し、他方ではアルコール分解を経てそのシステム中のフィゾ スチグミンを分割するに十分な極性を有しているからである。６から２０の炭素 原子をもつ直線状または分枝状、飽和または不飽和アルコールが、特に好結果で あることが証明された。 可能な他の添加物の種類は、採用された重合体、軟化剤、活性物質に依存する 。それら添加剤を機能によって分ければ、粘着剤、安定化剤、担体、分散浸透制 御添加剤、充填剤に分けられる。本発明を制限しない限り、充填剤としては、ポ リビニルピロリドン類の群から選択された重合体が挙げられる。この目的に適っ た物理学上許される他の物質は、当業者に知られている。 貯蔵層と接触していて、かつ、実施前に取り除かれる可動保護層は、例えば、 シリコン処理の方法によって取り外し可能にされるという条件で、例えば、下地 層の製造のために使用されるものと同じ材料からなる。 他の取り外し可能な保護層は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、化学処 理された紙、セロファン、塩化ポリビニル等である。本発明による積層物を治療 に適った寸法（膏薬）に分割するにあたっては、より簡単に膏薬を剥すことがで きるように保護層の各寸法が突出端を有するようにしてもよい。 ［実施例］ フィゾスチグミンの安定条件の証明： 比較例１では、中鎖脂肪酸のトリグリセリド、ＤＡＢ９［＝独国薬局方、第９ 版］（中性脂肪）、ＨＬＢ値１、を軟化剤として用いる。なぜなら、独国特許第 ３８４３２３９号によれば、これらの軟化剤はフィゾスチグミンの安定性を保証 するからである。このことは実験により証明することができる。その他の例では 、６から２０の炭素原子をもつアルコール（分枝状または直線状、飽和または不 飽和）の化合物群から選択された軟化剤を用いる。適合テストではフィゾスチグ ミンがこれらの化合物によって加水分解されるのに対して、このケースでは驚く ベきことにはＴＴＳ中のフィゾスチグミンの安定性の好結果が実験により証明さ れた。この目的で、約５０ｍｇのフィゾスチグミン塩基と約１００ｍｇのアルコ ールとからなるサンプルを、それぞれ、光と空気を遮断した状況下でＨＰＬＣ容 器 中に４０℃で３週間貯蔵した。 続いて、１ｍｌのクロロフォルムをそれらサンプルの各々に加えて、色を評価 する。その後、それらサンプルを薄層クロマトグラフィで調べた。 ＴＬＣ条件は以下の通りである。 吸収剤： シリカゲルＴＬＣガラス板 ６０Ｆ２５４ 溶媒： クロロフォルム：アセトン：ジエチルアミン＝５：４：１ 室飽和： ２ｈ 流れ時間：３５ｍｉｎ 供給量： ５ｍｌ 検出： １．ＵＶ光 ２５４ｎｍ ２．沃素室 結果は、次の表１に示す通りである。 色の評価 フィゾスチグミンの分解産物は有色であるから、無色 のままの溶液（１番と１４−１７番）のみ安定であったと考えられる。同時に、 分解の程度は、色の変化の大きさから推論される。 そのＴＴＳは次の方法により製造された。 本発明による経皮療法システムは、好ましくは、活性物質を感圧貯蔵層の成分 とともに、場合によっては溶液中に、均一に混ぜ合わせることによって製造され 、活性物質を通さない下地層の上に広げられ、その後、存在する一つまたは複数 の溶媒を取り除く。引き続いて、接着層に適当な保護層を設ける。 本発明は、さらに、次の例によって示される。 例１（比較例）： アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルとアクリル酸（２６：３７：３２ ：４：１のイソプロパノール、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、アセチルアセ トンの混合溶媒中で４７．８５％）との自己架橋酸（乾燥質量の酸価ｃａ．４０ ）アクリレート共重合体２３８ｇと、カプリル／カプリン酸のトリグリセリド５ ０ｇと、フィゾスチグミン塩基１６ｇと、酢酸エチル２０ｇとを撹拌しながら混 合する。 その後メタクリル酸メチルアミノエチルと中性メタクリル酸エステルとに基づ く陽イオン共重合体２０ｇを撹拌しながらその混合物中に分散させる。遮光下で 、その混合物が完全に溶解するまで室温で８時間撹拌し、結果として作成された 溶液をコーティングナイフによってアルミニウム化シリコン化ポリエチレン膜の 上に塗布する。 ６０℃で２０分間の乾燥によって溶媒を除去した後、その接着膜を１５μｍの ポリエステル膜で覆う。適当な切断道具を用いて、１０ｃｍ２の寸法に切断して その格子状縁を取り除く。 システム中の活性物質の安定性は、製造直後と３カ月間の貯蔵後とのそれぞれ の内容決定により示される。この点に関して、文献で公知の分解産物エゼロリン やルブレゼリンも、あるいはまた未だ記載されたことのない他の分解産物も検出 できなかった。フィゾスチグミン含量は治療値に相当していた。用い方法は次の 様である。 サンプルの作成： 被覆箔をもつ一つの膏薬を鋏で四つの部分に分け、被覆箔を取り除き、密閉可 能であり５０．０ｍｌのテトラヒドロフラン（ｐ．ａ．）で光から保護されたガ ラス容器中で少なくとも２時間膏薬部分とともに振り動かし、その後１０分間超 音波処理を施し、続いて遠心分離を行なう。ＨＰＬＣのメタノールでの希釈を行 ない、さらに遠心分離を行なう。その後、遠心分離液中のフィゾスチグミンの含 量をＨＬＰＣによって決定する。 例１は、トリグリセリドの使用による親油性母剤を有する。それは、安定性が 例２〜１７の安定性の基準として使用できるような標準物を得るために選択され た。 例２〜１７は、例１と同じ方法で作成された。中性脂肪ＤＡＢ９の代わりに、 ６から２０の炭素原子をもつ高級アルコールを軟化剤として用いた。例１５と例 １６は、本発明による例ではない。これらのアルコールを用いたとき、フィゾス チグミンの分解が生じる。 溶媒除去後の母剤の定性および定量組成を表２に示す。製造後と２５℃、４０ ℃での貯蔵後とのそれぞれに、サンプルを例１と同じ方法で調べた。生成物の分 解は、本発明によらない例である例１５と例１６のケースを除いては検出されな かった。 酸重合体： アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルとアクリル酸とのアクリレート共 重合体（乾燥間圧接着剤のＡＶ：ｃａ．４０） 塩基性メタクリル酸塩： メタクリル酸ジメチルアミノエチルと中性メタクリル酸エステルとに基づく 陽イオン共重合生成物（ＫＯＨ価：ｃａ．１８０） １−ノナデカノールと１−エイコサノールとは、これらの条件下では含まれ得 なかった。 接着力は、試験仕様ＡＦＥＲＡ４００１Ｐ１１に準拠した実験により決定した 。この点での接着力という用語は１６ｃｍ²の面積をもつ試験サンプルを鋼板か ら９０゜の角度で引き離すのに要する測定力の意味で使われる。記述した値の各 々は、一度に五つの試験サンプルで決定された平均値である。この点に関して、 ＡＦＥＲＡによるＴＴＳが良好な接着挙動を示すそれらのケースにおいては、ほ とんどの場合、人の皮膚への良好な接着性能が観察されるということが当業者に 知られている。 システム例１１〜１３が例１よりも低い接着力を示すということが表３から分 かる。その上、軟化剤として採用されたアルコールの鎖長が長くなるにつれて、 接着力は低くなるということが明かである（ただし、例３と例７のみは例外であ る）。 酸アクリレートの上昇部分で接着力が増加していることは明かである。 ＤＡＢ９［独薬局方、第９版］による値、 注釈Ｓ３３９９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドイラー，ロトハール ドイツ連邦共和国、デー56077 コブレン ツ、リング シュトラーセ 19 (72)発明者 ヒルレ，トーマス ドイツ連邦共和国、デー56564 ノイヴィ ート、レックシュトラーセ 17 (72)発明者 プロフィットリッヒ，トーマス ドイツ連邦共和国、デー81547 ミュンヒ ェン、オットカーシュトラーセ 40 (72)発明者 シュタニスラウス，フリッツ ドイツ連邦共和国、デー81673 ミュンヒ ェン、ハルザーシュピッツシュトラーセ 12 (72)発明者 ヴァルター カールシュテン ドイツ連邦共和国、デー80469 ミュンヒ ェン、カプツィナーシュトラーセ 48

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質を通さない下地層と、４０から９０重量パーセントの重合体材料お よび０．１から２０重量パーセントのフィゾスチグミン塩基または調剤上許され るその塩の一つを含む感圧貯蔵層と、該貯蔵層を覆う可動保護層とから成り、前 記貯蔵層がアクリル酸塩および／またはメタクリル酸塩に基づく重合体材料と、 １．１から１２．０までの範囲にあるＨＬＢ値をもつ０．１から４０重量パーセ ントのハイドロキシル基含有軟化剤とを含むことを特徴とする、フィゾスチグミ ンの皮膚への投与のための経皮療法システム。 ２．前記貯蔵層は、アクリル酸２−エチルヘキシルと、酢酸ビニルと、アクリル 酸エステルとのアクリル酸重合体を重合体材料として含むことを特徴とする、請 求項１記載の経皮療法システム。 ３．前記メタクリル酸塩に基づく重合体材料は、メタクリル酸ジメチルアミノエ チルと中性メタクリル酸エステルとに基づく重合体を含むことを特徴とする、請 求項１記載の経皮療法システム。 ４．前記軟化剤は、１−ドデカノールであることを特徴とする、請求項１記載の 経皮療法システム。 ５．前記軟化剤は、２−オクチル ドデカノールであることを特徴とする、請求 項１記載の経皮療法システム。 ６．前記軟化剤は、オレイル アルコールであることを特徴とする、請求項１記 載の経皮療法システム。 ７．不浸透下地層には感圧貯蔵層が塗布され、該感圧貯蔵層は４０から９０重量 パーセントの重合体材料と０．１から２０重量パーセントのフィゾスチグミン塩 基または調剤上許されるその塩の一つを活性物質として含むこと、および、前記 感圧貯蔵層は可動保護層で覆われ、該貯蔵層には、アクリル酸塩および／または メタクリル酸塩に基づく重合体材料と、１．１と１２．０との間にあるＨＬＢ値 をもつ０．１から４０重量パーセントのハイドロキシル基含有軟化剤とから成る 均一な混合物が使用されることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に 記載の経皮療法システムの製造方法。 ８．前記活性物質は接着貯蔵層の成分とともに溶液中に任意に均一に混合され活 性物質を通さない下地層の上に塗布された後、存在する一つまたは複数の溶媒を 取り除き、続いて接着層を保護層で覆った後、該積層物を個別のＴＴＳ中に分離 することによって製造し、該ＴＴＳは包装物中に密封されることを特徴とする、 請求項７に記載の方法。