JPH08503481A - ベンゾピラン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 対応する開環中間体の最終段階の結晶化を特徴とする置換ベンゾピラン誘導体の合成方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾピラン化合物の製造方法 本発明は、ある種の置換ベンゾピラン化合物の製造方法、該方法において有用 な中間体、および該中間体の製造方法に関する。 置換ベンゾピラン化合物は当該分野において知られている。例えば、ＥＰ第０ １７３５１６−Ａ号には、ロイコトリエンアンタゴニストとしての活性を有し、 例えば、ロイコトリエン類および５−α−レダクターゼにより誘導される疾患の 治療において有用である、置換ベンゾピランの族が記載されている。 本発明は、ＥＰ第０１７３５１６−Ａ号に記載された、ある種のベンゾピラン 化合物の製造方法に関するものであり、詳細には、以前記載されたよりもはるか に少ない反応ステップからなる、該化合物の効果的な合成経路を提供するもので ある。最終生成物の合成に必要な反応ステップの数を減らすことは、多くのステ ップを含む経路よりも、はるかに効果的で、経費の上から有効な経路である。 それゆえ、本発明は、第１の態様において、構造式（I）： ［式中、Ｒ¹はＣ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニル、Ｃ_2〜20アルキニル、また は構造式： （これらのそれぞれの５個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原 子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４な いし７個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロ キシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換されていても よい、Ｃ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニルまたはＣ_2〜20アルキニルから独立 して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）で示され る基； Ｒ²は水素またはＣ_1〜6アルキル； Ｒ³は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は 水素またはＣ_1〜6アルキルを意味する）である基、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アル コキシまたはＣ_1〜6アルキルチオ； Ａは１重結合または所望により１個、２個あるいは３個のＣ_1〜10アルキルお よび／またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチ レン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン もしくはエチニレン基； Ｘは酸素またはイオウを意味する］ で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって、 構造式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸは構造式（I）に関して記載したのと同じ］ で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を環化し、その後、所 望により、その塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法を提供 する。 適当には、Ｒ¹はＣ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニル、Ｃ_2〜20アルキニル、 または構造式： （これらのそれぞれの５個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原 子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４な いし７個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロ キシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換されていても よい、Ｃ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニルまたはＣ_2〜20アルキニルから独立 して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）で示され る基である。 好ましくはＲ¹は、５個までの炭素原子が、所望により酸素原子、イオウ原子 、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ない し７個の炭素原子のカルボサイクリック環、カルボニル基、カルボニルオキシ基 、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換され ていてもよい、Ｃ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニルまたはＣ_2〜20アルキニル から独立して選択される１個または２個の置換基により置換または未置換である 構造式（i）で示される基である。 より好ましくは、Ｒ¹は、上記から選択される単一の置換基により環のパラ位 において置換されている構造式（i）で示される基であり、特に、Ｒ¹は、構造式 で示される基である。 適当には、Ｒ²は水素またはＣ_1〜6アルキルであり、好ましくは、Ｒ²は水素で ある。 適当には、Ｒ³は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ⁴（ 式 中、Ｒ⁴は水素またはＣ_1〜6アルキルを意味する）で示される基またはＣ_1〜6ア ルキル、Ｃ_1〜6アルコキシもしくはＣ_1〜6アルキルチオである。好ましくはＲ³ は水素である。 適当には、Ａは１重結合または所望により１個、２個あるいは３個のＣ_1〜10 アルキルおよび／またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン 、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタ ジエニレンもしくはエチニレン基である。好ましくは、Ａは１重結合である。 適当には、構造式（II）の化合物の環化を、酸の存在下で行う。例えば、環化 を、溶媒としてメタノールまたは酢酸中、硫酸存在下で行うことができる。好ま しくは該反応を、塩酸存在下、メタノール／テトラヒドロフラン溶媒混合物中で 行う。別の酸／溶媒条件は、当業者に明らかであり、例えば、水、エタノールま たはメタノールのごときＣ_1〜4アルカノール、およびベンゼンまたはトルエンの ごとき不飽和炭素環式炭化水素のごとき適当な溶媒中の、臭化水素またはヨウ化 水素、過塩素酸またはｐ−トルエンスルホン酸、および、例えば三塩化アルミニ ウムのごときルイス酸が挙げられる。 便利のため、構造式（II）を「ジーケト」型というが、構造式（II）の化合物 が、「ケトーエノール」型および「環状ヒドロキシクロマノン」型（IIB）： で存在していてもよいことに注意すべきである。 構造式（II）が、構造式（II）で示される化合物のすべての互変異性体を包含 することが意図される。 それゆえ、好ましい態様において、式（IA）： で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、 式（IIA）： の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を環化し、ついで、所望により その塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法が提供される。最 も好ましくは、環化を、溶媒としてメタノール／テトラヒドロフラン中、塩酸の 存在下において行う。 構造式（II）の化合物に関しては、もちろん、構造式（IIA）の化合物は、そ れぞれが構造式（IIA）により包含される対応ケト−エノールおよび環状クロマ ノン型で存在しうる。 構造式（II）（および特に構造式（IIA））の化合物は新規であり、本発明の さらなる態様を形成する。構造式（III）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸは請求項１の構造式（I）について記載して あるものと同じ］ で示される化合物と、構造式（IV）： ［式中、Ｚは活性化された脱離基を意味する］ で示される化合物またはその塩との反応により、構造式（II）の化合物を製造す ることができる。 適当には、活性化された脱離基Ｚとしては、例えば、Ｒ⁵がＣ_1〜6アルキルで ある構造式Ｎ（Ｒ⁵）（ＯＲ⁵）で示される活性化されたアミド、ハロゲン基、Ｒ⁶ がＣ_1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望によ り置換されていてもよいフェニルＣ_1〜6アルキルである構造式Ｒ⁶Ｏ、Ｒ⁶Ｓまた はＲ⁶ＳＯ₂Ｏなる構造式で示される基、もしくはＲ⁷がＣ_1〜6アルキル、所望に より置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェ ニルＣ_1〜6アルキルであり、Ｘはそれそれ独立して酸素またはイオウである構造 式 で示される基が挙げられる。好ましくは、Ｒ⁶はＣ_1〜6アルキル、所望により置 換 されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_{1 〜6} アルキルである。好ましくは、Ｒ⁶はＣ_1〜6アルキル、例えばメチル、エチル 、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルであり、最も好ましくは、Ｒ⁶はエチルである。 適当には、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのごときエー テル性溶媒、トルエンまたはベンゼン、ヘキサンもしくはメタノールあるいはエ タノールのごときＣ_1〜6アルカノールのような有機溶媒中、例えば、カリウムｔ −ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドのごときアルカ リ金属アルコキシド、水素化ナトリウムのごとき水素化物、あるいはカリウムア ミドもしくはナチリウムアミドのごときアミド塩基の存在下で反応を行う。 構造式（II）の化合物の製造方法は新規であり、本発明のさらなる態様を形成 する。特に、本発明方法は、溶媒としてのテトラヒドロフラン中におけるナトリ ウムメトキシドの存在下、以下に示す構造式（IIIA）の化合物と構造式（IVA） の化合物またはその塩との反応により構造式（IIA）の化合物を製造するのに用 いるのが好ましい。 構造式（III）および（IV）の化合物を、市販されている出発物質から、以下 に示す標準的方法により製造する。例えば、構造式（III）の化合物の製造は、 ＥＰ第０１７３５１６−Ａ号に記載されている。例えば、ＺがＲ⁶Ｏである構造 式（IV）の化合物を、アジ化ナトリウムおよびシアノぎ酸エチルのごとき適当な シアノぎ酸アルキルから、知られた方法により、あるいはテトラゾール−５−カ ルボン酸二ナトリウム塩（市販されている）から、例えば、クロロぎ酸エチルま たはクロロぎ酸イソブチルのような適当なクロロぎ酸アルキル、クロロぎ酸アリ ールまたはクロロぎ酸アリールアルキルとの反応により合成することができる。 対応するテトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩からの構造式（IV）の化 合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。構造式（IV）の化合物を 製造し、ついで、これを単離してから構造式（III）の適当な化合物と反応させ てもよく、あるいは構造式（IV）の化合物をインシチュ（in situ）で合成し、 さらに、前以て単離することなく、構造式（III）の化合物と反応させることも できる。 本発明は、化合物（IIIA）と（IVA）との反応から始まり、構造式（IIA）の中 間体を形成し、本明細書記載の条件下での結晶化を行って所望生成物を得る、構 造式（IA）の化合物の合成に特に有用である。構造式（II）の化合物を、構造式 （I）の化合物の結晶化の前に反応混合物から単離することができ、あるいは別 法として、実施例記載のごとく、構造式（III）の化合物と（IV）の化合物との 間の反応、ついで、かくして生じた構造式（II）の化合物の結晶化を行って、そ のようにして生じた中間体の単離を伴わない、いわゆる「ワン・ポイント」で反 応を完結することもできる。 以下の実施例は本発明の説明に役立つ。 温度はセ氏（℃）で記載する。 実施例 １．エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラートの製造 窒素雰囲気下において、トリフルオロ酢酸（２４．４７ｇ，０．２１Ｍ）を、 ０．５時間かけて、撹拌されている８ないし１２℃の２，６−ルチジン（１００ ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（１２．５９ｇ，０．１９Ｍ）の懸濁液に滴下した 。７分間撹拌後、シアノぎ酸エチル（２０．４ｇ，０．２０Ｍ）を一度に添加し た。混合物を加熱し、７５℃で６時間撹拌し、ついで、冷却後、２０℃で１６時 間撹拌した。１０℃まで冷却後、混合物を氷（２５０ｇ）に添加し、１１モラー の塩 酸（１００ｍｌ）を、温度を２０℃以下に維持しながら添加した。生成物を酢酸 エチル中に抽出（２５０ｍｌで１回、２００ｍｌで１回、１００ｍｌで１回）し 、合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧エバポレーション した後、油状生成物（３８．２２ｇ）をエーテル（５０ｍｌ）中に取り、ヘキサ ン（２５ｍｌ）を添加した。４℃で２〜３日保存した後、エチル−１Ｈ−テトラ ゾール−５−カルボキシラートを得、これを濾別し、冷エーテルで洗浄し、乾燥 して１４．１２ｇ（収率５２．６％）を得た。融点８８〜９３℃。 ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃中溶液） δ１３．６〜１３．８（ｓ，１Ｈ）；４．６〜４．５（ｑ，２Ｈ）；１．５〜１ ．４（ｔ，３Ｈ）。 仕上げのバリエーション より大きなスケールで（アジ化ナトリウム８３．４ｇ）、ヒドラゾ酸の遊離を 防止するために、異なったように反応を仕上げた。 ７５℃、ついで２５℃で撹拌した後、水（３００ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（ ６３ｇ）の溶液を、２０ないし３０℃で１０分かけて添加した。混合物を２０〜 ２５℃で２０分撹拌し、ついで、水（１．５Ｌ）および１１モラーの塩酸（６９ ０ｍｌ）の冷混合物を、２５ないし３０℃に保ちながら添加した。ついで、生成 物を酢酸エチル中に抽出し、上記のごとく結晶化させた。 ２．ｉ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート 窒素雰囲気下、５℃において撹拌されているジメチルホルムアミド（１００ｍ ｌ）中のテトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（１５．８ｇ，０．１ｍ ｏｌ）の懸濁液に、クロロぎ酸イソブチル（１３．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を１５ 分かけて滴下した。混合物を５〜１０℃で２時間撹拌し、ついで、２０℃で２時 間撹拌した。混合物を水（５００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２００ｍｌで２ 回）で抽出した。ついで、水相を、濃塩酸でｐＨ１とし、さらに酢酸エチル（２ ００ｍｌで２回）で抽出した。あとの方の抽出物を水洗（２００ｍｌで２回） し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ついで、エバポレーションして標記化合物をゴム状 物質として得た（８．６ｇ，５０．５％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｄ，６Ｈ，ＣＨ₃），２．０８（ｔｑ， １Ｈ，ＣＨ），４．２５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂）。 ３．４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸メチルの製造 ＤＭＦ（５２Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３．４ｋｇ，８８ｍ ｏｌ）の溶液を、室温において、窒素のゆるやかな流れの下で、ＮａＯＭｅ（４ ．８ｋｇ，８９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０Ｌ）からなる混合物に滴下した。反 応混合物を撹拌しながら６０〜７０℃に１時間暖め、ついで、室温まで冷却した 。この混合物に、ＤＭＦ（５Ｌ）中の臭化４−フェニルブチル（１６．９２ｋｇ ，７９．４ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を常に撹拌しながら６０〜７０ ℃に１時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０Ｌ）を添 加した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出（５０Ｌおよび８０Ｌ）した。抽出物 を１Ｎ ＮａＯＨ（１１０Ｌ）、ついで、飽和ブライン（２０Ｌ）で洗浄し、そ の後減圧乾固して標記化合物を定量的な収率で得た。 ４．４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸の製造 ＭｅＯＨ（５０Ｌ）中の実施例３の化合物の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（４６Ｌ ）を添加した。混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応が終結したら減圧蒸 留によりＭｅＯＨを除去した。氷水（１２０Ｌ）を残渣に添加し、エーテル（３ ０Ｌで３回）で中性物質を抽出した。合一したエーテル抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ （２５Ｌ）で洗浄した。水層を合一し、濃ＨＣｌ（１６Ｌ）でｐＨを２〜３に合 わせた。沈澱した固体を延伸濾過により集め、水洗し、空気の流れの下で７０〜 ８０℃に加熱することにより乾燥して標記化合物を得た（１７．６７ｋｇ，６５ ．４ｍｏｌ，４−ヒドロキシベンゾアートからの収率８２％）。 ５．３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ アセトフェノンの製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５ｍｌ）中の実施例４からの化合物（１８．１ｇ，６７ｍｍｏ ｌ）の溶液に、室温で、窒素の流れの下で、触媒量のＤＭＦ（０．４５ｍｌ）、 ついで、塩化チオニル（６．２６ｍｌ，８５．８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間 還流した後、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍｌ）中の３’−アミ ノ−２’−ヒドロキシアセトフェノン塩酸（１２ｇ，６４ｍｍｏｌ）およびオイ リジン（１５．５ｍｌ，１９２ｍｍｏｌ）からなる溶液を温度を０〜３℃に維持 しながら添加した。混合物を０〜３℃で２時間撹拌し、ついで、２Ｎ ＨＣｌ（ ２００ｍｌ）中に注いだ。水層を分離した。水層中の生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回 （１５０ｍｌおよび１００ｍｌ）抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を合一し、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃（１５０ｍｌ）、ついで飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥した。得られた溶液を、結晶の一部が沈澱するまで減圧濃縮した。 残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルの約半分が留去されるま で溶液を減圧濃縮した。混合物を約０℃まで冷却した。沈澱した結晶を濾過によ り集め、減圧乾固して標記化合物を得た（２１．６ｇ，５３．６ｍｍｏｌ，収率 ９０％）。 ６．２−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−６−［１，３− ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールの製造 窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．３６ｇ，０．２８ｍｏ ｌ）を、撹拌することにより乾ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶 液に、室温において、実施例５からのヒドロキシアセトフェノン化合物（１６． １２ｇ，０．０４ｍｏ１）、ついで、実施例１からの５−エトキシカルボニルテ トラゾール（７．３９ｇ，０．０５２ｍｏｌ，１．３当量）を添加した。反応温 度を約４５℃に上昇させた。混合物を４０℃（オイルバス）で３時間撹拌し、つ いで、３０℃まで冷却し、冷１Ｎ ＨＣｌ（８００ｍｌ）中に注いだ。得られた 沈澱を濾別し、水洗（５００ｍｌ）し、ついで、ファンオーブン中において７０ ℃で乾燥させて標記化合物（１９．４ｇ，９７％）を得た。以下のいずれかの方 法を用いて精製を 行った。 方法１： 撹拌されている酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の粗生成物（１０ｇ）の スラリーを６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷蔵庫に移 し、２時間置いた。ついで、生成物を濾過し、冷酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄 し、ファンオーブン中において７０℃で乾燥させて精製生成物（８．５ｇ，８５ ％）を得た。 方法２： 撹拌されているアセトン（５０ｍｌ）中の粗生成物（５ｇ）のスラリ ーを還流下で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷蔵庫に移し、２ 時間置いた。ついで、生成物を濾過し、冷アセトン（５〜１０ｍｌ）で洗浄し、 ファンオーブン中において７０℃で乾燥させて精製生成物（４．１ｇ，８２％） を得た。 ７．４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２ −テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン半分水和物の製造 撹拌されているメタノール（７２ｍｌ）中の実施例６からの精製生成物（７． ９８４ｇ，０．０６ｍｏｌ）のスラリーに、濃硫酸（０．６ｍｌ）を添加し、反 応物を加熱して還流させ、３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ついで、 冷蔵庫に移し２時間置いた。ついで、粘性のある混合物を冷メタノール（４０ｍ ｌ）、水（９０ｍｌ）、ついで、再度冷メタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。生 成物をファンオーブン中において７０℃でて乾燥させ、ついで、室温に２４時間 置いて標記化合物を得た（７．３６ｇ，９６％）。 実施例８および９ これら２つの実施例は、構造式（III）および（IV）の中間体化合物からの化 合物（I）の製造に関する「ワン・ポイント」法を説明する。 ８．４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２ −テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン半水和物の製造 窒素雰囲気下で撹拌されている乾ＴＨＦ中のナトリウムメトキシド（１５ｇ， ０．２８ｍｏｌｅ）の懸濁液に、約２５℃において、実施例５からのヒドロキシ アセトフェノン化合物（１６ｇ，０．０４ｍｏｌｅ）を少しずつ添加した。つい で、ＴＨＦ中の実施例１からのテトラゾール−５−カルボン酸エチル（７．３ｇ ，０．０５ｍｏｌｅ）の溶液を、反応温度を約２５℃に維持しながら添加した。 反応混合物を還流させて約１００分間撹拌して実施例６からのジケトン化合物の 精製を完全なものにしたる。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸 （２８ｍｌ，０．３４ｍｏｌｅ）を添加し、その後反応混合物を２時間加熱還流 し、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約２０℃に冷却後、生成物を 濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中で ナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。 沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、つい で、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た（１８．５６ｇ，９４％）。 ９．４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２ −テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン半水和物の製造 窒素雰囲気下で撹拌されている乾ＴＨＦ中のナトリウムメトキシド（１４．１ ２ｋｇ，２６１ｍｏｌｅ）の懸濁液に、約２５℃において、実施例５からのヒド ロキシアセトフェノン化合物（１５．０ｋｇ，３７．２ｍｏｌｅ）を少しずつ添 加した。ついで、反応温度を２５℃に維持しながら、ＴＨＦ中の実施例１からの テトラゾール−５−カルボン酸エチル（６．８ｋｇ，４７．９ｍｏｌｅ）の溶液 を添加した。反応混合物を１００分間還流撹拌して実施例６からのジケトン化合 物の精製を完全なものにした。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩 酸（３１．４ｋｇ，３１４ｍｏｌｅ）を添加し、その後反応混合物を２時間加熱 還流させ、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約２０℃に冷却後、生 成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノ ール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱 させた。再沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥 させ、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た（１５．５ｋｇ，８５％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スミス，ニール イギリス国ウエスト・サセックス・ビーエ ヌ14・８キューエイチ、ワーシング、クラ レンドン・ロード（番地の表示なし） ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ (72)発明者 ジーン，リチャード・グレアム イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 マン，インダージット・シング イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ノヴァック，ヴァンス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406― 0939、フィラデルフィア、キング・オブ・ プルシア（番地の表示なし）、ピー・オ ー・ボックス1539 スミスクライン・ビー チャム・コーポレイション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式（I）： ［式中、Ｒ¹はＣ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニル、Ｃ_2〜20アルキニル、また は構造式： （これらのそれぞれの５個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原 子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４な いし７個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロ キシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換されていても よい、Ｃ_1〜20アルキル、Ｃ_2〜20アルケニルまたはＣ_2〜20アルキニルから独立 して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）で示され る基； Ｒ²は水素またはＣ_1〜6アルキル； Ｒ³は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は 水素またはＣ_1〜6アルキルを意味する）である基、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アル コキシまたはＣ_1〜6アルキルチオ； Ａは１重結合または所望により１個、２個あるいは３個のＣ_1〜10アルキルお よび／またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチ レン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン も しくはエチニレン基； Ｘは酸素またはイオウを意味する］ で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって、 構造式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸは構造式（I）に関して記載したのと同じ］ で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を環化し、その後、所 望により、その塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法。 ２．Ｒ¹が Ａが１重結合、Ｘが酸素、Ｒ²が水素であってＲ³が水素である請求項１記載の方 法。 ３．結晶化反応を、溶媒としてメタノール／テトラヒドロフラン中、塩酸存在 下で行う請求項２記載の方法。 ４．構造式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸは構造式（I）に関して記載したのと同じ］ で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。 ５．２−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−６−［１，３ −ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノール。 ６．構造式（III）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸは請求項１の構造式（I）について記載して あるものと同じ］ で示される化合物と、構造式（IV）： ［式中、Ｚは活性化された脱離基を意味する］ で示される化合物またはその塩との反応からなる、構造式（II）の化合物の製造 方法。 ７．構造式（III）において、Ｒ¹が Ａが１重結合、Ｘが酸素、Ｒ²が水素であってＲ³が水素である請求項６記載の方 法。 ８．構造式（IIIA）： で示される化合物を、構造式（IVA）： で示される化合物またはその塩と反応させ、ついで、そのようにして生じた構造 式（IIA）： で示される中間体化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を結晶化させる ことからなる、構造式（IA）： で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法。 ９．テトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩を、適当なハロぎ酸アルキ ル、ハロぎ酸アリールまたはハロぎ酸アリールアルキルと反応させることからな る、構造式（IV）： ［式中、Ｚは、Ｒ⁶がＣ_1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニ ルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1〜6アルキルである基Ｒ⁶ Ｏを 意味する］で示される化合物の製造方法。