JPH08503710A

JPH08503710A - ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化心臓保護的使用およびそれを使用する治療方法

Info

Publication number: JPH08503710A
Application number: JP6513450A
Authority: JP
Inventors: バロン，フランク・シー; フュアースタイン，ジオラ; ユエ，ティエン−リ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-12-01
Filing date: 1993-12-01
Publication date: 1996-04-23
Also published as: ZA938896B; CN1043509C; CN1098909A; EP0671913A4; US5405863A; CA2150694A1; KR950703949A; WO1994012177A1; AU5732294A; AU675481B2; EP0671913A1

Abstract

(57)【要約】ヒドロキシカルバゾール化合物または医薬的に許容される塩の新規抗酸化心臓保護的使用およびそれを使用する治療方法が記載されている。当該抗酸化化合物の新規使用およびそれを使用する治療方法は、器官、特に、脳を含む中枢神経系への酸化組織損傷、特に、疾患誘発性虚血性外傷に罹っている哺乳動物における発作を予防する。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化心臓保護的使用およびそれを使用する治療方法発明の分野本発明は、生命器官（vital organ）、特に、心臓を含む心臓血管系を酸化損傷（oxidative damage）から保護するための、酸素ラジカル捕獲剤または抗酸化薬としての、式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物の新規医薬的使用およびそれを使用する治療方法に関する。特に、本発明は、関連する急性炎症を含む器官再灌流損傷の予防、特に、心臓保護、すなわち、心筋梗塞に関連する外傷性および外傷後損傷からの心臓血管系の保護において有用な医薬組成物を調製するためのかかるヒドロキシカルバゾール化合物の新規使用を提供するものである。［式中、Ｒ₇〜Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨまたは式（II）：（式中、Ｒ₁は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルから選択されるアロイルであり；Ｒ₂は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであり；Ｒ₄は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、Ｘが酸素である場合、Ｒ₄は、Ｒ₅と一緒に、−ＣＨ₂−Ｏ−を表してもよく；Ｘは、原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）で示される基である］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。発明の背景急性心筋梗塞にみられるような、生命器官の疾患誘発性虚血性外傷の罹病率および死亡率は、先進世界における主要な健康問題を代表する。多くの生化学的、生理学的および薬理学的証拠は、心臓虚血／再潅流損傷における酸素遊離ラジカル誘発性脂質過酸化（ＬＰＯ）の発生および重要性を支持する［ミーアソン，エフ・ゼット（Ｍeerson，Ｆ.Ｚ.）ら、Ｂasic Ｒes.Ｃardiol .（１９８２）７７、４６５−４８５；ダウニィ，ジェイ・エム（Ｄowney，J.Ｍ .）、Ａnn.Ｒev.Ｐhyslol.（１９９０）５２、４８７−５０４］。虚血性心筋層の再酸化が、遷移金属イオンの存在下、細胞膜完全性および組織損傷における変化に至るＬＰＯ、すなわちラジカル連鎖反応を開始する非常に高い反応性のヒドロキシル基（ＯＨ）に転換され得るＯ₂およびＨ₂Ｏ₂を組織内に発生させることが開示されている［マコード,ジェイ・エム（ＭcＣord,J.Ｍ.）、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ.Ｅngl.J.Ｍed.）（１９８５）、３１２、１５９−１６３；マコード,ジェイ・エム、Ｆed.Ｐroc.、（１９８７）４６、２４０２；カガン,ブイ・イー（Ｋagan,Ｖ.Ｅ.）、リピッド・パーオキシデイション・イン・バイオメンブレインズ（Ｌipid Ｐeroxidation in Ｂiomembranes ）、（１９８８）シーアールシー・プレス（ＣＲＣＰress）、ボカ・レイトン・フロリダ（Ｂoca Ｒaton Ｆlorida）］。実験的心筋梗塞におけるＬＰＯの著しい活性化、ならびに一過性虚血後の再酸化が示された［ミーアソンら、１９８２；ラオ（Ｒao）ら、Ａdv.Ｅxp.Ｍed.Ｂiol.、（１９８３）１６１、３４７− ３６３］。筋細胞または全心臓のオキシダント発生系への暴露は、心筋小胞体のＡＴＰ依存性Ｃａ⁺⁺封鎖系の不活性化を含む重篤な損傷を生じた［ハリウエル,ビー（Ｈall iwell,Ｂ.）およびガターリッジ,ジェイ・エム・シー（Ｇutteridge,J.Ｍ.Ｃ.）フリー・ラジカルズ・イン・バイオロジー・アンド・メディシン（Ｆree Ｒadic als in Ｂiology and Ｍedicine）、第２版、（１９８９）クラレンドン・プレス（Ｃlarendon Ｐress）、オクスフォード、イギリス、４４２−４４４］。最近、心筋梗塞の患者における、特に、発作後の初めの４８時間の間の血漿ＬＰＯレベルの有意な増加が報告された［レパー（Ｌoeper）ら、クリニカ・シミカ・アクタ（Ｃlinica Ｃhimica Ａcta）、（１９９１）１９６、１１９−１２６］。虚血に関連する組織損傷におけるＬＰＯおよび酸素ラジカルの重要性は、さらに、種々の虚血モデル［ハリウエルおよびガターリッジ、１９８９を参照］におけるビタミンＥおよびラザロイド（lazaroid）Ｕ−７４５００Ａなどの天然および合成抗酸化剤［レヴィト,エム・エイ（Ｌevitt,Ｍ.Ａ.）、クリニカル・リサーチ（Ｃlin.Ｒes.）（１９９１）３９、２６５Ａ］またはスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼなどの抗酸化酵素の保護効果によって支持される。特に心臓を含む心筋系の生命器官の疾患誘発性虚血性外傷の高い発生率を、例えば、先進世界においてこれらの外傷に苦しんでいる患者の高い生存率と一緒に得ることができるならば、かかる外傷の発生を予防し、ならびに、器官虚血性再還流損傷からの外傷後再生において患者の生命器官を保護する薬剤が非常に必要とされる。発明の概要第一に、本発明は、酸化損傷からの生命器官の保護のための酸素ラジカル捕獲剤または抗酸化剤として式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物のための新規医薬的使用を提供するものである。特に、本発明は、好ましくは、実質的に、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩のための新規使用を提供するものである。該化合物は、通常、関連する急性炎症を含む器官再還流損傷の予防に有用な、特に、心臓保護、すなわち、心筋梗塞に関連する外傷および外傷後損傷からの心臓血管系の保護、特に、広範囲な心筋梗塞の予防および冠状動脈血栓症後の梗塞した心筋組織の領域の減少に有用な医薬組成物を調製するために使用される。第二に、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに、実質的に式Ｉで示される化合物からなる群から選択される、好ましくは、実質的に、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇ 、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択される化合物の、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩有効量を体内投与することからなる、哺乳動物における疾患誘発性虚血性外傷に罹っている器官への酸化組織損傷の予防、特に、心臓保護、すなわち、発作の予防および心筋梗塞により生じる罹病率の低下のための治療方法を提供するものでもある。発明の詳細な説明米国特許第４，５０３，０６７号には、式III：［式中、Ｒ₁は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルから選択されるアロイルであり：Ｒ₂は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は、水素または炭素原子６個までの低級アルキルであり；Ｒ₄は、水素または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、Ｘが酸素である場合、Ｒ₄は、Ｒ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表し；Ｘは、原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニル、および炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になってメチレンジオキシを表す］で示されるカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物およびその医薬的に許容される塩が開示されている。この特許には、さらに、式IV：で示される構造を有するカルベジロール（１−（カルバゾール−４−イルオキシ −３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）としてよりよく知られている式IIIで示される化合物が開示されている。例としてカルベジロールが挙げられるこれらの化合物は、高血圧を和らげる激しくない（mild）治療において有用な、かつ、アンギナおよび鬱血性心不全（ＣＨＦ）における利用性を有する新規多重作用薬である。カルベジロールは、競合的β −アドレノセプター拮抗薬および血管拡張薬の両方であることが知られており、より高濃度でカルシウムチャンネル拮抗薬でもある。カルベジロールの血管拡張作用は、主に、α₁−アドレノセプター遮断により得られ、一方、該薬物のβ− アドレノセプター遮断活性は、高血圧の治療において使用されると、反射性頻脈（reflex tachycardia）を予防する。カルベジロールのこれらの多重作用は、動物、特に、ヒトにおける薬物の降圧効力、ならびに、アンギナＣＨＦの治療における利用性の原因である。虚血性器官外傷の間、急性心筋梗塞においては、虚血性器官細胞の高い割合が不可逆的に損傷を受け、壊死性となるので、損傷の程度は、外傷、例えば、動脈閉塞が持続する時間の長さに依存する。心筋梗塞および梗塞後再灌流の間に生じる閉塞の間のかかる損傷および壊死からの心筋細胞の保護は、心臓機能の回復という治療目標を達成するのに必須である；ここで、および本明細書の全体にわたって、この特性は、「心臓保護」なる語およびその同義語によって表される。一過性β−アドレノセプター拮抗薬、すなわち、プロプラノロールは、有意な心臓保護効果を有するが、それらは、しばしば、徐脈、上昇した拡張期血圧および全末梢抵抗心臓減圧（cardiodepression）などの望ましくない副作用を有する。しかしながら、式（III）で示されるカルバゾリルー（４）−オキシプロパノールアミン化合物、特に、カルベジロールは、予想外にもこれらの結果を最小限にする降圧用量で有効な心臓保護剤である。降圧用量で、カルベジロールのβ− アドレノセプター遮断および血管拡張特性の組合せは、急性心筋梗塞の間およびその後の心臓保護を提供する。かかる用量でのβ−アドレノセプター拮抗薬の心臓保護効果は、心筋酸素供給と、心拍数および収縮性の両方の低下に対して二次的に生じる心筋作用を低下させることによる需要とのバランスにおける改良により生じると思われる。式Ｉで示される化合物のいくつかは、ヒトおよび他の哺乳動物（例えば、ジャービル）系におけるカルベジロールの代謝産物であることが知られている。本発明の好ましい化合物、すなわち、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、 −Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物は、カルベジロールの代謝産物であることが知られている。本発明者らは、最近、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）研究の使用により、式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物が酸素ラジカル捕獲剤であることを見いだした。本発明者らは、酸素捕獲剤として、前記化合物がＬＰＯを阻害するように作用すること、さらに、式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物が、驚くベきことに、一般に、虚血性外傷後のＬＰＯによる器官への酸化組織損傷に関連する広範囲な種々の病状を予防する際に有効な保護剤であることを見いだした。特に、本発明化合物は、特に、心臓保護、すなわち、急性心筋梗塞の予防、および心筋梗塞および再灌流の後遺症により生じる罹病率の減少において有用である。さらに以下に説明するとおり、式Ｉで示される化合物、好ましくは、実質的には、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物は、心臓保護を示し、特に、虚血性ヒト心筋層における酸化組織損傷の予防によって有益な心臓保護効果を与えるのに有用である；かくして、これらの化合物は、心筋梗塞後の補助治療（adjunctive therapy）としての利用性を有する。これらの化合物の慢性投与は、その危険な状態で、個体における急性心筋梗塞の危険性を低下させることができ、かつ、虚血性心臓的事象後の酸化組織損傷の大きさを減少させることによって、補助治療を提供することもできる。高血圧の個体は、発作の危険性が増加した状態であるので、降圧治療と組み合わせた適正な投与方針での本発明化合物の心臓保護的使用は、急性心筋梗塞、再梗塞の危険性を有意に減少させ、梗塞した組織の領域は、再梗塞を生じ、かかる患者において、突然心臓死を生じさせる。式Ｉで示される化合物、好ましくは、実質的に式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物は、約１〜３ｍｇ／ｋｇ（静脈内投与、１日２回）および３〜３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与、１日２回）の範囲の投与量で、本発明によるヒトにおける心臓保護に有用である。本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに、実質的に式Ｉで示される化合物からなる群から選択される化合物、好ましくは、実質的に式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を体内投与することからなる哺乳動物における疾患誘発性虚血性外傷に罹っている器官への酸化組織損傷の予防のための治療方法を提供するものでもある。式Ｉで示される化合物は、実施例１において例示されるとおり調製されるのが好都合である。本発明による心臓保護用の式Ｉで示される化合物の医薬組成物は、非経口投与用溶液剤または凍結間粉末剤として製剤化される。粉末剤は、使用前に好適な希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によって再構成される。液剤は、一般に、緩衝化された等張性水溶液である。好適な希釈剤の例は、通常等張性生理食塩溶液、水または緩衝化された酢酸ナトリウム溶液もしくは酢酸アンモニウム溶液中の標準５％デキストロースである。かかる製剤は、非経口投与に特に好適であるが、経口投与のために使用されても、ガス注入用の計量された投薬吸入器またはネブライザー中に含有されてもよい。エタノール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのが望ましい。別法としては、これらの化合物は、経口投与のために、被包、錠剤化またはエマルジョンまたはシロップ中で調製されてもよい。医薬的に許容される固体または液体担体は、当該組成物を増強もしくは安定化するために、または当該組成物の調製を促進するために添加してもよい。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、エタノールおよび水が挙げられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。該担体としては、また、単独またはワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの徐放性物質も挙げられる。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投与担体当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態について、粉砕、混合、顆粒化、および所望により打錠；ゼラチン硬カプセル剤形態について、粉砕、混合および充填を含む製薬業の慣用技術に従って調製される。液体担体を使用する場合、該調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体製剤は、直接、経口投与されるか、または、ゼラチン軟カプセル中に充填される。以下の実施例は、単に説明であり、本発明化合物の製造方法を示しているが、如何なる場合も本発明の範囲を制限しようとするものではない。当該実施例では、全ての温度は、摂氏（℃）である。実施例実施例１以下のとおり、式Ｉ［式中、Ｒ₇は、−ＯＨであり、Ｒ₈〜Ｒ₁₃は、全て、−Ｈであり、Ａは、式IIで示される基である（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、 −Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）］で示される化合物を合成し、式Ｉで示される化合物への合成経路を例示する。３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシカルバゾール２５℃で、４−ヒドロキシカルバゾール（５００ｍｇ）２.７３ミリモル）のＣＨＣｌ₃２０ｍＬ中懸濁液に、過酸化ベンゾイル（８８１ｍｇ、２.７３ミリモル）を一度に添加した。該混合物を２時間撹拌し、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン）により、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシカルバゾール１５ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：３０４.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。生成物を得るための次工程は、よく知られている：エピクロルヒドロリン、次いで、２−メトキシフェネチルアミンとの反応、最後に、ベンゾイルエステルの鹸化。前記は、本発明を製造および使用する方法を充分に記載している。しかしながら、本発明は、前記特定の具体例に限定されず、その全ての変形例を以下の請求の範囲の範囲内に含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フュアースタイン，ジオラアメリカ合衆国ペンシルベニア州19096、ウィンウッド、バリトアー・ロード405番 (72)発明者ユエ，ティエン−リアメリカ合衆国ペンシルベニア州19083、ハバータウン、アーリントン・ロード308 番

Claims

【特許請求の範囲】１．治療を必要とする哺乳動物に、実質的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₇〜Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨまたは式（II）：（式中、Ｒ₁は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルから選択されるアロイルであり；Ｒ₂は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり：Ｒ₃は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであり；Ｒ₄は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、Ｘが酸素である場合、Ｒ₄は、Ｒ₅と一緒に、−ＣＨ₂−Ｏ−を表してもよく；Ｘは、原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）で示される基である］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物の有効量を体内投与することを特徴とする、哺乳動物における疾患誘発性虚血性外傷に罹っている器官への酸化組織損傷の予防のための治療方法。２．哺乳動物がヒトである請求項１記載の治療方法。３．化合物が、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物である請求項１記載の治療方法。４．化合物が、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物である請求項３記載の治療方法。５．必要とする哺乳動物に、実質的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₇〜Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨまたは式（II）：（式中、Ｒ₁は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルから選択されるアロイルであり；Ｒ₂は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであり；Ｒ₄は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、Ｘが酸素である場合、Ｒ₄は、Ｒ₅と一緒に、−ＣＨ₂−Ｏ−を表してもよく；Ｘは、原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）で示される基である］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物の有効量を体内投与することを特徴とする、哺乳動物における心臓保護のための治療方法。６．哺乳動物がヒトである請求項５記載の治療方法。７．化合物が、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物である請求項５記載の治療方法。８．化合物が、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物である請求項７記載の治療方法。９．治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物からなる医薬組成物の有効量を体内投与することからなる急性心筋梗塞から助かっているヒト患者の心臓保護のための治療方法であって、該治療が心筋組織への酸化損傷の危険性を低下させることを特徴とする治療方法。１０．化合物が非経口投与に好適な医薬組成物の形態である請求項１記載の治療方法。１１．治療を必要とするヒト患者に請求項１記載の化合物からなる医薬組成物の有効量を体内投与することを特徴とする、心筋梗塞について危険な状態の高血圧患者の心臓保護のための治療方法。１２．実質的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₇〜Ｒ₁₃は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；Ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨまたは式（II）：（式中、Ｒ₁は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルから選択されるアロイルであり；Ｒ₂は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであり；Ｒ₄は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、Ｘが酸素である場合、Ｒ₄は、Ｒ₅と一緒に、−ＣＨ₂−Ｏ−を表してもよく；Ｘは、原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂−基、炭素原子６個までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個までの低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニルから選択されるか；あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）で示される基である］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、哺乳動物における心臓保護のための使用。１３．哺乳動物がヒトである請求項１２記載の使用。１４．化合物が、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇、Ｒ₉またはＲ₁₀のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物である請求項１２記載の使用。１５．化合物が、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ₁は、−Ｈであり、Ｒ₂は、−Ｈであり、Ｒ₃は、−Ｈであり、Ｒ₄は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ₅は、オルト−ＯＨであり、Ｒ₆は、−Ｈである）、Ｒ₇は、−ＯＨである］で示される化合物である請求項１４記載の使用。１６．使用が脳組織への酸化損傷の危険性を低下させる、発作から助かっているヒト患者の心臓保護のための請求項１３記載の化合物の使用。１７．医薬組成物が非経口投与に好適である請求項１２記載の使用。