JPH08504193A - 方 法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 イブプロフエンおよびフルルビプロフエンより選択されるフエニルプロピオン酸の一つの望みの鏡像異性体の濃度を高められた製品またはそれらの医薬として許容される塩を製造する方法が開示され、前記の方法は次の段階からなる。（ａ）溶媒としてトルエンとメタノールの混合物中で、フエニルプロピオン酸の実質的ラセミ混合物をα−メチルベンジルアミンの一つの鏡像異性体と、実質上ラセミ体のフエニルプロピオン酸のα−メチルベンジルアミンに対するそれぞれのモル比が約１：０．２５から約１：１までの範囲内において、接触させることにより、望みの鏡像異性体の濃度を高められたフエニルプロピオン酸のα−メチルベンジルアミン塩が調製される分割段階、（ｂ）その結果生成する濃縮塩をトルエンとメタノールの混合物から再結晶させて、望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸のα−メチルベンジルアミン塩を得る再結晶段階、（ｃ）望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸を前記の再結晶塩から遊離させる任意選択の遊離段階、（ｄ）望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸の固体塩を遊離させ、その固体塩が任意に望みの鏡像異性体においてさらに一層鏡像異性的に濃度を高められる、任意選択の塩の製造段階。望みの鏡像異性体は好ましくは（Ｓ）一鏡像異性体であり、特に好ましい塩はα−メチルベンジルアミン、リシンおよびナトリウムの塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 方法 本発明は、イブプロフエン、フルルビプロフエンより選択されるフエニルプロ ピオン酸の実質的に純粋な鏡像異性体およびその医薬として許容される塩、特に それらのα−メチルベンジルアミン、リシンおよびナトリウム塩の製造に関する 。 イブプロフエン（その化学名は２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸 である）およびフルルビプロフエン（その化学名は２−（２−フルオロ−４−ビ フエニリル）−プロピオン酸である）は抗炎症、解熱および鎮痛作用を有するよ く知られた医薬である。イブプロフエンおよびフルルビプロフエンの既知の用途 は筋骨格の疾患、例えば、リウマチ性疾患、における疼痛と炎症の治療、および その他多種の疾患、例えば、頭痛、神経痛および月経困難症、における疼痛の治 療を含む。 イブプロフエンとフルルビプロフエンの両者は不斉置換炭素原子に単一のキラ ル中心を含み、従って両者は二つの鏡像異性体の形で存在する。Ｓ（＋）−イブ プロフエンは有効薬剤であること、およびＲ（−）−イブプロフエンは人体内で Ｓ（＋）−イブプロフエンに変換されるとしても不完全であることが知られてい る。また、Ｓ（＋）−フルルビプロフエンは有効薬剤であることも知られている 。Ｒ（−）−フルルビプロフエンは人体内で（Ｓ）−鏡像異性体に変換されない ことが知られているが、しかしＲ（−）−フルルビプロフエンは鎮痛活性のみを 有すると示唆されたことがある（国際特許出願第ＷＯ９２／０４０１８号［Ｐａ ｚ］）。イブプロフエンとフルルビプロフエンは従来ラセミ混合物として市販さ れていた。しかしある事情においては実質上一つの鏡像異性体のみを投与すると 有利なことがある。従ってイブプロフエンとフルルビプロフエンより選択される フエニルプロピオン酸の一つの望みの鏡像異性体の濃度を高められた製品を製造 するための改良された方法を提供することが望ましい。 欧州特許出願第０３６２４７６号（Ｐａｚ）は、極性溶媒中でジアステレオマ ー塩の選択的結晶化によりアリールプロピオン酸の鏡像異性体形の分離を記載し ている。極性溶媒の使用は、無極性溶媒よりも適していると述べられており、そ れは本発明の方法における特定の溶媒混合物の使用から隔たったことを教示して いる。 米国特許第５，０１５，７６４号（Ｍａｎｉｍａｒａｎ）は、溶解度のより低 いジアステレオ異性体を選択的に沈殿させるためにそれらの塩をキラル有機塩基 で処理することによりイブプロフエンおよびフルルビプロフエンを含む脂肪族カ ルボン酸の製造に関する。そこでは本発明の方法において使用される特定の溶媒 混合物についてなんらの開示もない。 欧州特許出願第０４３７３６９号は、ラセミ体のイブプロフエンを等モル量の （Ｓ）−リシンと水性有機溶媒中で接触させ、その混合物からすべての懸濁固体 を分離させ、その透明な混合物が（Ｒ）−イブプロフエン−（Ｓ）−リシンと（ Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−リシンの両者に関して過飽和になるまで前記透 明混合物を冷し、その過飽和溶液を（Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−リシン塩 のスラリーと接触させて、形成された結晶性（Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）− リシン塩を分離することによる（Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−リシン塩の製 造を記載している。 国際特許出願第ＷＯ９２／２０３３４号（Ｂｏｏｔｓ）は（Ｓ）−イブプロフ エンのナトリウム塩の製造を記載している。 本発明はイブプロフエンおよびフルルビプロフエンより選択されるフエニルプ ロピオン酸の一つの望みの鏡像異性体の濃度を高められた製品を製造する方法を 提供するものであり、前記の方法は次の段階からなる。 （ａ）溶媒としてトルエンとメタノールの混合物中で、フエニルプロピオン酸 の実質的ラセミ混合物をα−メチルベンジルアミンの一つの鏡像異性体と、実質 上ラセミ体のフエニルプロピオン酸のα−メチルベンジルアミンに対するそれぞ れのモル比が約１：０．２５から約１：１までの範囲内において、接触させるこ とにより、望みの鏡像異性体の濃度を高められたフエニルプロピオン酸のα−メ チルベンジルアミン塩が調製される分割段階、 （ｂ）その結果生成する濃縮塩をトルエンとメタノールの混合物から再結晶さ せて、望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸のα− メチルベンジルアミン塩を得る再結晶段階、 （ｃ）望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸を前 記の再結晶塩から遊離させる任意選択の遊離段階、 （ｄ）望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸の固 体塩を遊離させ、その固体塩が任意に望みの鏡像異性体においてさらに一層鏡像 異性的に濃度を高められる、任意選択の塩の製造段階。 本発明の方法の好ましい実施態様において、フエニルプロピオン酸の望みの鏡 像異性体は（Ｓ）−鏡像異性体であり、そして （ａ）分割段階において、実質上ラセミ体のフエニルプロピオン酸と（Ｓ）− α−メチルベンジルアミンは約１：０．３５から約１：０．８まで、例えば、約 １：０．４から約１：０．６までのそれぞれのモル比で使用され、かつその製造 はメタノールとトルエンの混合物中で行われ、その混合物でトルエンは体積で全 混合物の少なくとも約５０％、より好ましくは約６０％から約９０％まで、最も 好ましくは約７０％から約８０％まで、を構成しており、混合物の温度は過飽和 溶液を生成するために約３０℃から約７０℃まで、好ましくは約４０℃から約６ ０℃までの範囲内にあり、そして例えば、前記の飽和溶液が約−１０℃から約３ ０℃まで、好ましくは約０℃から約５℃まで、の温度に冷やされるとき、その溶 液からフエニルプロピオン酸の（Ｓ）−鏡像異性体の濃度を高められたフエニル プロピオン酸−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩が結晶化され、 （ｂ）再結晶段階において特に好ましい溶媒はメタノールとトルエンの混合物 であり、その混合物でトルエンは体積で全混合物の少なくとも約２５％、より好 ましくは約５０％から約８０％まで、最も好ましくは約６０％から約７０％まで 、を構成しており、そして例えば、前記の溶液が約−１０℃から約３０℃まで、 好ましくは約０℃から約５℃まで、の温度に冷やされるとき、その溶液からフエ ニルプロピオン酸の（Ｓ）−鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロ ピオン酸−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩が結晶化され、 （ｃ）遊離段階において、前記の再結晶段階において得られたさらに（Ｓ）− 濃縮されたフエニルプロピオン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩は、水 と混和しない溶媒の中で（例えば、塩酸により）酸性化されると前記の水と混和 しない溶媒内の遊離された（Ｓ）−濃縮−フエニルプロピオン酸の溶液および（ Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩（例えば、塩酸塩）の水溶液を生成し、後者 から（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを、例えば、溶液を塩基性にしてから遊 離した塩基をトルエンの中に抽出することにより、その後の分割段階（ａ）にお いて再使用できるように遊離させることができ、 （ｄ）塩の製造段階において任意に、遊離段階（ｃ）から得られた水と混和し ない溶媒中のさらに（Ｓ）−濃縮されたフエニルプロピオン酸の溶液を次の方法 の一つ以上によりさらに処理されてもよい。すなわち （ｉ）溶液から固体の（Ｓ）−濃縮−フエニルプロピオン酸の結晶化および遊 離、 （ii）蒸留により溶媒を除いて、下記の段階（ｖ）において使用できる溶融物 を得ること、 （iii）フエニルプロピオン酸がイブプロフエンである場合に、ナトリウム含 有塩基（例えば、水酸化ナトリウム）水溶液と接触させてイブプロフエンのナト リウム塩水溶液を生成し、それを水と混和しない溶媒から分離させ、次にその水 溶液をアセトンで希釈してさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンナトリウム を結晶化させること、および （iv）フエニルプロピオン酸がイブプロフエンである場合に、（Ｓ）−リシン および水と接触させると（その際イブプロフエンの（Ｓ）−リシンに対するそれ ぞれのモル比は１：０．５から１：１までの範囲内にある）、混和しない溶媒か ら分離される（Ｓ）−リシン塩の水溶液を得て、次にその水溶液にエタノールを 加えてさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエン−（Ｓ）−リシンを結晶化させ る。 前記のｄ（ｉ）よりｄ（iii）までの工程の製品はさらにつぎの工程の一つ以 上において使用されることもある。すなわち （ｖ）前記の工程ｄ（ｉ）からの固形物または工程ｄ（ii）からの溶融物を分 離してから水性エタノール溶液中で（Ｓ）−リシンと反応させ（その際フエニル プロピオン酸の（Ｓ）−リシンに対するモル比は１：０．５から１：１までの範 囲内にある）、再結晶と分離の後、さらに（Ｓ）−濃縮されたフエニルプロピオ ン酸のリシン塩を得る。 （vi）前記の工程ｄ（iii）からのさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエン ナトリウムを水と混和しない溶媒、例えば、ヘプタン、の存在で酸性にすると、 分離される水に混和しない溶媒中のさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンの 溶液を生成する。次に固体の（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンが結晶化されて 遊離される。および （vii）前記のｄ（iii）からのさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンナト リウムの水溶液を高い温度で（例えば、６０℃で）酸性にすると溶融物を生成し 、それは水の層から分離されてから前記（ｖ）に記載のように処理される。 本発明の方法のさらに好ましい実施態様においてフエニルプロピオン酸はイブ プロフエンであり、そして望みの鏡像異性体は（Ｓ）−鏡像異性体である。この さらに好ましい実施態様において、 （ａ）分割段階は、重量で約８０％から約９５％までの鏡像異性体純度を有す る（Ｓ）−濃縮−イブプロフエンの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、およ び（Ｒ）−濃縮−イブプロフエンを含む第一母液を生産し、そして後者は実質上 ラセミ体のイブプロフエンを製造するためにラセミ化段階（ｅ）において使用さ れ、そのイブプロフエンはその後の分割段階（ａ）において用いられる出発原料 の一部として導入される。 （ｂ）再結晶段階は次の二つの工程から成る。すなわち、 （ｉ）第一の再結晶工程は、分割段階（ａ）から生産された（Ｓ）−濃縮−イ ブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを再結晶させて、好ましくは 重量で約９０％から約９９．９％までの、さらに好ましくは約９４％から約９９ ％までの、鏡像異性体純度を有する（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−メ チルベンジルアミン、および重量で約４０％から約７０％までの、さらに好まし くは約４０％から約６０％までの、鏡像異性体純度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフ エン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを含む第二母液を製造することから成 り、そしてその第二母液はその後の分割段階（ａ）において用いられる溶媒の一 部として導入される。および （ii）第二の再結晶工程は、第一の再結晶工程（ｂ）（ｉ）から生産された （Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを再結晶さ せて、好ましくは約９９％の鏡像異性体純度の、実質上鏡像異性体として純粋な （Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、および重量で約 ８５％から約９５％の、好ましくは約８８％から約９５％までの、鏡像異性体純 度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを含む 第三母液を製造することから成り、そしてその第三母液はその後の第一再結晶工 程（ｂ）（ｉ）において用いられる溶媒の一部として導入される。 本発明の最も好ましい実施態様において、分割段階（ａ）からの第一母液は共 沸蒸留にかけられて、実質上副製品の生成を避ける温度で実質上すべてのメタノ ールを除かれ、そしてその留出物はその後の分割段階（ａ）における溶媒の一部 として再使用される。前記の蒸留の後に残る残留物は、例えば、塩酸で、酸性に されて（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、例えば、（Ｓ）−α−メチルベン ジルアミン塩酸塩、の水溶液、および（Ｒ）−濃縮−イブプロフエンを含む有機 相を与える。次に水溶液を分離して塩基性にすると、遊離の（Ｓ）−α−メチル ベンジルアミンを生成し、それをトルエン中に抽出してからその後の分割段階（ ａ）の開始時に遊離段階（ｓ）で回収された（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン と共に分割剤として再使用する。（Ｒ）−濃縮−イブプロフエンを含む有機相は ラセミ化段階（ｅ）においていずれか既知の方法によりラセミ化されて実質上ラ セミ体のイブプロフエンを製造することもあり、そして後者はその後の分割段階 （ａ）の開始時に使用される溶媒の一部として導入されることもある。 好ましくは本発明の方法の各段階において、望みの鏡像異性体の濃度を高めら れたフエニルプロピオン酸を含まない液は製造工程の前の段階においてそれらを 使用することにより再循環されることもできる。分割段階（ａ）および再結晶段 階（ｂ）を、ラセミ化段階（ｅ）および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン分割 剤のための回収段階とを組み合わせることは、各段階から生産される多種多様の 液流の処理を回避する利点を有し、また時間、エネルギーおよび原料を節減する ことにより生産コストを減ずる。 前記の方法における再結晶段階は任意に第三のおよび／またはそれに続く再結 晶段階を含むこともある。 この好ましい組み合わせ製造工程は図面を参照することにより説明される。図 １は（Ｓ）−イブプロフエンの製造のための本発明の好ましい方法のフローチャ ート線図であり、図中で文字は前記の各製造工程において（ａ），（ｂ）（ｉ） ，（ｂ）（ii），（ｃ），（ｄ）および（ｅ）と名付けられた段階または工程を 示し、１から３までの数字はそれぞれ第一から第三までの母液を示し、数字４は 再循環される（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを示し、そして数字５は再循環 されるラセミ化イブプロフエンを示す。図１において、点線は再循環される物質 を示し、そして実線は矢の方向に（Ｓ）−イブプロフエンの濃縮度において増加 する物質を示す。 分割段階（ａ）は（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジ ルアミン製品を生産し、そしてそれは第一の再結晶工程（ｂ）（ｉ）のため出発 原料として使用される。分割段階（ａ）からの第一母液（１）はラセミ化工程（ ｅ）へ行き、そこからラセミ体のイブプロフエン（５）はその後の分割段階（ａ ）のための出発原料を形成するために再循環され、また回収された（Ｓ）−α− メチルベンジルアミン（４）はその後の分割段階（ａ）のための分割剤の一部と して使用されるために再循環される。第一の再結晶工程（ｂ）（ｉ）からの第二 母液（２）はその後の分割段階（ａ）において使用のため再循環される。第一の 再結晶工程（ｂ）（ｉ）の生産物は第二の再結晶工程（ｂ）（ii）にかけられて 増加した鏡像異性体純度の（Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジ ルアミンおよび第三母液を与え、そして後者はその後の第一の再結晶工程（ｂ） （ｉ）において使用される溶媒の一部を形成するために再循環される。第二の再 結晶工程（ｂ）（ii）からの生産物は次に遊離段階（ｃ）において使用されて高 い鏡像異性体純度の（Ｓ）−イブプロフエンを与える。（Ｓ）−α−メチルベン ジルアミンもまた遊離段階（ｃ）で遊離されるが、これはそのあとの分割段階（ ａ）のための分割剤の一部として使用されるために再循環される。遊離された（ Ｓ）−イブプロフエンはそれから任意選択の塩製造段階（ｄ）において使用され て、より一層高い鏡像異性体純度の（Ｓ）−イブプロフエンを含む塩（例えば、 ナトリウムまたは（Ｓ）−リシン塩）を生成する。 上記の各製造工程の製品は、フエニルプロピオン酸がイブプロフエンでありか つ望みの鏡像異性体が（Ｓ）−鏡像異性体である場合には、遊離された（Ｓ）− 濃縮−イブプロフエンを（Ｓ）−リシンと、好ましくは化学量論量またはそれ以 下の（Ｓ）−リシンと接触させることによりさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロ フエンの（Ｓ）−リシン塩を製造するために使用されることもできる。その場合 にさらに好ましくはイブプロフエンの（Ｓ）−リシンに対するモル比は約１：０ ．５から約１：１までの、好ましくは約１：０．５から約１：０．９５までの、 範囲内にあることである。遊離された（Ｓ）−濃縮−イブプロフエンはまた水酸 化ナトリウムと接触させられてさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンを生産 することもできる（例えば、国際特許出願第ＷＯ９２／２０３３４号を参照され たい）。 さらに好ましい実施態様において本発明の方法は高い鏡像異性体純度の（Ｓ） −イブプロフエン、およびその塩、を提供する。 意外にも、（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエンは他の鏡像異性体の効果的除去 と共にトルエンから結晶化されると高い鏡像異性体純度の（Ｓ）−フルルビプロ フエンを与えることができることもまた発見された。 もしＲ（−）−イブプロフエン、Ｒ（−）−フルルビプロフエンまたはそれら の医薬として許容される塩が望まれるならば、上記の各製造工程は、本発明の方 法の分割段階（ａ）における分割剤として（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを （Ｒ）−α−メチルベンジルアミンに置き換えることにより、およびその後の段 階に対応する一部変更を伴って、Ｒ（−）−イブプロフエン、Ｒ（−）−フルル ビプロフエンまたはそれらの医薬として許容される塩の製造に容易に適合され得 ることは容易に理解されるであろう。 本発明は今から次の例により説明されるであろう。例１ （Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの製造によ るイブプロフエンの分割 ［分割段階（ａ）］ 再循環されたラセミ体のイブプロフエン（５３０ｋｇ）をトルエン（１３３５ ｌ）の中に溶解させてからメタノール（９００ｌ）を加え、その混合物を攪拌し ながら６６℃に加熱した。トルエン（２００ｌ）中の再循環された（Ｓ）−α− メチルベンジルアミン（２４７ｋｇ）を３時間にわたり加えたが、その間温度を ６５−７０℃の範囲内に維持した。混合物を最後に０から５℃まで攪拌しながら 冷やしてから、この温度で１時間攪拌した。望みの生成物を濾過により採集し、 トルエン（６００ｌ）で洗った。生成物は８９．３重量％の鏡像異性体純度の（ Ｓ）−濃縮−イブプロフエンの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩を含んでい た。その母液を例６に記載のものと同様の方法で処理するため保持した。例２ （Ｓ）−濃縮−イブプロフエンの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩の再結晶 段階 ［再結晶段階（ｂ）］ 例２（ａ）［第一再結晶工程（ｂ）（ｉ）］ 前記例１に記載のものと同様の方法で得られた、８５．５重量％の鏡像異性体 純度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（６ ３５ｋｇ）、トルエン（５９８ｌ）および再循環された第二母液（２３５０ｌ、 下記の例Ｂ２から得られたもので、（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α −メチルベンジルアミン（２１４ｋｇ）とメタノール（８００ｌ）を含む）を攪 拌し、加熱しそして６７℃で溶解させてから、最終的に０℃から５℃までの範囲 内の温度に冷やした。その結果生成した固体を濾過により採集した。生成物は９ ４．１重量％の鏡像異性体純度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α− メチルベンジルアミンであった。例２（ｂ）［第二再結晶工程（ｂ）（ii）］ 前記の例２（ａ）に記載の第一再結晶工程と同様に、９１．４重量％の鏡像異 性体純度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン （６２９ｋｇ、前記の例２（ａ）に記載のものと同様の方法で得られた）をトル エン（１１５ｌ）の混合物から再結晶させて、トルエン（２００ｌ）で洗うと、 生成物は９８．５重量％の鏡像異性体純度を有していた。 例２（ａ）と２（ｂ）は、（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチ ルベンジルアミンの鏡像異性体純度における実質的な増加が本発明の方法におけ る再結晶段階において達成され得ることを例により説明している。例３（ａ） トルエン溶液中の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエンの遊離［遊離段階（ｃ）］ （Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩（４８ ５ｇ、前記の例２（ｂ）に記載のようにして製造された）、トルエン（８１４ｌ ）、水（３００ｌ）および比重１．１８の濃塩酸（１７０ｋｇ）を３０分間攪拌 した。（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩酸塩を含む下の水性層を分離し、前 記の例１に記載のように再循環される前に下記の例６に記載のような水性液と混 合した。（Ｓ）−濃縮−イブプロフエンのトルエン溶液から成る上の層を水（１ ００ｌ）で洗うと３００ｋｇの９８．５重量％の鏡像異性体純度の（Ｓ）−濃縮 −イブプロフエンを含む溶液９２０ｋｇを得た。例３（ｂ） （Ｓ）−濃縮−イブプロフエンの精製 ９８．２重量％の鏡像異性体純度を有する（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン（１ ８０ｋｇ）のトルエン（１２２１ｋｇ）中溶液を水で洗った。水（２２０ｌ）と 水酸化ナトリウム水溶液（４７ｌ−比重１．５）を加えてからその混合物を６０ ℃に加熱し、そして４時間沈降させた。下の水性層を分離してからトルエン層を 水で洗った。その水洗液と前記の水性層とを合体させた。残留トルエンを蒸留に より除いてから、ヘプタン（２５０ｌ）と濃塩酸（７８ｋｇ−比重１．１８）を 加えた。ヘプタン層を分離し、水で洗ってから−１０℃に冷やした。９９重量％ 以上の鏡像異性体純度を有する（Ｓ）−濃縮−イブプロフエンを濾過により採集 してから真空中で乾燥させた（収量１６６ｋｇ）。例４（ａ） （Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−リシンの製造［塩製造段階（ｄ）］ 例４．１から４．１２までは表１に関して下記のようにして行われた。（Ｓ） 体を含む物質１００ｇ）をエタノール（９００ｍｌ）中に周囲温度で溶解させた 。 ｍｌ）の混合物中の溶液を調製した。そのイブプロフエン溶液と（Ｓ）−リシン 溶液を同時に等モル割合で１時間にわたって、水（１１ｍｌ）とエタノール（１ ２５ｍｌ）の中に（Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−リシン（９．５ｇ）を予め ２０℃で１０分間攪拌してあった懸濁液に加えた。その混合物をそれから０℃ま で１時間にわたって冷し、そして次に−１０℃まで冷やした。その混合物を−１ ０℃で２時間攪拌した。その結果精製した固体を濾過により採集し、酢酸エチル る（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−リシン塩を得た。 例４．１から４．１２までは（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−リシン塩 の鏡像異性体純度における実質的な増加が本発明の方法における製造段階におい て達成され得ることを例により説明している。例４（ｂ） （Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−リシンの製造［塩製造段階（ｄ）］ （Ｓ）−濃縮−イブプロフエン（３０ｇ）のトルエン（２０ｇ）中溶液を（Ｓ ）−リシン（４０ｇの５０％ｗ／ｗ水溶液）および水（２０ｍｌ）と共に６ ０から７０℃までに加熱した。下の水性層を分離してから、残留する溶媒を蒸留 により除いた。エタノール（４６０ｍｌ）を加えてからその混合物を５０℃から ５５℃までに加熱し、それから０℃から−１０℃までに３０分間冷やした。結晶 性（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−リシンを採集し、酢酸エチル（５０ ｍｌ）で洗ってから、真空中で乾燥させた。例５ （Ｓ）−濃縮−イブプロフエンナトリウム塩の製造［塩製造段階（ｄ）］ ９５．５重量％の鏡像異性体純度を有する（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン（２ １１ｋｇ）のトルエン（７９７ｋｇ）中溶液を水（３００ｌ）および水酸化ナト リウム水溶液（５２ｌ−比重１．５）と共に６０℃に加熱してから、４時間沈降 させた。水性層を分離してからトルエン層を水で洗った。その水洗液と水性層を 合体させてから残留するトルエンを蒸留により除いた。アセトン（１６８４ｋｇ ）を加えて、その混合物を２０℃に冷やした。分離した（Ｓ）−濃縮−イブプロ フエンのナトリウム塩二水化物（９９．９％の鏡像異性体純度を有する）を濾過 により採集してから真空乾燥した。（収量１４３．５ｋｇ）。例６ 分割段階からの第一母液の処理 分割段階からの第一母液の混合物を蒸留により濃縮してメタノールとトルエン を回収とその後の再使用のために除いた。水（３００ｌ）と濃塩酸（１７０ｋｇ −比重１．１８）を加えてから、その混合物を攪拌した。（Ｓ）−α−メチルベ ンジルアミン塩酸塩を含む水性層を分離して、例３（ａ）からの（Ｓ）−α−メ チルベンジルアミン塩酸塩の水溶液と混合させた。その混合溶液を水酸化ナトリ ウム水溶液（３４０ｌ−比重１．５）で塩基性にした。トルエン（５００ｌ）を 加え、その結果生成する（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの溶液を、例１に記 載のものと同様な方法で行われるその後の分割段階において使用した。 メタノール（３００ｌ）と濃硫酸を還流下に２時間加熱した。上の有機層を分 離して、メタノール（７５ｌ）と濃硫酸（１５ｌ）の混合物と共に２時間還流下 に加熱した。上の層を分離して、固形水酸化ナトリウム（１７５ｋｇ）と共に加 熱した。メタノールを蒸留により除き、残留物を濃塩酸（３５３ｋｇ）と水（１ ７５０ｌ）の混合物により酸性にした。ラセミ体イブプロフエンを含む上のトル エン層を水で洗い、そして例１に記載のものと同様なその後の製造の分割段階に おいて使用した。例７ （Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの製造 によるフルルビプロフエンの分割 ラセミ体フルルビプロフエン（６１．０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）とトル エン（１６０ｍｌ）の混合物に溶解させた。その混合物を６０℃に加熱してから 、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１６．９ｍｌを１０分間にわたって加えた 。（Ｓ）−フルルビプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの種結晶を その反応混合物に加え、それからその混合物を０から５℃までに冷やし、そして その温度に１時間保った。沈殿物を濾過により採集すると９２．２％の鏡像異性 体純度の（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ ンの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩を得た。メタノール（４８ｍｌ）とト ルエン（１９２ｍｌ）の混合物から前記の沈殿物を再結晶させた後、９８．５％ の鏡像異性体純度のさらに（Ｓ）−濃縮された−フルルビプロフエン−（Ｓ）− α−メチルベンジルアミンが得られた。 前記の再結晶から得られた母液を濃塩酸（１０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）により 酸性にしてから２５℃で１５分間攪拌した。（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン を含む下の水性層を採集して再使用した。上の有機層は、それぞれＳ（＋）対Ｒ （−）の重量比４１．５％：５８．５％のフルルビプロフエン酸鏡像異性体の混 合物を含んでいた。このフルルビプロフエンをラセミ化されたそのメチルエステ ルに変換し、水酸化ナトリウムによりラセミ体フルルビプロフエンに変換して戻 してから、前記の分割工程へ導入した。例８ （Ｒ）−フルルビプロフエン−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンの製造 例８．１から８．６までは下の表２に従って行われた。ラセミ体フルルビプロ フエン（ｉ）ｇをメタノール（ii）ｍｌとトルエン（iii）ｍｌ、および任意に 水（iv）ｍｌ、の混合物中に溶解させた。その混合物を５５℃に加熱して溶液を 形 成させ、そして（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（ｖ）ｍｌを１０分間にわた って加えた。（Ｒ）−フルルビプロフエン−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン の種結晶を２５℃に冷やされたその混合物に加えた。沈殿物を濾過により採集す ると（ｖｉ）％の鏡像異性体純度の（Ｒ）−濃縮−フルルビプロフエンの（Ｒ） −α−メチルベンジルアミン塩を得た。分割工程のために用いられたものと同じ 比率のメタノール、トルエンおよび水の混合物からその沈殿物を再結晶させた後 、（ｖｉｉ）％の鏡像異性体純度のさらに（Ｒ）−濃縮された−フルルビプロフ エン−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンの固体が得られた。 脚注 １．この例における第二の再結晶はさらに固体の９９．９％以上の鏡像異性体純 度の（Ｒ）−濃縮−フルルビプロフエン−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを 与えた。例９（ａ） （Ｒ）−濃縮−フルルビプロフエンの遊離 ９９．１％の鏡像異性体純度を有する（Ｒ）−濃縮−フルルビプロフエン−（ Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（５８．７ｇ−例８に記載のものと同様の方法 で製造された）を、ｎ−ヘプタン（１６０ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および濃塩 酸（１７ｍｌ−比重１．１８）の混合物と共に８０℃で１５分間加熱した。その 有機層を分離してから０から５℃に冷やした。（Ｒ）−濃縮−フルルビプロフ エンが結晶化し、採集され、ｎ−ヘプタンで洗われてから真空乾燥された。例９（ｂ） （Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエンの遊離 例９（ａ）に記載のものと同様の方法で、（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエン を例７に記載ののものと同様の方法で製造された（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフ エン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンから遊離させた。例１０（ａ） 再結晶による（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエンの鏡像異性体純化 ９８．９％の鏡像異性体純度の（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエン（４７．２ ｇ）をトルエン（１３２ｍｌ）に加えて５０℃に加熱した。（Ｓ）−フルルビプ ロフエンの結晶を４２℃の温度で加えてからその溶液を−５℃まで冷やした。濾 過により固体の（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエンが採集され、それは９９．８ ％の鏡像異性体純度を有することが見いだされた。例１０（ｂ） 再結晶による（Ｓ）−濃縮−フルルピプロフエンの鏡像異性体純化 ９８．４％の鏡像異性体純度の（Ｓ）−濃縮−フルルピプロフエン（１３．５ ｇ）をトルエン（２６ｍｌ）に加えて５０℃に加熱した。その溶液をそれから− １０℃に冷やした。濾過により固体の（Ｓ）−濃縮−フルルビプロフエンが採集 され、それは９９．８％の鏡像異性体純度を有することが見いだされた。収量１ ３．０ｇ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｂ０１Ｄ 11/04 Ｃ 9344−4Ｄ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４６ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 51/43 9450−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 コウ，ポール フレデリック イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １，ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー 気付 (72)発明者 ハースト，エイドリアン イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １，ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー 気付 (72)発明者 オドンネル，ヒュー オーウェン イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １，ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー 気付

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イブプロフエンまたはフルルピプロフエンより選択されるフエニルプロピ オン酸の一つの望みの鏡像異性体の濃度を高められた製品を製造する方法におい て、前記の方法は次の段階、すなわち （ａ）溶媒としてトルエンとメタノールの混合物中で、フエニルプロピオン酸 の実質的ラセミ混合物をα−メチルベンジルアミンの一つの鏡像異性体と、実質 上ラセミ体のフエニルプロピオン酸のα−メチルベンジルアミンに対するそれぞ れのモル比が約１：０．２５から約１：１までの範囲内において、接触させるこ とにより、望みの鏡像異性体の濃度を高められたフエニルプロピオン酸のα−メ チルベンジルアミン塩が調製される分割段階、 （ｂ）その結果生成する濃縮塩をトルエンとメタノールの混合物から再結晶さ せて、望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸のα− メチルベンジルアミン塩を得る再結晶段階、 （ｃ）望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸を前 記の再結晶塩から遊離させる任意選択の遊離段階、 （ｄ）望みの鏡像異性体の濃度をさらに高められたフエニルプロピオン酸の固 体塩を遊離させ、その固体塩が任意に望みの鏡像異性体においてさらに一層鏡像 異性的に濃度を高められる、任意選択の塩の製造段階、 から成る前記の方法。 ２．フエニルプロピオン酸の望みの鏡像異性体は（Ｓ）−イブプロフエン、（ Ｓ）−フルルピプロフエンおよび（Ｒ）−フルルビプロフエンより選択される請 求項１に記載の方法。 ３．フエニルプロピオン酸の望みの鏡像異性体は（Ｓ）−鏡像異性体であり、 そして （ａ）分割段階において、実質上ラセミ体のフエニルプロピオン酸と（Ｓ）− α−メチルベンジルアミンは約１：０．３５から約１：０．８までのそれぞれの モル比で使用され、かつその製造はメタノールとトルエンの混合物中で行われ、 その混合物でトルエンは体積で全混合物の少なくとも約５０％を構成しており、 混合物の温度は過飽和溶液を生成するために約３０℃から約７０℃までの範囲内 にあり、その溶液からフエニルプロピオン酸の（Ｓ）−鏡像異性体の濃度を高め られたフエニルプロピオン酸−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩が結晶化さ れ、 （ｂ）再結晶段階において溶媒はメタノールとトルエンの混合物であり、その 混合物でトルエンは体積で全混合物の少なくとも約２５％を構成しており、その 溶液からフエニルプロピオン酸の（Ｓ）−鏡像異性体の濃度をさらに高められた フエニルプロピオン酸−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩が結晶化され、 （ｃ）遊離段階において、前記の再結晶段階において得られたさらに（Ｓ）− 濃縮されたフエニルプロピオン酸の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩は、水 と混和しない溶媒の中で酸性化されると前記の水と混和しない溶媒内の遊離され た（Ｓ）−濃縮−フエニルプロピオン酸の溶液および（Ｓ）−α−メチルベンジ ルアミン塩の水溶液を生成し、後者から（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンをそ の後の分割段階（ａ）において再使用できるように遊離させることができる、 請求項１に記載の方法。 ４．請求項３に記載の方法において、 （ｄ）塩の製造段階において、遊離段階（ｃ）から得られた水と混和しない溶 媒中のさらに（Ｓ）−濃縮されたフエニルプロピオン酸の溶液を次の方法、すな わち （ｉ）溶液から固体の（Ｓ）−濃縮−フエニルプロピオン酸の結晶化および遊 離、 （ii）蒸留により溶媒を除いて溶融物を得ること、 （iii）フエニルプロピオン酸がイブプロフエンである場合に、ナトリウム含 有塩基の水溶液と接触させてイブプロフエンナトリウムの水溶液を生成させ、そ れを水と混和しない溶媒から分離させ、次にその水溶液をアセトンで希釈してさ らに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンナトリウムを結晶化させること、および （iv）フエニルプロピオン酸がイブプロフエンである場合に、（Ｓ）−リシン および水と接触させ（その際イブプロフエンの（Ｓ）−リシンに対するそれぞれ のモル比は１：０．５から１：１までの範囲内にある）、混和しない溶媒から分 離される（Ｓ）−リシン塩の水溶液を得て、次にその水溶液にエタノールを加え てさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエン−（Ｓ）−リシンを結晶化させるこ と、 の一つ以上によりさらに処理されることもある請求項３に記載の方法。 ５．分割段階（ａ）において使用される実質上ラセミ体のフエニルプロピオン 酸とα−メチルベンジルアミンのモル比は１：０．４から１：０．６までにある 請求項１より４までのいずれか１項に記載の方法。 ６．分割段階（ａ）において使用されるメタノールとトルエンの混合物は、そ の全体の混合物の体積で約６０％から約９０％までのトルエンからなる請求項１ より５までのいずれか１項に記載の方法。 ７．分割段階（ａ）において使用される該混合物は、その全体の混合物の体積 で約７０％から約８０％までのトルエンからなる請求項６に記載の方法。 ８．分割段階（ａ）において使用される該混合物の始めの温度は約４０℃から 約６０℃までの範囲内にある請求項１より７までのいずれか１項に記載の方法。 ９．分割段階（ａ）において使用される該混合物は約−１０℃から約３０℃ま での範囲内の温度に冷やされる請求項１より８までのいずれか１項に記載の方法 。 10．分割段階（ａ）において使用される該混合物は約０℃から約５℃までの範 囲内の温度に冷やされる請求項９に記載の方法。 11．再結晶段階（ｂ）において使用される該混合物は、その全体の混合物の体 積で約５０％から約８０％までのトルエンからなる請求項１より１０までのいず れか１項に記載の方法。 12．再結晶段階（ｂ）において使用される該混合物は、その全体の混合物の体 積で約６０％から約７０％までのトルエンからなる請求項１１に記載の方法。 13．再結晶段階（ｂ）において使用される溶液は約−１０℃から約３０℃まで の範囲内の温度に冷やされる請求項１より１２までのいずれか１項に記載の方法 。 14．再結晶段階（ｂ）において使用される該溶液は約０℃から約５℃までの範 囲内の温度に冷やされる請求項１３に記載の方法。 15．遊離段階（ｃ）において、再結晶段階において得られたさらに（Ｓ）− 濃縮されたフエニルプロピオン酸の塩を塩酸で酸性化すると（Ｓ）−α−メチル ベンジルアミン塩酸塩の水溶液を生成し、後者を塩基化し、その塩基をトルエン で抽出してからそのトルエン抽出液をその後の分割段階（ａ）において再使用す る請求項１より１４までのいずれか１項に記載の方法。 16．該塩製造工程ｄ（ｉ）からの固形物または該塩製造工程ｄ（ii）からの溶 融物を分離してから水性エタノール溶液中で（Ｓ）−リシンと反応させ（その際 フエニルプロピオン酸の（Ｓ）−リシンに対するそれぞれのモル比は約１：０． ５から約１：１までの範囲内にある）、再結晶と分離の後、さらに（Ｓ）−濃縮 されたフエニルプロピオン酸の（Ｓ）−リシン塩を得る、さらなる塩製造工程ｄ （ｖ）からなる請求項４または請求項４に付随する場合に請求項５より１５まで のいずれか１項に記載の方法。 17．該塩製造工程ｄ（iii）から得られたイブプロフエンナトリウムを水と混 和しない溶媒の存在で酸性にして、分離される水に混和しない溶媒中のさらに（ Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンの溶液を生成させ、次に固体の（Ｓ）−濃縮さ れたイブプロフエンが結晶化されて遊離される、さらなる塩製造工程ｄ（vi）か らなる請求項４または請求項４に付随する場合に請求項５より１６までのいずれ か１項に記載の方法。 18．工程（vi）において使用される水に混和しない溶媒はヘプタンである請求 項１７に記載の方法。 19．工程ｄ（iii）から得られたさらに（Ｓ）−濃縮されたイブプロフエンナ トリウムの水溶液を高い温度で酸性にすると溶融物を生成し、それは水性相から 分離されてから次に固体の（Ｓ）−イブプロフエンが結晶化されて遊離される、 さらなる塩製造工程ｄ（vii）からなる請求項４または請求項４に付随する場合 に請求項５より１８までのいずれか１項に記載の方法。 20．該高い温度は約６０℃である請求項１９に記載の方法。 21．該フエニルプロピオン酸はイブプロフエンでありかつ望みの鏡像異性体は （Ｓ）−鏡像異性体であり、そして （ａ）分割段階は、重量で約８０％から約９５％までの鏡像異性体純度を有す る（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、および（Ｒ）−濃縮−イブプロフエン を含む第一母液を生産し、そして後者は実質上ラセミ体のイブプロフエンを製造 するためにラセミ化段階（ｅ）において使用され、そのイブプロフエンはその後 の分割段階（ａ）において用いられる出発原料の一部として導入され、 （ｂ）再結晶段階は次の二つの工程から成り、すなわち （ｉ）第一の再結晶工程は、分割段階（ａ）から生産された（Ｓ）−濃縮−イ ブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを再結晶させて、好ましくは 重量で約９０％から約９９．９％までの鏡像異性体純度を有する（Ｓ）−濃縮− イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、および重量で約４０％か ら約７０％までの異性体純度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メ チルベンジルアミンを含む第二母液を製造することから成り、そしてその第二母 液はその後の分割段階（ａ）において用いられる溶媒の一部として導入され、 （ii）第二の再結晶工程は、第一の再結晶工程（ｂ）（ｉ）から生産された（ Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを再結晶させ て、好ましくは約９９％の鏡像異性体純度の、実質上鏡像異性体として純粋な（ Ｓ）−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、および重量で約８ ５％から約９５％の鏡像異性体純度の（Ｓ）−濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）− α−メチルベンジルアミンを含む第三母液を製造することから成り、そしてその 第三母液はその後の第一再結晶工程（ｂ）（ｉ）において用いられる溶媒の一部 として導入される、 請求項１より２０までのいずれか１項に記載の方法。 22．第一の再結晶工程（ｂ）（ｉ）から生産される（Ｓ）−濃縮−イブプロフ エン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの鏡像異性体純度は重量で約９４％か ら約９９％である請求項２１に記載の方法。 23．第二母液は重量で約４０％から約６０％までの鏡像異性体純度の（Ｓ）− 濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを含む請求項２１ま たは２２のいずれか１項に記載の方法。 24．第三母液は重量で約８８％から約９５％までの鏡像異性体純度の（Ｓ）− 濃縮−イブプロフエン−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを含む請求項２１よ り２３までのいずれか１項に記載の方法。 25．分割段階（ａ）からの第一母液を共沸蒸留にかけて、副生成物の実質的形 成を避ける温度で実質上すべてのメタノールを除き、その留出物をその後の分割 段階（ａ）における溶媒の一部として再使用する請求項１より２４までのいずれ か１項に記載の方法。 26．第一母液の蒸留の後に残る残留物を酸性にして（Ｓ）−α−メチルベンジ ルアミン塩の水溶液、および（Ｒ）−濃縮−イブプロフエンを含む有機相を生成 させ、その水溶液を分離して塩基性にすると、遊離の（Ｓ）−α−メチルベンジ ルアミンを生成し、それをトルエン中に抽出してからその後の分割段階（ａ）の 開始時に遊離段階（ｃ）で回収された（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンと共に 分割剤として再使用し、また（Ｒ）−濃縮−イブプロフエンを含む有機相をラセ ミ化段階（ｅ）においてラセミ化して実質上ラセミ体のイブプロフエンを製造し 、そして後者はその後の分割段階（ａ）の開始時に使用される溶媒の一部として 導入される請求項２５に記載の方法。 27．蒸留の後に残る残留物を塩酸により酸性にして（Ｓ）−α−メチルベンジ ルアミン塩酸塩の水溶液を生成させる請求項２６に記載の方法。 28．再結晶段階（ｂ）は三つまたはそれより多くの再結晶工程からなる請求項 １より２７までのいずれか１項に記載の方法。 29．実施例および図面に関して実質上ここに請求されるような方法。