JPH08504200A - １，４‐ベンゾジアゼピン誘導体およびｃｃｋ‐調節剤としてのその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩。 〔上記式中Ｒ₁はＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆またはＣＨ₂ＣＯＲ₇を表し、Ｒ₂はハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される１または２つの置換基で場合により置換されたフェニル基を表し、ＡはＣ_1-4直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５〜７員ヘテロ環を形成しており、その環は酸素、イオウまたは窒素から選択されるヘテロ原子を更に含有していてもよく、Ｒ₅は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ₆はハロゲンで場合により置換されたＣ_1-4アルキルまたはフェニルを表すか、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５〜７員ヘテロ環を表し、その環は場合により１または２つのメチル基で置換されているか、またはベンゼン環に縮合されており、Ｒ₇はＣ_1-4アルキルまたは場合により置換されたフェニルから選択される基を表し、Ｒ₈は水素またはハロゲン原子を表し、ｎは０、１または２である〕この化合物はガストリンおよびＣＣＫの拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 １，４−ベンゾジアゼピン誘導体および ＣＣＫ−調節剤としてのその用途 本発明は新規アミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物 および医学上におけるそれらの用途に関する。 特に、本発明は哺乳動物でガストリンおよび／またはコレシストキニン（ＣＣ Ｋ）の効果を調節する５−アミノアルキル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体に 関する。 このように、本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物： およびその生理学上許容される塩を提供する。 上記式中 Ｒ₁はＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆またはＣＨ₂ＣＯＲ₇を表し、 Ｒ₂はフェニル基を表し、該基は場合によってハロゲン、アルキル、ニトロ、 シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキル スルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、置換アミノ、ヒ ドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、オキサゾリ ル、またはオキサジアゾリルから選択される一または二の置換基で置換されてい てもよく、 ＡはＣ_1-4直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、 Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ₃およ びＲ₄はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５〜７員ヘテロ環を 形成しており、その環は酸素、イオウまたは窒素から選択されるヘテロ原子を更 に含有していてもよく、 Ｒ₅は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ₆はハロゲンで場合により置換されたＣ_1-4アルキルまたはフェニルを表すか 、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５ 〜７員ヘテロ環を表し、その環は場合により一または二のメチル基で置換されて いるか、またはベンゼン環に縮合されており、 Ｒ₇はＣ_1-4アルキルまたは場合により置換されたフェニルから選択される基を 表し、 Ｒ₈は水素またはハロゲン原子を表し、 ｎは０、１または２である。 式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子（即ち、ジアゼピン環の３位 を占める炭素原子）を有し、そのため本発明による化合物が、すべての立体異性 体と、 そしてラセミ体を含めたそれらの混合物とを包含していることは明らかであろう 。 式（Ｉ）の化合物において、基または基の一部としてアルキルという用語は１ 〜４の炭素原子を含んだ直鎖または分岐鎖アルキル基に関し、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルを 含んでいる。 式（Ｉ）の化合物の定義におけるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、また はヨード置換基を表す。 Ｒ₇がＣ_1-4アルキルを表す場合、適切な基の例にはｔ−ブチルがある。 Ｒ₇が場合により置換されたフェニルを表す場合、適切な基の例にはフェニル またはメチル基で置換されたフェニル、例えば２−メチルフェニルがある。 ＮＲ₅Ｒ₆が飽和５〜７員ヘテロ環を表す場合、これには例えばピロリジノ、ピ ペリジノ、またはヘキサメチレンイミノがあり、それらの環は２，５−ジメチル ピロリジノ、３，３−ジメチルピロリジノ、３，３−ジメチルピペリジノ、また は、４，４−ジメチルピペリジノのように一または二のメチル基で置換されてい てもよい。 ＮＲ₅Ｒ₆がベンゼン環に縮合された飽和ヘテロ環を表す場合、これは例えば から選択される基である。 ＮＲ₃Ｒ₄が５〜７員飽和ヘテロ環を表す場合、これは例えばピロリジノ、ピペ リジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびそれらの オキシド、ピペラジノまたはそのＮ置換誘導体、例えばＮ−メチルピペラジノま たはＮ−アルコキシカルボニルピペラジノである。 Ｒ₃およびＲ₄がＣ_1-4アルキルを表す場合、適切な基の例にはメチル、エチル 、イソプロピル、プロピルまたはｎ−ブチルがある。 式（Ｉ）の化合物におけるアルキレン鎖Ａは、好ましくは直鎖アルキレン、例 えばメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。 Ｒ₈がハロゲンを表す場合、適切な基の例には塩素またはフッ素がある。 オキサゾリルという用語は、２または５位の炭素原子を介して分子の残りに結 合された１，３−オキサゾリル基に関する。 オキサジアゾリルという用語は、３または５位の炭素原子を介して分子の残り に結合された１，２，４−オキサジアゾリル基に関する。 式（Ｉ）の化合物において、置換アミノという用語はＣ_1-4アルキルアミノ、 例えばイソプロピルアミノ、ジＣ_1-4アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、 Ｃ_1-4 アルカノイルアミノ、またはＣ_1-4アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブ トキシカルボニルアミノを意味する。 Ｒ₂が単一の置換基を含んだフェニルである場合、これはメタまたはパラ位で あることが好ましい。 式（Ｉ）の化合物の好ましい群には、Ｒ₁が基ＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆を表す場合が ある。この群の中で特に好ましい化合物は、Ｒ₅がメチルまたはエチルを表し、 Ｒ₆がフェニルまたはハロゲン原子で置換されたフェニル、例えば２−クロロフ ェニルまたは更に具体的には４−フルオロフェニルを表す場合、あるいはＮＲ₅ Ｒ₆がピロリジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、３，３−ジメチルピロリジノ 、ピペリジノ、３，３−ジメチルピペリジノまたは１−テトラヒドロキノリノか ら選択される飽和ヘテロ環を表す場合である。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ａがメチレンまたはエチレン鎖、更に 具体的にはメチレン鎖を表す場合である。 ＮＲ₃Ｒ₄がピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チ オモルホリノ、またはＮ−メチルピペラジノから選択される５〜７員飽和ヘテロ 環を表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群を表す。この 群内では、特に好ましい化合物はＮＲ₃Ｒ₄がモルホリノを表す場合である。 式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい群は、Ｒ₂がフェニル基であって、場 合によりハロゲン、例えばフッ素、アルキル、例えばメチル、アルコキシ、例え ばメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシオキサゾリル、トリフルオロメチル、 または１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択される一または二の基 で置換されていてもよいフェニル基である場合である。この群の化合物の中内で は、Ｒ₂がフェニル基であって、フッ素、オキサゾール−５−イル、または更に 具体的にはメトキシで置換されたフェニル基である場合が特に好ましい。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ₈がフッ素、塩素または更に具体的 には水素である場合である。 式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、Ｒ₁が基ＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆（ここで 、Ｒ₅およびＲ₆は前記の定義どおりである）であり、Ｒ₈が水素を表し、基Ａお よびＮＲ₃Ｒ₄が前記の意味を有し、Ｒ₂がフェニル基であって、場合によりハロ ゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、置換ア ミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、またはアルコキシカルボニ ルから選択される一または二の置換基で置換されたフェニル基である場合である 。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましいグループは、Ｒ₁が 基ＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆を表し、Ａがメチレン鎖を表し、ＮＲ₃Ｒ₄が酸素、イオウ または窒素から選択されるヘテロ原子を更に含んでいてもよい飽和５〜７員ヘテ ロ環を表す場合である。このグループ内で特に好ましい化合物には、Ｒ₅がメチ ルまたはエチルであり、Ｒ₆がフッ素または塩素で場合により置換されたフェニ ルであるか、あるいはＮＲ₅Ｒ₆がピロリジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、３ ，３−ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、３，３−ジメチルピペリジノ、または １−テトラヒドロキノリノを表し、Ｒ₂がフェニル基であって、場合によりフッ 素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキ サゾール−５−イル、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択 される一または二の基で置換されたフェニル基を表し、Ｒ₈が水素を表すか、あ るいはＲ₈がフッ素または塩素を表し、ｎが１である場合がある。 本発明の特に好ましい化合物には ２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４ −イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド； Ｎ−メチル−２−〔５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−３−（３ −フェニルウレイド）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イ ル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド； Ｎ−メチル−２−〔５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−３−〔３ −（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−２，３−ジヒドロベンゾ〔 ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド； ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４− イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン −１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド； １−〔５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１−（２−オキソ −２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕−３−（３−オキサゾール−５−イルフェニ ル）尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−〔３−〔３−（４−フルオ ロフェニル）ウレイド〕−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ− ２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕アセトアミド ； とそれらのエナンチオマーおよびそれらの生理学上許容される塩がある。 式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩には、例えば薬学上許容される無機 または有機酸から形成される慣 用的な塩と、四級アンモニウム酸付加塩がある。適切な塩の例には塩酸、臭化水 素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロ ン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−ス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸の塩などがある。シュウ酸のような他の酸は、そ れら自体薬学上許容されないが、本発明による化合物およびそれらの薬学上許容 される塩を得る上で中間体として有用な塩の製造にとり有用かもしれない。 本発明による化合物との以後の言及には、式（Ｉ）の化合物とそれらの薬学上 許容される塩および溶媒和物の双方が含まれる。 本発明による化合物は哺乳動物でガストリンおよび／またはＣＣＫの効果を調 節する。特に、本発明による化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫの拮抗剤 である。 本発明による化合物がガストリンの拮抗剤であることは、J．J．Reeves and R ．Stables，Br．J．Pharmac.，1985，86，p．677-684に記載された操作を用いて 、ラット摘出胃粘膜からのペンタガストリン刺激酸分泌を阻害するそれらの能力 により証明された。 本発明による化合物は、例えばモルモット摘出回腸縦 筋層間神経叢においてＣＣＫ−Ａ拮抗剤の存在下でＣＣＫ−４の収縮作用を阻害 する化合物の能力により証明されるように、特にＣＣＫ−ＢレセプターでＣＣＫ の拮抗剤であることも示された。 モルモット摘出回腸縦筋層間神経叢の調製および使用はK-H Buchheit et al. ，Nauyn-Schmeideberg′s Arch．Pharmacol．（1985），329，p．36-41およびV ．L．Lucaites et al（1991），J．Pharmacol．Exp．Ther.，256，695-703に記 載されている。 ＣＣＫ−Ｂレセプターに対する本発明による化合物の親和性も、G Dal Fornot o et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，261，1056-1063，1992 に記載されるよ うに、モルモット皮質アッセイを用いて証明された。 したがって、本発明による化合物は、ガストリンまたはＣＣＫの効果の調節が 治療効果である、哺乳動物、特にヒトにおける障害の治療および／または予防に 有用である。このため、本発明による化合物は胃腸障害、特に胃酸度を低下させ ることが有利な障害の治療に有用である。このような障害には消化性潰瘍、逆流 性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群がある。それらは胃腸障害、例え ば過敏性腸症候群、過剰膵液分泌、急性膵炎、運動障害、洞部Ｇ細胞過形成、底 部粘膜過形成または胃腸新生物の治療にも有用である。本発明による化合物はＣ ＣＫおよび／またはガストリンが関与する中枢神経系 障害の治療にも有用である。例えば、不安障害（恐慌性障害、広場恐怖症、社会 恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害および全般性不安障害 ）、うつ病、晩発性ジスキネジー、パーキンソン病または精神病。それらは乱用 薬物または物質の依存症および禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群または 食欲調節系の機能不全の治療と、下部食道、胃、腸および結腸のある腫瘍の治療 にも有用である。本発明による化合物は直接鎮痛を誘導するか、あるいはオピエ ートまたは非オピエート媒介鎮痛と麻酔または痛みの感覚の喪失を高める上でも 有用である。 したがって、本発明は、特にヒトの治療に用いられる、式（Ｉ）の化合物また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 もう１つの面によれば、本発明は、ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の 調節が治療効果である症状の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物また はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。 本発明の別の面によれば、我々は、特にガストリンおよび／またはＣＣＫの効 果の調節が治療効果である症状の治療に関する、ヒトを含めた哺乳動物の治療方 法を提供し、その方法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしく は溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる。 ここで治療に関する言及が、確定した疾患または症状の治療だけではなく予防 にも及ぶことは、当業者に明らかであろう。 治療で使用上要求される本発明による化合物の量は、治療される症状の性質、 患者の年齢および症状に応じて変わり、最終的には担当医または獣医の裁量に委 ねられることも、更に明らかであろう。しかしながら、一般的には、成人治療に 用いられる用量は、典型的には１〜２０００mg／日、例えば１０〜５００mg／日 の範囲内である。 望ましい用量は、好ましくは１回でまたは適当な間隔で投与される分割用量と して、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として供与される 。 動物でＣＣＫの機能と拮抗する本発明による化合物は、約１〜１０mg／kgの１ 日投与量で、動物の食物摂取量を増加させるために飼料添加剤として用いてもよ い。 治療で使用上、本発明による化合物はそのまま投与することも可能であるが、 医薬処方剤として活性成分を供与することが好ましい。 このため、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、一 種以上の薬学上許容されるキャリア、および場合により他の治療および／または 予防成分とともに含んでなる医薬処方剤を更に提供する。キャリアは、処方剤の 他の成分と適合して、その受容者にと り有害でないという意味で、´許容´されねばならない。 本発明による組成物には、特に経口、経口腔、非経口、埋込みまたは直腸投与 用に処方される形をしたものがある。経口投与が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム 、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、デンプンの粘滑物またはポリビ ニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、メイズデ ンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩 壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、 例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠 剤は当業界で周知の方法によりコートしてもよい。経口液体製剤は例えば水性ま たは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形をとって も、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として 供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ 、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは 水素付加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンま たはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアー モンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチル アルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルま たはアスコルビン酸のような慣用的添加剤を含有していてもよい。組成物は、例 えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤とし て処方してもよい。 経口腔投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとっ てよい。 本発明による組成物は注射または連続注入による非経口投与用に処方してもよ い。注射用処方剤は、保存剤を加えて、アンプルまたは多用量容器中で単位剤形 として供与される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエ マルジョンのような形をとって、処方剤、例えば懸濁、安定および／または分散 剤を含有してもよい。一方、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌 無発熱物質水で調製される粉末形であってもよい。 本発明による組成物はデポ製剤として処方してもよい。このような長期作用処 方剤は埋込み（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。 このため、例えば、本発明による化合物は適切なポリマーもしくは疎水性物質（ 例えば、許容される油中でエマルジョンと して）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩と して処方してもよい。 本発明による組成物は０．１〜９９％の活性成分、好ましくは錠剤およびカプ セルの場合３０〜９５％、液体製剤の場合３〜５０％を含有している。 一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、下記一般化された方法により製造され る。以下の記載において、基Ｒ¹〜Ｒ₈は、特に断らないないかぎり、式（Ｉ）の 化合物について定義されたとおりである。 式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩ）の化合物： （上記式中Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈およびＡは式（Ｉ）で示された意味を有し、Ｒ₉ は脱離基である）とアミンＲ₂ＮＨ₂（ここで、Ｒ₂は式（Ｉ）で前記された意味 を有する）との反応により製造される。適切な脱離基Ｒ₉の例には１−イミダゾ ールまたは場合により置換されたフェノキシ基がある。 反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジク ロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、アミド（例えば、Ｎ ，Ｎ− ジメチルホルムアミド）またはそれらの混合物中において、室温から溶媒の還流 温度までの温度で行われる。 Ｒ₉が１−イミダゾール基である式（ＩＩ）の化合物による方法の具体的な態 様において、この化合物はその場で形成してもよく、その場合にアミンＲ₂ＮＨ₂ は下記式（ＩＩＩ）の化合物： と前記条件下でカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させる。 式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物から製造してもよい。このため、 Ｒ₉が１−イミダゾールである式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばハロ ゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒ ドロフラン）中において、０〜８０℃範囲内の温度、好ましくは室温で、式（Ｉ ＩＩ）の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させことにより製造される。 Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＡが式（Ｉ）で定義された意味を有し、Ｒ₉が場合により 置換されたフェノキシ基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と 適切なハロホルメートＲ₉ＣＯＨａｌ（ここで、Ｈａｌは塩素ま たは臭素である）との反応により製造される。反応は、好ましくは、三級アミン のような塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、ハロ炭化水素 のような溶媒、例えばジクロロメタン中で行われる。 式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＡが式（Ｉ）について前記された 意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物をイソシアネートＲ₂ＮＣＯまたはカルバモ イルクロリドＲ₂ＮＨＣＯＣｌ（ここで、Ｒ₂は式（Ｉ）で定義された意味を有す る）と反応させことにより製造してもよい。反応は、好ましくは、適切な溶媒、 例えばハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒ ドロフラン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）またはそれらの混合物の存 在下において、０〜８０℃範囲内の温度で行われる。 式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が前記の意味を有する下記式（ＩＶ） の対応ベンジルカルバメート： の水素化分解により製造される。水素化分解は、アルコールのような溶媒、例え ばメタノール中において、適切な金属触媒、例えばパラジウム炭素で接触水素添 加条件 を用いて行われる。 好ましくは、反応は２０〜１００℃範囲内の温度においてギ酸アンモニウムの 存在下で行われる。 式（ＩＶ）の化合物は下記式（Ｖ）の対応カルバメート： のアルキル化により製造される。アルキル化反応は、好ましくは、極性非プロト ン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で式（Ｖ）の化合物を強塩基、 例えば水素化ナトリウムで処理し、その後アルキル化剤Ｒ₁Ｌ（ここで、Ｒ₁は式 （Ｉ）で前記された意味を有し、Ｌはハロゲンのような脱離基、例えば塩素また は臭素である）と反応させることにより行われる。反応は、好ましくは−３０〜 ４０℃範囲内の温度で行われる。 式（Ｖ）の化合物は、下記ケトン誘導体（ＶＩ）： の環化により製造される。環化は、化合物（ＶＩ）をエーテルのような適切な溶 媒、例えばテトラヒドロフラン中においてアンモニアで処理し、その後氷酢酸中 で酢酸ナトリウムと反応させることにより行われる。 Ａがメチレン基である式（ＩＶ）の化合物は、好ましくはハロ炭化水素のよう な溶媒、例えばジクロロメタン中において、Ｒ₁が式（Ｉ）の定義どおりである 下記式（ＶＩＩ）の化合物： とアミンＲ₃Ｒ₄ＮＨとの反応により製造してもよい。 式（ＶＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物： の臭素化により製造される。臭素化反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは５ ，５−ジブロモバルビツール酸のような試薬を用いて行われる。 Ａがエチレン基である式（ＩＶ）の化合物は、慣用的な Mannich反応条件下で式（ＶＩＩＩ）の化合物とアミンＨＮＲ₃Ｒ₄およびホルム アルデヒドから製造される。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化合物（Ｖ）から式（ＩＶ）の対応化合物を製造 するために前記された場合と同様の条件を用いて、下記式（ＩＸ）の化合物： のアルキル化により製造される。 式（ＶＩ）の化合物は、下記アミノケトン（Ｘ）と下記ベンゾトリアゾール誘 導体（ＸＩ）： との縮合により製造される。縮合反応は慣用的な操作を用いて、例えばテトラヒ ドロフランのような溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で（Ｘ）と （ＸＩ）との反応により行われる。 式（Ｘ）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物を製造するために 記載された類似方法により製造 してもよい。 Ａがメチレン基を表す式（Ｉ）の化合物は、下記プロモメチル誘導体（ＸＩＩ ）： （ここで、上記式中Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）の定義どおりである）とアミンＲ₃ Ｒ₄ＮＨ（ここで、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）の定義どおりである）との反応によ り製造してもよい。反応は、好ましくは、ハロ炭化水素のような非プロトン溶媒 、例えばジクロロメタン中で行われる。ブロモメチル誘導体（ＸＩＩ）は対応メ チル化合物（ＸＩＩＩ）： の臭素化により製造される。臭素化反応は、ハロ炭化水素のような溶媒、例えば ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合物中で、５，５−ジブロモバ ルビツール酸のような試薬を用いて行われる。 メチル誘導体（ＸＩＩＩ）は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換 する上で前記された一般的操作を用いて、対応中間体（ＶＩＩＩ）から製造され る。 本発明による化合物は、本発明の他の化合物に変換してもよい。このため、Ｒ₂ がアミノで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₂がアルコキシ カルボニルアミノ基で置換されたフェニル基である対応化合物から、酸加水分解 のような慣用的手段により製造される。例えば、Ｒ₂がアミノで置換されたフェ ニルである化合物は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、対応ｔ−ブチル カルボニルアミノ化合物とトリフルオロ酢酸との反応により製造される。 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適切な溶媒中で適当な生理学上許容される酸 との反応、その後必要であれば適切な非溶媒の添加により製造される。 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化 合物は新規であり、本発明の別の面を形成している。 一般的に、化合物Ｒ₂ＮＨ₂、Ｒ₂ＮＣＯまたはＲ₂ＨＮＣＯＣｌは公知であるか 、または公知化合物の製造に用いられる方法に従い製造される。例えば、アミン Ｒ₂ＮＨ₂は対応ニトロ化合物Ｒ₂ＮＯ₂の還元により製造される。還元は、例えば アルコール（例えば、エタノール）のような適切な溶媒中室温でパラジウム炭素 のような適切な金属触媒を用いる接触水素添加により行われる。 式（Ｉ）の化合物は、少くとも１つの不斉炭素原子、即ち置換尿素基が結合し ているジアゼピン環の炭素原子を含んでいる。式（Ｉ）の化合物の特定エナンチ オマーは、適切な光学活性酸との塩形成のような慣用的操作を用いたラセミ化合 物の分割によるか、またはキラルＨＰＬＣの使用により得られる。一方、必要な エナンチオマーは、アミン（ＩＩＩ）から式（Ｉ）の化合物を製造する上記いず れかの操作を用いて、式（ＩＩＩ）の対応エナンチオマーアミンから製造しても よい。アミン（ＩＩＩ）のエナンチオマーは、適切な光学活性酸との塩形成のよ うな慣用的操作を用いて、ラセミアミン（ＩＩＩ）から製造される。一方、ラセ ミアミン（ＩＩＩ）は光学活性炭酸エステルと反応させて、その光学活性カルバ メートを得てもよい。次いで、得られたジアステレオマーは慣用的手段で分離さ れる。次いで各分離ジアステレオマーカルバメートは慣用的方法で対応エナンチ オマーアミン（ＩＩＩ）に変換される。 下記例は非限定的に、本発明を説明するものである。温度は℃である。“乾燥 ”とは無水Ｍｇ₂ＳＯ₄で乾燥させることを意味する。すべてのクロマトグラフィ ーはシリカゲルで行われた。下記略号が用いられている。 T．l．c．−薄層クロマトグラフィー；ＣＤＩ−カルボニル ジイミダゾール；ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＥ−ジエチルエーテル；ＴＨＦ− テトラヒドロフラン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＡ−酢酸エチ ル；ＭｅＯＨ−メタノール；ＣＨＣｌ₃−クロロホルム；ＮａＨ−水素化ナトリ ウム；ＩＲ−特に断らないかぎり、鉱油中マル（Mull）として測定された赤外線 スペクトル中間体１ 〔２−〔（２−アセチルフェニル）アミノ〕−１−〔（１−メチルエチル）チオ 〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸フェニルメチル 乾燥ＤＣＭ（１７５ml）中〔（１−メチルエチル）チオ〕−〔（フェニルメト キシ）カルボニル〕アミノ〕酢酸（１０．４９ｇ）の懸濁液を窒素下０゜で４− メチルモルホリン（３．９３ｇ）で処理し、その後クロロギ酸イソブチル（５． ３１ｇ）を滴下した。混合液を０゜で４０分間攪拌し、乾燥ＤＣＭ（６０ml）中 ２−アミノアセトフェノン（５．００ｇ）の溶液を滴下した。混合液を０゜で１ 時間、その後２３゜で１８時間攪拌した。混合液を２Ｎ塩酸、２Ｎ炭酸ナトリウ ム溶液、飽和塩水で洗浄し、乾燥させた。真空下の溶媒蒸発により標題化合物（ １４．８２ｇ）を得て、これを更に精製せずに用いた。 T．l．c．（１：１ＤＥ−ヘキサン）Ｒｆ０．３中間体２ 〔２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル〕カルバミン酸フェニルメチル アンモニアガスを乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中〔２−〔（２−アセチルフェニル ）アミノ〕−１−〔（１−メチルエチル）チオ〕−２−オキソエチル〕カルバミ ン酸フェニルメチル（１４．７４ｇ）の溶液に０゜で０．５時間通した。塩化水 銀（ＩＩ）（１０．００ｇ）を加え、混合液を６時間急速攪拌しながら、混合物 中にアンモニアガスを通し続けた。混合液をハイフローで濾過し、溶媒を真空下 で蒸発により濾液から除去した。残渣を酢酸（２９０ml）および酢酸ナトリウム （１３．３５ｇ）で処理し、得られた混合液を２３゜で１８時間攪拌した。溶媒 を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。ＥＡで溶出さ せて、標題化合物（５．７０ｇ）を得た。 T．l．c．（３：２ＥＡ−ヘキサン）Ｒｆ０．４中間体３ 〔２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−〔２−（メチルフェニルアミノ）−２− オキソエチル〕−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕カ ルバミン酸フェニルメチル 油中８０％水素化ナトリウム（１０２mg）を窒素下で 乾燥ＤＭＦ（１０ml）中〔２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕カルバミン酸フェニルメチル（１．００ ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３゜で０．５時間攪拌し、乾燥ＤＭＦ（１ml） 中２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７０７mg）の溶液で処 理した。混合液を２３°で１時間攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）とＥＡに 分配し、有機相を水洗し、乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアルミナ でクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：５０）で溶出さ せて、標題化合物（５６８mg）を得た。 T．l．c．（１：５０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２中間体４ ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド ＭｅＯＨ−水４：１（４０ml）中５％パラジウム炭素（３００mg）および〔２ ，３−ジヒドロ−５−メチル−１−〔２−（メチルフェニルアミノ）−２−オキ ソエチル〕−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕カルバ ミン酸フェニルメチル（５００ｍｇ）の混合液を窒素下４０゜においてギ酸アン モニウム（２０１mg）で処理し、混合液を４０゜で１時間攪拌した。混合液を２ ３゜に冷却し、ハイフローで濾過した。 濾液を真空下で蒸発させ、残渣を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液とクロロホルムに分配 した。有機相を乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー によりＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：９）で溶出させて精製し、標題化合物（３０２ｍ ｇ）を得た。 T．l．c．（１：９ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．３中間体５ ２，３−ジヒドロ−Ｎ，５−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−〔３−〔〔 （３−シアノフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−１−アセトアミド ３−シアノフェニルイソシアネート（１４４mg）を窒素下でジクロロメタン（ １０ml）中中間体４（３３６mg）の溶液に加え、混合液を４時間攪拌した。反応 混合液を濾過して、白色固体物として標題化合物（３０５mg）を得た。m．p．２ １０−２１１゜中間体６ ２−〔５−ブロモメチル−３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−２− オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド 乾燥ＤＣＭ（３００ml）およびＣＨＣｌ₃（１００ml）中中間体５（２．９９ ｇ）の溶液を窒素下２３゜において５，５−ジブロモバルビツール酸（０．９３ ｇ）で処 理した。１８時間後にシリカ（Merck 9385、２０ｇ）を加え、混合液を真空下で 蒸発させた。混合液をフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中ＭｅＯＨ（ 順次１、２、５％）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．８ ９ｇ）を得た。m．p．１００゜分解 T．l．c．（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２９中間体７ ５−ブロモメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１， ４〕ジアゼピン−３−カルバミン酸ベンジルエステル ５，５−ジブロモバルビツール酸（５．１ｇ）を窒素下２３゜で乾燥ＤＣＭ（ ７５０ml）中２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピン−３−カルバミン酸ベンジルエステル（１１ｇ）の溶液に 加えた。溶液は２０時間にわたり次第に混濁して深橙色になり、その後シリカ（ ５０ｇ）を加えて、混合液を蒸発乾固させた。残渣を溶出液としてＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨでシリカ（Ｅｔ₃Ｎ不活化、Merck 9385）クロマトグラフィーに付し、 淡黄色固体物として標題化合物（７．１ｇ）を得た。m．p．１５４°分解 T．l．c．Ｅｔ₃Ｎ不活化ＳｉＯ₂（１００：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．５５中間体８ ５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルバミン酸ベンジルエステル モルホリン（７．５ml）を窒素下２３°で乾燥ＤＣＭ（１９０ml）中中間体７ （６．９ｇ）の溶液に加えた。３時間後に混濁橙色混合液を水（２００ml）に注 ぎ、各層を分離した。水相をＤＣＭ（１５０ml）で再抽出し、合わせた乾燥有機 抽出液を蒸発させた。残渣を溶出液としてＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨでクロマト グラフィーに付し、ベージュ色泡状物として標題化合物（３．３８ｇ）を得た。 m．p．９１゜分解 T．l．c．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２８ I．r．３２３５、１６９８、１５００、１４５６、１２４１、１１１６ｃｍ^-1 中間体９ １−（３−シアノフェニル）−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−２−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル ）尿素 無水ＥｔＯＨ（１６０ml）中中間体８（３．３８ｇ）の溶液に触媒として１０ ％パラジウム炭（１ｇ）の存在下、２３゜および１気圧で水素添加した。３時間 後に混合液をハイフローで濾過し、濾液を蒸発させ、紫色泡状物を得た。ＭｅＣ Ｎ（５４ml）中泡状物の溶液を３−シ アノフェニルイソシアネート（１．２１ｇ）で処理し、１時間後にＤＥを得られ た懸濁液に加えた。固体物を濾取し、真空下５０゜で乾燥させ、灰白色固体物と して標題化合物（１．４４ｇ）を得た。m．p．２４９−５０゜ T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．４６中間体１０ １−（３−シアノフェニル）−３−〔１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチ ル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１， ４〕ジアゼピン−３−イル）尿素 ３−シアノフェニルイソシアネート（２７８mg）を窒素下２３°で乾燥ＭｅＣ Ｎ（１３ml）中３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチル−２− オキソブチル）−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（ ５００mg）の溶液に加えた。３０分間後、得られた濃厚スラリーをＤＥ（５ml） と共に攪拌し、濾過し、濾過ケークをＥＡおよびＤＥで洗浄し、その後５０゜で 真空下乾燥させ、白色固体物として標題化合物（５７１mg）を得た。m．p．２４ ６−７° T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．５１ I．r．３３４０、２２２９、１７１９、１６７８、１６４６、１５５７、１５１ ７ｃｍ^-1 中間体１１ １−〔５−ブロモメチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イ ル〕−３−（３−シアノフェニル）尿素 ５，５−ジブロモバルビツール酸（３８mg）を窒素下２３゜で乾燥ＤＣＭ（１ ０ml）中中間体１０（１００mg）の懸濁液に加えた。６．５時間後に乾燥ＴＨＦ （４ml）を加えて溶解させ、攪拌を１７時間続けた。シリカ（２ｇ）を淡橙色溶 液に加え、混合液を蒸発乾固させた。残渣を溶出液としてＤＣＭ中０．２５、０ ．５、１、２％ＭｅＯＨで順次クロマトグラフィーに付し、白色固体物として標 題化合物（８０mg）を得た。m．p．１３５°分解 T．l．c．（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２３中間体１２ ５−ブロモメチル−１−（メチルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルバミン 酸ベンジルエステル ＤＥ（５ml）およびクロロホルム（５ml）中中間体３（２００mg）の溶液を窒 素下において５，５−ジブロモバルビツール酸（６１mg）で処理し、混合液を２ ３°で１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ml）およびシリカ（１ ｇ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を溶出液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭ （０．２：１０）でクロマトグラフィーに付し、白色泡状物として標題化合物（ １７５mg）を得た。 T．l．c．（１０：０．５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．６９ I．r．３４１８、３３２５、１７２７、１６７０、１４９６、１４５３ｃｍ^-1 中間体１３ １−（メチルフェニルカルバモイルメチル）−５−モルホリン−４−イルメチル −２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− ３−カルバミン酸ベンジルエステル ＤＣＭ（５０ml）中中間体１２（２．７５ｇ）の溶液をモルホリン（２．１８ ｇ）で処理し、混合液を窒素下２３゜で１時間攪拌した。混合液を水（２×４０ ml）、塩水（４０ml）で洗浄し、乾燥させ、その後真空下で蒸発させた。残渣を 溶出液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：０．３）でクロマトグラフィーに付し、 橙色泡状物として標題化合物（２．３８ｇ）を得た。 I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３４２５、１７２３、１６７０、１４９７、１４ ５２、１３９４ｃｍ^-1 中間体１４ ２−（３−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジ ヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルアセトアミド ＥｔＯＨ（５０ml）中中間体１３（１．８２ｇ）の溶液に２３°および１気圧 において１０％パラジウム炭素（２５０mg）で水素添加した。４時間後に混合液 をハイフローで濾過し、濾液を蒸発させて、淡黄色泡状物として標題化合物（１ ．３５ｇ）を得た。 T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２５ I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３３９５、１６６９、１５９８、１４９７、１４ ５１、１１１６ｃｍ^-1 中間体１５ Ｒ−炭酸（４−ニトロフェニル）エステル（１−フェニルエチル）エステル ＤＣＭ（１５ml）中（Ｒ）−sec−フェネチルアルコール（５００mg）および ピリジン（３２４mg）の溶液を窒素下０〜５°においてＤＣＭ（１０ml）中４− ニトロフェニルクロロホルメート（８２５mg）の溶液で滴下処理した。混合液を ２３°に加温し、１８時間攪拌した。混合液をリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）とＤ ＣＭに分配した。有機相を８％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）乾燥した。真空下で溶媒蒸発により残 渣を得て、これをトルエンと共沸し、その後クロマトグラフィーにより精製した 。ＥＡ−ヘキサン（１：９）で溶出させ、無色油状物として標題化合物（２９０ mg）を得た。 T．l．c．（１：４ＥＡ−ヘキサン）Ｒｆ０．４５ I．r．（フィルム）３０８６、２９８６、１７６５、１５２６、１３４９、１２ ５８、１２２０、１０６４、８６１，７００cm^-1 中間体１６ Ｒ−５−メチル−１−（メチルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルバミン酸 １−フェニルエチルエステル ＭｅＣＮ（１４ｍｌ）中中間体４（２００mg）および中間体１５（２５６mg） の溶液を窒素下においてＥｔ₃Ｎ（６０mg）で処理し、混合液を還流下で１８時 間加熱した。混合液を２３°に冷却し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）とＥＡに分 配した。有機相を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をク ロマトグラフィーにより精製した。ＥＡ−ヘキサン（７：３）で溶出させ、白色 泡状物として標題化合物（７９mg）を得た。 T．l．c．（７：３ＥＡ−ヘキサン）Ｒｆ０．２６ I．r．３４２５、３３１８、１７２４、１６６９、 １６３２、１５９６、１２７０、１２４４、１２０６、１０７１、７６６、７０ １cm^-1 中間体１７ ２−（３−アミノ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（異 性体２） ＥｔＯＨ（１４ml）中中間体１６（４４２mg）の溶液に１０％パラジウム炭素 （９０mg）で水素添加した。７時間後に混合液をハイフローで濾過し、溶媒を真 空下で蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（３１１mg）を得た。 T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２４ I．r．１６６０、１５９５、１３１７、１２７５、１２５１、１２００、１１２ ２、９６４、７７０、７２４、７０２、５５８cm^-1 中間体１８ ２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−メチル−２−オキ ソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニルアセトアミド（異性体１） ＤＣＭ（５ml）中中間体１７（２０８mg）の溶液を窒素下において３−メトキ シフェニルイソシアネート（９２mg）で処理し、混合液を２３゜で４時間攪拌し た。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに より精製した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：２０）で溶出させて、白色固体物として 標題化合物（２２１mg）を得た。 m．p．２３８−９゜ T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．３０ I．r．３３１１、１６６６、１６３７、１６１２、１５５８、１５２３、１４９ ６、１１５８、１０３６、７６６、７０１、５５７cm^-1 中間体１９ １−（メチルフェニルカルバモイルメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１ −イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン−３−カルバミン酸ベンジルエステル Ｎ−メチルピペラジン（０．５１ml）を窒素下２３°で乾燥ＤＣＭ（１０ml） 中中間体１２（０．５ｇ）の攪拌溶液に加えた。３時間後に混合液を水（７５ml ）に注ぎ、ＥＡ（５０ml×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩水で洗 浄し、乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカ（Merck 9385−Ｅｔ₃ Ｎ不活化）フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中２〜４％ＭｅＯＨで溶 出させて精製し、橙色泡状物として標題化合物（３８５mg）を得た。m．p．６５ −７０゜ T．l．c．ＳｉＯ₂−Ｅｔ₃Ｎ不活化（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．３９中間体２０ ２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−メチル−２−オキ ソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニルアセトアミド 乾燥ＭｅＣＮ（１０ml）中中間体４（５００mg）の溶液を３−メトキシフェニ ルイソシアネート（１９５μｌ）で処理し、混合液を窒素下２３゜で５時間攪拌 した。ＤＥ（１０ml）を加え、得られた混合液を濾過し、濾過ケークをヘキサン で洗浄して、クリーム色固体物として標題化合物（５９９mg）を得た。m．p．２ １５° T．l．c．（ＥＡ）Ｒｆ０．３８中間体２１ ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル） −５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン （ａ）Ｎ−〔５−メチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２− オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕カル バミン酸ベンジルエステル 水素化ナトリウム（油中８０％、２３５mg）を窒素下で乾燥ＤＭＦ（２０ml） 中中間体２（２ｇ）の溶液に加え、氷浴で冷却した。４５分間後に乾燥ＤＭＦ（ ５ml）中１−ブロモピナコロン（１．２３ｇ）の溶液を加え、 氷浴が溶けるまで２時間２０分間攪拌した。反応混合液を水（１５０ml）とＥＡ （２×１５０ml）に分配し、合わせたＥＡ抽出液を水（１００ml）、飽和塩水（ １００ml）で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサ ン−ＥＡ（１：２）でクロマトグラフィーに付し、白色泡状物として標題化合物 （２．４７ｇ）を得た。m．p．６８゜ （ｂ）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブ チル）−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン 三首フラスコに窒素を十分に吹き込み、５％パラジウム炭素（５０％）（湿潤 ペースト、１．６６ｇ）、水（４５ml）、メタノール（１８０ml）中中間体２１ ａ（２．４２ｇ）の溶液およびギ酸アンモニウム（１．０９ｇ）を連続して入れ た。混合液を窒素下４０゜で１．５時間攪拌し、その後冷却し、ハイフローで濾 過した。濾液を蒸発させ、残渣を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１００ml）とＥＡ（ ２×１５０ml）に分配した。合わせた有機抽出液を飽和塩水（１００ml）で洗浄 し、乾燥し、蒸発させて、淡黄褐色固体物として標題化合物（１．６３ｇ）を得 た。m．p．９６−８° T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．３３中間体２２ Ｎ−〔５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２ −オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕カ ルバミン酸ベンジルエステル ＮａＨ（油中８０％、１０２mg）を０゜で乾燥ＤＭＦ（１０ml）中中間体２（ １．００ｇ）の溶液に加えた。混合液を０゜で０．５時間攪拌し、ＤＭＦ（１ml ）中２−Ｎ−ピロリジニル−２−オキソエチルブロミド（５９６mg）の溶液を加 えた。混合液を２３°で４時間攪拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５、５０ml） を加え、混合液を酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機相を水（２×５０ml） で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥した。真空下で溶媒蒸発させて残渣を得、これを 溶出液としてＥＡ、その後ＭｅＯＨ−ＥＡ（１：９）でクロマトグラフィーに付 し、白色固体物として標題化合物（９５９mg）を得た。m．p．１６５−６゜ T．l．c．（ＥＡ）Ｒｆ０．１６ I．r．（ＣＨＢｒ₃中の溶液）３１４７、２９７４、２８７４、１７１９、１６ ８３、１６５４、１０５７、１４４９、１０７９、７６５cm^-1 中間体２３ Ｎ−〔５−（ブロモメチル）−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエ チル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３ −イル〕カルバミン酸ベンジルエステル ＤＥ（５０ml）およびＣＨＣｌ₃（５０ml）中中間体２２（４．００ｇ）の溶 液を窒素下２３゜において５，５−ジブロモバルビツール酸（１．３２ｇ）で処 理し、混合液を２３゜で１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ml）およびシリカ（ Merck 9385、１５ｇ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を溶出液として ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０．２：１０）でクロマトグラフィーに付し、白色固体物と して標題化合物（３．８８ｇ）を得た。 T．l．c．（１０：０．２ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．３６ I．r．３３８９、１７３３、１６８６、１６６２、１６５０、１５９６、１３３ ０、１２１７、１２００、１０８４、７７７cm^-1 中間体２４ Ｎ−〔５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−ピロリジ ン−１−イルエチル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕 ジアゼピン−３−イル〕カルバミン酸ベンジルエステル ＤＭＦ（２０ml）中中間体２３（３．７８ｇ）の溶液を窒素下２３°において モルホリン（３．２１ｇ）で処 理し、混合液を１時間攪拌した。水を加え、混合液をＥＡで抽出した。抽出液を 水および飽和塩水で洗浄し、その後（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥した。溶媒を真空下で蒸 発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００ ：３）で溶出させて、淡橙色泡状物として標題化合物（１．０９５ｇ）を得た。 T．l．c．（１００：３ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２７ I．r．（ＫＢｒディスク）３４２６、２９７９、１７２３、１６８８、１６６１ 、１５１０、１４５３、１３９４、１３２３、１１１６、１０９０、９２９cm^-1 中間体２５ ３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−ピ ロリジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン−２−オン ＥｔＯＨ（１００ml）中中間体２４（３．５８４ｇ）の溶液に２３°において １０％パラジウム炭素（５００mg）で水素添加した。３．５時間後に混合液をハ イフローで濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、ベージュ色泡状物として標題化 合物（２．５３６ｇ）を得た。 T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２２ I．r．（ＫＢｒディスク）３３９６、２９８１、１６５７、１４４８、１３２２ 、１２５６、１１１６、８６５cm^-1 中間体２６ エチル（４−フルオロフェニル）アミン ヨードエタン（３．６ml）を乾燥ＤＭＦ（１００ml）中４−フルオロアニリン （４．２６ml）および炭酸カリウム（６．９ｇ）の混合液に加えた。２３゜で１ ８．５時間後、得られた懸濁液を水（４００ml）に注ぎ、ＥＡ（４００ml）で抽 出した。有機抽出液を水（２００ml）、その後飽和塩水（２００ml）で洗浄し、 乾燥および蒸発させた。残留油状物を溶出液としてヘキサン中２、３、４％ＥＡ で順次クロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物（３．６６７ｇ ）を得た。 T．l．c．（４：１ヘキサン−ＥＡ）Ｒｆ０．６２中間体２７ ２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド 乾燥ＤＣＭ（１５ml）中ブロモアセチルブロミド（２．２４ml）の溶液を窒素 下０゜で乾燥ＤＣＭ（３０ml）中中間体２６（３．５８ｇ）およびＥｔ₃Ｎ（３ ．５９ml）の溶液に２０分間かけて滴下した。０゜で２．５時間後、溶液を水（ ２００ml）とＤＣＭ（２００＋１００ml）に分配した。合わせた有機抽出液を乾 燥および蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサン中１０、１５、２０％ＥＡで順 次クロマトグラフィーに付し、淡橙色油状物として標題化合物（２．６４１ｇ） を 得た。 T．l．c．（９：１ヘキサン−ＥＡ）Ｒｆ０．１５中間体２８ Ｎ−〔１−〔〔エチル−（４−フルオロフェニル）カルバモイル〕メチル〕−５ −メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− ３−イル〕カルバミン酸ベンジルエステル ＮａＨ（油中８０％、３４８mg）を窒素下０゜で乾燥ＤＭＦ（３０ml）中中間 体２（２．９２ｇ）の溶液に加えた。１時間後に、橙色溶液を乾燥ＤＭＦ（１０ ml）中中間体２７（２．６０８ｇ）の溶液で処理した。攪拌を０゜で２時間続け てから、溶液を水（２００ml）に注ぎ、ＥＡ（２００＋１００ml）で抽出した。 合わせた抽出液を飽和塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣 を溶出液としてＥＡ−ＤＣＭ（４：１）でクロマトグラフィーに付し、淡黄色泡 状物として標題化合物（３．７５ｇ）を得た。 T．l．c．（４：１ＥＡ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２６ I，r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３４２５、１７２４、１６７１、１５１５、１５ １０、１２４８、１０９４、８４５cm^-1 中間体２９ Ｎ−〔１−〔エチル−（４−フルオロフェニル）カルバモイルメチル〕−５−（ モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン−３−イル〕カルバミン酸ベンジルエステル ５，５−ジブロモバルビツール酸（７６５mg）を窒素下２３゜でＣＨＣｌ₃（ ３０ml）およびＤＥ（３０ml）中中間体２８（２．６９ｇ）の溶液に加えた。３ ０時間後にモルホリン（２．３ml）を加え、攪拌を更に１６時間続けてから、混 濁橙色溶液を水（１００ml）に注いだ。各層を分離し、水相をＣＨＣｌ₃（１０ ０ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、残渣を溶出液としてＥ Ａ−ＤＣＭ（３：１）でクロマトグラフィーに付し、クランキーな橙色泡状物と して標題化合物（２．２２ｇ）を得た。 T．l．c．（４：１ＥＡ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．１７ I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３６２１、３４２５、１７２６、１６７２、１５ １０、１２３３、１２０２、１１１６、８４５cm^-1 中間体３０ ２−〔３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３ −ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−エチル−Ｎ− （４−フルオロフェニル）アセトアミド 無水ＥｔＯＨ（２５ml）中中間体２９（１．１４４ｇ）の溶液に触媒として１ ０％パラジウム炭（１６０mg）の存在下２３゜および１気圧において水素添加し た。６時間攪拌して水素下で一夜放置した後、混合液をハイフローで濾過し、濾 液を蒸発させて、クランキーな緑褐色泡状物として標題化合物（８７９mg）を得 た。m．p．９５−９℃分解 T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．１８中間体３１ ３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミン ＥＡ（５０ml）中３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニトロベ ンゼン（３．０ｇ）の溶液に１atmおよび２３゜においてラネーニッケル（１ピ ペット分）で水素添加した。４．５時間後、触媒をハイフロー濾過により除去し た。濾液を蒸発させて、ヒドロキシルアミンとして同定される淡クリーム色固体 物（２．５７ｇ）を得た。 T．l．c．（１：１ＥＡ−ヘキサン）Ｒｆ０．２７ ＥＡ（４０ml）中ヒドロキシルアミン（２．５４ｇ）の溶液に室温加圧下にお いてラネーニッケル（１ピペット分）で更に水素添加した。４．５時間後、触媒 をハイフロー濾過により除去し、濾液を蒸発させて、黄色固体物を得た。ＥＡか らの結晶化で、純粋な生成物を得た。 母液を溶出液としてヘキサン−ＤＥ（３：１）でクロマトグラフィーに付して更 に生成物を得、これを結晶物質と合わせて、クリーム色固体物として標題化合物 （５４８mg）を得た。 T．l．c．（２：１ＤＥ−ヘキサン）Ｒｆ０．３５例１ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−２−オキソ−５−ピペリ ジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＤＣＭ（５ml）中中間体６（３００mg）の溶液を窒素下２３゜においてピペリ ジン（０．２７ml）で処理した。２時間後に混合液を水（７５ml）に注ぎ、ＥＡ （１００ml×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩水で洗浄し、乾燥し 、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカ（Merck 9385−Ｅｔ₃Ｎ不活化）フ ラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出させて部分精製 した。完全精製はシリカ（Merck 9385−Ｅｔ₃Ｎ不活化）フラッシュクロマトグ ラフィーによりＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨで溶出させて行い、クリーム色固体物 として標題化合物（１３５mg）を得た。m．p．１４５−１５０゜ I．r．３２６０、２２２２、１７０４、１６８６、１５９１、１３８３、１２２ ３、１１２５cm^-1 例２ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−２−オキソ−５−ピロリ ジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＤＣＭ（５ml）中中間体６（３００mg）の溶液を窒素下２３においてピロリジ ン（０．２２ml）で処理した。２時間後に混合液を真空下で蒸発させて褐色油状 物を得て、これをシリカ（Merck 9385−Ｅｔ₃Ｎ不活化）フラッシュクロマトグ ラフィーによりＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。生成物分画を、真 空下で蒸発後、ＥＡ−ヘキサンで摩砕した。固体物をＥＡ−ＴＨＦ（４：１、１ ００ml）に溶解し、溶液を水および飽和塩水で洗浄し、その後乾燥し、真空下で 蒸発させ、淡桃色固体物として標題化合物（１５４mg）を得た。m．p．１４０− １４５゜分解 T．l．c．Ｅｔ₃Ｎ不活化ＳｉＯ₂（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２２ I．r．３３４２、２２２６、１６８５、１５９３、１５５９、１４９６、１３８ １cm^-1 例３ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−（イソプロピルアミ ノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン −１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＤＣＭ（５ml）中中間体６（３００mg）の溶液を窒素下２３゜においてイソプ ロピルアミン（０．２３ml）で処理した。２時間後に混合液を真空下で蒸発させ て油状物を得て、これをシリカ（Merck 9385−Ｅｔ₃Ｎ不活化）フラッシュクロ マトグラフィーにより２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出させて精製した。ＥＡ−ヘキ サン摩砕によりクリーム色固体物を得て、これをＥＡ−ＴＨＦ（４：１、１００ ml）に溶解し、水（１００ml）および飽和塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発 させ、クリーム色固体物として標題化合物（１３２mg）を得た。m．p．１６０゜ 分解 T．l．c．Ｅｔ₃Ｎ不活化ＳｉＯ₂（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．１６ I．r．３３１６、２２３１、１６７４、１５９１、１５６１、１４５５、１４３ ２、１３８４、１２４０、１１９８cm^-1 例４ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−２−オキソ−５−〔１， ４〕チアジナン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド 乾燥ＤＣＭ（２０ml）中中間体６（１ｇ）の溶液を窒素下２３゜においてチオ モルホリン（０．９０ml）で処理した。２時間後に混合液を水（７５ml）に注ぎ 、ＥＡ（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩水で洗浄し、乾 燥し、真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより ＥＡで溶出させて精製し、ＥＡ−ヘキサンで摩砕後、白色固体物として標題化合 物（４５８mg）を得た。m．p．１６５゜ T．l．Ｅｔ₃Ｎ不活化ＳｉＯ₂（ＥＡ）Ｒｆ０．５２ I．r．３２６７、２２２９、１６８７、１５５７、１４５０、１３８２、１２２ １cm^-1 例５ １−（３−シアノフェニル）−３−〔１−〔２−（シス−２，５−ジメチルピロ リジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−５−モルホリン−４−イルメチル− ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３ −イル〕尿素 ＮａＨ（油中８０％、２３mg）を窒素下０゜で乾燥Ｄ ＭＦ（３ml）中中間体９（２５３mg）の懸濁液に加えた。３０分間後に、得られ た溶液を乾燥ＤＭＦ（０．５ml）中２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン− １−イル）−２−オキソエチルブロミド（１４５mg）の溶液で処理し、攪拌を０ ゜で２．２５時間および２３゜で２０時間続けた。暗色溶液を水（２０ml）に注 ぎ、ＥＡ（２×３０ml）で抽出し、その後合わせた抽出液を水（２０ml）、次い で飽和塩水（４０ml）で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣をＥＡ−ＤＥで摩 砕して、白色固体物として標題化合物（１９６mg）を得た。m．p．２３４−５゜ 分解 T．l．c．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２６ I．r．３２６３、２２２４、１６８５、１６５０、１５９０、１５５７、１４４ ９、１３７８、１１１５、１００１cm^-1 例６ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４−イ ルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イル〕−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド ＮａＨ（油中８０％、２３mg）を窒素下０゜で乾燥ＤＭＦ（３ml）中中間体９ （２５０mg）の懸濁液に加えた。４０分間後に、乾燥ＤＭＦ（０．５ml）中２− ブロモ− Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６２mg）の溶液を 得られた溶液に加え、攪拌を２３゜で２２時間続けた。次いで黄色溶液を水（２ ０ml）に注ぎ、ＥＡ（２×３０ml）で抽出し、合わせた抽出液を水（２０ml）、 その後飽和塩水（４０ml）で洗浄し、乾燥および蒸発させた。ＭｅＯＨ中残渣の 溶液をシリカに前吸着させ、溶出液としてＤＣＭ中０、１、２、３、４％ＭｅＯ Ｈで順次クロマトグラフィーに付し、橙色固体物として標題化合物（２６０mg） を得た。m．p．１８２−４゜分解 T．l．c．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．１９ I．r．３３４１、２２２９、１６７４、１５１０、１２２３、１１１６cm^-1 例７ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４−イ ルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イル〕−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＮａＨ（油中８０％、２３mg）を窒素下０゜で乾燥ＤＭＦ（３ml）中中間体９ （２５０mg）の懸濁液に加えた。４０分間後に、乾燥ＤＭＦ（０．５ml）中２− ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１６０mg）の溶液を得られた 溶液に加え、攪拌を２３°で２２時間続けた。次いで橙色溶液を水（２０ml）に 注ぎ、ＥＡ（２ ×３０ml）で抽出し、合わせた抽出液を水（２０ml）、その後飽和塩水（３０ml ）で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣をＥＡ−ＤＥで摩砕して、白色固体物 として標題化合物（２３９mg）を得た。m．p．２１１−２゜分解 T．l．c．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２６ I．r．３２９４、２２２５、１６８４、１６６６、１４５６、１２０３、７７７ cm^-1 例８ １−（３−シアノフェニル）−３−〔１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチ ル〕−５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕尿素 モルホリン（６２μｌ）を窒素下２３°で乾燥ＤＣＭ（２ml）中中間体１１（ ７２mg）の懸濁液に加えた。１時間後に、混合液を水（２０ml）に注ぎ、ＥＡ（ ２０＋１５ml）で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩水（２０ml）で洗浄し、乾 燥および蒸発させた。残渣をＥＡ−ＤＥで摩砕し、濾取し、真空下で乾燥させて 、白色固体物として標題化合物（５３mg）を得た。m．p．１６８−９°分解 T．l．c．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２６ I．r．３２７９、２２２９、１６８８、１４５５cm^-1 例９ ２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４− イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン −１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ３−メトキシフェニルイソシアネート（５３mg）を窒素下でＤＣＭ（５ml）中 中間体１４（１５０mg）の溶液に加えた。溶液を２３°で３時間攪拌した。溶媒 を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ−Ｄ ＣＭ（１：２０）で溶出させて、淡麦ワラ色固体物として標題化合物（１７６mg ）を得た。m．p．１６４−６゜分解 T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２５ I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３４３１、１６７０、１５９９、１４９５、１４ ５４、１４２５、１３９２、１２８９、１１５８、１１１６cm^-1 例１０ Ｎ−メチル−２−〔５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−３−（３− フェニルウレイド）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１ −イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド フェニルイソシアネート（４２mg）を窒素下でＭｅＣＮ（５ml）中中間体１４ （１５０mg）の溶液に加え、混合液を２３°で２時間攪拌した。ＤＥを加え、混 合液を濾過して、白色固体物として標題化合物（１６０mg）を得た。m．p．１５ ７−８゜分解 T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．３３ I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３４３０、１６７０、１５９９、１４９８、１４ ５２、１３９２、１３１１、１２９２、１１１６、１００２cm^-1 例１１ Ｎ−メチル−２−〔５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−３−〔３− （３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド ３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１０３μｌ）を乾燥ＤＣＭ （３ml）中中間体１４（３００mg）の攪拌溶液に滴下した。混合液を窒素下室温 で１８時間攪拌した。カラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ−ＭｅＯＨ−．８ ８０アンモニア（９４．５：５：０．５）で溶出させて精製し、白色固体物とし て標題化合物（８７mg）を得た。m．p．１９０゜分解 T．l，c．（９４．５：５：０．５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−．８８０アンモニア）Ｒ ｆ０．２２ I．r．２９２４、２８５４、１６８８、１６７１、１４５０、１３３９、１１１ ６cm^-1 例１２ 〔３−〔３−〔１−（メチルフェニルカルバモイルメチル）−５−モルホリン− ４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン−３−イル〕ウレイド〕フェニル〕カルバミン酸tert−ブチルエス テル カルボニルジイミダゾール（９７mg）を窒素下でＴＨＦ（１０ml）中中間体１ ４（２３０mg）の溶液に加え、混合液を２３゜で１時間攪拌した。（３−アミノ フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１１４mg）を加え、混合液を還流 下で１８時間加熱した。混合液を２３°に冷却し、水とＥＡに分配した。有機相 を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをクロマト グラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：２０）で溶出させて、麦ワ ラ色固体物として標題化合物（７８mg）を得た。 T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．３２ 質量スペクトルＭＨ⁺（観察）６５６例１３ ２−〔３−〔３−（３−アミノフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４−イ ルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＤＣＭ（５ml）中例１２（７０mg）の溶液をトリフル オロ酢酸（０．３ml）で処理し、１時間攪拌した。ＥＡを加え、混合液を２Ｎ炭 酸ナトリウム溶液で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣 をＤＥで摩砕して、ベージュ色固体物として標題化合物（３１mg）を得た。m．p ．１５８−６０゜ T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２２ I．r．３３５３、１６６７、１６１３、１５９６、１５５６、１４９６、１３２ １、１２０４、１１１５、７７３cm^-1 例１４ （＋）−２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−モルホリ ン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ３−メトキシフェニルイソシアネート（１０６mg）を窒素下でＤＣＭ（１０ml ）中中間体１４（３００mg）の攪拌溶液に加え、混合液を２３°で２時間攪拌し た。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。Ｍｅ ＯＨ−ＤＣＭ（１：２０）で溶出させて麦ワラ色固体物（２０５mg）を得、その 一部（７５mg）をキラルh．p．l．c．で更に精製して、白色固体物として標題化 合物（２６mg）を得た。m．p．１６９−７０゜分解 T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２５ I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）３４３１、１６７０、１６００、１４９６、 １ ４５４、 １４２７、 １２８９、１１５８、 １１１６、 １００２cm^-1 h．p．l．c．カラム：CHIRALCEL-OD２５cm×４．６mmid 溶出液：ＥｔＯＨ−ヘキサン（１：１） 流速：１ml/min 波長：２３０nm 温度：２３゜ Ｒｔ：４．９６min例１５ （＋）−２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−モルホリ ン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド クロロホルム（８ml）およびＤＥ（３ml）中中間体１８（１８９mg）の溶液を 窒素下において５，５−ジブロモバルビツール酸（５６mg）で処理し、混合液を 暗所下２３゜で１８時間攪拌した。モルホリン（６８mg）を加え、混合液を２３ ゜で２時間攪拌した。混合液をＥＡとリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に分配した。 有機相を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをク ロマトグラフィーにより精製した。ＥＡ、その後ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：２０） で溶出させて、 白色固体物として標題化合物（１４７mg）を得た。m．p．１６４−６゜分解 T．l．c．（１：２０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．３５ I．r．３３３９、１６６８、１５９８、１５４９、１２９０、１２０３、１１５ ６、１１１５、７７１、７０３cm^-1 例１６ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＥｔＯＨ（２０ml）中中間体１９（３５２mg）の溶液に、触媒として１０％パ ラジウム炭素（８０mg）を用いて、２３゜および１atm圧下で水素添加した。７ 時間後に混合液をハイフローで濾過し、蒸発させて、橙赤色油状物として粗製ア ミン（３１９mg）を得た。これを乾燥ＭｅＣＮ（３ml）に再溶解し、窒素下２３ °において３−シアノフェニルイソシアネート（８５mg）で処理した。２時間後 に混合液を真空下で蒸発させて赤色油状物を得、これをシリカ（Merck 9385−Ｅ ｔ₃Ｎ不活化）フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中２、５、１０％Ｍ ｅＯＨで順次溶出させて精製した。ＤＥ−ヘキサン摩砕により、クリーム色固体 物として標題化合物（１７１ mg）を得た。m．p．１５２−１５５゜ T．l．c．ＳｉＯ₂−Ｅｔ₃Ｎ不活化（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．２０ I．r．３３３８、２２２８、１６７１、１５９４、１５５７、１４９６、１４５ ５cm^-1 例１７ ２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−（２−ジメチルア ミノエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ジメトキシエタン（５ml）中中間体２０（１００mg）およびEschenmoser′s塩 （４６mg）の混合液を４時間加熱還流し、その後ＥＡ（５０ml）に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌ（２５ml×２）で抽出した。合わせた水性抽出液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液 でｐＨ８に塩基性化し、その後ＥＡ（３０ml×２）で抽出した。合わせた有機抽 出液を乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカ（Merck 9385−Ｅｔ₃ Ｎ不活化）フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中２、３、４、５％Ｍｅ ＯＨで順次溶出させて精製し、クリーム色固体物として標題化合物（３１mg）を 得た。m．p．１３４° T．l．c．ＳｉＯ₂−Ｅｔ₃Ｎ不活化（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）Ｒｆ０．１３ I．r．（ＣＨＣｌ₃中の溶液）２９５４、１６７０、 １６００、１４９５、１４５５、１１５８cm^-1 例１８ ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４−イ ルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− １−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド ＤＣＭ（５ml）中中間体１４（１１３mg）の溶液を３−シアノフェニルイソシ アネート（３９mg）で処理し、混合液を窒素下２３°で１８時間攪拌した。溶媒 を真空下で除去し、残渣を溶出液としてＥＡ−ＥｔＯＨ（１０：０．５）でクロ マトグラフィーに付し、白色固体物として標題化合物（６４mg）を得た。m．p． １６５−７° T．l．c．（１０：０．５ＥＡ−ＥｔＯＨ）Ｒｆ０．２４ I．r．３２６４、２２２５、１６７７、１４６０、１３７８cm^-1 例１９ １−〔５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１−（２−オキソ− ２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン−３−イル〕−３−（３−オキサゾール−５−イルフェニル ）尿素 ＴＨＦ（６ml）中３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミン（２５０mg ）の溶液を窒素下０°においてＥｔ₃Ｎ（７９mg）、その後トリホスゲン（７７m g）で 処理した。更にＥｔ₃Ｎ（７９mg）を加え、混合液を０°で０．５時間攪拌した 。ＴＨＦ（５ml）中中間体２５（１２５mg）の溶液を加え、混合液を２３°で２ 時間攪拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５、３０ml）を加え、混合液をＥＡ（３ ０ml）で抽出した。有機相を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた 。残渣をクロマトグラフィーに付した。ＭｅＯＨ−ＥＡ（０．５：１０）、その 後ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０．５：１０）で溶出させ、淡麦ワラ色固体物として標題 化合物（１９９mg）を得た。m．p．２０８−９° T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．４２ I．r．３２８４、１６８３、１６６３、１５５１、１４９９、１３２４、１２０ ５、１１１６、１００３、７７４cm^-1 例２０ １−〔５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１−（２−オキソ− ２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン−３−イル〕−３−〔３−（１，２，４−オキサジアゾール −３−イル）フェニル〕尿素 ＴＨＦ（６ml）中中間体３１（１００mg）の溶液を窒素下０゜においてＥｔ₃ Ｎ（６３mg）で処理した。次いでトリホスゲン（６２mg）、その後更にＥｔ₃Ｎ （６２mg）を加えた。混合液を０°で０．５時間攪拌した。Ｔ ＨＦ（５ml）中中間体２５（２００mg）の溶液を加え、混合液を２３°で２時間 攪拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５、３０ml）を加え、混合液をＤＣＭ（３０ ml）で抽出した。有機相を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残 渣を得、これを溶出液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０．５：１０〜１：１０）でク ロマトグラフィーに付し、淡麦ワラ色固体物として標題化合物（９７mg）を得た 。m．p．１９７−９°分解 T．l．c．（１０：０．５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２７ I．r．（ＤＭＳＯ中の溶液）１６８４、１６５６、１６１５、１５９９、１５６ ８、１５４０、１５１０、１３４７、１２０４cm^-1 例２１ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−〔３−〔３−（４−フルオロ フェニル）ウレイド〕−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−２ ，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕アセトアミド 乾燥ＭｅＣＮ（０．５ml）中４−フルオロフェニルイソシアネート（４９mg） を窒素下２３°で乾燥ＭｅＣＮ（１ml）中中間体３０（１５０mg）の溶液に加え た。１時間後にＤＥ（３ml）を加え、固体物を濾取し、真空下で乾燥させ、白色 固体物として標題化合物（１００mg）を得た。m．p．１９７°分解 T．l．c．（９：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．５１ I．r．３３４０、２９２６、１６７２、１５０９、１４６１、１３７８cm^-1 例２２ （＋）−２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−モルホリ ン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド 乾燥ＤＣＭ（２０ml）中（＋）−２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル） ウレイド〕−５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア セトアミド（２００mg）の溶液を窒素下においてジエチルエーテル（０．７７ml ）中１Ｍ塩化水素で処理し、溶液を５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残 渣をトルエン（２×１０ml）で共沸し、淡麦ワラ色固体物として標題化合物（２ １５mg）を得た。 m．p．１６０−１７０゜分解調剤例 錠剤 ａ． 活性成分 50mg 無水ラクトースＵＳＰ 163mg 微結晶セルロースＮＦ 69mg 前ゼラチン化デンプンPh．Eur． 15mg ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ 3mg 圧縮重量 300mg 活性成分、微結晶セルロース、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプンを５０ ０ミクロン篩にかけ、適切なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシウムを ２５０ミクロン篩にかけ、活性混合物と混合する。混合物は適切なパンチを用い て錠剤に圧縮する。 ｂ． 活性成分 50mg ラクトース−水和物ＵＳＰ 120mg 前ゼラチン化デンプンPh．Eur． 20mg クロスポビドンＮＦ 8mg ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ 2mg 圧縮重量 200mg 活性成分、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプンを一緒に混合し、水で造粒 する。湿潤塊を乾燥および粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポ ビドンを２５０ミクロン篩にかけ、顆粒と混合する。得られた混合物は適切な錠 剤パンチを用いて圧縮する。 カプセル ａ． 活性成分 50mg 前ゼラチン化デンプンPh．Eur． 148mg ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ 2mg 全重量 200mg 活性成分および前ゼラチン化デンプンを５００ミクロンメッシュ篩にかけ、一 緒に混合し、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロン篩にかける）で滑沢化 する。混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。 ｂ． 活性成分 50mg ラクトース−水和物ＵＳＰ 223mg ポビドンＵＳＰ 12mg クロスポビドンＮＦ 12mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 全重量 300mg 活性成分およびラクトースを一緒に混合し、ポビドンの溶液で造粒する。湿潤 塊を乾燥および粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンを２ ５０ミクロン篩にかけ、顆粒と混合する。得られた混合物は適切なサイズの硬ゼ ラチンカプセルに充填する。 調剤例で使用上好ましい活性成分は例１４の化合物である。ＣＣＫ−Ｂレセプター結合 ＣＣＫ−Ｂレセプターに対する本発明の化合物の結合親和性（モルモット皮質 アッセイ）は、G Dal Forno et al.，J．Pharmacol．Exp & Ther.，261，1056− 1063の操作を用いて測定した。本発明の代表的化合物で測定されたｐＫｉ値は下 記のとおりであった。 化合物例番号 ｐＫｉ １ ９ ２ ８．４ ３ ８．６ ４ ８．８ ５ ８．５ ６ ８．７ ７ ８．８ ８ ８．８ ９ ８．９ １０ ９．１ １１ ９．３ １３ ８．２ １４ ９ １６ ８．３ １７ ８．６ １８ ８．９ １９ ８．５ 本発明の化合物は本質的に無毒性で、治療上有用な用量である。すなわち、例 えば、不都合な作用は、例１４の化合物がＣＣＫ−Ｂ拮抗剤活性を示す用量でラ ットおよびイヌに投与されたときに観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２４３ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シャー、プリトム イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩。 〔上記式中、 Ｒ₁はＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆またはＣＨ₂ＣＯＲ₇を表し、 Ｒ₂はフェニル基を表し、該フェニル基は場合によってハロゲン、アルキル、 ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ 、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、また はオキサジアゾリルから選択される一または二の置換基で置換されていてもよく 、 ＡはＣ_1-4直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、 Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ₃およ びＲ₄はそれらが結合して いる窒素原子と一緒になって飽和５〜７員ヘテロ環を形成しており、その環は酸 素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子を更に含有していてもよく、 Ｒ₅は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ₆はハロゲンで場合により置換されたＣ_1-4アルキルまたはフェニルを表すか 、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５ 〜７員ヘテロ環を表し、その環は場合により一または二のメチル基で置換されて いるか、またはベンゼン環と縮合しており、 Ｒ₇はＣ_1-4アルキルまたは場合により置換されたフェニルから選択される基を 表し、 Ｒ₈は水素またはハロゲン原子を表し、 ｎは０、１または２である〕。 ２． Ｒ₁がＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅がメチルまたはエチルを表し、Ｒ₆ がハロゲンで場合により置換されたフェニルを表すか、あるいはＮＲ₅Ｒ₆がピロ リジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、３，３−ジメチルピロリジノ、ピペリジ ノ、３，３−ジメチルピペリジノ、または１−テトラヒドロキノリノから選択さ れる飽和ヘテロ環を表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ₂がフェニルであるか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、 アミノ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキサゾリル、または１， ２，４ −オキサジアゾール−３−イルから選択される一または二の基で置換されたフェ ニルである、請求項１又は２に記載の化合物。 ４． Ｒ₂がフッ素、オキサゾール−５−イル、またはメトキシで置換された フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ａがメチレン鎖である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． ＮＲ₃Ｒ₄がピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリ ノ、チオモルホリノ、またはＮ−メチルピペラジノ基を表す、請求項１〜５のい ずれか一項に記載の化合物。 ７． ＮＲ₃Ｒ₄がモルホリノである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化 合物。 ８． Ｒ₈が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９． ２−〔３−〔３−（３−メトキシフェニル）ウレイド〕−５−モルホリ ン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン−１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、その（＋）エ ナンチオマー、およびその生理学上許容される塩。 １０． Ｎ−メチル−２−〔５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ− ３−（３−フェニルウレイド） −２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−フェ ニルアセトアミド； Ｎ−メチル−２−〔５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−３−〔３ −（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−２，３−ジヒドロベンゾ〔 ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル〕−Ｎ−フェニルアセトアミド； ２−〔３−〔３−（３−シアノフェニル）ウレイド〕−５−モルホリン−４− イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン −１−イル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド； １−〔５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１−（２−オキソ −２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕−３−（３−オキサゾール−５−イルフェニ ル）尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−〔３−〔３−（４−フルオ ロフェニル）ウレイド〕−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ− ２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−ィル〕アセトアミド ； 、それらのエナンチオマー、およびそれらの生理学上許容される塩から選択され る化合物。 １１． 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）下記式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ₁、Ａ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が式（ Ｉ）で定義された意味を有し、Ｒ₉が脱離基を表す）： をアミンＲ₂ＮＨ₂（ここで、Ｒ₂は式（Ｉ）で定義された意味を有する）と反応 させるか、 （ｂ）下記式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈およびＡが式 （Ｉ）で定義された意味を有する）： をイソシアネートＲ₂ＮＣＯまたはカルバモイルクロリドＲ₂ＨＮＣＯＣｌ（ここ で、Ｒ₂は式（Ｉ）で定義された意味を有する）と反応させるか、 （ｃ）下記式（ＸＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₈が式（Ｉ）で 定義された意味を有する）： をアミンＲ₃Ｒ₄ＮＨ（ここで、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）で定義された意味を有す る）と反応させ、 その後必要または所望であれば、得られた化合物を、その立体化学異性体への 分離前または後に、下記操作： （１）式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換 （２）式（Ｉ）の化合物からその酸付加塩への変換のうち１以上に付すことから なる方法。 １２． 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を一種以上の生理学上 許容されるキャリアまたは賦形剤とともに混合されて含んでなる、医薬組成物。 １３． 治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。 １４． ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の調節が治療効果である症状 の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物 の使用。 １５． 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与からな る、ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の調節が治療上有効である症状につ いての ヒトを含めた哺乳動物の治療方法。