JPH08509237A - ガストリンまたはｃｃｋ拮抗剤として有用な１，５‐ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ガストリンおよび／またはＣＣＫ‐Ｂ拮抗剤活性を有する下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩。 （式中、Ｒ¹はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ²は置換または非置換フェニル基を表し（置換基は１または２つのハロ、Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-4アルキルチオまたは（ＣＨ₂）_nＲ⁴であり、ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁵ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁷であるか、あるいはＲ⁴はテトラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐トリフルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表し、これらの基は窒素原子の１つにおいてＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい）、Ｒ³はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキルを表し（これらのアルキル基はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ⁶は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル基または基ＳＯ₂ＣＦ₃を表し、Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁸は水素またはハロゲン原子を表し、ｍは０、１または２であり、Ｘは酸素またはＮＨを表し、ｎは０または１である）

Description

【発明の詳細な説明】 ガストリンまたはＣＣＫ拮抗剤として有用な１，５‐ベンゾジアゼピン類 本発明は新規１，５‐ベンゾジアゼピン誘導体、それらの製造方法、それらを 含有した医薬組成物、および医学上のそれらの使用に関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは胃腸組織と中枢神経系に存在 する構造的に関連したペプチドである。コレシストキニンには、その最初に単離 された形をとるアミノ酸３３個の神経ペプチドＣＣＫ‐３３、そのカルボキシ末 端オクタペプチド、ＣＣＫ‐８（これも天然神経ペプチド）、並びに３９および １２アミノ酸形がある。ガストリンは３４、１７および１４アミノ酸形で生じ、 最小活性配列はＣ末端テトラペプチドＴｒｐ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂ （ＣＣＫ‐４）であって、これはＣＣＫおよびガストリン双方で有する共通構造 要素である。 ＣＣＫおよびガストリンは神経および末梢系における胃腸ホルモンおよび神経 伝達物質であり、体中の様々な部位に位置する特定レセプターと結合することに よりそれら各々の生物学的役割を果たす。 コレシストキニンレセプターにはＣＣＫ‐ＡおよびＣＣＫ‐Ｂと称される少く とも２つのサブタイプがあり、双方とも末梢および中枢神経系でみられる。ＣＣ Ｋおよびガストリンレセプター拮抗剤は、動物、更に具体的にはヒトの胃腸およ び中枢神経系のＣＣＫ関連および／またはガストリン関連障害を予防および治療 するために開示されている。 ＵＳ特許第４，９８８，６９２号明細書はコレシストキニン拮抗剤として３‐ アシルアミノ‐１‐アルキル-５‐フェニル‐１，５‐ベンゾジアゼピン誘導体 の群について記載している。更にその明細書では、その化合物がＣＣＫ‐Ｂレセ プターよりもＣＣＫ‐Ａレセブターに対して有意に大きな親和性を有することを 示している。 我々は、ガストリンおよび／またはＣＣＫの有効で特異的な拮抗剤、特にＣＣ Ｋ‐Ｂレセプターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫの拮抗剤である、１ ，５‐ベンゾジアゼピン化合物の新規群を発見した。 このように、本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される 塩および溶媒和物を提供する。 〔上記式中 Ｒ¹はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル 基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、Ｃ_{1 -6} アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキ ル基で置換されていてもよい）、 Ｒ²は置換または非置換フェニル基を表し（置換基は１または２つのハロ、Ｃ_{1 -4} アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオまたは（ＣＨ₂）_nＲ⁴であり、ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4ア ルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁵ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁷である か、あるいはＲ⁴はテトラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐トリ フルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表し、これらの基は窒素原子の １つにおいてＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよ い）、 Ｒ³はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル を表し（これらのアルキル基はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架 橋シクロアルキル基で置換されていてもよい）、 Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁶は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル基または基ＳＯ₂ＣＦ₃を表し、 Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁸は水素またはハロゲン原子を表し、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは酸素またはＮＨを表し、 ｎは０または１である〕 基Ｒ¹およびＲ³が異なる式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子（即 ち、ジアゼピン環の３位を占める炭素原子）を有し、本発明にはすべてのこのよ うな立体異性体とラセミ体を含めたそれらの混合物を含むことは明らかであろう 。 式（Ｉ）の化合物において、置換基または置換基の一部として用いられるとき の“アルキル”は、その基が直鎖でもまたは分岐鎖でもよいことを意味する。こ のため、Ｃ_1-6アルキルにはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペン チル、ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、１，３‐ジメチルブチル、３，３‐ジメチ ルブチル、２，３‐ジメチルブチルがある。 基Ｒ¹およびＲ³において、基または基の一部としてのＣ_3-7シクロアルキルと いう用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま たはシクロヘプチルのような単環式アルキル基に関する。基または基の一部とし てのＣ_7-11架橋シクロアルキルという用語はアダマンチル、ノルボルナニルま たはノルボルネニルのような基に関する。 式（Ｉ）の化合物の定義におけるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたは ヨード置換基を表す。 Ｒ²が単一の置換基で置換されたフェニル基であるとき、これはオルト、パラ 、または更に好ましくはメタ位にある。 Ｒ⁸がハロゲンであるとき、これは好ましくは塩素またはフッ素である。 ｍが１または２であるとき、ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素は好まし くは７および／または８位にある。 Ｒ¹がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を表すとき、これは好ましくは ヒドロキシで置換されたＣ_2-6アルキル基である。このような基の例には２‐ヒ ドロキシエチル、３‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒド ロキシ‐３‐メチルブチルおよび２‐ヒドロキシ‐３，３‐ジメチルブチルがあ る。 Ｒ¹および／またはＲ³がＣ_3-7シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表 すとき、これは例えばシクロペンチルのようなＣ_3-7シクロアルキル基で置換さ れたエチルまたは１‐メチルエチルのようなＣ_2-3アルキル基である。 Ｒ¹および／またはＲ³が架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基であるとき、これは例え ば１‐アダマンチルまたは２‐アダマンチル基のようなアダマンチル基、あるい は２‐ノルボルナニル基である。 Ｒ¹および／またはＲ³が架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基で置換されたアルキル基 であるとき、これは好ましくはエチル基、または更に特に架橋Ｃ_7-11シクロアル キル基で置換されたメチル基である。適切な架橋シクロアルキル基の例には１‐ アダマンチルまたは２‐アダマンチルのようなアダマンチル、２‐ノルボルナニ ルまたは５‐ノルボルネニルがある。 Ｒ¹がフェニルで置換されたアルキルであるとき、これは例えばベンジルまた はフェネチルである。 Ｒ¹がアルコキシカルボニルで置換されたアルキルであるとき、これは例えば メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ‐ブトキシカルボニルのよう なアルコキシカルボニルで置換されたメチル、エチルのようなＣ_1-3アルキルで ある。 Ｒ⁴がテトラゾール基を表すとき、適切な例には以下のものがある。 Ｒ⁴がカルボキサミドテトラゾール基を表すとき、適切な例には以下のものが ある。 Ｒ⁴が３‐トリフルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表すとき、適 切な例には以下のものがある。 基Ｒ⁶は前記の意味を有する。Ｒ⁶が水素原子を表すとき、各ヘテロ環式基に ついて様々な異性体はそのヘテロ環式基の互変異性体であり、すべての互変異性 体が含まれることは明らかであるが、式では単一の互変異性体を示している。 適切なＲ¹基の例にはアダマンチル、ノルボルナニル、フェネチル、Ｃ_1-6アル キル、例えばメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３‐メチルブチル、３ ，３‐ジメチルブチル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルキル、例えば２‐ヒドロキシエチ ル、３‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシ‐３‐ メチルブチルまたは２‐ヒドロキシ‐３，３‐ジメチルブチル、Ｃ_5-7シクロア ルキル、例えばシクロヘキシル、架橋Ｃ_7-10シクロアルキル基で置換されたＣ_{1- 2} アルキル、例えば２‐ノルボルナニルメチル、５‐ノルボルネニルメチル、２ ‐アダマンチルメチル、２‐アダマンチルエチル、２‐（１‐アダマンチル）エ チル、１‐アダマンチルメチル、アルコキシカルボニルアルキル、例えばエトキ シカルボニルエチル、２‐メトキシエチルまたは２‐シクロペンチルエチル、ま たはシクロヘキシルメチルがある。 適切なＲ³基の例にはＣ_1-6アルキル、例えばメチル、３‐メチルブチル、３， ３‐ジメチルブチル、Ｃ_5-7シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、Ｃ_7-10架 橋シクロアルキル、例えばアダマンチルまたはノルボルナニル、またはＣ_5-7シ クロアルキル、Ｃ_7-10架橋シクロアルキルで置換されたＣ_1-2アルキル、例えば １‐アダマンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルがある。 適切なＲ²基の例には臭素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、メチルチオ、 トリフルオロメチル、シアノ、ジメチルアミノ、ＣＯ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵は水素またはエ チルである）、ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣＨ₃、ＣＯＮＨＮＳＯ₂ＣＨ₃、 で場合により置換されたフェニルがある。 式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、基Ｒ¹およびＲ³が異なる意味を有する場 合である。 式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、Ｘが基ＮＨである場合である。 特に好ましいＲ¹基にはメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３‐メチ ルブチル、３，３‐ジメチルブチル、２‐ヒドロキシエチル、３‐ヒドロキシプ ロピル、メトキシエチル、エトキシカルボニルエチル、シクロヘキシルまたは１ ‐アダマンチルメチルがある。 特に好ましいＲ³基には１‐アダマンチル、１‐アダマンチルメチル、シクロ ヘキシルメチルまたは３‐メチルブチルがある。更に好ましくは、Ｒ³は１‐ア ダマンチルまたは１‐アダマンチルメチルを表す。 特に好ましいＲ²基にはフェニル、あるいはメチル、メトキシ、ジメチルアミ ノ、フルオロ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅または５‐１Ｈ‐テトラゾリルで置換され たフェニルがある。 式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、Ｒ¹がメチル、３‐メチルブチル、Ｃ_2-3 ヒドロキシアルキル、例えば２‐ヒドロキシエチルまたは３‐ヒドロキシプロピ ル、２‐エトキシカルボニルエチル、２‐メトキシエチル、あるいはシクロヘキ シルを表し、Ｒ³が１‐アダマンチルまたは１‐アダマンチルメチルを表す場合 である。 化合物の別の好ましい種類は、Ｒ²がメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、フ ルオロまたはカルボキシで場合により置換されたフェニルである場合である。 Ｒ⁸が水素を表す式（Ｉ）の化合物も、化合物の別の好ましいクラスを更に表 す。 式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類は、Ｒ¹がメチル、３‐メチルブチル、 ２‐ヒドロキシエチル、３‐ヒドロキシプロピル、２‐エトキシカルボニルエチ ル、２‐メトキシエチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ³が１‐アダマンチル メチルを表す場合である。この種類の中で特に好ましい化合物には、Ｒ²がメチ ルで場合により置換されたフェニルを表し、Ｒ⁸が水素を表し、ＸがＮＨを表す 場合である。 化合物の別の特に好ましい種類は、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ³が１‐アダマンチ ルである場合である。この種類の中で特に好ましい化合物には、Ｒ⁸が水素を表 し、ＸがＮＨを表し、Ｒ²がメチル、フルオロまたはカルボキシで場合により置 換されたフェニルを表す場合がある。 特に好ましい化合物は： Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ヒドロキ シエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ‐３‐イル〕‐Ｎ’‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２メトキ シエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ ル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチ ルブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジ アゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（シクロヘ キシル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ ３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチルブ チ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼ ピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル尿素； Ｎ‐（１‐アダマンチルメチル）‐３‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フ ェニルオキシカルボニル〕アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチルブチ‐ １‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ； Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒドロキ シプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐エトキシ カルボニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジ アゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； およびそれらのエナンチオマーである。 別の特に好ましい化合物には： １‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐２，３ ，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル ）‐３‐ｍ‐トリル尿素； １‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐２，３ ，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル ）‐３‐（４‐フルオロフェニル）尿素； ３‐〔３‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３ ‐イル）ウレイド〕安息香酸； および更に特にそれらのエナンチオマーがある。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、例えば薬学上許容される無機ま たは有機酸から形成される慣用的な塩と、四級アンモニウム酸付加塩がある。適 切な酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、 酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石 酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グル タミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等がある。シュウ酸 のような他の酸はそれ自体薬学上許容されないが、本発明による化合物とそれら の薬学上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の製造に有用かもしれな い。 Ｒ⁵が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切なカチオンと薬学上許容される塩 を形成することがある。適切な薬学上許容されるカチオンにはアルカリ金属（例 えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウ ムまたはマグネシウム）カチオンがある。 本発明による化合物に関する以下の言及には、式（Ｉ）の化合物並びにそれら の薬学上許容される塩および溶媒和物の双方を含む。 本発明による化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫの有効で特異的な拮抗 剤である。本発明による化合物は、例えばモルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経 叢（longitudinal muscle-myenterlc plexus）においてＣＣＫ‐Ａ拮抗剤の存在 下でＣＣＫ‐４の収縮作用を阻害する化合物の能力により証明されるように、特 にＣＣＫ‐ＢレセプターにおけるＣＣＫの拮抗剤であることが示された。 本発明による化合物は、j.J.Reeves and R.Stables,Br.J.Pharmac.,1985,86,p .677-684に記載された操作を用いて、ラット摘出胃粘膜からのペンタガストリン 刺激酸分泌を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリンの拮抗 剤であることも示された。 本発明による化合物は、モルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経叢においてＣＣ Ｋ‐８の収縮活性を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリン および／またはＣＣＫ‐Ｂレセプターにおけるそれらの活性と比較して、ＣＣＫ ‐Ａレセプターで有意に弱い活性を有することもわかった。 モルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経叢の調製および用法は、K-H Buchheit e t al,Nauyn-Schmeideberg's Arch.Pharmacol.(1985),329,p.36-41およびV.L.Luc aites et al(1991),J.Pharmacol.Exp.Ther.,256,695-703に記載されている。 ＣＣＫ‐ＡレセプターよりもＣＣＫ‐Ｂレセプターに対して大きな本発明によ る化合物の親和性は、G.Dal Forno et al.,J.Pharmacol.Exp.＆Ther.,261,1056- 1063,1992に記載されたＣＣＫレセプター結合アッセイを用いて確立されている 。 したがって、本発明による化合物は、ガストリンまたはＣＣＫの作用の改善が 治療上有益である哺乳動物、特にヒト、における障害の治療および／または予防 に有用である。このため、本発明による化合物はＣＣＫおよび／またはガストリ ンが関与する中枢神経系障害の治療に有用である。例えば、不安障害（恐慌性障 害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害 および全般性不安障害）、遅発性ジスキネジア、うつ病、パーキンソン病または 精神病が挙げられる。本発明による化合物は、胃腸障害、特に胃酸度を低下させ ることに利点がある障害、の治療にも有用である。このような障害には消化性潰 瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群がある。それらは過敏性 腸症候群、過剰膵液分泌、急性膵炎、運動障害、洞Ｇ細胞過形成、底部粘膜過形 成または胃腸新生物のような胃腸障害の治療にも有用である。それらは乱用およ び禁断薬物または物質による依存症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群または食欲 調節系の機能不全の治療、並びに下部食道、胃、腸および結腸のある腫瘍の治療 にも有用である。本発明による化合物は、鎮痛を直接誘導するか、あるいはオピ エートまたは非オピエート媒介鎮痛を高め、しかも麻酔または痛覚の喪失を誘導 する上でも有用である。 したがって、本発明は治療、特にヒト医学、で有用な式（Ｉ）の化合物あるい はその薬学上許容される塩または溶媒和物を提供する。 もう１つの面によれば、本発明はガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改 善が治療上有効である症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物ある いはその薬学上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。 本発明の別の面によれば、我々は式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容さ れる塩または溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる、特にガストリン および／またはＣＣＫの作用の改善が治療上有効である症状の治療における、ヒ トを含めた哺乳動物の治療方法を提供する。 ここで治療への言及が確定疾患または症状の治療だけでなく予防にも及ぶこと は、当業者に明らかであろう。 治療で使用上要求される本発明による化合物の量は治療される症状の性質と患 者の年齢および症状に応じて変り、最終的には担当医または獣医の裁量に委ねら れることも更に明らかであろう。しかしながら、一般的に、成人治療に用いられ る用量は典型的には０．０１〜２０００mg／日、例えば０．０１〜５００mg／日 の範囲である。 望ましい用量は、好ましくは単一用量でまたは適当な間隔で投与される分割用 量として、例えば１日２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として供与される 。 本発明による化合物は動物でＣＣＫの機能と拮抗するため、それらは動物で食 物摂取量を増加させるために約１〜１０mg/kgの１日用量で飼料添加物として用 いてもよい。 治療用の場合、本発明による化合物はそのままで投与することも可能であるが 、医薬処方物として活性成分を提供することが好ましい。 このため、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を１種以 上の薬学上許容されるキャリア、場合により他の治療および／または予防用成分 と一緒に含んだ医薬処方物を更に提供する。キャリアは処方物の他の成分と適合 してその受容者に有害でないという意味で“許容”されねばならない。 本発明の組成物には、特に経口、経口腔（buccal）、非経口、埋込みまたは直 腸投与用に処方された形をとるものがある。経口投与が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム 、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、ヒドロキシプロピルセルロース 、デンプンの粘滑物またはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース 、糖、微結晶セルロース、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトー ル；滑沢剤、例えば水素付加植物油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプ ンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリ ウムのような慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界で周知の方法 に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶 液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよく、あるいは使用前に 水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供してもよい。このよ うな液体製剤は懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グル コース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素付加食用脂；乳化剤、 例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒク ル（食用油も含む）、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プ ロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安 息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような慣用的な添加剤も含有 してよい。組成物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐 薬基剤を含有した、坐剤として処方してもよい。 経口腔投与用の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはトローチの形をと ってよい。 本発明による組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方しても よい。注射用処方は前充填シリンジ、バイアルおよびアンプルまたは多数回投与 容器内で単位投与形として供され、保存剤が添加される。組成物は油性または水 性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、懸 濁、安定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。あるいは、活 性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水で調製さ れる、凍結乾燥により得られる粉末形であってもよい。 本発明による組成物はデポ（depot）製剤として処方してもよい。このような 長時間作用処方物は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によ り投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマーもし くは疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン 交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として処方される。 本発明による組成物は０．１〜９９％の活性成分、好ましくは錠剤およびカプ セルの場合３０〜９５％、液体製剤の場合３〜５０％を含有する。 一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁸およびｍが式（Ｉ）で定義された下 記アミン（II）： をイソシアネートＲ²ＮＣＯまたは化合物Ｒ²ＸＣＯＣｌ（Ｒ²およびＸは前記の 意味を有する）と反応させることにより製造される。 反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（ 例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）またはそ れらの混合液のような適切な溶媒の存在下０〜８０℃範囲の温度で行う。 式（II）の化合物は下記式（III）の化合物の還元により製造される。 還元は亜鉛および酢酸を用いて０〜５０℃範囲内の温度で行われる。あるいは、 還元はメタノールのような溶媒中でギ酸アンモニウムおよびパラジウム炭を用い て行ってもよい。 式（III）の化合物は、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたは酢酸エチ ルのような適切な溶媒中で、下記オルトフェニレンジアミン（IV）と二酸クロリ ド（Ｖ）との反応により製造される。 式（IV）の化合物は既知化合物であるか、または類似方法により製造してもよ い。例えば、式（IV）の化合物は下記アミン（VI）のアルキル化により製造され る。 アミン（VI）は、場合によりＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような溶媒中ヨウ 化ナトリウムの存在下で、化合物Ｒ¹Ｙ（Ｙは塩素または臭素である）と反応さ せてもよい。 Ｒ¹が場合により置換されたアルキル基である式（IV）の化合物は、適切なア ルデヒドまたはケトンとの反応と、同時にまたはその後に反応生成物の還元によ り、化合物（VI）から製造してもよい。 Ｒ¹またはＲ³が場合により置換されたアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、 式（Ｉ）の場合に相当するが、Ｒ¹またはＲ³が水素を表す化合物のアルキル化に より製造される。アルキル化方法は、適切な塩基の存在下、非プロトン溶媒中で 、適切な化合物Ｒ¹ＹまたはＲ³Ｙ（Ｙは脱離基、例えば臭素である）を用いて行 われる。例えば、反応はＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基と して水素化ナトリウムを用いて行われる。あるいは、反応はケトン、例えばアセ トン、のような溶媒中、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ ム、の存在下で行ってもよい。 式（Ｉ）の化合物は本発明による他の化合物に変換してもよい。 Ｒ²がカルボキシル基で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ² がアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の対応化合物 の加水分解により製造される。 Ｒ¹がＣ_2-6ヒドロキシアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がアルコキ シカルボニルＣ_1-5アルキル基を表す対応化合物の還元により製造される。 上記方法において、中間体（II）、（III）、（Ｖ）および（VI）の基Ｒ¹およ びＲ³は式（Ｉ）で定義されたような基でも、またはそれに変換しうる基でもよ い。 式（Ｉ）の化合物は、少くとも１つの不斉炭素原子、即ち置換尿素基が結合さ れたジアゼピン環の炭素原子を含んでいる。式（Ｉ）の化合物の特定エナンチオ マーは、キラルＨＰＬＣのような慣用的操作を用いるラセミ化合物の分割により 得られる。あるいは、必要なエナンチオマーは、アミン（II）から式（Ｉ）の化 合物を製造するために前記されたいずれかの方法を用いて、式（II）の対応エナ ンチオマーアミンにより製造してもよい。 アミン（II）のエナンチオマーは、Ｒ‐カンファースルホン酸のような適切な 光学活性酸との塩形成のような慣用的操作を用いて、ラセミアミン（II）から製 造される。あるいは、ラセミアミンは適切なエナンチオマーベンジル基を導入す るためにアミノ基において、例えば（Ｓ）‐（＋）‐２‐（４‐トルエンスルホ ニルオキシ）フェニル酢酸メチルエステルとの反応でアルキル化してもよい。次 いで得られたジアステレオマーの混合物は慣用的手段、例えばクロマトグラフィ ーにより分離され、その後アミノ保護基が適切な溶媒、例えばメタノール中、で 例えば水酸化パラジウム炭素および水素を用いる触媒水素化分解、例えばパラジ ウムにより除去される。 下記例は非制限的なものであり、本発明を説明している。製造および例におい て、他で指摘されないかぎり：融点（m.p.）はBuchl m.p.装置で調べたが、未補 正である。すべての温度は℃に関する。赤外線スペクトルはＦＴ‐ＩＲ装置にお いてクロロホルム‐ｄ₁溶液中で測定した。プロトン磁気共鳴（¹Ｈ‐ＮＭＲ）ス ペクトルはクロロホルム‐ｄ₁中の溶液として３００ＭＨｚで記録した。化学シ フトは内部標準としてＭｅ₄Ｓｉから低磁場側（ｄ）にｐｐｍで報告され、シン グレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）またはマ ルチプレット（ｍ）として示されている。カラムクロマトグラフィーはシリカゲ ル（Merck AG Darmstadt,Germany）で行った。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた。“ペトロール”とはb.p.４０‐６０℃の石油エーテルに関する。ジクロ ロメタンは水素化カルシウムで再蒸留し、テトラヒドロフランはナトリウムで再 蒸留し、エチルエーテルはナトリウムで再蒸留し、酢酸エチルは活性化モレキュ ラーシーブで乾燥させた。下記略号が明細書で用いられている。ＥＡ＝酢酸エチ ル、ＣＨ＝シクロヘキサン、Ｐ＝石油エーテル４０‐６０℃、ＴＨＦ＝テトラ ヒドロフラン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＥ＝エチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ， Ｎ‐ジメチルホルムアミド。T.l.c.はシリカプレートでの薄層クロマトグラフィ ーに関する。中間体１ Ｎ‐（１‐アダマンチルメチル）‐１，２‐フェニレンジアミン １，２‐フェニレンジアミン（５ｇ）をメタノール（１００ml）中１‐アダマ ンタンカルボキサルデヒド（７．６ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３°で２時間 攪拌し、その後水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を少しずつ加えた。得られ た混合液を２３°で２時間攪拌し、その後酢酸エチル（４００ml）で希釈し、濾 過した。有機層を塩水（３００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を 得、これをエチルエーテルに溶解し、まだ存在している無機塩を濾去した。濾液 を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色 固体物として標題化合物（１．２ｇ）を得た。m.p.８６‐７°．T.l.c.ＣＨ‐Ｅ Ａ（７：３）Ｒｆ０．６中間体２ Ｎ‐（１‐アダマンチルメチル）‐Ｎ′‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐１， ２‐フェニレンジアミン ブロモ３‐メチルブタン（０．４３ml）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（５０ml）中 中間体１（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．５８ｇ）の溶液に加えた。 得られた溶液を１３０°に５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水（１００ ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽 出液を塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これ をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製して 、ベージュ色固体物として標題化合物（０．７ｇ）を得た。m.p.６４‐５°．T. l.c.ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．８２中間体３ １‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチルブチ‐ １‐イル）‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ １，５‐ベンゾジアゼピン 中間体２（０．７ｇ）および２‐フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（０ ．６３ｇ）を各々テトラヒドロフラン（２０ml）に溶解し、窒素雰囲気下でテト ラヒドロフラン（１０ml）を含むフラスコに入れた。完全に添加後、溶液を５０ °で１時間加熱した。溶液を真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュク ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製して、黄色固体物とし て標題化合物（０．６６ｇ）を得た。m.p.１０４‐５°．T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（７ ：３）Ｒｆ０．６８中間体４ １‐（１‐アダマンチルメチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン ゾジアゼピン 亜鉛末（０．５９ｇ）を氷酢酸（３ml）中中間体３（０．６３ｇ）の溶液に加 えた。混合液を２３°で４時間攪拌し、その後亜鉛からデカントした。溶液を１ ０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ml ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下 で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、白色固体物として標 題化合物（０．３６ｇ）を得た。m.p.２１８‐９°．T.l.c.ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９ ５：５）Ｒｆ０．３２．ＩＲ：３３５２および３４００（ＮＨ₂），１６８６お よび１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９７（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；¹Ｈ‐ＮＭＲ：７．４４‐ ７．３７（ｍ），７．３６‐７．２６（ｍ），４．４２（ｄ），４．０１（ｓ） ，３．９３（ｍ），３．２５（ｄ），２．１２（ｍ），１．８４（ｍ），１．８ ‐１． ２（ｍ），０．９５（ｄ）中間体５ ２‐ニトロ‐Ｎ‐シクロヘキシルアニリン シクロヘキシルアミン（８．１ml）を窒素雰囲気下０°で１‐フルオロ‐２‐ ニトロベンゼン（４）（３．７mg）に滴下した。得られた橙色固体物に乾燥トル エン（１０ml）を加え、混合液を２３°で３０分間攪拌し、その後ジクロロメタ ン／メタノール１／１（１００ml）で希釈し、有機層を塩水（５０ml）、１０％ 水酸化ナトリウム溶液（５０ml）および塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空 下で濃縮して、橙色固体物として標題化合物（７．４５ｇ）を得た。m.p.１０５ ‐７°．T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ０．７８中間体６ ２‐アミノ‐Ｎ‐シクロヘキシルアニリン 炭酸カリウム（２９．９ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（２６．３ｇ）を エタノール／水１／１（４００ml）中中間体５（７．３３ｇ）の懸濁液に攪拌下 で少しずつ加えた。２時間後に、更に炭酸カリウム（３０．８ｇ）およびヒドロ 亜硫酸ナトリウム（２８．２ｇ）を追加し、得られた懸濁液を２３°で２０時間 攪拌し、その後濃塩酸でｐＨ＝３．５まで酸性化し、真空下で濃縮した。水酸化 ナトリウムの１０％溶液をｐＨ＝１０まで加え、溶液をジクロロメタン（２×１ ５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥し 、真空下で濃縮して、粗製化合物（５．２７ｇ）を得、これをフラッシュクロマ トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）により精製して、赤褐色油状物と して標題化合物（２．８１ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６ ５．ＩＲ：３３８９‐３３７３（ＮＨ＋ＮＨ₂），１６０１（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 中間体７ Ｎ‐（１‐アダマンチルメチル）‐Ｎ′‐（シクロヘキシル）‐１，２‐フェニ レンジアミン メタノール（１００ml）中中間体６（２．６９ｇ）の溶液にメタノール（５０ ml）中１‐アダマンタンカルボキサルデヒド（２．３４ｇ）を加えた。溶液を２ ３°で３０分間攪拌し、その後水素化ホウ素ナトリウム（４．８０ｇ）を少しず つ加えた。得られた混合液を２３°で２時間攪拌し、その後酢酸エチル（２００ ml）で希釈し、有機層を１０％炭酸カリウム溶液（２×１００ml）、塩水（２× １００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュク ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ２４／１で溶出）により精製して、紫色油状物と して標題化合物（１．７９ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１９：１）Ｒｆ０． ６５中間体８ １‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（シクロヘキシル） ‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ ンゾジアゼピン 中間体７（１．７２ｇ）および２‐フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（ １．５０ｇ）を各々ＴＨＦ（２５ml）に溶解し、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ml ）を含むフラスコに入れた。完全に添加後、溶液を２０°で２時間攪拌し、その 後７０°で２時間加熱し、それを酢酸エチル（１００ml）で希釈し、有機層を１ ０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）、塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し 、真空下で濃縮して残渣（２．６ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（ＣＨ‐ＥＡ８／２で溶出）により精製して、黄色泡状物として標題化合物（ ２．２９ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ０．５１中間体９ １‐（１‐アダマンチルメチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（シク ロヘキシル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン 亜鉛末（２．９３ｇ）を氷酢酸（７０ml）中中間体８（２．１９ｇ）の溶液に 少しずつ加えた。混合液を２３°で２時間攪拌し、その後更に亜鉛（１ｇ）を追 加し、攪拌を２０時間続けた。亜鉛をセライトのパッドで濾去し、濾液を蒸発さ せ、残渣を酢酸エチル（２００ml）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液およ び塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣（１．９３ｇ）を 得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ９５／５で溶出）に より精製して、標題化合物（１．２８ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９： １）Ｒｆ０．５６中間体１０ Ｎ‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ニトロフェニルアミン ２‐クロロニトロベンゼン（１０ｇ）、炭酸カリウム（１７．５ｇ）、ヨウ化 銅（Ｉ）（６０９mg）および１‐アダマンタンアミン（１９．２ｇ）の混合液を 窒素下１８０°で６時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、シリカに吸着させ た。これを溶出液としてヘキサン‐ＥＡ（９：１）でクロマトグラフィーに付し て、２９％２‐クロロニトロベンゼンを含有した橙／褐色結晶固体物として標題 化合物（１０．８６ｇ）を得た。T.l.c.ヘキサン‐ＥＡ（９９：１）Ｒｆ０．２ ３中間体１１ Ｎ‐アダマンタン‐１‐イルベンゼン‐１，２‐ジアミン 中間体１０の場合のように製造されたＮ‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ニト ロフェニルアミン（６ｇ）の酢酸エチル（１２０ml）溶液を5％白金炭素（６０ ０mg）により２３°、１atm圧で２時間水素付加させた。触媒をハイフローで濾 去し、濾液を蒸発させて、褐色固体物を得た。これをシリカに吸着させ、溶出液 としてヘキサン‐ＥＡ（２０：３）でクロマトグラフィーに付して、クリーム色 結晶として標題化合物（３．４５ｇ）を得た。m.p.６９‐７１°中間体１２ Ｎ‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ′‐メチルベンゼン‐１，２‐ジアミン ヨウ化メチル（０．５６４ml）を窒素下２３°で乾燥ＤＭＦ（８ml）中中間体 １１（２ｇ）および炭酸カリウム（１．７５ｇ）の混合液に加えた。４．５時間 後に混合液を水（１００ml）に注ぎ、ＥＡ（２×１００ml）で抽出した。合わせ た抽出液を水および飽和塩水で洗浄し、その後乾燥および蒸発させた。残渣を溶 出液としてヘキサン‐ＥＡ（８：１〜６：１〜４：１）でクロマトグラフィーに 付して、標題化合物とＮ‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐メチルベンゼン‐１， ２‐ジアミンの７０：３０混合物（９０４mg）を黄色固体物として得た。m.p.６ ８‐７６°分解中間体１３ １‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐３‐（フェニルヒドラゾノ）‐１， ５‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２，４‐ジオン 精製せずに用いる中間体１２（８７８mg）と２‐（フェニルヒドラゾノ）プロ パンジオイルジクロリド（８４１mg）の各乾燥ＴＨＦ（３０ml）溶液を窒素下‐ ５°で乾燥ＴＨＦ（３０ml）に２５分間かけて同時に滴下した。２４時間後に溶 液を蒸発乾固させ、残渣を１Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（１５０ml）とＥＡ（２×１０ ０ml）に分配した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた 。残渣を溶出液としてヘキサン‐ＥＡ（２：１）でＥｔ₃Ｎ不活化シリカのクロ マトグラフィーに付し、クランキーな（crunchy）黄色泡状物として標題化合物 （５５１mg）を得た。T.l.c.Ｅｔ₃Ｎ不活化ＳｉＯ₂（ヘキサン‐ＥＡ１：１）Ｒ ｆ０．２８．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃溶液）２９１２，１６５１，１５２０，１３７７ ，１１８９，８２０cm^-1 中間体１４ １‐アダマンタン‐１‐イル‐３‐アミノ‐５‐メチル‐１，５‐ジヒドロ‐ベ ンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２，４‐ジオン 氷酢酸（６ml）中中間体１３（５３０mg）の溶液を冷水浴中の氷酢酸（４ml） 中亜鉛末（５６８mg）の懸濁液に滴下した。３時間後に混合液をハイフローで濾 過し、濾液を蒸発させた。残渣を固体炭酸ナトリウムで慎重に塩基性化された水 （２０ml）とＥＡ（２×４０ml）に分配した。合わせた有機抽出液を飽和塩水で 洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣を溶出液としてＤＣＭ中２〜４％ＭｅＯＨ でクロマトグラフィーに付し、黄色固体物として標題化合物（３３８mg）を得た 。m.p.１９４°．T.l.c.（９５：５ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．１５中間体１５ Ｎ‐メチル‐２‐ニトロアニリン 塩酸メチルアミン（２．７ｇ）および水酸化ナトリウムの１０％水溶液（３０ ml）をＴＨＦ（２０ml）中１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（２．８２ｇ）の 溶液に加えた。混合液を２３°で２４時間保った。次いで反応混合液を真空下で 濃縮し、１０％水性水酸化ナトリウム（３０ml）に溶解し、ＥＡ（３×３０ml） で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）、塩水（５ ０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発により橙色油状物として標題化合物（ ２．８９４ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（１：４）Ｒｆ０．５７中間体１６ Ｎ‐メチル-２‐アミノアニリン １０％パラジウム炭（３．９２ｇ）をメタノール（５０ml）中中間体１５（２ ．８ｇ）の溶液に加えた。混合液を大気圧下で９時間水素付加し、その後セライ トパッドで濾過し、真空下で蒸発させ、褐色油状物として標題化合物（１．７６ ５ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（１：２）Ｒｆ０．３１中間体１７ アダマンタン‐１‐カルボン酸（２‐メチルアミノフェニル）アミド ＥＡ（５０ml）中中間体１６（１．７６ｇ）の溶液およびＥＡ（５０ml）中塩 化アダマンチルカルボニル（２．６０ｇ）の溶液をＥＡ（１５０ml）中トリエチ ルアミン（２ml）の溶液に同時に（１時間かけて）滴下した。添加が終了したら すぐに混合液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（２００ml）で希釈し、１０％水性水 酸化ナトリウム（２００ml）、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ml）および塩 水（２００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮して灰白色固体物（ ３．６２ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ７：１、 ５：１および３：１で溶出）により精製して、淡褐色固体物として標題化合物（ ２．９４４ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ／ＥＡ（４：１）Ｒｆ０．３９中間体１８ Ｎ‐アダマンタン‐１‐メチル‐Ｎ′‐メチルベンゼン‐１，２‐ジアミン ０°で冷却された乾燥トルエン（６０ml）中中間体１７（２．９６ｇ）の溶液 に、ボラン硫化メチル錯体（２．７１ml）を窒素雰囲気下で滴下した。混合液を ２３°に加温し、その後２．５時間還流した。溶液の冷却後、炭酸カリウムの飽 和水溶液（１００ml）を慎重に加えた。次いで混合液をＥＡ（２００ml）で希釈 し、飽和水性炭酸カリウム（１００ml）、塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥させ た。真空下で濃縮後に得られた残渣をメタノール（６０ml）に溶解し、その後固 体炭酸ナトリウム（１１．０２ｇ）を加え、懸濁液を１７時間還流し、室温で３ 日間保った。混合液を蒸発させ、ＥＡ（２００ml）で希釈し、５％水性アンモニ ア（２００ml）および塩水（２００ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ ＣＨ／ＥＡ１９：１で溶出）により精製して、褐色ロウ状物として標題化合物（ ０．６９８ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ／ＥＡ（１９：１）Ｒｆ０．３７中間体１９ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐メチル‐３‐フェ ニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼ ピン ＥＡ（５０ml）中中間体１８（０．６９０ｇ）の溶液をＥＡ（５０ml）中フェ ニルヒドラゾノマロニルジクロリド（０．７５３ｇ）の溶液に滴下した。混合液 を２３°で４５分間攪拌し、その後５０°で１時間保った。混合液を１０％水性 水酸化ナトリウム（１００ml）、塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥させた。減圧 下で濃縮後に、標題化合物（１．１０４ｇ）を黄色泡状物として得た。T.l.c.Ｃ Ｈ／ＥＡ（１：４）Ｒｆ０．３５中間体２０ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐メチ ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 乾燥メタノール（８０ml）中中間体１９（１．１ｇ）の溶液に１０％パラジウ ム炭（１．０６ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．５７７ｇ）を加えた。混合液 を１０分間還流し、その後セライトパッドで濾過し、真空下で蒸発させ、ジエチ ルエーテル（２００ml）に溶解し、１０％水性塩酸（２００ml）で抽出した。水 層を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、その後ＥＡ（２５０ml）で抽出し、塩水 （２００ml）で洗浄し、乾燥させた。真空下の濃縮と、残渣のフラッシュクロマ トグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１で溶出）による精製で、褐色泡状物とし て標題化合物（０．７１８ｇ）を得た。T.l.c.ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）Ｒｆ ０．５．ＩＲ：３３７０‐３１１７（ＮＨ），１６９３，１６６６（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 中間体２１ （Ｓ）‐（＋）‐２‐（４‐トルエンスルホニルオキシ）フェニル酢酸メチルエ ステル （Ｓ）‐（＋）‐メチルマンデレート（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（ １．６７ml）を乾燥ジクロロメタン（５０ml）に溶解した。混合液を０°に冷却 し、その後乾燥ＤＣＭ（１００ml）中４‐トルエンスルホニルクロリド（９．１ ５１ｇ）の溶液を−５〜５°の温度に維持しながら攪拌下でゆっくり滴下した。 溶液をこの温度で７．５時間保った。その後、混合液を１０％水性塩酸（１００ ml）および塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物質を フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ５：１、その後２：１で溶出）によ り精製して、白色ロウ状物として標題化合物（２．３０２ｇ）を得た。T.l.c.Ｃ Ｈ／ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．５４．ＨＰＬＣ：（＋）／（−）＝９９／１ e.e. ＝９８％．m,p.５７‐５８°中間体２２ 〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐メチル‐２，３ ，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕アミノ フェニル酢酸メチルエステル（ジアステレオマー１） ジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ml）を乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間 体２０（０．６４０ｇ）および中間体２１（１．４４１ｇ）の溶液に加えた。混 合液を７．５時間還流し、その後それを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（６０ ml）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（３５ml）、塩水（３５ml）で洗 浄し、乾燥させた。真空下で濃縮後に粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー （ＥＡ／ＣＨ１：３、その後１：２および２：３で溶出）により何回か精製して 、白色泡状物として標題化合物（０．１０５ｇ）を得た。T.l.c.（ＥＡ／ＣＨ２ ：３）Ｒｆ０．３６．d.e.＝１００％（ＮＭＲによる）．m.p.１０５‐１１０° ．〔α〕_Ｄ＝−１２７．５°中間体２３ （−）‐１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐ ５‐メチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 炭担持２０％水酸化パラジウム（II）（０．１３０ｇ）をメタノール（１０ml ）中中間体２２（０．０９３ｇ）の溶液に加えた。混合液を大気圧下で２時間水 素付加した。次いで混合液をセライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗 製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１で溶出）に より精製して、無色油状物として標題化合物（０．０５８ｇ）を得た。T.l.c.（ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）Ｒｆ０．７０．¹Ｈ‐ＮＭＲ：７．４‐７．２５（ｍ ），４．４３（ｄ），４．０８（ｓ），３．５０（ｓ），３．１９（ｄ），１． ８２５（ｂｓ），１．５２（ｍ），１．２１（ｍ）中間体２４ Ｎ‐（１‐アダマンタン‐１‐メチル）‐Ｎ′‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１ ，２‐ベンゼンジアミン ２‐クロロエタノール（８．３６ml）および粉末水酸化カリウム（７．０ｇ） をＤＭＳＯ（１００ml）中中間体１（８．０ｇ）の溶液に加えた。混合液を１４ ０°で６時間加熱し、その後それを水（２００ml）で希釈し、ジエチルエーテル （２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２ ００ml）、塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製物質 を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ１：９で溶出）により 精製して、灰白色固体物として標題化合物（４．６ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ／Ｃ Ｈ（７：１０）Ｒｆ０．５８．m.p.９０‐９５°．ＩＲ：３３３７（ＮＨ＋ＯＨ ），１６０１（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 中間体２５ Ｎ‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐Ｎ′‐〔２‐（ジメチル‐tert‐ブチルシ リルオキシ）エチル〕‐１，２‐ベンゼンジアミン tert‐ブチルジメチルシリルクロリド（２．８ｇ）およびイミダゾール（２． ５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１００ml）中中間体２４（４．６ｇ）の溶液に加えた。混 合液を２３°で１５時間攪拌し、その後それをジエチルエーテル（３００ml）で 希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ml）、塩水（３００ml）で洗浄し、 乾燥させた。減圧下の蒸発により白色固体物として標題化合物（６．１５ｇ）を 得た。T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（４：１１）Ｒｆ０．９．m.p.９０−９５°．¹Ｈ‐Ｎ ＭＲ：６．８４‐６．７０（ｍ），６．７‐６．６２（ｍ），３．９（ｔ），３ ．８‐３．３（ｂｓ），３．１７（ｔ），２．７５（ｓ），２．００（ｍ），１ ．８‐１．４（ｍ），０．９１（ｓ），０．０９（ｓ）中間体２６ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ヒドロキシ エチル）‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１ ，５‐ベンゾジアゼピン ＥＡ（１５０ml）中中間体２５（６．１５ｇ）の溶液をＥＡ（１００ml）中フ ェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（４．４ｇ）の溶液に滴下した。混合液を ３時間還流し、その後それを減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（ＥＡ／ＣＨ１：９で溶出）により精製した。標題化合物（４．０ｇ）を黄 色泡状物として得た。T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（７：１０）Ｒｆ０．４．ＩＲ：３４３ ７（ＮＨ），１６４１（Ｃ＝Ｎ）cm^-1 中間体２７ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２ ‐ヒドロキシエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ ジアゼピン １０％パラジウム炭（１．０６ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．５３ｇ）を 乾燥メタノール（８０ml）中中間体２６（１．９ｇ）の溶液に加えた。混合液を １時間還流し、その後セライトパッドで濾過し、真空下で蒸発させ、ジエチルエ ーテル（１００ml）に溶解し、１０％水性ＨＣｌ（１００ml）で抽出した。水層 を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、その後ＤＣＭ（２００ml）で抽出し、塩水 （１００ml）で洗浄し、乾燥させた。真空下の濃縮で、白色固体物として標題化 合物（１．２１ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ／ＭｅＯＨ（４：１）Ｒｆ０．３８．m. p.２２１‐２２３°．ＩＲ：３１４４‐３１８０（ＮＨ＋ＯＨ），１６９１，１ ６５９（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 中間体２８ 〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ヒドロキ シエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ‐３‐イル〕アミノフェニル酢酸メチルエステル（ジアステレオマー１） ジイソプロピルエチルアミン（０．３６６ml）を乾燥ＴＨＦ（５０ml）中中間 体２７（０．８０５ｇ）および中間体２１（１．３４ｇ）の懸濁液に加えた。混 合液を８．５時間還流し、その後それを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（６０ ml）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ml）、塩水（５０ml）で洗 浄し、乾燥させた。真空下で濃縮後に粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー （ＥＡ／ＣＨ１：１、その後３：１で溶出）により何回か精製して、白色泡状物 として標題化合物（０．２１３ｇ）を得た。T.l.ｃ．（ＥＡ／ＣＨ３：２）Ｒｆ ０．４０．d.e.＝１００％（ＨＰＬＣによる）．m.p.１００−１０７°．〔α〕_Ｄ ＝−１２５°中間体２９ （‐）‐１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５ ‐ベンゾジアゼピン 炭担持２０％水酸化パラジウム（II）（０．２６０ｇ）をメタノール（１５ml ）中中間体２８（０．１９５ｇ）の溶液に加えた。混合液を大気圧下で２時間水 素付加した。次いで混合液をセライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗 製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：１で溶出）により 精製して、白色泡状物として標題化合物（０．１２５ｇ）を得た。T.l.c.（ＥＡ ／ＭｅＯＨ４：１）Ｒｆ０．３８．〔α〕_Ｄ＝−４４．６°．m.p.１５２‐１５ ７°中間体３０ １‐（３‐メチル‐１‐ブチル）アミノ‐２‐ニトロベンゼン ＴＨＦ（２０ml）中１‐アミノ‐３‐メチルブタン（１．５ｇ）の溶液を窒素 雰囲気下２３°でＴＨＦ（２０ml）中２‐フルオロニトロベンゼン（２．４ｇ） の溶液中に入れた。混合液を２３°で３時間攪拌し、その後還流下で１．５時間 加熱した。混合液を２３°に冷却し、その後真空下で濃縮して粗製化合物を得、 これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し て、黄色油状物として標題化合物（２．１２ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（４ ：１）Ｒｆ０．７９中間体３１ Ｎ‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐１，２‐ベンゼンジアミン 水（５０ml）中炭酸カリウム（９．１ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（８ ．０ｇ）の溶液をエタノール（３０ml）および水（７０ml）中中間体３０（２． １２ｇ）の混合液に加えた。混合液を２３°で１時間攪拌し、その後濃塩酸でｐ Ｈ＝３まで酸性化した。次いで混合液を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１ ０まで塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた抽出液を 塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、褐色油状物として標題 化合物（１．８ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（４：１）Ｒｆ０．３６中間体３２ Ｎ‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニル）‐Ｎ′‐（３‐メチル‐１‐ブチ ル）‐１，２‐ベンゼンジアミン 炭酸水素ジ‐ｔ‐ブチル（２．４４ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．４２ ｇ）をＴＨＦ（５０ml）および水（４０ml）中中間体３１（３．０ｇ）の溶液に 加え、混合液を３０°で１．５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ ル（１５０ml）で希釈し、水（５０ml）および塩水（５０ml）で洗浄した。有機 層を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（ＣＨ／ＥＡ９：１で溶出）により精製して、ロウ状物として標題化合物（３ ．１ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．３７中間体３３ ２‐ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン二酸ジエチルエステル ジオキサン（６０ml）および水（３６ml）中２‐アミノマロン酸ジエチルエス エル（１０．０ｇ）の溶液に炭酸水素カリウム（１０．４ｇ）を加えた。発泡の 終了後、ベンジルクロロホルメート（７．４ml）を加えた。混合液を２３°で１ ．５時間攪拌し、その後それを減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（４００ml） に溶解し、５％ＨＣｌ（５０ml）および塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、無色油状物として標題化合物（１３ ．６ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（１：４）Ｒｆ０．２５中間体３４ ２‐ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン二酸モノエチルエステル エタノール（１００ml）中中間体３３（１３．５６ｇ）の溶液に水酸化カリウ ム（２．４６ｇ）および水（２０ml）を加えた。混合液を２３°で４時間攪拌し 、その後減圧下で濃縮し、それを無水エタノール（４０ml）から共蒸発させた。 残渣をジエチルエーテル（８０ml）で摩砕して、白色固体物を得た。濾過後に固 体 物をジエチルエーテル（３００ml）に懸濁し、１０％ＨＣｌ（１００ml）で洗浄 した。有機相を塩水（６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発に より、白色固体物として標題化合物（９．４ｇ）を得た。m.p.６５‐７０°中間体３５ Ｎ‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニル）‐Ｎ′‐〔２‐（１‐ベンジルオ キシカルボニルアミノ‐１‐エトキシカルボニル）‐２‐オキソエチル〕‐Ｎ′ ‐（３‐メチル‐１‐ブチル）‐１，２‐フェニレンジアミン ＥＡ（４０ml）中中間体３４（０．９０ｇ）の溶液にＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキ シルカルボジイミド（０．７６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（０．５５ｇ）を加えた。添加終了後、混合液を２０°で１時間攪拌し、そ の後ＥＡ（２０ml）中中間体３２（０．８８ｇ）の溶液を加え、攪拌を２時間続 けた。次いで反応混合液を還流下で４時間加熱し、２０°で２０時間おき、濾過 し、水（５０ml）および塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で 濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ９：１で溶出）によ り精製して、油状物として標題化合物（０．６４ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ （４：１）Ｒｆ０．３３中間体３６ １‐（３‐メチル‐１‐ブチル）‐３‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２， ４‐ジオキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン 濃塩酸（５ml）をエタノール（１５ml）中中間体３５（０．６４ｇ）の懸濁液 に加えた。混合液を２３°で２時間攪拌し、ＥＡで希釈し、水洗し、乾燥し、真 空下で濃縮して油状物（０．４９ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（ＥＡ‐ＣＨ１：１で溶出）により精製して、白色泡状物として標題化合物（ ０．２３ｇ）を得た。T,l.c.ＥＡ‐ＣＨ（１：１）Ｒｆ０．５９．ＩＲ：３４ ３１，３２５６（ＮＨ），１７３４，１７１７（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 中間体３７ ３‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐５‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐１‐（ ３‐メチル‐１‐ブチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ ンゾジアゼピン 水素化ナトリウムの油中８０％懸濁液（０．０１６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ml） 中中間体３６（０．１９８ｇ）の溶液に加えた。１５分間後に混合液を臭化ブチ ル（０．１３５ml）と反応させた。溶液を２３°で１時間攪拌し、その後水（３ ０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層 を塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥させた。真空下の濃縮により無色油状物として 標題化合物（０．２２６ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ‐ＣＨ（１：２）Ｒｆ０．４７中間体３８ ３‐アミノ‐５‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチル‐１‐ブチル） ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン １０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０６ｇ）をメタノール（１６ml）中中間体３７（０． ２２０ｇ）の溶液に加え、混合液を１atmで４５分間水素付加した。触媒をセラ イトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（０．１ ８１ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ-ＭｅＯＨ（４：１）Ｒｆ０．５３中間体３９ Ｎ‐（２‐メトキシ）エチル‐２‐ニトロアニリン 炭酸カリウム（４．１５ｇ）および２‐メトキシエチルアミン（１．３ml）を 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（１．５６ml）の溶 液に加えた。混合液を２３°で２４時間攪拌し、その後それを酢酸エチルで希釈 し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）、１０％水酸化ナトリウム溶液（１ ００ml）および塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮させた。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ３：１で溶出）により精製して、 橙色油状物として標題化合物（２．５５ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（２：１ ）Ｒｆ０．５１中間体４０ Ｎ‐（２‐メトキシ）エチル‐１，２‐ベンゼンジアミン 水（１３０ml）中炭酸カリウム（１２．５ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム （１５．６ｇ）の溶液をエタノール（１５０ml）中中間体３９（２．３７ｇ）の 溶液に滴下した。混合液を２３°で２４時間攪拌し、その後濃塩酸でｐＨ＝３ま で酸性化した。混合液を半分の容量に濃縮し、その後１０％水酸化ナトリウム溶 液でｐＨ＝１０まで塩基性化した。残渣を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し 、合わせた抽出液を塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、暗 褐色油状物として標題化合物（１．０８ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（８：２ ）Ｒｆ０．３１中間体４１ Ｎ‐（１‐アダマンチル）メチル‐Ｎ′‐（２‐メトキシエチル）‐１，２‐ベ ンゼンジアミン 氷酢酸（０．３８ml）をメタノール（５５ml）中中間体４０（１．０８ｇ）お よび１‐アダマンタンカルボキサルデヒド（１．０１ｇ）の溶液に加え、その後 水素化シアノホウ素ナトリウム（０．７６ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３ °で５時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ml）に 溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶 液（１５０ml）および塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、残 渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６：４で溶出）により精製して 、暗色油状物として標題化合物（２．０６ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１： １）Ｒｆ０．９１中間体４２ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐メトキシエチ ル）‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５ ‐ベンゾジアゼピン 乾燥ＴＨＦ（６０ml）中２‐フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（１．６ ６ｇ）の溶液をＴＨＦ（６０ml）中中間体４１の溶液に滴下した。添加終了後に 混合液を窒素雰囲気下で４時間還流した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液（３×１５０ml）および塩水（２×１５０ml）で洗浄し、乾 燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８ ：２で溶出）により精製して、黄色泡状物として標題化合物（２．７８ｇ）を得 た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ０．３７．ＩＲ：３４４１（ＮＨ），１６ ６３（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 中間体４３ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ メトキシエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン ギ酸アンモニウム（３．２０ｇ）および１０％パラジウム炭（１．２３ｇ）を 乾燥メタノール（８０ml）中中間体４２（２．４２ｇ）の溶液に加えた。混合液 を窒素雰囲気下で１時間還流し、その後２３°に冷却し、セライトで濾過した。 濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、１０％塩酸溶 液（１００ml）および塩水（１００ml）で抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリ ウムで中和し、その後塩化メチレン（４×１００ml）で抽出した。有機層を塩水 （１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュ クロマトグラフィー（ＤＣＭ‐／ＭｅＯＨ９４：４で溶出）により精製して、白 色泡状物として標題化合物（１．０４ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９５ ： ５）Ｒｆ０．３４．ＩＲ：３３７３および３３１７（ＮＨ），１６９７および１ ６６６（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 中間体４４ Ｎ‐（１‐アダマンタン‐１‐メチル）‐Ｎ′‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐ １，２‐ベンゼンジアミン ２‐ブロモプロパノール（０．７ml）および粉末水酸化カリウム（０．３１２ ｇ）をＤＭＦ（１０ml）中中間体１（１．０ｇ）の溶液に加えた。混合液を１４ ０°で１時間３０分加熱し、その後それを水（１００ml）で希釈し、ジエチルエ ーテル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ml）で洗浄し 、乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラ フィー（ＥＡ／ＣＨ１：３〜１：１で溶出）により精製して、赤褐色油状物とし て標題化合物（０．４３０ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（１：１）Ｒｆ０．６ ０中間体４５ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒドロキシ プロピル）‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ １，５‐ベンゾジアゼピン ＥＡ（１０ml）中中間体４４（０．４３０ｇ）の溶液およびＥＡ（１０ml）中 フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（０．３６５ｇ）の溶液を酢酸エチル（ １０ml）含有フラスコ中に入れた。混合液を２３°で４０分間、その後５０°で ３０分間攪拌し、その後それを２３°に冷却し、水（２０ml）、１０％水酸化ナ トリウム溶液（２×２０ml）および塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で 濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＣＨ１：１〜１：０で 溶出）により精製して、黄色泡状物として標題化合物（０．２７０ｇ）を得た。 T.l.c.ＥＡ：ＣＨ（１：１）Ｒｆ０．３９中間体４６ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３ ‐ヒドロキシプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン ゾジアゼピン １０％パラジウム炭（０．８５０ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．２０ｇ） を乾燥メタノール（７０ml）中中間体４５（０．９３０ｇ）の溶液に加えた。混 合液を４０分間還流し、その後セライトパッドで濾過し、真空下で蒸発させた。 残渣をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、水（３５ml）、２％水酸化ナトリ ウム溶液（３５ml）および塩水（３５ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して 、白色ロウ状物として標題化合物（０．６６５ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ：ＭｅＯ Ｈ（９：１）Ｒｆ０．１５．ＩＲ：３１９４（ＮＨ＋ＯＨ），１６８８，１６８ ０（ｃ＝Ｏ）cm^-1 中間体４７ Ｎ‐〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒド ロキシプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐２‐Ｄ‐（３‐tert‐ブトキシカルボニル）‐３‐フェニ ルプロピオンアミド Ｎ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１７９ｇ）および１‐ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０．１１７ｇ）を酢酸エチル（２０ml）中Ｎ‐（te rt‐ブトキシカルボニル）‐Ｄ‐フェニルアラニン（０．２０７ｇ）の溶液に加 えた。溶液を２３°で１時間攪拌し、その後酢酸エチル（１０ml）中中間体４６ （０．３００ｇ）の溶液を加えた。得られた溶液を２３°で２時間３０分攪拌し 、その後それを酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水（２０ml）および塩水（２０ ml）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ーにより溶出液としてＥＡ‐ＣＨ（１：１〜純粋ＥＡ）の勾配を用いて精製し、 白色 泡状物として標題化合物（０．２３０ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ‐ＣＨ（３：１） Ｒｆ０．５中間体４８ Ｎ‐〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒド ロキシプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐２‐Ｄ‐アミノ‐３‐フェニルプロピオンアミド（ジアス テレオマー１およびジアステレオマー２） 中間体４７（０．７３０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１５ml）およびジクロロメ タン（１５ml）の混合液に溶解し、２３°で３０分間攪拌した。反応混合液を真 空下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩 を得た。この塩を酢酸エチル（７０ml）に懸濁し、５％アンモニア溶液（７０ml ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して、白色泡状物 （０．５４０ｇ）を得た。２つのジアステレオマーの分離をフラッシュクロマト グラフィーによりＥＡ‐ＭｅＯＨ（９７：３〜９：１）の勾配で溶出させて行い 、白色泡状物として標題化合物のジアステレオマー１（０．２３３ｇ）およびジ アステレオマー２（０．１８８ｇ）を得た。T.l.c.ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９：１）Ｒ ｆ０．４５および０．３３．ＩＲ：３３８１および３１８２（ＮＨ＋ＮＨ₂）， １６９９および１６８０（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 ジアステレオマー１：¹Ｈ‐ＮＭＲ：８．５３（ｄ），８．５２‐７．２（ｍ） ，５．０９（ｄ），４．４２（ｄ），４．２５（ｍ），３．８４（ｍ），３．７ ６（ｍ），３．６８（ｄｄ），３．３０（ｄｄ），３．２５（ｄ），２．６４（ ｄｄ），２．８‐２．６５（ｍ），２．２５‐２．０２（ｍ），１．８４（ｂｓ ），１．６５‐１．４（ｍ），１．２５（ｍ）中間体４９ Ｎ‐〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒド ロキシプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐３‐フェニル‐２‐Ｄ‐（３‐フェニルチオウレイド）プ ロピオンアミド フェニルイソチオシアネート（０．０５４ml）をジクロロメタン（１０ml）中 中間体４８のジアステレオマー１（０．２３３ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３ °で３時間および５０°で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をフ ラッシュクロマトグラフィーにより溶出液としてＥＡ‐ＣＨ（１：１〜３：１） を用いて精製し、白色泡状物として標題化合物（０．１８５ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ‐ＣＨ（３：１）Ｒｆ０．４８中間体５０ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３ ‐ヒドロキシプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン ゾジアゼピン 中間体４９（０．１７０ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ml）に溶解し、混合液を ４２°で４０時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマト グラフィーにより精製して、回収された出発物質（０．１２０ｇ）のみを得た。 この物質を濃塩酸およびエタノールの１：１混合液（６ml）に再溶解し、８０° で２０時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ml）で希 釈し、５％アンモニア溶液（２０ml）および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、 真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液としてＥＡ ‐ＭｅＯＨ（９：１）を用いて精製し、標題化合物（０．０２０ｇ）を得たが、 これは更に特徴付けないで、しかも更に精製せずに例１４で用いた。T.l.c.ＥＡ ‐ＭｅＯＨ（９：１）Ｒｆ０．１５例１ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチル ブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０２２ml）を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタ ン（１０ml）中中間体４（０．０７ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３°で１時 間攪拌し、その後真空下で濃縮して残渣を得、これをアセトニトリルで摩砕して 、白色固体物として標題化合物（０．０６６ｇ）を得た。m.p.１５６‐７°．T. l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５３．ＩＲ：３３２５（ＮＨ），１７０１， １６８８および１６４５（Ｃ＝Ｏ），１５５３（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 例２ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチル ブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル〕尿素 ３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニルイソシアネート（０．０３３ｇ）を 窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（５ml）中中間体４（０．０７ｇ）の溶液に 加えた。混合液を２３°で１時間攪拌し、その後真空下で濃縮して残渣を得、こ れをアセトニトリルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．０４５ｇ） を得た。m.p.２２６‐７°．T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５３．ＩＲ： ３４００および３３０６（ＮＨ），１７００および１６９９（Ｃ＝Ｏ），１６２ ８および１５８７（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；¹Ｈ‐ＮＭＲ：７．４３‐７．２７（ｍ）， ７．１５（ｔ），６．７８（ｔ），６．６０（ｍ），６．４６（ｍ），６．３７ （ｍ），６．１９（ｄ），５．０７（ｄ），４．３８（ｄ），３．９０（ｍ）， ３．２３（ｄ），２．９２（ｓ），１．８２（ｍ），１．８０‐１．１（ｍ）， ０．９３（ｄ）例３ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（シクロヘキ シル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３ ‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０６ml）を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン （５ml）およびアセトニトリル（５ml）中中間体９（０．１９２ｇ）の溶液に加 えた。混合液を２３°で１時間攪拌し、その後得られた白色沈殿物を濾過し、真 空下で乾燥して、白色固体物として標題化合物（０．１８２ｇ）を得た。m.p.２ １８‐９°．T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（８／２）Ｒｆ０．１４．ＩＲ：３３０６（ＮＨ ），１６９７，１６６４および１６３７（Ｃ＝Ｏ），１６０１，１５６０（Ｃ＝ Ｃ）cm^-1 例４ １‐（１‐アダマンチルメチル）‐３‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェ ニルオキシカルボニル〕アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチルブチ‐１ ‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ピリジン（０．０２７ml）および３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニルク ロロホルメート（０．０６８ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（１０ml ）中中間体４（０．０７ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３°で３０分間攪拌し 、その後５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム（２０ml）および塩水（２０ml）で 洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮して固体物を得、これをジエチルエー テルで摩砕して、ベージュ色固体物として標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。 m.p.１７２‐３°．T.l.c.ＣＨ−ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６９．ＩＲ：３４４７ および３３１５（ＮＨ），１７３４，１６９５および１６７４（Ｃ＝Ｏ），１６ １６（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 例５ １‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐２，３， ４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル） ‐３‐ｍ‐トリル尿素 ｍ‐トリルイソシアネート（３３mg）を窒素下２３°で乾燥ＭｅＣＮ（１ml） 中中間体１４（７６mg）の懸濁液に加えた。５０分間後に濃厚スラリーをジエチ ルエーテルに懸濁し、固体物を濾去し、真空下５０°で乾燥して、白色固体物と して標題化合物（７８mg）を得た。m.p.２４５‐７° T.l.c.（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．４３ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３３１８，２９０７，１７０１，１６７１，１５５８， １４９７，１３８８，１２２９，７６３cm^-1 標題化合物はキラルＨＰＬＣによりその２つのエナンチオマーに分離した。 カラム：Chiralcel OJ；２５cm×２０mm id 溶出液：ヘプタン‐ＥｔＯＨ（９０：１０） 流速：２０ml/min 検出：ｕｖ＠２５４nm 異性体１（１４mg）は白色固体物として得た。m.p.２１２‐３° T.l.c.（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．４３ H.p.l.c.９９％ee M.s.ＭＨ⁺obs＝４７３amu 異性体２（１７mg）は白色固体物として得た。m.p.２１３‐５° T.l.c.（９５：５ＤＣＭ−Ｍｅ０Ｈ）Ｒｆ０．４３ H.p.l.c.＞９９％ee M.s.ＭＨ⁺obs＝４７３amu例６ １‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐２，３， ４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル） ‐３‐（４‐フルオロフェニル）尿素 ４‐フルオロフェニルイソシアネート（３６mg）を窒素下２３°で乾燥アセト ニトリル（１ml）中中間体１４（７９mg）の懸濁液に加えた。５０分間後に濃厚 スラリーをＤＥに懸濁し、固体物を濾去し、真空下５０°で乾燥して、白色固体 物として標題化合物（７３mg）を得た。m.p.２３９‐４１° T.l.c.（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．４３ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３３３４，２９０８，１７００，１５５７，１５１０， １３９１，１２１４cm^-1 例７ ３‐〔３‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐２ ，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐ イル）ウレイド〕安息香酸 乾燥ＴＨＦ（２ml）中３‐アミノ安息香酸ベンジルエステルの溶液を窒素下で ０°に冷却し、Ｅｔ₃Ｎ（７３mg）、その後トリホスゲン（６９mg）で処理した 。淡黄褐色スラリーを更にＥｔ₃Ｎ（７３mg）で処理し、その後０°で３０分間 攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２ml）中中間体１４（１７９mg）の溶液を加え、攪拌を ２３°で３．５時間続け、その後混合液をリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、３０ml） に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ml）で抽出した。合わせた乾燥抽出液を蒸発させ、残 渣を溶出液としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨでクロマトグラフィーに付し、ベージュ 色泡状物（２１０mg）m.p.１２６‐８°を得た。この泡状物の一部（１９３mg） をテトラヒドロフラン（１５ml）に溶解し、触媒として１０％パラジウム炭素（ ３５mg）の存在下において２３°、１atm圧で水素付加した。４０分間後に混合 液をガラスミクロ繊維フィルター（１．６μｍ）で濾過し、濾液を蒸発させ、白 色固体物として標題化合物（１４７mg）を得た。m.p.１９８°分解 T.l.c.（９０：１０ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．４３ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３３７７，２９０８，１６９５，１５５６，１４９７， １３９３，１２２８，７６１cm^-1 例８ （−）‐Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐メチル‐ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕 ‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３２ml）を乾燥アセトニトリル（１ml）中中 間体２３（０．０５０ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３°で５分間放置し、そ の後それを減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフ ィー（ＥＡ／ＣＨ１：２で溶出）により精製して、白色固体物として標題化合物 （０．４９ｇ）を得た。T.l.c.（ＥＡ／ＣＨ２：３）Ｒｆ０．３９．ＨＰＬＣ： e.e.＝９２％．〔α〕_Ｄ＝−７５．１°．m.p.１７３‐１７８°．¹Ｈ‐ＮＭＲ ：７．４４‐７．２４（ｍ），７．０５（ｔ），６．９８（ｂｓ），６．１７（ ｄ），５．１４（ｄ），４．４０（ｄ），３．５０（ｓ），３．１８（ｄ），１ ．８２（ｍ），１．６０‐１．１４（ｍ）．ＩＲ（ヌジョール）：３３００‐３ ２００（ＮＨ），１７０３，１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９９（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 例９ Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ヒドロキシ エチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ ３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０１３ml）を乾燥ＤＣＭ（３ml）中中間体２７ （０．０３０ｇ）の溶液に加えた。真空下の蒸発後に得られた固体物をフラッシ ュクロマトグラフィー（ＥＡ‐ＣＨ１：２、その後２：１で溶出）により精製し た。標題化合物（０．０３９ｇ）を白色固体物として得た。m.p.１７７‐１８０ °．T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（２：１）Ｒｆ０．５８．ＩＲ：３３５２（ＮＨ＋ＯＨ） ，１６９５，１６５３（Ｃ＝Ｏ）cm^-1．¹Ｈ‐ＮＭＲ：７．８０２（ｄｄ），７ ． ３２（ｄｄ），７．３８‐７．２０（ｍ），７．１３５（ｂｓ），７．０１４（ ｔｔ），６．４３５（ｄ），５．１２（ｄ），４．３９３（ｄ），４．３‐４． １８（ｍ），３．９０７（ｂｄ），３．７８１（ｍ），３．５６（ｂｓ），３． ４１５（ｄ），１．８２４（ｓ），１．５２３（ｍ），１．２３１（ｍ）．例１０ Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ヒドロキシ エチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ ３‐イル〕‐Ｎ′‐（３‐メチルフェニル）尿素 ３‐トリルイソシアネート（０．０３７ml）を乾燥ＤＣＭ（１２ml）中中間体 ２７（０．１００ｇ）の溶液に加えた。真空下の蒸発後に得られた固体物をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐ＣＨ２：１で溶出）により精製した。標題化 合物（０．１２５ｇ）を淡橙色固体物として得た。m.p.１５５‐１６０°．T.l. c.ＥＡ／ＣＨ（１：１）Ｒｆ０．３９．ＩＲ：３３００，３１５０（ＮＨ＋ＯＨ ），１７１３，１６８８（Ｃ＝Ｏ），１６１２，１５９７（Ｃ＝Ｃ）cm^-1．¹Ｈ ‐ＮＭＲ：７．７８（ｄ），７．４０‐７．０６（ｍ），６．８６（ｄ），６． ８０（ｂｓ），６．２８（ｄ），５．１１（ｄ），４．４０（ｄ），４．２３（ ｍ），３．９１（ｍ），３．８０（ｍ），３．３９（ｂｓ），３．２２（ｄ）， ２．２０（ｓ），１．８２（ｍ），１．６‐１．２（ｍ）．例１１ （−）‐Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ヒ ドロキシエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０５１ml）を乾燥ＤＣＭ（５ml）中中間体２９ （０．１２０ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３°で５分間放置し、その後それ を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅ Ａ／ＣＨ１：２、その後２：１で溶出）により精製して、白色固体物として標題 化合物（０．１３３ｇ）を得た。T.l.c.（ＥＡ／ＣＨ２：１）Ｒｆ０．５８．Ｈ ＰＬＣ：e.e.＝９３．２％．〔α〕_Ｄ＝−５０．２°．m.p.１６５‐１７０°例１２ Ｎ‐〔５‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２ ，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐ Ｎ′‐（４‐メトキシフェニル）尿素 ４‐メトキシフェニルイソシアネート（０．０７０ml）を乾燥ＤＣＭ（５ml） 中中間体３８（０．０８５ｇ）の溶液に加えた。反応混合液を２３°で５分間攪 拌し、その後混合液をカラムの上に直接いれ、フラッシュクロマトグラフィー（ ＥＡ／ＣＨ１：２、その後１：１で溶出）により精製して、白色固体物として標 題化合物（０．０５４ｇ）を得た。m.p.２４５‐２４８°．T.l.c.ＥＡ／ＣＨ（ １：１）Ｒｆ０．４０．ＩＲ：１６９７，１６６４（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 例１３ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐メトキ シエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ ル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０１５ml）をアセトニトリル（１０ml）中中間 体４３（０．０５４ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３°で３０分間攪拌し、そ の後濾過した。固体物をアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、白色固体物とし て標題化合物（０．０４８５ｇ）を得た。m.p.２２２‐４°．T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ （７：３）Ｒｆ０．３９．ＩＲ：３３２５および３２８８（ＮＨ），１６４７（ Ｃ＝Ｏ），１５９５（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 例１３の化合物（０．１０７ｇ）をプレパラティブキラルＨＰＬＣによりPirk le D-DNBPG C5カラム（２５cm×２cm id）を用いて流速２０ml/min、２５４nm （ＵＶ検出器）においてＤＣＭ‐ＩＰＡ９３：７v/vで溶出させてそのエナンチ オマーに分離し、エナンチオマー１（０．０３６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：保持時 間４．００min.エナンチオマー過剰率９９．８％．ＩＲ（ＣＤＣｌ₃₎：１６９１ ‐１６６４（Ｃ＝Ｏ）cm^-1 エナンチオマー２（０．４１ｇ）ＨＰＬＣ：保持時間５．５０min.エナンチオ マー過剰率９５．６％．ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：１６９５‐１６８６（Ｃ＝Ｏ）cm^{- 1} 例１４ Ｎ‐〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒド ロキシプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．００５ml）をアセトニトリル（３ml）中中間体 ５０（０．０２０ｇ）の溶液に加えた。得られた固体物を濾過し、ジエチルエー テルおよびアセトニトリルで洗浄し、アセトニトリルで摩砕し、乾燥させて、白 色固体物として標題化合物（０．０２４ｇ）を得た。そのエナンチオマー純度は キラルＨＰＬＣにより調べたところ、９８％であることがわかった。m.p.１８６ ‐８°．T.l.c.ＥＡ：ＭｅＯＨ（８：２）Ｒｆ０．３３．ＩＲ：３５００‐３３ １０（ＮＨ＋ＯＨ），１６９５，１６４１（Ｃ＝Ｏ），１６０１（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 調剤例 カプセルまたは錠剤 活性成分をポリエチレングリコールと一緒に適切な溶媒（例えば、エタノール ）に分散する。溶媒を除去する。こうして得られた粉末を他の賦形剤と混和する 。混和物はゼラチンカプセルに充填するために用いるか、または適切なパンチを 用いて圧縮することができる。錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコ ートしてもよい。 活性成分をポビドンと一緒に適切な溶媒（例えば、エタノール）に分散する。 溶液をラクトース上にスプレーし、溶媒を除去する。得られた粉末を他の賦形剤 と混和する。混和物はゼラチンカプセルに充填するために用いるか、または適切 なパンチを用いて圧縮する。錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコー トすることができる。経口液体 注射処方 ガラス（アンプル）中にゴム栓（バイアル、シリンジ）およびプラスチック／ 金属オーバーシール（バイアルのみ）を付して充填する。不活性ガス雰囲気（例 えば、窒素）を容器の間隙に導入してもよい。ＣＣＫ‐レセプター結合 ＣＣＫ‐Ａレセプター（膵臓アッセイ）およびＣＣＫ‐Ｂレセプター（モルモ ット皮質アッセイ）に対する本発明による化合物の結合親和性は、G Dal Fornoe t al,J.Pharmacol.Exp & Ther.261,1056-1063の操作を用いて調べた。本発明に よる代表的化合物で調べたｐＫｉ値は下記のとおりであった。 本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２４３ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウルシーニ，アントネルラ イタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッサ ンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシ エタ、ペル、アツイオーニ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩。 〔上記式中 Ｒ¹はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル 基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、Ｃ_{1 -6} アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキ ル基で置換されていてもよい）、 Ｒ²は置換または非置換フェニル基を表し（置換基は１または２つのハロ、Ｃ_{1 -4} アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオまたは（ＣＨ₂）_nＲ⁴を表し、ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4ア ルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵ 、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁵ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁷であ るか、あるいはＲ⁴はテトラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐ト リフルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表し、これらの基は窒素原子 の１つにおいてＣ_1-4 アルキル基により置換されていてもよい）、 Ｒ³はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル を表し（これらのアルキル基はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架 橋シクロアルキル基で置換されていてもよい）、 Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁶は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル基または基ＳＯ₂ＣＦ₃を表し、 Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁸は水素またはハロゲン原子を表し、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは酸素またはＮＨを表し、 ｎは０または１である〕 ２． Ｘが基ＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ⁸が水素を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． 基Ｒ¹およびＲ³が異なる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物 。 ５． Ｒ¹がメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３‐メチルブチル、 ３，３‐ジメチルブチル、２‐ヒドロキシエチル、３‐ヒドロキシプロピル、メ トキシエチル、エトキシカルボニルエチル、シクロヘキシルまたは１‐アダマン チルメチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ²がメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、フルオロまたはカルボキシ で場合により置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の 化合物。 ７． Ｒ³が１‐アダマンチル、１‐アダマンチルメチル、シクロヘキシルメ チルまたは３‐メチルブチルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合 物。 ８． Ｒ¹がメチル、３‐メチルブチル、２‐ヒドロキシエチル、３‐ヒドロ キシプロピル、２‐エトキシカルボニルエチル、２‐メトキシエチルまたはシク ロヘキシルを表し、Ｒ³が１‐アダマンチルメチルを表す、請求項１〜７のいず れか一項に記載の化合物。 ９． Ｒ¹がメチルを表し、Ｒ³が１‐アダマンチルを表す、請求項１〜８の いずれか一項に記載の化合物。 １０． Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ ヒドロキシエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジ アゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐２‐メトキ シエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ ル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３メチル ブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（シクロヘ キシル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ ３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチルブ チ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼ ピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル〕尿素； Ｎ‐（１‐アダマンチルメチル）‐３‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フ ェニルオキシカルボニル〕アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐メチルブチ‐ １‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ； Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（３‐ヒドロキ シプロピル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐エトキシ カルボニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジ アゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐フェニル尿素； およびそれらのエナンチオマーから選択される化合物。 １１． １‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ-ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐ ３‐イル）‐３‐ｍ‐トリル尿素； １‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐２，３ ，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル ）‐３‐（４‐フルオロフェニル）尿素； ３‐〔３‐（１‐アダマンタン‐１‐イル‐５‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３ ‐イル）ウレイド〕安息香酸； および更に特にそれらのエナンチオマーから選択される化合物。 １２． 治療用である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 １３． ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改善が治療上有効である症 状の治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物 の使用。 １４． 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を１種以上の生理学上 許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。 １５． 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを 含んでなる、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改善が治療上有効である 症状に関するヒトを含めた哺乳動物の治療法。 １６． （ａ）Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁸およびｍが式（Ｉ）で定義された下記式（II） のアミン： をイソシアネートＲ²ＮＣＯおよびＲ²ＸＣＯＣｌの化合物（Ｒ²およびＸは式（ Ｉ）で定義された意味を有する）と反応させるか、 （ｂ）式（Ｉ）に相当する化合物（但し、Ｒ¹またはＲ³は水素原子を表す）を アルキル化剤Ｒ¹ＹまたはＲ³Ｙ（Ｙは脱離基であり、Ｒ¹またはＲ³は式（Ｉ）で 定義されたような場合により置換されたアルキル基である）と反応させ、 その後必要または所望であれば、その立体化学異性体への分離前または後に、 本発明による１つの化合物を本発明による他の化合物に変換することからなる、 式（Ｉ）の化合物の製造法。 １７． 下記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩。 〔上記式中 Ｒ¹はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル 基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6 アルコキシカ ルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキル基で置換され ていてもよい）、 Ｒ²は置換または非置換フェニル基を表し（置換基は１または２つのハロ、Ｃ_1-4 アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、 Ｃ_1-4アルキルチオまたは（ＣＨ₂）_nＲ⁴であり、ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁵ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁷であ るか、あるいはＲ⁴はテトラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐ト リフルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表し、これらの基は窒素原子 の１つにおいてＣ_1ー4アルキル基により置換されていてもよい）、 Ｒ³はＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル を表し（これらのアルキル基はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架 橋シクロアルキル基で置換されていてもよい）、 Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁶は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル基または基ＳＯ₂ＣＦ₃を表し、 Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁸は水素またはハロゲン原子を表し、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは酸素またはＮＨを表し、 ｎは０または１である〕