JPH08504203A - パーキンソン病およびその進行を治療する薬剤の製造のためのイダゾキサンおよびその誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒが水素原子、直鎖または分岐鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル基、あるいは直鎖または分岐鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ基である一般式Ｉの化合物と、その治療上許容される塩、ラセミ混合物またはその光学活性異性体は、パーキンソン病およびその進行を治療する薬剤を製造するために用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 パーキンソン病およびその進行を治療する薬剤の 製造のためのイダゾキサンおよびその誘導体の使用 本発明は、パーキンソン病、その特発形でのその進展、およびその進行を治療 する医薬の製造のための、イダゾキサンおよびその誘導体の使用に関する。 パーキンソン病は、特に黒質（black substance）-緻密部-のニューロンおよ びそのネグロ線条（negrostriated）投射路に影響を与える変性疾患である。発 現症状は運動障害、例えば振せん、筋硬直、運動低下である。その疾患の診断は 微妙であり、黒質における細胞変性の検出による死後組織学的分析によってのみ 診断を疑いなく行える。この変性は、これら三種の主要障害で表されるドーパミ ン作動欠乏を起こす。この組織病理学的証拠がなければ、臨床的特徴がこの疾患 下で分類を決定する。 現在、パーキンソン病の治療は、特にドーパミン作動性物質、なかでも１-ド ーパを、心血管系で１-ドーパの末梢副作用を避けて、その中枢効果を最良にす るために、場合によりカルビドパのような１-ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤 と併用して行われている。 この療法は低下しすぎた内在中枢レベルのドーパミンを補い、疾患の症状を改 善するが、しかしながらその原 因を治療するわけではない。それは大きな欠点、例えば晩発性ジスキネジー、胃 腸および心血管性質の望ましくない影響を有する。その影響は消失させることが できる。特に、１-ドーパは治療を止めた後に観察される疾患の進行を止めるこ とはなく、症状は直ちに再発する。ニューロン変性の回復には治療の必要性が伴 う。 イダゾキサン、２-〔２-（１，４-ベンゾジオキサニル）〕-２-イミダゾリン はα_２−アドレナリン作動性レセプターに関して拮抗性質を有することが知られ ている。この化合物は、その化学構造、その合成方法、その医薬処方、および抗 うつ剤としての医療上の用途が、ＥＰ特許３３６５５に記載されている。 他のイダゾキサン誘導体もＥＰ特許９２３２８に記載されている。 イダゾキサンは４週間にわたり１日３回、５〜４０mg範囲の用量でうつ病の治 療に関しヒトで臨床的に研究され、プラセボに対してHamiltonスケールで有意の 改善を示した（Drug of the Future，10，No．9,782（1985））。 様々な研究がサルまたはラットにおいて、パーキンソン病の場合に似た症状、 例えばラットでレセルピン（F．C．COLPAERT，Neuropharmacology，26，1431，1 987）または神経毒ＭＰＴＰ（F．C．COLPAERT et al.，Brain Res．Bull，26，6 27，1991）により誘導される“症状”に対する様々な化合物の作用を評価するた めに行なわれており、一方で他 の錐体外路系疾患、即ち進行性核上麻痺にヒトにおいて伴う症状（J．GHIKA et al.，Neurology，41，986，1991）についても行われた。 研究された化合物は、ドーパミンの様々な作動剤、抗コリン作動剤、５-ＨＴ 、ヒスタミンの作動剤、およびイダゾキサンを含めたα-アドレナリン作動性レ セプターの一部作動剤または拮抗剤として選択された。 しかしながら、これらの一般的研究は、わずかな症状についていくつかの類似 点を有するが、新線条体の内在ニューロンだけに影響を与え、ドーパミン作動性 治療（１-ドーパ）が改善を誘導しないという事実のために、それ（特に核上麻 痺）とは異なる誘導疾患に関するものであった。 イダゾキサンまたはその誘導体のいずれかの使用はパーキンソン病を治療する だけでなく、治療停止後にも得られる改善の持続を観察できることが意外にも見 出された。 したがって、本発明はパーキンソン病およびその進行の治療用医薬の製造のた めのイダゾキサンおよびその誘導体の使用に関する。 イダゾキサンおよびその誘導体とは、下記一般式Ｉの化合物： （上記式中、Ｒは水素原子、直鎖または分岐鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル基、および直鎖 または分岐鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ基を表す）と、その治療上許容される塩、その ラセミ体、またはその光学活性異性体として理解される。 好ましくは、Ｒは水素原子、メトキシ基またはｎ-プロピル基を表す。薬理研究 薬理研究では、下記のマウス６群を形成して行った： Ａ群：未処理マウスのコントロール群を表す。 Ｂ群：ＤＳＰ４（ノルアドレナリン作動系に選択的に影響を与える神経毒）の投 与後、青藍（caeruleus）座の活性に欠乏を有するマウス群を表す。 Ｃ群：パーキンソン病の徴候を生じる神経毒ＭＰＴＰ（１-メチル-４-フェニル- １，２，３，６-テトラヒドロピリジン）の投与後に、青藍座に影響を与えずに 、治療後１週間にわたる線条体ドーパミンのレベル減少で示されるような、ドー パミン作動性ネグロ線条経路の変性を有するマウス群を表す。 Ｄ群：ＤＳＰ₄およびＭＰＴＰ双方の投与後における病的マウスのモデル群を表 す。 Ｅ群：Ｄ群のマウスが本発明による化合物：２-〔２-（１，４-ベンゾジオキサ ニル）〕-２-イミダゾリン（Ｅ１）、２-メトキシ-２-〔２-（１，４-ベンゾジ オキサニル）〕-２-イミダゾリン（Ｅ２） および２-ｎ-プロピル-２-〔２-（１，４-ベンゾジオキサニル）〕-２-イミダゾ リン（Ｅ３）で更に処理されている。 Ｆ群：Ｄ群のマウスが１-ドーパ＋カルビドパ（参照抗パーキンソン病製剤）で 更に処理されている。 Ｇ群：Ｄ群のマウスがアポモルフィン（ドーパミン作動性作動剤）で更に処理さ れている。 結果は下記第１表に示される通りであった： *〜***皮質ＮＡおよび線条体ＤＡレベルの減少により評価される変性のレベル ノルアドレナリンの皮質レベルおよび線条体ドーパミンレベルは治療停止後に 測定する。こうして、イダゾキ サンまたはその誘導体での処理（Ｅ群）は、ＤＳＰ_４およびＭＰＴＰに起因する ドーパミン作動性ニューロンの変性の遅延化を起こすことが観察され、１-ドー パ（Ｆ群）またはアポモルフィン（Ｇ群）と比較して線条体ドーパミンの減少の 遅延化により客観化される。 したがって、特に予想外の改善は、１-ドーパおよびアポモルフィンと比較し て、本発明によるイダゾキサンおよびその誘導体を用いて、線条体ＤＡレベルで 観察される。 イダゾキサンの使用は、M．MAVRIDIS et al.，Neuroscience，41，507（1991 ）の場合に類似した操作に従い、リスザルでも研究された。 行動、生化学および組織学的結果は、ノルアドレナリン作動系の障害がＭＰＴ Ｐの投与後にネグロ線条経路の変性を誘導することを示している。イダゾキサン の投与はネグロ線条経路の障害の影響を減少させ、進行を改善する。製剤研究 医薬組成物は、活性成分１〜２００mg、更に具体的には錠剤当たり５、１０、 ２０、および４０mgの用量を含有した硬ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態で経 口的に、あるいはイダゾキサン０．１〜１０mgの用量を含有した注射溶液の形態 で静脈内から投与される。臨床的研究 パーキンソン病の特発性基準を満たす患者２０例を選択し、二重盲検試験を１ -ドーパに対して行った。 投与は、１-ドーパの場合１日当たり５００mgから４ｇまで増加させる用量範 囲で、イダゾキサンの場合１日３回５mgの初期用量から最大１日３回４０ｇまで 増加させて経口で行われ、実施者が各患者について正確な薬量を決める。 治療の効力は、作用の運動症状、運動低下の企図または受動振せんタイプ（後 期症状）と、まぶたのちらつき（疾患の初期症状）で測定した。観察は、回復と 症状の改善の持続をみるために、治療中と治療停止後に行った。 ０：以前の治療と比較して変化なし +〜+++改善度 これらの結果は、従来の治療と比較して、初期症状および後期症状の双方につ いて治療後も持続する明白な改善を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． パーキンソン病およびその進行の治療に用いられる、下記一般式Ｉの化 合物： （上記式中、Ｒは水素原子、直鎖または分岐鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル基、および直鎖 または分岐鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ基を表す）と、その治療上許容される塩、その ラセミ体、またはその光学活性異性体。 ２． Ｒが水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒがメトキシ基を表す、請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒがｎ-プロピル基を表す、請求項１に記載の化合物。