JPH01500033A - 置換２‐アミノテトラリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換２−アミノテトラリン類 関連発明の引用 本出願は、１９８６年１２月２０日に出願された米国特許出＠Ａ６８１１，７６ ８の１部継続出願であり、またこれは１９８４年８月１３日に出願された米国特 許出顯屑６４０．６８５（米国特許！４，５６４，６２８として発行されている ）の一部継続出願である。両出鳳はプラン、ニス、ホルン（ＡＬａ％Ｓ、Ｈ・７ ％）の名で出願されており、これらは参照により、本明細書Ｋｔまれる。

発明の背景 発明の分野 本発明は通常、置換２−アミノテトラリン及びそのような化合物の製造方法に関 するものである。より詳しく言えば、本発明は治療特に中枢神経、心臓血管及び 内分泌系の病気の治療に使用するための化合物に関するものである。本発明の化 合物はまた、鴫乳動物の緑内障の軽減にも有効である。

（式中、Ｒ１及びＲ１は飽和アルキル基を表わし、５は１もしくは２を表わす。

） で表わされる種々の水酸化２−アミノテトラリン類は、ドーパミン受容体拮抗剤 であることが知られている。

（Ｍｅ　Ｄｍｒｍａｔｌ等によるＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ＃ＩＩＬ、　１８．３６ ２（１９７５）　：　Ｆａｅｓａｔｒａ等によるＡｒａｂ、　Ｐｈａｒｔｎａａ ｏｌ、。

３１３．２１３（１９８０）参照） ある種のドーパンミ効果化合物は種々の哺乳動物において眼圧を下げることがで きることもまた知られている。

たとえば、ブロモクリプチンが人間の眼圧を下げるであろうということが示唆さ れている（１９８４年２月４日付Ｔｈｅ　Ｌａ％ａａｔ、１．２８７−２８８に 記載されているＭ　ｅ　ｋ　ｋ　ｉ等による「ブロモクリプチン点眼液は、プロ ラクチンレベルに影響を与えることなく眼圧を下げる」の題の論文を参照）。

同様に、ブロモクリプチン並びにラーゴトリルしｌａｒｇｏｔｒｉｌｍ　）及び パーゴライド（ｐｇｒｇｏＬｉｄｇ　）は、ウサギの眼圧を下げ、また後者２つ の化合物はサルの眼圧を下げることが示されている（　Ｃｓｒデ、　Ｅｙｅ　Ｒ ａｇ、　２゜２８１−２８８のｐｏｔｔｅｒ、Ｄ、Ｅ、及びＢｓｒｋａ、Ｊ、Ａ 。

（１９８２／１９８３）Ｋ！る「ウサギ及びサルにおける眼圧及び虹彩機能に対 するエルゴリン誘導体の効果」と、Ｃ５ｒｒ、Ｅｙｅ　Ｒａｍ、、３．３０７− ３１４のＰｏｔｔｅｒ。

Ｄ、Ｅ、、Ｂｓｒｋａ、Ｊ、Ａ、及びＣｋａｓｇ、　Ｆ、Ｗ、　（１９８４）に よる「ウサギにおけるエルゴリン誘導体の眼の降圧作用二交感神経切除及びトン ペリトン（Ｄｏｍｐａｒｉｄｏ＊ａ　）前処置の効果」を参照）。

フェニルエチルアミンのクラスのあるドーパミン類似物、たとえばＮ−メチルド ーパミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ドーパミン及びｙ、ｙ−ジー５−プロピルドーパ ミンは、種々のメカニズムを通して働くことにより、眼の機能を変えることがで きることもまた示されている。しかしながら、Ｎ−メチルドーパミンは、水性体 液の形成を抑制することＫより作用するものと思われる（Ｊ、Ａｓ−ｔａｓ、　 Ｐｈａｒｖｍｔｓａｏｌ　、　、　４．１８５−１９２に記載されているＰｏｔ ｔｅｒ、　Ｄ、Ｅ、　、　Ｅｓｒｋａ、　Ｊ、Ａ、及びＣｈａｓｇ、　Ｆ−Ｗ。

（１９８４）の「フェニルエチルアミンによって誘導される眼の機能の変化」及 びＣｈａｍｐ、Ｆ、Ｗ、とＰｏｔｔｅｒ。

Ｄ、Ｅ、　（１９８４）の「ウサギにおける眼圧及び瞳孔の機能に対するアミノ テトラリン類の効果」を参照）。

本発明によれば、次式： 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４はそれぞれＨ及び次式：ＯＡ（式中Ｒ１はアルキル 基及び芳香族残基、たとえば炭素原子数１ないしおよそ１２から成る残基、のう ちいずれかを表わす。） で表わされる基を表わす。） で表わされるもののうちいずれかを表わし、偽は２または３を表わし、 Ｒ８は次式： （式中Ｒ，はハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のヒドロカルビル基及びヘ テロ原子（このへテロ原子とは、ハロゲン原子、窒素原子、散票原子、硫黄原子 及び燐原子から成る）で置換されたヒドロカルビル基を表わし、 Ｒ１はＲ６またはＨな表わし、 鶴は１．２または３である。） で表わされるもののうちいずれかを表わすが、ただし、Ｒ１、Ｒ８及びＲ４の少 なくとも１つはＨであり、Ｒ＊　、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つはＢでなく、 Ｒ３及びＲ４は両方がＯＡであってはならないという条件である。〕で表わされ る構造を有する新規化合物が見出された。

この化合物はドーパミン特にドーパミンＤ−２受容体作用薬として、中枢神経、 心臓血管及び内分泌系の疾患、たとえばパーキンソン病やそれに関連した疾患、 高血圧及びプロラクチン過剰血症なとの治療に有効である。

特に、本発明の化合物は、ζ乳動物の緑内障の治療に有益である。

図面の簡単な説明 図１及び図２は、各々サルのひとみの直径と眼圧に対して、本発明の化合物に相 当する未置換化合物である２−（Ｎ−悴−’ｆロピルーＮ−２−チェニルエチル アミノ）−５−ヒドロキシ−テトラリンで処理した時の効果を示すものである。

発明の詳細な説明 上記化合物は、前記の米国特許出願４６４０．６８５で開示されているいずれか の方法で製造することができる。

特に、本発明の化合物は、アルコキシ−置換２−（Ｎ−２−プロピルアミン）テ トラリンと、以下の例に示したものの中から選択したものを表わすＲ６またはこ とにより製造することができる。得られた化合物を脱アルキル化すると、ヒドロ キシ−置換誘導体を得る。

好ましくは、Ｒ６は炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基 、ハロゲン原子及びフェニル基から選択する。より好ましくは、Ｒ１はメチル基 、エチル基、クロロ基及びブロモ基から選択する。好ましくはＲ７はＨである。

上記一般式の範口内に含まれる％に好ましい化合物には次のものが含まれる： ２−（Ｎ−５−プロピル−Ｎ−２−Ｃチェニル−４−メチル〕エチルアミノ）− ５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｓ−プロピル−Ｎ−２−Ｃチェニル−３ ゜４．５−）リメチル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−偉−プロピル−Ｎ−２−Ｃチェニル−５−クロロ〕エチルアミノ）− ５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−算一プロビルーＮ−２−Ｃチェニル−４ −ブロモ−５−メチル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−郭−プロピル−Ｎ−２−［チェニル−４−メチル−５−エチル〕エチ ルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−鴇−ブａピル−Ｎ−２−（ベンゾチェニル〕エチルアミノ）−５−ヒ ドロキシテトラリン、２−（Ａ／−ｓ−プロピル−＃−３−（ベンゾチェニル〕 エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン。

化合物を、望ましい相当する酸塩化物と反応させることにより製造する（Ｈａｒ ｓ等のＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ、扁、　２５．９９３．１９８２参照）。

本発明の好ましい態様は、思考に前述の化合物の１つを治療に有効な量投与する ことＫより、ドーパミン効果反応を誘発することから成る？ｔ３＃方法である。

通常、薬理学的に有効な１日の適用量は、１０日に０．０１■／＃ないし１００ ｍ９／＃及び好ましくは１日におよそ０．１１Ｊ９／幻ないし２５１１９７に９ であるが、もちろん、個々の場合において適当な用量が選択される際に、患者の 体重、全身の健康、代謝、年令及びその薬物への反応に影響を及ぼす他の因子な ども考慮されるべきである。特に好ましい用量は１日＆ＩＣ１−０ダ／却である ０本発明のもう１つの態様は、上記式の化合物のおよそ２ダないしｓｏｏａｌｇ から成る投薬単位における薬剤組成物の提供である。

この薬剤組成物は、経口投与のための適当な形としては、たとえば錠剤、水性ま たは油性の懸濁液、散剤または顆粒剤、エマルジョン、ノ・−ドもしくはソフト カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤などである。

経口使用のための組成物は、薬剤組成物人造に関し技術的に公知の方法によって 製造され、そのような組成物は、製剤の外観や味をよくするためＫ、甘味剤、着 香剤、着色剤、保存剤などから成るものの１′：）またはそれ以上を含有してい る。錠剤は、錠剤製造のために適しており、かつ無毒で薬学的に受容できる賦形 剤とともに、混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カル シウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、りん酸カルシウムまたはりん酸ナトリウ ムといった不活性希釈剤：とうもろこしでんぷん、またはアルギン酸といった顆 粒化剤及び崩解剤；でんぷん、ゼラチンまたはアカシアといった結合剤ニステア リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはメルクといった滑沢剤などである。錠 剤は、コーティングされていなくても良く、または胃腸管での崩解吸着を遅らせ 、長時間作用を持続させるために公知技術でコーティングされたものでもよい。

経口使用のための剤形は、また、その活性成分が炭酸カルシウム、りん酸カルシ ウムまたはカオリンといった不活性固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプ セルとして、またはその活性成分がアラキスオイル、液体パラフィンまたはオリ ーブオイルといった油性媒質と混合さｈたノットゼラチンカプセルとしても与え られる〇水性懸濁液は、その製造に適当な賦形剤との混合物中に、その活性化合 物を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントプム、及びアカシアプムといった懸濁 化剤であり二分散もしくは湿潤剤は、自然に存在するホスファチドたとえばレシ チン、またはポリオキシエチレンステアレートのような脂肪酸とアルキレンオキ シドとの縮合生成物、またはへプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖 脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、またはポリオキシエチレ ンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸とのキシトールから誘導した部 分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンツル とタンモノオレエートのような、脂肪酸と無水へキシトールから誘導した部分エ ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などの分散剤または湿潤剤である。上 記の水性懸濁液はまた、たとえばエチル、ｓ−プロピルもしくはｐ−ヒドロキシ −ベンゾエイトといった防腐剤を１）またはそれ以上、着色料を１つまたはそれ 以上、着香料を１つまたはそれ以上、そしてまた、シュークロース、サッカリン またはナトリウムもしくはカルシウムシクラメートといった１つまたはそれ以上 の甘味剤を含む。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適当な分散粉末及び順粒は、分散剤 または湿潤剤、懸濁化剤及びｌ−′）またはそれ以上の防腐剤との混合物中にお いてその活性成分を与えるものである。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤 は、すてに前に倒起した。付加的賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤及び着色剤も また存在してよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤たとえばグリセロール、ソルビトールま たはシュークロースとともに処方される。そのような剤形はまた、粘滑剤（ｄｍ ｍ番トＣ−％ｔ）、　防腐剤、着香剤及び着色剤をも含有してよい。

この薬剤組成物は、滅菌注射製剤たとえば滅菌された水性懸濁状の注射剤のよう な形で存在してもよい。この懸濁液は、前述のような適当な分散または湿潤剤及 び懸濁化剤を用い、公九の技術によって処方される。その滅菌注射製剤はまた、 たとえば１．３−ブタンジオール中の溶液というような、無毒の非経口的に許容 できる希釈剤または溶媒中の滅菌溶液注射剤または滅菌懸濁液注射剤として存在 してもよい。

薬剤組成物は、製剤の重量の１００部に対しその活性成分の重量が５ないし９５ 部、好ましくは２５部ないし８５部で存在するように、錠剤とされるかまたは他 の方法で処方される。単位用量は、通常上記処方の活性成分をおよそＩＩＩｇな いしおよそ１００ＩＩ９含むものである。

処方に関する前述の説明から、本発明の組成物は、経口的にまたは非ヒロ的に適 用できるということが明らかである。ここで用いられる非経口という言葉は、皮 下注射、静脈内、筋肉内または膓骨内注射、またはそれらの注入技術を含むもの である。

より好ましくは、本発明の方法は、眼圧を下げるために哺乳動物の眼に、置換２ −（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−チェニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリ ンを適用することから成る。その上、こｎら置換化合物の左旋性（−）異性体は 、不発明の方法における使用に際し、より活性のある異性体でおると信じられて いる。

適当な眼科用薬剤の担体は、技術的熟Ｒ省には公知であるが、そのような慣用的 担体のすべてが、不発ＩＭにおいて用いることができる。従って、特定の担体は 、滅菌眼科用軟負、クリーム、ゲル、溶液、懸濁液、好ましくは溶液の形でろり ５る。また、適当な眼科用剤の担体として宮１れているものは、除放性ポリマー 例えば［オクゼルト（Ｑｃｓａｓｒｇ）Ｊポリマー「ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｓ　 ）　Ｊポリマー等を包含する。安定剤、たとえばキレート剤としてＥＤＴＡなと もまた用いらする。抗酸化剤もまた、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸 ナトリウム、８−ヒドロキシキノリンまたはアスコルビン酸などが用いられる。

滅菌状態を得るＫは典型的には、水性の剤形のための慣偽的な眼科用の防腐剤す なわちクロルブタノール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、 フェニル水銀塩、チメロザール、フェネチルアルコール等によって成され、これ を無毒量すなわち通常はその水性溶液の１董のおよそ０．００１ないしおよそ０ ．１％の量で用いる。軟臂のための慣用的防腐剤は、メチル及びプロピルパラベ ンを含む。典型的な軟膏基剤は、白色ペトロラタム及び鉱物オイルまたは液状ペ トロラタムなどである。しかしながら、保存可能な水性担体が好ましい。溶液は 、点眼液のような適当な剤形で眼に手で適用されるか、または計量された薬剤の 適量を典型的に与える適当な微少滴下装置またはｒＩｊｔ霧装置によって適用さ れる。適当な眼科用の担体または安定剤の例としては、少量のすなわちおよそ５ ％重電工り少ない量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコ ール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン 、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素、ナトリウム及びアスコルビン酸ヲ含む、ｒｌｉ、菌さ れ、実質上等張の水性溶液である。

緑内障のｆｔ３療に用いられる活性成分の量は、患者の年令及び緑内障の程度で 変化する。通常、前述の水性溶液の１〜２滴を１回分とし、１日に１〜４回通用 するのが適当な用量である。通常、その活性化合物の濃度は、前述の眼科用製剤 のおよそ０．００１ないしおよそ５％及び好ましくはおよそ０．０５ないしおよ そ１％（重量／容量、遊離塩基をもとにして計算）の間で変化する。

好ましくは・本発明の眼科用製剤は、局所適用を行な−う場合におよそ４．０な いし９．０の範囲内の、Ｈでなければならない。このｐＨの範囲を外れると、こ の溶液は患者の眼を刺激し、痛みを与える。本発明の溶液は、適量の緩衝剤たと えば鋤酸塩、炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチルアミンメタン）、ア セテート及びクエン酸等の緩衝剤でｐＨをおよそ４．０ないし７．５とする。

好ましい眼科用の製剤は、以下に示す成分を、およそ以下に示すような濃度で含 有する保存水性溶液である。

表 活性化合物　０．００１−１１重％ 安定剤　０．０ｌ−（１１重量％ 防腐剤　ｏ、ｏ　ｏ　ｓ　−ｏ−ｓ重量％Ｎａ　ＣＬ　適ｆｋ　（等張） 水　適量　１００％ 本発明の詳細な説明するために、以下に実施例を示す。

しかしながら、この実施例は説明の目的のためのものであり、本発明はその中の 何らかの特定な材料または条件に限定されると見なされないよう理解されるべき である。

実施１例　ｌ。

造 ２−（Ｎ−ｓ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン、４−メチル−２− チェニル酢酸（Ｃｌａｔｘａ％Ｃ−等Ｅｔデー　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｋ−叱２． ３９０−３９６．１９７４参照）、及びトリメチルアミノボロハイドライドの混 合物を乾燥キシレン中に加えて窒素環境下、Ｍａｒ％等のＰｈａｒｔｍ。

Ｗｅｇｋｂｌｄ、Ｂｅゼ、Ｅｄ、　７．２０８−２１１．　１９８５に記述され ているように還流する。得られたメトキシ中間体を、ボロントリブロマイドを用 いて上記記事に記載されているように脱メチル化すると、望ましい最終生成物を 得る。

実施例２゜ ラリンの製造 上記方法と３．４．５−）ジメチル−２−チェニル酢酸（Ｇｒｏｎｖｉｔｇ及び ＴｏｒｂｊｏｒｓのＡｅｔａ　Ｃｈｉｎ、　５ｔａｎｄ。

５ａｒＢ、、　Ｂ　２９．８１８−８２６．１９７５参照）を用い工最範生成物 を得る。

実施例３゜ 造 上記方法と５−クロロ−２−チェニル酢酸（Ｆｏｒｄ等、Ｊ−Ａｔｐｃ−Ｃｋａ ｔｙｈ、　Ｓｏｃ　、　、　７２．２１０９−２１１２．１９５０参照）を用い て最終生成物を得る。

実施例４゜ 上記方法と４−ブロモ−５−メチル−２−チェニル酢酸（Ｇｒｏｓｖｉｔｔ及び ＴｏｒｂｊｏｒｓのＡａｔａ　Ｃｈａｒｍ、　５ｔａｎｄ。

！ＩｇｒＢ、、Ｂ、　２９．８１８−８２６．１９７５参照）を用いて最終生成 物を得る。

実施例５゜ 上記方法と４−メチル−５−エチル−２−チェニル酢酸（Ｎｇｓｙｍ＊とＨａｓ ｐｔｗｃａｎｎのＺ、Ｃル一覧１３．１７−５８．１９７３ε照）を用いて最終 生成物を得る。

実施例６゜ フェノールと、相当する望ましい酸塩化物（Ｈｏｔ％等１、　Ｍａｄ、　Ｃｋ− 観、乳Ｊ−１９９３，１９８２参照）とを反応させることにより、実施例１−５ の化合物の前駆薬物エステルを製造する。

未ｆｌｔ換２−　（Ｎ　−ｓ　−７’ロピルーＮ−２−チェニルエチルアミノ） −５−ヒドロキシ−テトラリン（活性化合物）で、以下に述べるように唾乳動物 の眼圧を下げる試験をする。

雄の白変種のニューシーラントウサギ、雌のセブス・アベラ（Ｃａｈｓａ　ａｐ ａｌｌａ）サル及び性別の混ったネコをこの試験に用いる。ウサギは、サルでの 実験を行う前に、その活性化合物の過度の眼球毒性を一次選別するために、まず 用いられる。ネコは、神経節、前接合部または後接合部のいずれかといったよう な、活性化合物の作用の位置及びメカニズムを特定するために用いられる。

活性化合物のラセミ混合物を、実験の日の当日に蒸留水（賦形剤）Ｋ俗解する。

その浴液を盲検法で投与する。

従って、薬剤溶液は薬物を投与したり眼圧（ＩＯＰ）とひとみの直径（ｐｏ）を 測定する担当でない者が用意する。

活性化合物の浴液な、一方の眼に投与し、反対側の＠には賦形剤のみを適用する 。５匹のサルを賦形剤で両偽の眼に処理し、異った用量の活性成分が用いられる 時は、いつも工ないし２匹の賦形剤処理のサルが含まれるようにした。試験され る活性化合物の用量は：０．１６５．０．５及び１．６５〜である。

水平ｐｏは、オプチスチック（Ｏｐｔｉ＊ｔｉｃｋ　）ｔ’利用して測定する。

２つの基準値（０時間）測定の後に、活性化合物お工び／または賦形剤のみの浴 衣の一定−ｊｔ　（５０μＬ）を局所的に投与する。続いて、ＩＯＰ及びＰＯの 測定を、薬物投与後０．５．１．２．３．４及び５時間で行なう。その活性化合 物の眼に対する効果が長期間続いていることが明らかになった時は、その後何日 か追加記録を行う０眼の刺激及び組織効果に関して、全般的な観察を行う。その 結果を図１及び２に示す。

活性化合物は、サルにおいて、０．５および１．６５ダの用量で、局所的に、用 量依存性の眼球低血圧、縮瞳及び下垂をもたらす。局所投与の後まもなく、涙、 滲出液及び充血といった形で眼の刺激の形跡が表われる。続いて角膜の混濁、縮 瞳及び下垂が認められる。滲出液の最初の段階の後、この充血、下垂及び縮瞳が 数時間ないし数日持続する。１４４時間及びそれ以上で、眼の外側（下垂）の及 び眼の内側（縮瞳及び充血）の構造に対し１交感神経抑制の徴候が現われる。

活性化合物はまた、動脈内に投与されたノルエピネフリンによって誘導される収 縮効果を最小限に抑えて、神経介在の間膜の収縮を用量依存的に抑制する。この 試験は、Ｐ＠ｔｔｅｒ、　Ｄ、Ｅ、及びＢｓｒｋｅ、　Ｊ、Ａ、　（１９８４） の「眼の付属器におけるＤＡ、及びＤＡ、−７ドレノセプター活性の識別に関す る生体内モデル：ネコの瞬膜の効用」、Ｃ５ｒｒ、　１４ａ　Ｒａｍ、　、　３ ．１２８９−１２９８に記載されている。活性化合物の抑制効果は、最終投与後 １０６分以内で充分に逆転される。トムベリトン（ｄｏｓｐｇｒｉｄｏｓａ　） で動脈内への前処理を行っても、神経刺激及び外因のノルエピネフリンによって 誘発される収縮に対する効果はないが、本発明活性化合物の神経介在収縮である まばたきに対する抑制率を１００倍に変化させる。

これらの結果は、本発明の活性化合物（ＤＡ、作用薬）が、ＩＯＰを下げ、サル のｍＩ！及び下垂を減少させるということを説明している。活性化合物反応に対 するＩＯＰ及び瞳孔の反応は、数時間以内に起こり、その用量に依存し、何日も 続く。その活性化合物の動脈内適用に対するネコの間膜の急性反応は、可逆的で あり、トンベリトンにより、競合的に拮抗される。これらのデータは、比較的選 択的な拮抗薬であるトンベリトンが、柔膜神経膠の障壁を不充分にしか通らない ことから、上記急性の段階の作用は、末梢におけるＤＡ、受容体に対する作用で あるということを示唆している。サルにおける活性化合物の慢性の反応はまた、 交感神経ニューロンの機能の抑制によるものであるらしく、それはゆっくりと可 逆的であるらしい。その作用の長り秩り段階は、グアネチジン−またはレセルピ ン一様効果を思わせるものである。

要約すると、本発明の活性化合物は、サルにおいてｔｏｐを下げるＤＡ、作用薬 である。これが高い用量では、穏やかな眼の刺激を起こすとはいえ、この化合物 は非常圧長い時間眼に降圧作用を与えるものである。

実施例７゜ 冥施例工ないし６の化合物は、上記堀に与えられた成分と濃度を有する組成に処 方される。活性化合物の詞導物であるこれらの製剤を、鴫乳類の眼に適用し、試 験すると、活性化合物の作用によってその眼圧が低下する。

本発明の特定の態様が記載されたとはいえ、本発明がそれに限定されるものでな いことがもちろん理解されるべきである。なぜならば、多くの明らかな変更をす ることができるし、請求の範囲内にあるような変更は、本発明の中に含まれるこ とを意味するものである。

ＰＤ　（ｍｍ） 〜　ω　益　ＵＩ　Ｏ）　〈 ＩＯＰ　（ｍｍ　’ｒ”ｒｇ）

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨ、及び次式：ＯＡ ｛式中ＡはＨまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ５はアル キル基及び芳香族残基から選ばれる基のいずれかを表わす。） で表わされる基を表わす。｝ で表わされる基から選ばれる基のいずれかを表わし、ｎは２または３を表わし、 Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼｛式中、 Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のヒドロカルビル基及びヘテロ原 子−置換ヒドロカルビル基（このヘテロ原子は、ハロゲン原子、窒素原子、酸素 原子、硫黄原子及び燐原子から選ばれるいずれかである。）を表わし、 Ｒ７はＲ８またはＨを表わし、 ｍは１、２または３を表わす。｝ で表わされる基のいずれかを表わすが、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくと も１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨでなく、Ｒ２及び Ｒ４は両方ＯＡであってはならないという条件である。〕 で表わされる構造を有する化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩。
2. （２）Ｒ４がＨを表わし、Ｒ２及びＲ３がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の 化合物。
3. （３）Ｒ２がＨを表わし、Ｒ３及びＲ４がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の 化合物。
4. （４）Ｒ３及びＲ４がＨを表わし、Ｒ２がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の 化合物。
5. （５）Ｒ２及びＲ３がＨを表わし、Ｒ４がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の 化合物。
6. （６）ｎが２を表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）Ｒ２がＯＨまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ５は 炭素原子数１ないしおよそ１２のアルキル基及び芳香族残基のいずれかを表わす 。）で表わされる基を表わし、Ｒ３及びＲ４がＨを表わし、ｎが２を表わす請求 の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）Ｒ６が炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロ ゲン原子及びフェニル基から選ばれるいずれかの基を表わし、Ｒ７は水素原子を 表わす請求の範囲第７項記載の化合物。
9. （９）Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基を表わす請求の 範囲第７項記載の化合物。
10. （１０）Ｒ６がメチル基を表わし、ｍが１を表わす請求の範囲第９項記載の化合 物。
11. （１１）Ｒ６がメチル基を表わし、ｍが３を表わす請求の範囲第９項記載の化合 物。
12. （１２）Ｒ８がクロロ原子を表わし、ｍが１を表わす請求の範囲第９項記載の化 合物。
13. （１３）Ｒ■がブロモ原子及びメチル基のうちいずれかを表わし、ｍが２を表わ す請求の範囲第９項記載の化合物。
14. （１４）Ｒ８がメチル基及びエチル基のうちいずれかを表わし、ｍが２を表わす 請求の範囲第９項記載の化合物。
15. （１５）請求の範囲第１項に記載の化合物を薬理学的有効量投与することにより 、患者のドーパミン効果反応を引き起こすことから成る方法。
16. （１６）その化合物が請求の範囲第７項記載の化合物である請求の範囲第１５項 記載の方法。
17. （１７）その化合物が請求の範囲第８項記載の化合物である請求の範囲第１５項 記載の方法。
18. （１８）その化合物が請求の範囲第１０項記載の化合物である請求の範囲第１５ 項記載の方法。
19. （１９）その化合物が請求の範囲第１１項記載の化合物である請求の範囲第１５ 項記載の方法。
20. （２０）その化合物が請求の範囲第１２項記載の化合物である請求の範囲第１５ 項記載の方法。
21. （２１）その化合物が請求の範囲第１３項記載の化合物である請求の範囲第１５ 項記載の方法。
22. （２２）その化合物が、請求の範囲第１４項記載の化合物である請求の範囲第１ ５項記載の方法。
23. （２３）請求の範囲第１項記載の化合物を、有効量投与することから成る、哺乳 類における眼圧を減少させるための方法。
24. （２４）その化合物が請求の範囲第７項記載の化合物である請求の範囲第２３項 記載の方法。
25. （２５）その化合物が請求の範囲第８項記載の化合物である請求の範囲第２３項 記載の方法。
26. （２６）その化合物が請求の範囲第１０項記載の化合物である請求の範囲第２３ 項記載の方法。
27. （２７）その化合物が請求の範囲第１１項記載の化合物である請求の範囲第２３ 項記載の方法。
28. （２８）その化合物が請求の範囲第１２項記載の化合物である請求の範囲第２３ 項記載の方法。
29. （２９）その化合物が請求の範囲第１３項記載の化合物である請求の範囲第２３ 項記載の方法。
30. （３０）その化合物が請求の範囲第１４項記載の化合物である請求の範囲第２３ 項記載の方法。