JPH08504798A - 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体 - Google Patents

酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体

Info

Publication number
JPH08504798A
JPH08504798A JP6514909A JP51490993A JPH08504798A JP H08504798 A JPH08504798 A JP H08504798A JP 6514909 A JP6514909 A JP 6514909A JP 51490993 A JP51490993 A JP 51490993A JP H08504798 A JPH08504798 A JP H08504798A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrimidine
diamino
formula
hydrogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6514909A
Other languages
English (en)
Inventor
クリーブランド ビッグハム，エリック
フレデリック，ジュニア レインハード，ジョン
ケイス ムーア，フィリップ
セシリア バベッジ，レイチェル
グラハム ノウルズ，リチャード
スチュワート ノブス，マルコム
ブル，ドナルド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226377A external-priority patent/GB9226377D0/en
Priority claimed from GB939303221A external-priority patent/GB9303221D0/en
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of JPH08504798A publication Critical patent/JPH08504798A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン部位に結合する化合物を、神経性ＮＯシンターゼは阻害するが、内皮性ＮＯシンターゼはほとんど阻害しないか、または全く阻害しないことが有利である疾患の処置用の医薬の製造に使用することに関するものである。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物、新規方法を包含するこれらの化合物の製造方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素阻害薬としての、ピリミジン、ピリジン、プテリジノン およびインダゾール誘導体 本発明は、神経性一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害薬、それらの製造方法、 これらの阻害薬を含有する医薬組成物、およびそれらの治療における使用、特に ＮＯが役割を演じる中枢神経系疾患に対するそれらの使用に関するものである。 １９８０年代初めから、アセチルコリンにより生じる血管弛緩が内皮の存在に よるものであり、この活性が内皮由来弛緩因子（endothelium-drived relaxing factor）（ＥＤＲＦ）と称されるホルモン性不安定因子に帰因することは知られ ている。血管拡張体としての一酸化窒素（ＮＯ）の活性は、１００年以上も前か ら周知であり、そしてＮＯは亜硝酸アミル、三亜硝酸グリセリルおよびその他の ニトロ系血管拡張薬の活性成分である。最近になって、ＮＯが酵素ＮＯシンター ゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される、生化学経路の発見と一致して 、ＥＤＲＦがＮＯとして同定された。 ＮＯは可溶性グアニレートシクラーゼの内在剌激体であり、内皮依存性弛緩に 加えて、食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞間連絡を包含する多く の生物学的作用に含まれている（Moncada等によるBiochemical Pharmacology，３８ ，１７０９−１７１５（１９８９）およびMoncada等によるPharmacological Reviews，４３，１０９−１４２（１９９１）参照）。現在、過剰のＮＯ産生が 多くの症状、特に毒性ショックなどの全身性血圧降下および或る種のサイトカイ ン類による治療を含む症状に関係することがあるものと考えられている。 神経性ＮＯシンターゼが内皮性ＮＯシンターゼとは相違するタンパク質である ことが、最近明らかにされた（Sessa等によるJ．Biol．Chem.，２６７，１５２ ７４−１５２７６，１９９２）。 我々は、ＮＯシンターゼが或る範囲の神経系疾患、例えば虚血症、の病因とし て重要な役割を演じるものと信じている。しかしながら、ＮＯシンターゼの非選 択的阻害薬は血圧および脳血流を含む血流に深刻な変化を生じさせる。不幸なこ とに、虚血性障害は固有に、脳への血液供給を減少させ、かつまた非選択的ＮＯ シンターゼ阻害薬により発症される血流に係わる疾患は脳内におけるＮＯ産生の 減少による有益な効果に強力に対抗する有害な作用を有する。一方で、ラットお よびマウスの両方における中脳動脈結し試験により、低用量のＮＯシンターゼ阻 害薬が実質的な予防効果を有することが証明された（例えばNowicki等によるEur ．J．Pharmacol.，１９９１，２０４，３３９−３４０参照）。高用量において 、あるいは広範囲虚血モデルにおいては、これらの阻害薬は予防効果を示すこと に失敗した。従って、血管内皮性ＮＯシンターゼに対しては、好ましくはほとん ど活性を示さないか、または全く活性を示さないが、神経性ＮＯシンターゼは強 力に阻害する阻害薬が求められている。 Ｌ−アルギニンからのＮＯの合成は、Ｌ−アルギニン類縁体、Ｌ−Ｎ−モノメ チル−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により抑制することができ、従って毒性ショ ックおよびその他の種類の全身性血圧降下の処置におけるＬ−ＮＭＭＡの治療に おける使用が提案された（ＷＯ ９１／０４０２４およびＧＢ−Ａ−２２４００ ４１）。同一目的に対するＬ−ＮＭＭＡ以外の或る種の別のＮＯシンターゼ阻害 薬の使用がまた、ＷＯ ９１／０４０２４およびEＰ−Ａ−０４４６６９９で提 案されている。Ｌ−ＮＭＭＡのような化合物は他のＮＯシンタテーゼには抵抗す るものとして、神経性ＮＯシンターゼに対する選択性を示さない。 ＮＯシンターゼ酵素の活性には、（６Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ− Ｌ−ビオプテリン（以下、テトラヒドロビオプテリンと記す）の存在が必要であ ることは知られている。我々は、テトラヒドロビオプテリンがこの酵素に結合す ることによって、この酵素の活性を発現させるものと信じている。我々はここに 、ＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン部位に競合結合する化合物が内皮 性ＮＯシンターゼに対するよりも選択的に、神経性ＮＯシンターゼを阻害するこ とを見出だした。 従って、本発明は、内皮性ＮＯシンターゼはほとんど阻害しないか、または全 く阻害することなく、神経性ＮＯシンターゼを阻害することが有利である症状の 処置に用いる医薬の製造に、ＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン部位に 結合する化合物を使用することに関する。 もう一つの態様において、本発明は内皮性ＮＯシンターゼはほとんど阻害しな いか、または全く阻害することなく、神経性ＮＯシンターゼを阻害することが有 利である疾患の処置方法または予防方法を提供し、この方法はＮＯシンターゼの テトラヒドロビオプテリン部位に結合する化合物の有効量を投与することからな る。 このテトラヒドロビオプテリン部位で結合する、適当な化合物には、下記定義 のとおりの式（ＩＡ）で表わされる化合物、式（ＩＣ）で表わされる化合物また はテトラヒドロビオプテリンの構造類縁体あるいはその塩類が包含される： １） 式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相違しており、それぞれ水素、あるいはＣ1- 4 アルキル基であり、またはＮＲ1Ｒ2は５−または６−員のヘテロ環状基 （ここでＴは酸素またはＣＨ2であるか、または水素またはＣ1-4アルキルにより 置換されている窒素であり、そしてｖおよびｗは同一または相違しており、それ ぞれ１または２である、ただしｖおよびｗの合計は３または４である） を形成しており；Ｘは窒素またはＣＨであり；Ｙは窒素、ＣＨまたはＣＮＨ2で あり；Ｄは基Ｓ（Ｏ）ｘ（ここで、ｘは０、１または２である）、Ｃ1-4アルキ レン鎖、あるいはＣ2-4アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり；ｄは０また は１であり；Ａｒは一環状または二環状環系であり、この環系は１個または２個 のヘテロ原子を含有することができ、かつまた少なくとも１個の芳香族環を含有 しており；Ｒ3は水素であるか、あるいは環系Ａｒ上の１−３個の置換基を表わ し、これらの置換基は同一または相違することができ、ハロ、ＮＲ5Ｒ6〔ここで 、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素またはＳ（Ｏ）ｘ′Ｒ7（ここで、ｘ′は０、 １または２であり、そしてＲ7はＣ1-4アルキルである）から選択される〕、ニト ロ、シアノ、Ｃ1-4カルボン酸基またはそのエステル、Ｃ1-4アルキル（このアル キルは、１−３個のハロ原子により置換されていてもよい）、フェニルあるいは 基−（Ａ）ｍＲ8〔ここで、Ａは酸素、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎは０、１または２で ある）あるいはＮＲ9（ここで、Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり、このＣ1 -4 アルキルはハロにより置換されていてもよい）であり、そしてｍは０または１ であり、そしてＲ8は水素またはＣ1-4アルキルあるいはフェニルであり、この基 はそれぞれl−３個のハロ原子により置換されていてもよい）である〕から選択 され;Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルまた は基ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は同一または相違しており、それぞれ 水素またはＣ1-4アルキルである）であり、あるいは基ＮＲ10Ｒ11は５−または ６−員のヘテロ環状基を形成しており、この環状基はＣ1-4アルキルにより置換 されていてもよく、あるいはＲ4は、このヘテロ環状環をＡｒに結合しているＣ1 -2 アルキレン基を表わす。 好適ヘテロ環状基は、モルホリノ、ピペリジノおよびメチルピペラジノを包含 する。 式（ＩＡ）は下記式（II）で表わされる化合物またはその塩を包含する： 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｒ4は前記定義のとおりであり、Ａｒ′は、少なく とも１個の芳香族環を含有する一環状または二環状環系であり；そしてＲ3′は 水素または１−３個の置換基を表わし、この置換基は同一または相違しており、 それぞれハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4カルボン酸基またはそのエステ ル、基−（Ａ）ｍＲ8′（ここで、Ａおよびｍは前記定義のとおりであり、そし てＲ8′はＣ1-4アルキル基であり、この基はハロにより置換されていてもよい） から選択される。 式（ＩＡ）で表わされる好適化合物は、下記式（III）で表わされる化合物ま たはその塩を包含する： 式中、Ｄ、ｄ、Ａｒ、Ｒ3、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＲ4は前記定義のとおりである 。 式（ＩＡ）、（II）および（III）において、 適当には、ｄは０であり； 適当には、Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはベンゾ チエニルであり； 好ましくは、Ａｒはフェニルである。 適当には、Ｒ3は、ハロ、最適にはクロロまたはブロモ、Ｃ1-4アルキルまたは Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはメトキシである。好ましくは、フェニル環（Ａｒ がフェニルである場合）上の３−、４−または５−位置に、あるいはＡｒがフェ ニルではない場合に、窒素含有芳香族環への基Ａｒの結合に対してα−ではない 位置に、１個または２個の置換基を有する。 適当には、Ｒ1およびＲ2は、水素、メチルまたはエチルであり、あるいはＮＲ1 Ｒ2はメチル−ピペラジノ基である。 好ましくは、Ｒ1およびＲ2は水素である。 Ｒ4は、最適には水素またはＮＨ2であり、好ましくはＲ4は水素である。 式（ＩＡ）および（II）において、Ｙは好ましくは、ＣＮＨ2である。 式（ＩＡ）で表わされる化合物には、下記の化合物またはその塩が包含される ： ２，４−ジアミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）エチル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メチルフェニル）エチニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン ２，６−ジアミノ−３−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリジン ２，６−ジアミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフチル）ピリジン ２，６−ビス（アセトアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジ ン ２，６−ジアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン １−アミノ−２，４−ジアザ−５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−３−（４− メチル-１−ピペラジニル）フェナントレン ４−アミノ−９，１０−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）ベンゾ〔ｆ〕キナザリン ２−アミノ−５−（ナフチル）ピリミジン ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２−（４−メチルピペラジニル）−５−（２−ナフチル）ピリミジン ５−（３，４−ジメトキシ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミ ジン ５−（１，３−ベンゾ〔ｄ〕ジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）ピリミジン ５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（４−メチルピペラジン −１−イル）ピリミジン ５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリミ ジン ２，４−ジアミノ−５−（３−チエニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−ビフェニルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピ リミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）ピリミジ ン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−メタンスルホンアミドフェニル） ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−アミノフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン １，３−ジアミノ−５，６−ジヒドロ−７−メトキシ−２，４−フエナントロ リン １，３−ジアミノ−５，６−ジヒドロ−８−メトキシ−２，４−フエナントロ リン １，３−ジアミノ−５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−２，４−フエナントロ リン ３−（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）フェノール ２，４−ジアミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシフェニルチオ）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−フェネチルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニルチオ）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニルスルホニル）−６−メチルピリ ミジン。 式（ＩＡ）で表わされる好適化合物は、下記の化合物またはその塩を包含する ： ２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）ピリミジン。 ２）テトラヒドロビオプテリンの構造類縁体は、下記式（ＩＢ）で表わされる 化合物およびその塩を包含する： 式中、Ｒ12は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル（この基はハロにより置換されて いてもよい）またはアルコキシであり、好ましくはＲ12は、３、４または５位置 に存在する置換基である。式（ＩＢ）で表わされる化合物の例には、（＋−）− ２−アミノ−６−〔〔（４−クロロフェネチル）オキシ〕メチル〕−５，６，７ ，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノンがある。これらの化合物は、式 （ＩＡ）で表わされる化合物に比較して、結合力は弱い。 ３） 式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ別々に、水素、ハロ、ハロアル キル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ18および+ＮＲ1 8 Ｒ19Ｒ20（式中、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ別々に、アルキル、アラル キルまたはアリール基である）から選択され、そしてＲ17は水素、ハロ、ハロア ルキル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコ キシ、アルキル、ＣＯＲ18、ＮＨＣＯＲ18および+ＮＲ18Ｒ19Ｒ20（これらの基 において、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ別々に、アルキル、アラルキルまた はアリール基である）から選択される。 本明細書において、インダゾール環に係わり、下記の標準番号法を使用する： 基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16に関して、ハロおよびハロアルキル基は、例え ばフルオロ、ブロモ、ヨウドまたは特にクロロ基であるか、または１個または２ 個以上、例えば３個の、例えばハロにより置換されているＣ1-12、特にＣ1-6の 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばエチルまたは特にメチル基である。 アラルキル基またはアリール基である、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、各種形態の芳 香族ヒドロカルビル基を好ましくは、含有していてもよく、または含有している が、１−または２−ナフチルおよび特にフェニル基が最も重要である。アルキル 基およびアラルキル基であるＲ18、Ｒ19およびＲ20は好ましくは、ハロアルキル 基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16に関して上記したようなアルキル基を含有してい てもよく、またはこのようなアルキル基を含有する。従って、基ＣＯＲ18および ＮＨＣＯＲ18はプロピオニル、および特にアセチル、およびまたトリエチルアミ ノ、および特にトリメチルアミノである。 基Ｒ17に関してはまた、ハロ、ハロアルキル、ＣＯＲ18および+ＮＲ18Ｒ19Ｒ2 0 に対して、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16に係わる同様の指示が当てはまるが、 ただしアルキル基Ｒ17は好ましくは、ハロアルキル基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16 のアルキル部分と同様に選択することができ、またＮＨＣＯＲ18中の基Ｒ18は 好ましくは、ＣＯＲ18および+ＮＲ18Ｒ19Ｒ20中の基Ｒ18と同様に選択すること ができる。例えば、基ＮＨＣＯＲ18はプロピオンアミドまたはアセトアミドであ る。 基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ水素であることができるが、好まし くはその少なくとも１個、特に基Ｒ14またはＲ15、あるいは特に基Ｒ13は水素以 外である。水素以外の基に係わる好適基は、ベンゼン環からかなりの程度で電子 を吸引する作用を有する基である。従って、ニトロ基は特に好適である。ニトロ などの基のもう一つの種類の基と多分、一緒に重要なその他の基には、ハロアル キルおよび特にハロ基がある。 基+ＮＲ18Ｒ19Ｒ20、例えばトリメチルアミノなどのトリアルキルアミノ基は また、この能力を有するが、それらの電荷物性は血液/脳障壁を横切って脳に侵 入するという観点から、有利ではない。 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16のうちの１個以上が水素以外である場合に、これ らの２個または３個以上の置換基は、相互に相違していてもよい。しかしながら 、好ましくは少なくとも１個、例えばＲ13、は重要な基として直前に記載した基 のうちの１種である。 Ｒ17は水素以外、例えばクロロなどのハロ基であることができるが、好ましく は水素である。 さらにまた、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15またはＲ16のうちの１個または２個以上が基+ ＮＲ18Ｒ19Ｒ20である場合に、この化合物は１個または２個以上の生理学的に許 容されるアニオンを含有する、四級アンモニウム塩である。このようなアニオン は、例えば以下で示す酸付加塩に存在するアニオンに相当することができ、クロ ロおよびブロモなどのハロ基が好適である。 さらにまた、カルボキシまたはスルホなどの酸置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15または Ｒ16が存在する場合に、その生理学的に許容される塩は適当な塩基を用いて形成 することができる。このような塩基の例には、アルカリ金属水酸化物、例えば水 酸化ナトリウム、四級アンモニウム水酸化物およびアミン類、例えばトリスがあ る（トリスの用語は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル プロパン−１，３− ジオールを意味するものとする）。 カルボキシまたはスルホ置換基が存在する場合、あるいはヒドロキシ基が存在 する場合に、当該インダゾール化合物（ＩＣ）は、生理学的に許容されるエステ ルの形態で使用することができる。このようなエステルはそれぞれ、適当なフェ ノールまたはアルコールを使用して、あるいは適当な有機酸を使用して生成させ ることができ、この酸は無機酸であってもよい。Ｃ1-12、特にＣ1-6のアルカノ ールを使用して生成されるエステル、例えばエチルエステル、および特にメチル エステルは特に重要である 本発明に係わり使用される、特別のインダゾール化合物（ＩＣ）の例には、イ ンダゾールおよびその４−、５−、６−および７−ニトロ誘導体、ならびに例え ばクロロまたはブロモ類縁体などのそれらのハロゲノ誘導体がある。これらの中 で、インダゾールおよび最後に挙げた３種のニトロ誘導体、特に７−ニトロイン ダゾールは、特に重要である。 式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で表わされる化合物は、種々の基の正確 な意味に応じて、その分子中に多くの不斉中心を有することがあり、式（ＩＡ） 、（ＩＢ）および（ＩＣ）は可能な異性体の全部を包含するものとする。 神経性ＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン一部位阻害薬としての化合 物の活性は、脳シトソールＮＯシンターゼによりＬ−〔14Ｃ〕−アルギニンを 〔Ｕ14Ｃ〕−シトルリンに変換し（この方法は、Salter等によるＦＥＢＳ Lett. ，２９１，１９９１，１４５−１４９に記載されている）、次いで飽和濃度（代 表的には、１０μM)のテトラヒドロビオプテリンの存在または不存在の下に、化 合物とともに予備インキュベートする試験法により証明することができる。これ らの阻害薬はまた、ベラトリンにより剌激された脳薄片における〔14Ｃ〕−Ｌ− アルギニンの〔14Ｃ〕−シトルリンへの変換を測定する、完全細胞系において活 性を示す。これらの試験においては、成熟ラット前脳の１枚の冠状血管薄片を、 クレブス−ヘンセライト（Krebs−Henseleit）緩衝液中で予備インキュベートし 、次いでＬ−〔Ｕ14Ｃ〕−アルギニン、ベラトリン１０μｇ／mlおよび各種濃度 の被験化合物（通常、１−１００μＭ）を含有する新鮮緩衝液中に移す。この被 験化合物と冠状血管薄片との混合物を次いで、インキュベートし、次いで生成さ れた〔Ｕ14Ｃ〕−シトルリンのレベルを測定する（この方法は、基本的に前記Sa lter等による刊行物、１９９１に記載されている）。神経性ＮＯシンターゼに対 する選択性は、他種のＮＯシンターゼに係わる酵素検定法との比較により、ある いはラット冠状動脈におけるなどの完全細胞標本ＮＯ合成と比較することによっ て、測定することができる。この場合に、当該組織の正常状態を構成ＮＯシンタ ーゼの活性の尺度として使用する。 別法として、これらの化合物の活性は、ズベイヤー（Dwyer）等の方法（Bioch em．Biophys．Res．Commun.，１９９１，１７６，１１３６−１１４１）により 測定することもできる。神経性ＮＯ産生の選択的抑制が有利である疾患には、脳 虚血、ＣＮＳ外傷、てんかん、ＡＩＤＳ痴呆症、慢性神経変性疾患（例えば、パ ーキンソン病）、精神分裂症および慢性の痛み、ならびに非アドレナリン作動性 、非コリン作動性神経が、プリアピスム（priapism）、肥満症および言語過多症 などと関連する疾患が包含される。これらの化合物はまた、鎮痛剤として、およ びまた急性神経変性疾患の処置、例えば痙攣の処置に、あるいは特に虚血発現の 予防に、および多分記憶増進に、使用するのに適している。 本明細書で使用されるものとして、患者の「処置」の用語は予防を包含するも のとする。 本発明は、塩形態、特に酸付加塩の形態の、神経性ＮＯシンターゼ阻害薬を包 含する。適当な塩は、有機酸および無機酸の両方の酸により生成される塩を包含 する。このような酸付加塩は通常、医薬として許容される塩であるが、医薬とし て許容されない塩もまた、目的化合物の製造および精製に利用することができる 。従って、好適塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、クエン 酸、酒石酸、リン酸、ホスホン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ 酸、フマール酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から生 成される塩が包含される。神経性ＮＯ抑制薬の塩は、遊離塩基の形態の相当する 化合物を適当な酸と反応させることにより製造することができる。エステルは、 医薬として許容されるエステル、例えばＣ1-4アルキルエステルである。 もう一つの態様において、本発明は医薬として使用するための、式（ＩＡ）、 （ＩＢ）または（ＩＣ）で表わされる化合物であるが、ただしＲ13、Ｒ16および Ｒ17がそれぞれ水素である場合に、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、ニトロま たはカルボキシからは選択されず、そしてＲ12が水素ではない化合物を提供する 。 式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で表わされる化合物またはその塩の中の 多くは、新規であり、従って本発明はまた、下記の化合物を提供する： （ｉ）式（ＩＡ）で表わされる新規化合物およびその塩。これらの化合物には 、下記の化合物が包含される： ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）エチル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン ２，６−ジアミノ−３−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリジン ２，６−ジアミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフチル）ピリジン ２，６−ビス（アセトアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジ ン ２，６−ジアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン １−アミノ−２，４−ジアザ−５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−３−（４− メチル−１−ピペラジニル）フェナントレン ４−アミノ−９，１０−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン ２−アミノ−５−（ナフチル）ピリミジン ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２−（４−メチルピペラジニル）−５−（２−ナフチル）ピリミジン ５−（３，４−ジメトキシ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミ ジン ５−（１，３−ベンゾ〔ｄ〕ジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）ピリミジン ５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（４−メチルピペラジン −１−イル）ピリミジン ５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリミ ジン ２，４−ジアミノ−５−（３−チエニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−ビフェニルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピ リミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）ピリミジ ン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−メタンスルホンアミドフェニル） ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−アミノフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン。 （ii）式（ＩＢ）で表わされる化合物およびその塩、ただしＲ12は水素ではな い；および （iii）式（ＩＣ）で表わされる新規化合物およびその塩。 本発明の神経性ＮＯシンターゼ阻害化合物は、そのままの化合物として投与す ることができるが、これらの化合物を医薬組成物として提供すると好ましい。も う一つの態様にしたがい、本発明はＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン 部位で結合する化合物を、調剤用の医薬上で許容される担体および場合により、 １種または２種以上の別種の治療成分と組み合わせて含有する医薬組成物を提供 する。担体（１種または２種以上）は、これらが他の成分と両立でき、かつまた その摂取者にとって有害ではないという観点から、「許容される」ものでなけれ ばならない。 本発明の組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および動脈内 を包含する）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を包含する）投与 に適する組成物を包含するが、最適の経路は、例えば摂取者の症状および疾患に 依存しうる。組成物は、単位用量形態で提供すると都合が良く、これは調剤技術 において周知の方法のいずれによっても製造することができる。これらの方法は いずれも、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で表わされる化合物あるいはそ の医薬として許容される塩または溶媒和物（「活性成分」）を、１種または２種 以上の補助成分からなる担体と配合する工程を包含する。一般に、組成物は、活 性成分を、液状担体または微粉砕した固形担体あるいはその両方と均一に、かつ また緊密に配合し、次いで必要に応じて、この生成物を所望の組成物に成型する ことによって製造する。 経口投与に適する、本発明の組成物は分離した形態として、例えばそれぞれ既 知量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として；粉末または 顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中 油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして；提供することが できる。活性成分はまた、塊剤、舐剤またはペーストとして提供することもでき る。 錠剤は、場合により、１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成 型することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような 自由流動性の活性成分を、場合により結合剤、滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性、界 面活性剤もしくは分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造す ることができる。成型錠剤は、不活性稀釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合 物を適当な機械で成型することによって製造することができる。これらの錠剤は 所望により、被覆することができ、刻み目をいれることができ、そしてまたその 中に存在する活性成分の遅延放出性または制御放出性が得られるように組成する こともできる。 非経口投与に適する組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および当該組成物 を意図する摂取者の血液と等張にする溶質を含有することができる水性または非 水性無菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含有することができる水性およ び非水性無菌懸濁液を包含する。これらの組成物は単位用量容器または多回用量 容器、例えばシールしたアンプルおよびバイアルとして提供することができ、そ してまた使用の直前に無菌液体担体、例えば塩類溶液、注射用水の添加のみを要 する、凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で保存することができる。即席型注射溶液 および懸濁液は、前記の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することが できる。 直腸投与用組成物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの慣用の担 体を用いる座薬として提供することができる。 口腔内、例えば舌下または頬内、に投与される局所投与用の組成物には、ショ 糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの風味を有する基剤中に活性 成分を含有する飴様剤、およびまたゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアラビ アゴムなどの基剤中に活性成分を含有するトローチ剤が包含される。 好適な単位用量組成物は、以下に示す有効用量またはその一部の量の活性成分 を含有する組成物である。 上記で特に挙げられている成分に加えて、本発明の組成物は目的組成物の種類 に関連して当技術で慣用のその他の助剤を含有することができ、例えば経口投与 に適する組成物は風味付与剤を含有することができる。 本発明の神経性ＮＯシンターゼ阻害薬は、０．１−５００mg／kg／日の用量で 、経口によりまたは注射により投与することができる。成人に対する用量範囲は 一般に、５mg−３５g／日、好ましくは５mg−２ｇ／日である。分離した単位と して提供される錠剤またはその他の形態の製剤は好ましくは、有効である用量ま たはその多回用量の本発明の化合物を含有し、例えば当該単位は本発明の化合物 を、５mg−５００mg、通常１０mg−２００mg付近の量で含有する。 本発明の神経性ＮＯシンターゼ阻害薬は、好ましくは経口により、または注射 により（筋肉内、静脈内または皮下）投与する。患者に投与する化合物の正確な 量は、担当医師の裁量にまかせられる。しかしながら、使用用量は、例えば患者 の年令および性別、処置する正確な疾患およびその重篤度を包含する多くの因子 に依存する。また、投与経路は症状およびその重篤度に応じて変えることができ る。 本発明はまた、前記定義のとおりの式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で表 わされる新規化合物の製造方法を提供する。 本発明の化合物は市販されているか、または当業者に知られている方法と類似 の方法により製造することができる。さらに詳細に言えば： （ａ）式（ＩＡ）で表わされる化合物は下記の方法により製造することができ る： （ｉ）Ｘが窒素である場合には、式（IV）で表わされる化合物を、それぞれア ミノグアニジンまたはグアニジンにより環形成させることによる： 〔式中、Ｒ21はシアノまたはＣＯＲ23（ここでＲ23はヒドロキシ、Ｃ1-4アルコ キシまたは水素である）であり、そしてＲ22はオキソまたは基 キシおよび置換されている二級アミノ基、例えばアニリンおよび置換アニリン基 およびモルホリンなどのヘテロ環状アミン基を包含する。 この反応は好ましくは、極性溶媒、例えばアルカノール、例えばエタノールな どのＣ1-4アルカノール、または双極性両性溶媒、例えばジメチルスルホキシド 中で、極端ではない温度、例えば２０℃−１５０℃、好ましくは２５℃−９０℃ において、アミノグアニジンまたはグアニジンを塩形態で存在させて行う。引き 続いて遊離のアミノグアニジンまたはグアニジンを、好ましくは塩基、例えばナ トリウムメトキシドなどのアルコキシドの存在の下に、その場で遊離させる。ア ミノグアニジンまたはグアニジンがその炭酸塩／重炭酸塩の形態である場合には 、塩基は不必要である。 これらの反応はＵＫ特許１２６１４５５、ＵＫ特許００２１２１およびヨーロ ッパ特許出願ＥＰ０３７２９３４に記載のベンジルピリミジン化合物、トリジン 化合物およびフエニルピリミジン化合物にそれぞれ係わる反応の類似反応である 。 （ii）Ｒ1およびＲ2が水素である場合には、ＮＲ1Ｒ2から、かつまたＲ4がＮ Ｈ2である化合物が望まれる場合には、必要に応じてＲ4から保護基を分離する。 適当な保護基はカルボン酸、例えば酢酸または安息香酸から誘導される。 （iii）式（ＩＡ）で表わされる１種の化合物を式（ＩＡ）で表わされる別種 の化合物に変換することによる;例えばＲ1および（または）Ｒ2がＣ1-4アルキル である化合物の場合に、Ｒ1および（または）Ｒ2が水素である相当する化合物を アルキル化する；あるいはＲ1および（または）Ｒ2が水素である化合物の場合に 、式（Ｖ）： （式中、Ｑはクロロまたはブロモ、好ましくはクロロ、あるいはヒドロキシであ り、そしてＲ4′は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロ である） で表わされる化合物を、アミノ化に付すか、または塩素化および引き続くアミノ 化に付す。適当な塩素化剤は、溶媒としても使用することができるオキシ塩化リ ンである。アミノ化は好ましくは、Ｃ1-4アルカノール、例えばエタノールなど の適当な溶媒中で、アンモニアと反応させることによって行う。この反応は適当 には、高められた温度、例えば５０−２００℃において、封鎖装置内で、好まし くは加圧の下に行う。 （iv）ＸがＣＨであり、そしてＹがＣＨまたはＣＮＨ2である場合に、式（VI ）： （式中、Ｒ24は水素またはＮＨ2である） で表わされる化合物またはその適当に保護されている誘導体を、ベンゼンホウ酸 または生成される式（ＩＡ）で表わされる化合物中に所望の置換基Ｒ11が得られ るように置換されているベンゼンホウ酸と反応させ、引き続いて存在する保護基 を除去する。 この反応は好ましくは、触媒、例えばパラジウム触媒の存在の下に、行う。我 我は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムがこの反応に適する触媒で あることを見出だした。この反応は好ましくは、極端ではない温度、例えば２０ ℃−１００℃、好ましくは５０℃−９０℃の温度において、溶媒、例えばベンゼ ンなどの芳香族炭化水素とエタノールなどのアルカノールとの混合物中で、不活 性雰囲気の下に行う。Ｒ1bおよび（または）Ｒ2bが水素である場合に、アシル基 、例えばアセチル基は適当な保護基である。 （ｂ）式（ＩＢ）で表わされる化合物は、相当する８−オキシドを還元するこ とにより製造することができる。この方法は、適当な触媒の存在の下に水素添加 することにより有利に行うことができる。この触媒は通常、遷移金属触媒、例え ばパラジウムまたは白金を含有する触媒であり、分子中のその他の基の還元が望 まれる場合を除いて、これらの他の基にいかなる影響も与えることなく、８−オ キシドが還元されるように選択する。我々は、パラジウム（硫酸バリウムとの５ ％混合物として）が適当な選択的触媒であることを見出だした。この反応は好ま しくは、溶媒、例えば氷酢酸／トリフルオロ酢酸混合物中で、極端ではない温度 、例えば０℃−８０℃の温度、適当には室温において行う。 （ｃ）式（ＩＣ）で表わされる化合物は、刊行物に開示されているインダゾー ル化合物に慣用の種々の方法、例えばＵＳ特許３，９８８，３４７に記載の方法 、を用いて製造することができる。この特許に記載の方法は、相当する置換基Ｒ13 、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16あるいはこのような基に変換可能な置換基を有するｏ −メチルアセトアニリドの反応を包含する。３−位置に置換基を有する、すなわ ち水素以外である基Ｒ17を含有するインダゾール化合物（ＩＣ）は、インダゾー ル化学に係わる技術で開示されているその他の方法によって、あるいはこれらの 方法の変法によって、製造することができる。 これらの化合物は、塩形態で直接に製造することができ、あるいは当該インダ ゾールと適当な酸または塩基との反応によって、塩に変換することによって製造 することができる。同様に、エステル化合物は、直接に、あるいはカルボキシ基 またはスルホ基を含有する相当するインダゾール化合物を、相当するアルコール と反応させるか、またはヒドロキシ基を有する相当するインダゾール化合物を、 相当する酸と反応させることにより製造することができる。 本発明はまた、前記定義のとおりの式（ＩＡ）で表わされる化合物の製造方法 を提供し、この方法は式（VII）： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａｒ、Ｄ、ｄ、ＸおよびＹは前記定義のとおりであ る） で表わされる化合物またはその適当に保護されている誘導体を、式Ｒ3−Ａｒ− （Ｄ）ｄ−Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ｒ3は前記定義のとおりである）で表わされる化 合物と反応させ、次いで必要に応じて、保護基を分離することからなる。 好ましくは、ｄは０であり、そして（または）Ａｒはフェニルである。 この反応は好ましくは、極性溶媒、例えばトルエン中で、炭酸ナトリウム水溶 液およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在の下に、不活性雰 囲気、例えば窒素雰囲気中で行う。この反応は好ましくは、極端ではない温度、 例えば２０℃−１５０℃の温度、適当には８０℃−１２０℃の温度において行う 。 式（VII）で表わされる化合物は、式（VIII）： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ＸおよびＹは前記定義のとおりである） で表わされる化合物またはその適当に保護されている誘導体を、一塩化ヨウ素と 反応させることにより製造することができる。この反応は、氷酢酸などの適当な 溶媒中で極端ではない温度、例えば室温で行う。 ここで、本発明を例により説明するが、これらの例は本発明を制限しようとす るものではない。 例１ ５−（ベンゾ−〔Ｂ〕−チエン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン の製造 （ａ）２−（ベンゾー〔Ｂ〕−チエン−３−イル）−３−メトキシアクリロニト リル エタノール（６０ml）中のナトリウムエトキシド（１．１ｇのＮａから）の溶 液に、室温において、ベンゾー〔Ｂ〕−チエン−３−イルアセトニトリル（７． ７９ｇ、Maybridge Chemicals Ltd．）を一度に添加した。撹拌を１５分間続け 、エチルホーメート（６．６６ｇ）を添加し、次いでこの混合物を室温において 一夜にわたり撹拌した。この懸濁液を次いで、３時間還流させ、この期間中に、 固形物を完全に溶解させた。冷却後に、溶媒を減圧の下に除去し、残留物をジエ チルエーテルとすり混ぜた。この固形物を濾別し、減圧の下に乾燥させて、粗製 生成物を黄褐色固形物として得た（６．９３ｇ）。 上記生成物を３等量に分けた。これらを別々に、ヤング（Young）管に入れ、 それぞれにヨウ化メチル（１．８ｇ）およびDＭＦ（１８ml）を加え、次いでこ れらの管をシールした。５０℃で４時間撹拌した後に、その内容物を冷却させ、 一緒に合わせ、次いで溶媒を減圧の下に除去した。この残留物を次いで、酢酸エ チルと水とに分配し、この有機相を水で再度洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。活性炭により処理した後に、溶剤を蒸発させ、所望の生成物を淡黄色ワ ックス状固形物として得た（４．８ｇ、収率５０％）。 （ｂ）５−（ベンゾー〔Ｂ〕−チエン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジ ン エタノール（４０ml）中のナトリウムエトキシド（１．０３ｇのＮａから）の 溶液に、室温において、グアニジンＨＣｌ（４．２６ｇ）を添加した。さらに５ 分間撹拌を続けた後に、上記中間体をエタノール（４０ml）に添加し、生成する 懸濁液を５時間還流させた。冷却後に、溶媒を減圧の下に除去し、残留物をクロ ロホルムと水とに分配した。この有機相を水により洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上 で乾燥させ、溶剤を減圧の下に除去した。この粗製生成物を次いで、カラムクロ マトグラフィ（ＳｉＯ2）により精製し、ＣＨＣｌ3−４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 により溶出した。エタノールから再結晶させて、生成物を白色結晶固 形物として得た（２．７ｇ、収率５０％、融点＝１９３−４℃）。 同様の方法により、下記の化合物を製造した： ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン； 融点＝２２９−２３０℃； ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン；融 点＝２１８−２１９℃； ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン； 融点＝１７４−１７５℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン；融点＝２１５ −２１７℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン； 融点＝１９７．７−１９９．６℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ピリミジン； 融点＝２６９．３−２７１．８℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ；融点＝２４３−２４５℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン； 融点＝３３７−３３９℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン； 融点＝２３３−２３５℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジン；融点＝１６７− １６９℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモフェニル）ピリミジン；融点＝２１５． ７−２１８．５℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン；融 点＝２６０−２６１℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモ−４−クロロ）ピリミジン；融点＝２２ １−２２２℃； ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−メチル）ピリミジン；融点＝２８ １−２８２℃。 例２ ２，６−ジアミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジンの製造 （ａ）２，６−ジアセトアミド−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン ベンゼン（１５ml）中の３−ブロモ−２，６−ジアセトアミドピリジン（２． ００ｇ、Alfred Bader Library of Rare Chemicals；Div．of Aldrich Chemical Company，ＩＮＣ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．３６ml）およびテトラキ ストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２５g）の混合物に、無水エタノー ル（３ml）中の３，５−ジクロロベンゼンホウ酸（１．５２ｇ）の溶液をゆっく り添加した。この黄色の２相反応混合物を窒素雰囲気の下に、６時間還流させた 。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで減圧の下に蒸発させた。この残留 物を水とクロロホルムとに分配した。このクロロホルム層を飽和重炭酸ナトリウ ムにより１回、水で２回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶剤を減圧の下に除去し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ）により精製し、クロロホルム−２％メタノール-クロロホルムにより溶出した 。この生成物をエーテルとすり混ぜ、濾過し、次いで減圧の下に６０℃で乾燥さ せ、白色固形物を得た（０．７３８ｇ、融点＝２００−２０４℃）。 （ｂ）２，６−ジアミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン ２，６−ジアセトアミド−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジンを稀塩 酸（０．４０ml、１２Ｍ ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ）中に懸濁し、次いで１２０℃で１． ５０時間還流させた。この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで０．８８０アン モニアにより塩基性にした。沈殿した白色固形物を濾別し、水により洗浄し、次 いで減圧の下に室温で乾燥させた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフイ〔 ＳｉＯ2〕により精製し、エーテルにより溶出した。この生成物を石油エーテル とすり混ぜ、濾過し、次いで減圧の下に７０℃で乾燥させ、クリーム色固形物を 得た（０．１０７ｇ、融点＝１１４−１１６℃）。 例３ ２，４−ジアミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジンの製造 （ａ）２，４−ジアミノ−５−ヨウドピリミジン 氷酢酸（５ml）中の一塩化ヨウ素（１６．２４ｇ、０．１モル）の溶液を、撹 拌しながら３０分間にわたり、２，４−ジアミノピリミジン（１１ｇ、０．１モ ル）および氷酢酸（１５０ml）の混合物に滴下して添加した。この混合物は、こ の添加に従い均質になり、次いで生成物塩酸塩を分離し始めた。この濃厚なスラ リーを４時間、激しく撹拌し、次いで濾過した。この濾過ケーキを吸引によりで きるだけ乾燥させ、次いで熱水（４００ml）に溶解した。ヨウ素の色が完全に消 失するまで、固形亜硫酸ナトリウムを少しづつ添加した。この溶液を濾過し、こ の濾液を１０Ｎ ＮａＯＨにより塩基性にした。冷蔵庫内で一夜にわたり冷却さ せ、生成物をクリーム色結晶固形物として得た（１８．９ｇ、収率８０％、融点 ＝２２９−２３０℃）。 （ｂ）２，４−ジアミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−ヨウドピリミジン（１．１８ｇ、５ミリモル）、４− フェノキシベンゼンホウ酸（１．２８ｇ、６ミリモル）、トルエン（４０ml）、 ２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ml、２０ミリモル）およびテトラキストリフェ ニルホスフィンパラジウム（４００mg、０．３５ミリモル）の混合物を、窒素雰 囲気の下に６時間、１１０℃で加熱撹拌した。この反応混合物を減圧の下に蒸発 乾燥させ、残留物を温水により洗浄し、次いでジクロロメタン中に取り入れた。 この有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧の下に蒸発乾燥させた。 この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフイ（ＳｉＯ2）により精製した。 ＣＨ2Ｃｌ2から５％ＥｔＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2により溶出し、生成物をクリーム色結 晶固形物として得た（８６０mg、収率６２％、融点＝１４９℃）。 同様の方法により、下記の化合物を製造した： ２，４−ジアミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン；融点＝２２０ −２２２℃ ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン；融点＝ ２０２−２０４℃ ２，４−ジアミノ−５−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ピリミジン； 融点＝１８７℃ ２，４−ジアミノ−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン；融点＝ １９７−１９９℃ ２，４−ジアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン；融点＝１９０℃ ２，６−ジアミノ−３−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリジン；融点 ＝１７３−１７５℃ ２，６−ジアミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン；融点＝１３１℃ ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフチル）ピリジン；融点＝１９３−１９４℃ ２，６−ビス（アセトアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジ ン；融点＝２３１−２３３℃ ２，６−ジアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン；融点＝１ ９０℃ ２，４−ジアミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）ピリミジン； 融点＝２２２−２２４℃ ２，４−ジアミノ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン； 融点＝２２５−２２７℃ ２−アミノ−５−（１−ナフチル）ピリミジン；融点＝１５５℃ ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン；融点＝１８３−１８ ４℃ ２，４−ジアミノ−５−（３−チエニル）ピリミジン；融点＝１７１−１７２ ℃ ２，４−ジアミノ＝５−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン； ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン；融点＝ １５７℃ ２，４−ジアミノ−５−ビフェニルピリミジン；融点＝２０４−２０６℃ ２，４−ジアミノ−５−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕ピ リミジン；融点＝２０１−２０３℃ ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン；融点＝２ ８９−２９２℃。 例４ 図１に示されている反応経路に従い、式（ＩＡ）で表わされる化合物の変換に より、下記の化合物を製造した。 （１）２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミ ジン；融点＝１６５−１６７℃ （２）２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン ；融点＝２４５−２４６℃ （３）２，４−ジアミノ−５−（３−アミノフェニル）ピリミジン；融点＝１５ ６−１５７℃ （４）２，４−ジアミノ−５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ピリミジン ；融点＝１８９−１９０℃ （５）２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）ピリ ミジン；融点＝２４５−２４８℃ （６）２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−メタンスルホンアミドフェニ ル）ピリミジン；融点＝２３４−２３５℃ （７）２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリミジン ；融点＝＞３００℃。 例５ （＋−）−２−アミノ−６−〔〔（４−クロロフェネチル）オキシ〕メチル〕 −５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノンの製造 （ａ）２−アミノ−６−〔〔（４−クロロフェネチル）オキシ〕メチル〕−４ （３Ｈ）−プテリジノン−８−オキシド Bigham等の方法（J．Med．Chem．，１９８７，３０，４０−４５）により、３ −アミノ−６−クロロメチル−２−ピラジンカルボニトリル ４−オキシドおよ び４−クロロフェンエタノールから、標題の化合物を製造した。 （ｂ）（＋−）−２−アミノ−６−〔〔（４−クロロフェネチル）オキシ〕メチ ル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−プテリジノン ２−アミノ−６−〔〔（４−クロロフェネチル）オキシ〕メチル〕−４（３Ｈ ）−プテリジノン ８−オキシド１水和物（０．６００ｇ）、５％Ｐｄ／ＢａＳ Ｏ4（０．２００−０．３００ｇ）、氷酢酸（４０ml）およびトリフルオロ酢酸 （２０ml）の混合物を総合して１時間２３分間にわたり、全部で３回、水 素添加に付した。水素の総吸収量は１１１mlであった。６Ｎ ＨＣｌ（１０ml） を添加した。３時間後に、この混合物を濾過し、この黄色濾液を蒸発乾燥させた 。この粗製生成物を熱い６Ｎ ＨＣｌ（１００ml）にほとんど完全に溶解し、次 いでこの溶液を木炭により処理し、濾過し、次いで冷却した。生成する混合物を 減圧の下に濃縮し、得られた固形物を熱い６Ｎ ＨＣｌ（７０ml）に溶解した。 この溶液を冷却させ、次いで結晶化した白色固形物を濾別し、６Ｎ ＨＣｌ（２ ×１０ml）により洗浄し、次いで減圧の下に５０℃で乾燥させた。収量＝０．４ ７４ｇ；融点＝２３２−２３７℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６６３（ＣＯ）低 い強度で重複１７００cm-1：ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−δ6）ｄ２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｃｌ）；３．１−３．２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６Ｈ）；３．３−３．５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，ｃ−７Ｈ2）；３．５−３．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ＯＣＨ2 ）；５．６ （ｂｒ）；６．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）；７．２４−７．３５（ＡＡ′ ＸＸ′．４Ｈ．ＡｒＨ）；７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１０．０（非 常にｂｒ）；１０．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＵＶ（０．１ＮＨＣｌ）λ max２６５．５nm（ｅ １３８００）；元素分析； Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2；２ＨＣｌ．Ｈ2Ｏ（Ｃ．Ｈ．Ｎ．Ｃｌ）． 例６ 本発明の化合物の生物学的活性 神経性ＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン-部位阻害薬としての化合 物の活性を測定した。この測定方法は、脳シトソールＮＯシンターゼによりＬ− 〔14Ｃ〕−アルギニンを〔Ｕ14Ｃ〕−シトルリンに変換し（この方法は、Salter M．Knowles、R．G．およびMoncada，S．によるＦＥＢＳ Lett．，２９１，１ ４５−１４９，１９９１に記載されている）、次いで飽和濃度（代表的には、１ ０μM）のテトラヒドロビオプテリンの存在または不存在の下に、化合物ととも に予備インキュベートすることからなる。被験化合物は初めに、１０μMの濃度 で試験し、その阻害をこの濃度で、％対照値として表わす（第１表第２欄参照） 。引き続いて、０．０１−３０μMの濃度における化合物の効果を測定し、これ らの条件における最大阻害効果を評価した（第１表第３欄参照）。被験化合物の インキュベート時間が長いほど、最大阻害％は１００％に近づく。このような阻 害 薬はまた、ベラトリンにより剌激された脳薄片で、〔14Ｃ〕−Ｌ−アルギニンの 〔14Ｃ〕−シトルリンへの変換を測定する、完全細胞系においても活性を示す。 例７ ７−ニトロインダゾール活性に係わるインビトロ試験 一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性を、Dwyer等の方法（Biochem．Biophys ．Res．Commun.，１９９１，１７６，１１３６−１１４１）によりインビトロで 測定した。マウス（雄、ＬＡＣＡ．２８−３２ｇ）を、頸部切断により死亡させ た。脳を取り出し、ホモジネートを生成し（２mM ＥＤＴＡ含有２０mMトリス緩 衝液、pH７．４中の１：１０w/v）、次いで一定量（２５μl）を、０．５μＣｉ 〔3Ｈ〕−アルギニン（比活性６２Ｃｉ／ミリモル）、ＮＡＤＰＨ（０．５mM） およびＣａＣｌ2（０．７５mM）を含有するＬ−アルギニン（１２０nM）ととも にインキュベートした（３７℃）。このインキュベーションにはまた、（ａ）０ ．５％w／v炭酸ナトリウム溶液中の７−ニトロインダゾール（MIM Reaearch Che micals Ltd．）（８０℃に加熱することにより溶解させ、次いで７−ニトロイン ダゾールが溶液であるうちに冷却させた）、（ｂ）比較目的の、蒸留水中のＬ− ＮG−ニトロアルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）またはＬ−ＮG−モノメ チルアルギニン（Ｌ−ＮＭＭＥ）、あるいは（ｃ）対照として、等量（５μl） の０．５％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウムまたは蒸留水を含有させた。最終インキュ ベーション量は、１０５μlであった。１５分後に、ＨＥＰＥS緩衝液（２mM Ｅ ＤＴＡを含有する２０mM、pH５．５）３mlの添加により反応を止め、次いで生成 された〔3Ｈ〕−シトルリンを、ドーベックス（Dowex）ＡＧ５０−Ｗ８Ｎａ+型 の０．５mlカラムでカチオン交換クロマトグラフイに付すことにより分離した。 〔3Ｈ〕−シトルリンは、流動通過する１ml定量の液体シンチレーション スペ クトル分析を重複して行うことにより定量した。 若干の実験では、マウスに７−ニトロインダゾール（２５mg／kg）またはＬ− ＮＡＭＥ（５０mg／kg）を腹腔内注射し、次いで１５分後に死亡させた。脳を取 り出し、ホモジネートを生成し、次いで前記とおりにＮＯＳ活性を測定した。 ７−ニトロインダゾールはインビトロで、マウス脳ＮＯＳを強力に阻害するこ とが見出だされた（ＩＣ50：０．４７±０．０１μM）。比較すると、この活性 はＬ−ＮＡＭＥ（ＩＣ50：０．８７±０．０２μM）の１．８倍であり、そして またＬ−ＮＭＭＥ（ＩＣ50：２．３７±０．０３μM）の５倍であった。この詳 細な結 果を図２に示す。示されている結果は、平均値士ｓ．ｅ．平均、ｎ＝６（統計学 的分析はスチューデント非ペアーｔ試験により行った）である。誤差棒印が示さ れていない場合には、この誤差は表示の寸法内にあるものとする。別の試験にお いて、７−ニトロインダゾールの投与（２５mg／kg、ｉ．ｐ．）は、１５分後に 測定された脳ＮＯＳ活性を５５％以上減少させた（３．９±０．０６nmolシトル リン／mgタンパク質／１５分;これに対して、アラキス油注射対照の場合は、９ ．１±０．２６である、ｎ＝６，Ｐ＜０．０１）。比較の場合に、より多量で投 与されたＬ−ＮＡＭＥ（５０mg／kg）は、同一条件の下に、この酵素の４６．２ ±１．６％のみの阻害を生じさせた（４．４６±０．０１２pmolシトルリン／mg タンパク質／１５分、これに対して、塩類溶液注射対照の場合は、８．３３±０ ．１５である、ｎ＝６，Ｐ＜０．０１）。 例８ ７−ニトロインダゾール活性に係わるインビボ試験 ７−ニトロインダゾール（１０−５０mg／kg）を、超音波により生成されたア ラキス油中の懸濁液として、マウスに腹腔内投与して、その抗−侵害受容活性を 測定した。この測定はMoore等により開示されたホルマリン誘発後肢舐め挙動試 験法（British Journal of Pharmacology,１９９１，１０２，１９８−２０２） により行った。対照動物には、アラキス油または塩類溶液（０．９％w／vＮａＣ ｌ）を１０ml／kgの量で与えた。この試験は、７−ニトロインダゾールを投与し て１５分後に投与された１０μlホルマリンの注射に対する、初期相（０−５分 間）および後期相（１５−３０分間）における後肢舐め挙動時間（秒）を示すも のである。 Moore等によりまた開示された（上記刊行物）別の試験において、ウレタン− 麻酔した（１０g／kg）マウスの血圧を７−ニトロインダゾールの腹腔内投与し て４５分後に測定した。 ７−ニトロインダゾール（１０、２５および５０mg／kg）は、その初期相応答 に影響を及ぼすことなく、後期相ホルマリン誘発後肢舐め挙動を投与量関連様相 で抑制した。この詳細な結果は図３に示されている。この図３において、中白柱 は後肢舐め挙動時間の初期相（０．５分）を示しており、そして線入り柱は後期 相（１５−３０分間）を示している。平均値士ｓ．ｅ．平均は、ｎ＝６−１２、 ＊＊Ｐ＜０．０１を示す（統計学的分析は、スチューデント非ペアーｔ試験によ る）。Ｃで示されている対照動物には、アラキス油１０ml／kgを単独で投与した 。この投与は後肢舐め挙動時間に影響を与えなかった（塩類溶液注射したマウス は、８９．８±７．０秒の初期相値および１５０．７±１１．５秒の後期相値を 示した、ｎ＝１５）。抗−侵害受容効果に係わるＥＤ50は、２６mg／kg（これは １５９．５μmolに等しい）であった。 ７−ニトロインダゾールの投与（２５および８０mg／kg）は、４５分間の試験 期間にわたり、平均動脈圧を増加させなかった〔例えば、２５mg／kgの投与では ４７．４±５．１mmHgであり、これに対して７−ニトロインダゾール投与前は５ １．６±４．４mmHgであつた（ｎ＝４）；８Omg／kgの投与では４３．９±５． ３mmHgであり、これに対して７−ニトロインダゾール投与前は４９．５±２．９ mmHgであつた（ｎ＝４）〕。対照試験では、アラキス油の腹腔内投与は、ＭＡＰ を変えなかった。 例９ その他のインダゾールのインビボおよびインビトロ試験 例７の方法を、７−ニトロインダゾールおよび他のインダゾール化合物に対し て繰り返したが、ただしラット脳を使用した。このようにして、各種インダゾー ル化合物に係わる脳一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の阻害について得られたＩ Ｃ50値を下記の第２表に示す。 例８の方法を、７−ニトロインダゾールおよび他のインダゾール化合物に対し て繰り返した。インダゾール化合物を５０mg／kgの量で腹腔内投与した後の、後 期相におけるホルマリン誘発舐め挙動の抑制％を下記の第２表に示す。星印が示 されている、５−ニトロインダゾール化合物の場合には、増強された鎮静効果が 生じ、これが抗−侵害受容効果を干渉したために、測定は行われなかった。その 他のインダゾール化合物は明白な鎮静効果を示さなかった。 例１０ 医薬の組成 （Ａ）下記の組成を有する錠剤を調製する： mg／錠剤 ７−ニトロインダゾール ２５０ （微粉砕したもの） アビセル（Avicel） ３８ （微結晶セルロース） ポリビニルピロリドン ３ アルギン酸 ６ ステアリン酸マグネシウム ３ ７−ニトロインダゾールをアビセルと混合し、次いでポリビニルピロリドンを 添加し、顆粒形成に適した塊を生成するのに充分な量の工業用メタノール変性ア ルコール（７４゜ＯＰ）に溶解する。この塊を２０メッシュの篩に通して顆粒形 成し、生成する顆粒を２０メッシュの篩に通し、次いでアルギン酸およびステア リン酸マグネシウムを加え、顆粒と混合する。この生成物を、それぞれ３００mg の重量を有し、刻み目を有する３／８インチの平坦なはすぶち型錠剤に圧縮する 。 （Ｂ）下記の組成を有する錠剤を調製する： mg／錠剤 ７−ニトロインダゾール ２５０ （微粉砕したもの） 乳糖（３００メッシュ） １３４ トウモロコシデンプン ４ ゼラチン ８ ステアリン酸マグネシウム ４ （Ａ）に記載の方法と基本的に同一の方法により、錠剤を調製し、それぞれ４ ００mgの重量を有し、刻み目を有する７／１６インチの平坦なはすぶち型錠剤に 圧縮する。 （Ｃ）下記の組成を有する錠剤を調製する： mg／錠剤 ７−ニトロインダゾール ２５０ （微粉砕したもの） 乳糖（３００メッシュ） １９ トウモロコシデンプン １５ ゼラチン １０ ステアリン酸マグネシウム ６ ７−ニトロインダゾールを乳糖と混合し、次いでこの塊に必要量の半分のトウ モロコシデンプンおよびゼラチンの５％水溶液を加える。この生成物を１６メッ シュの篩に通して顆粒形成し、生成する顆粒を、５０℃を越えない温度で定重量 まで乾燥させる。この乾燥顆粒を２０メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネ シウムおよび残りのトウモロコシデンプンと混合する。この生成物を、それぞれ ３００mgの重量を有し、刻み目を有する３／８インチの平坦なはすぶち型錠剤に 圧縮する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｄ 7019−4Ｃ Ｆ 7019−4Ｃ Ｚ 7019−4Ｃ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 239/46 8615−4Ｃ 239/70 8615−4Ｃ 253/06 Ｄ 7431−4Ｃ 405/04 ２３９ 7602−4Ｃ 409/04 ２３９ 7602−4Ｃ 475/04 8415−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 レインハード，ジョン フレデリック，ジ ュニア アメリカ合衆国 27514 ノースカロライ ナ州チャペル ヒル，リンナエウス プレ ース 108 (72)発明者 ムーア，フィリップ ケイス イギリス国シーアール７ ７エィチユー サーレイ，ソーントン ヒース，ロンドン ロード 610，ジャスティン コート ８ (72)発明者 バベッジ，レイチェル セシリア イギリス国エィチエイ６ ３エヌユー ミ ドルセックス，ノースウッド，フォックス フィールド クロース 20 (72)発明者 ノウルズ，リチャード グラハム イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，サウス エデン パ ーク ロード，ラングリィ コート（番地 なし），ザ ウエルカム ファウンデーシ ョン リミテッド 気付 (72)発明者 ノブス，マルコム スチュワート イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，サウス エデン パ ーク ロード，ラングリィ コート（番地 なし），ザ ウエルカム ファウンデーシ ョン リミテッド 気付 (72)発明者 ブル，ドナルド イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，サウス エデン パ ーク ロード，ラングリィ コート（番地 なし），ザ ウエルカム ファウンデーシ ョン リミテッド 気付

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン部位に結合する化合物の、神 経性ＮＯシンターゼは阻害するが、内皮性ＮＯシンターゼはほとんど阻害しない か、または全く阻害しないことが有利である疾患の処置用の医薬の製造のための 使用。 ２．上記化合物が、下記式（ＩＡ）、式（ＩＣ）またはテトラヒドロビオプテ リンの構造類縁体あるいはその塩の１種である、請求項１に記載の化合物の使用 ： 各式中、 Ｒ1およびＲ2は同一または相違しており、それぞれ水素あるいはＣ1-4アルキ ル基であり、またはＮＲ1Ｒ2は、５−または６−員のヘテロ環状基 （ここでＴは酸素またはＣＨ2であるか、あるいは水素またはＣ1-4アルキルによ り置換されている窒素であり、そしてｖおよびｗは同一または相違しており、そ れぞれ１または２である、ただしｖおよびｗの合計は３または４である） を形成しており；Ｘは窒素またはＣＨであり；Ｙは窒素、ＣＨまたはＣＮＨ2で あり；Ｄは基Ｓ（Ｏ）ｘ（ここで、ｘは０、１または２である）、Ｃ1-4アルキ レン鎖あるいはＣ2-4アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり；ｄは０または １であり；Ａｒは一環状または二環状環系であり、この環系は１個または２個の ヘテロ原子を含有することができ、かつまた少なくともl個の芳香族環を含有し ており：Ｒ3は水素であるか、あるいは環系Ａｒ上の１−３個の置換基を表わし 、この置換基は同一または相違していてもよく、ハロ、ＮＲ5Ｒ6〔ここで、Ｒ5 およびＲ6は独立して、水素またはＳ（Ｏ）ｘ′Ｒ7（式中ｘ′は０、１または２ であり、そしてＲ7はＣ1-4アルキルである）から選択される〕、ニトロ、シアノ 、Ｃ1-4カルボン酸基またはそのエステル、Ｃ1-4アルキル（このアルキルは１− ３個のハロ原子により置換されていてもよい）、フェニルあるいは基−（Ａ）ｍ Ｒ8〔ここで、Ａは酸素、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎは０、１または２である）あるい はＮＲ9（ここで、Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり、このＣ1-4アルキルは ハロにより置換されていてもよい）を表わし、そしてｍは０または１であり、そ してＲ8は水素またはＣ1-4アルキルあるいはフェニル基であり、これらの基はそ れぞれ１−３個のハロ原子により置換されていてもよい）である〕から選択され ；Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたは基 ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は同一または相違しており、それぞれ水素ま たはＣ1-4アルキルである）であり、あるいは基ＮＲ10Ｒ11は、５−または６− 員のヘテロ環状基を形成しており、この環状基はＣ1-4アルキルにより置換され ていてもよく、あるいはＲ4は、このヘテロ環状環をＡｒに結合しているＣ1ー2ア ルキレン基を表わし；Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ別々に、水素、ハ ロ、ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ18 および+ＮＲ18Ｒ19Ｒ20（ここで、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ別々に、ア ルキル、アラルキルまたはアリール基である）から選択され；そしてＲ17は水素 、ハロ、ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、シアノ、ニトロ、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキル、ＣＯＲ18、ＮＨＣＯＲ18および+ＮＲ18Ｒ19Ｒ2 0 （ここでＲ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ別々に、アルキル、アラルキルまた はアリール基である）から選択される。 ３．式（II）： 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｒ4は前記定義のとおりであり、Ａｒ′は、少なく とも１個の芳香族環を含有する一環状または二環状環系であり；そしてＲ3′は 水素または１−３個の置換基を表わし、この置換基は同一または相違しており、 それぞれハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4カルボン酸基またはそのエステ ル、基−（Ａ）ｍＲ8′（ここで、Ａおよびｍは前記定義のとおりであり、そし てＲ8′はＣ1-4アルキル基であり、この基はハロにより置換されていてもよい） から選択される、 で表わされる化合物またはその塩である、請求項２に記載の式（ＩＡ）で表わさ れる化合物の使用。 ４．式（III）： 式中、Ｄ、ｄ、Ａｒ、Ｒ3、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＲ4は前記定義のとおりである 、 で表わされる化合物である、請求項２に記載の式（ＩＡ）で表わされる化合物の 使用。 ５．上記化合物が、 ２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）ピリミジン またはその塩から選択される、請求項４に記載の化合物の使用。 ６．式（ＩＢ）： 式中、Ｒ12は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル（この基はハロにより置換されてい てもよい）またはアルコキシである、 で表わされる化合物である、請求項２に記載のテトラヒドロビオプテリン類縁体 の使用。 ７．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16が独立して、水素、ニトロまたはハロから選 択される化合物である、請求項２に記載の式（ＩＣ）で表わされる化合物の使用 。 ８．脳虚血症の処置における、請求項１に記載の使用。 ９．ＣＮＳ外傷の処置における、請求項１に記載の使用。 10．ＡＩＤＳ痴呆症の処置における、請求項１に記載の使用。 11．てんかん症の処置における、請求項１に記載の使用。 12．慢性神経再生性疾患または慢性の痛みの処置における、請求項１に記載の 使用。 13．精神分裂症の処置における、請求項１に記載の使用。 14．非アドレナリン作動性、非コリン作動性神経が関連することがある疾患の 処置における、請求項１に記載の使用。 15．鎮痛剤としての、請求項１に記載の使用。 16．急性神経変性疾患の処置における、請求項１に記載の使用。 17．式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で表わされる化合物またはその塩で あって、ただしＲ13、Ｒ16およびＲ17がそれぞれ水素である場合に、Ｒ14および Ｒ15は独立して、水素、ニトロまたはカルボキシからは選択されず、そしてＲ12 は水素ではない化合物。 18．前記定義のとおりの式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で表わされる新 規化合物またはその塩。 19．２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジ ン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２−（４−メチルフェニル）エチル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メチルフェニルエチニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−フェニルエチニルピリミジン ２，６−ジアミノ−３−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリジン ２，６−ジアミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン ２，６−ジアミノ−３−（２−ナフチル）ピリジン ２，６−ビス（アセトアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジ ン ２，６−ジアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン １−アミノ−２，４−ジアザ−５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−３−（４− メチル−１−ピペラジニル）フェナントレン ４−アミノ−９，１０−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン ２−アミノ−５−（ナフチル）ピリミジン ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン ２−（４−メチルピペラジニル）−５−（２−ナフチル）ピリミジン ５−（３，４−ジメトキシ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミ ジン ５−（１，３−ベンゾ〔ｄ〕ジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）ピリミジン ５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（４−メチルピペラジン −１−イル）ピリミジン ５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリミ ジン ２，４−ジアミノ−５−（３−チエニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−ビフェニルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピ リミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，５−ジブロモ−４−クロロフェニル）ピリミジ ン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−メタンスルホンアミドフェニル） ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−アミノフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン から選択される、請求項１８に記載の化合物。 20．請求項１に記載のＮＯシンターゼのテトラヒドロビオプテリン部位に結合 する化合物を、１種または２種以上の調剤用の医薬上で許容される担体および場 合により１種または２種以上の別の治療成分とともに含有する医薬組成物。 21．請求項１７に記載の新規化合物の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＡ）で表わされる化合物の場合に、 （ｉ）Ｘが窒素である場合には、式（IV） 〔式中、Ｒ21はシアノまたはＣＯＲ23（ここでＲ23はヒドロキシ、Ｃ1-4アルコ キシまたは水素である）であり、そしてＲ22はオキソまたは基 で表わされる化合物を、それぞれアミノグアニジンまたはグアニジンにより環形 成させる； （ii）Ｒ1およびＲ2が水素である場合には、ＮＲ1Ｒ2から、かつまたＲ4がＮ Ｈ2である化合物が望まれる場合には、必要に応じてＲ4から保護基を分離 する； （iii）式（ＩＡ）で表わされる化合物の１種を式（ＩＡ）で表わされる別種 の化合物に変換することによる；例えばＲ1および（または）Ｒ2がＣ1-4アルキ ルである場合には、Ｒ1および（または）Ｒ2が水素である相当する化合物をアル キル化する；あるいはＲ1および（または）Ｒ2が水素である場合には、式（Ｖ） ： （式中、Ｑはクロロまたはブロモ、好ましくはクロロ、あるいはヒドロキシであ り、そしてＲ4′は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロ である） で表わされる化合物を、アミノ化に付すか、または塩素化および引き続くアミノ 化に付す； （iv）ＸがＣＨでありそしてＹがＣＨまたはＣＮＨ2である場合には、式（VI ）： （式中、Ｒ24は水素またはＮＨ2である） で表わされる化合物またはその適当に保護されている誘導体を、ベンゼンホウ酸 または生成される式（ＩＡ）で表わされる化合物中に所望の置換基Ｒ11が得られ るように置換されているベンゼンホウ酸と反応させ、引き続いて存在する保護基 を除去する； （ｂ）式（ＩＢ）で表わされる化合物の場合に、相当する８−オキシドを還元 する；および （ｃ）式（ＩＣ）で表わされる化合物の場合に、適当な置換基またはこのよう な置換基に変換できる置換基を含有する、Ｏ−メチルアセトアニリドを反応させ る； ことからなる製造方法。 22．（ｉ）式（VIII）： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ＸおよびＹは前記定義のとおりである） で表わされる化合物またはその適当に保護されている誘導体を、一塩化ヨウ素と 反応させて、式（Vll） で表わされる化合物を生成させる； （ii）前記定義のとおりの式（Vll）で表わされる化合物を、式Ｒ3−Ａｒ−（ Ｄ）ｄ−Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ｒ3、Ａｒ、Ｄおよびｄは前記定義のとおりである ）で表わされる化合物と反応させ、前記定義のとおりの式（ＩＡ）で表わされる 化合物を生成させる； ことからなる方法。
JP6514909A 1992-12-18 1993-12-15 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体 Pending JPH08504798A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226377A GB9226377D0 (en) 1992-12-18 1992-12-18 Pharmaceutical compositions
GB9226377.1 1992-12-18
GB939303221A GB9303221D0 (en) 1993-02-18 1993-02-18 Nitric oxide synthase inhibitors
GB9303221.7 1993-02-18
PCT/GB1993/002556 WO1994014780A1 (en) 1992-12-18 1993-12-15 Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08504798A true JPH08504798A (ja) 1996-05-21

Family

ID=26302179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6514909A Pending JPH08504798A (ja) 1992-12-18 1993-12-15 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0674627A1 (ja)
JP (1) JPH08504798A (ja)
AU (1) AU5704594A (ja)
IL (1) IL108075A0 (ja)
MX (1) MX9308199A (ja)
WO (1) WO1994014780A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004504386A (ja) * 2000-07-24 2004-02-12 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
JP2021512946A (ja) * 2018-02-05 2021-05-20 ユニヴェルスィテ・ドゥ・ストラスブール 疼痛を治療するための化合物および組成物
JP2023522436A (ja) * 2020-04-24 2023-05-30 ユニバーシティ オブ グリニッジ インターロイキン阻害剤

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100342275B1 (ko) 1993-10-21 2002-12-05 지.디. 썰 엘엘씨 산화질소신타제저해제로서유용한아미디노유도체
AU2115695A (en) * 1994-03-10 1995-09-25 G.D. Searle & Co. L-n6-(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE4418096A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418097A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
US5684008A (en) * 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
AU4515896A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
DE69629364T2 (de) * 1995-04-20 2004-06-09 G.D. Searle & Co., Chicago Zyclische amidino mittel als stickstoffoxid-synthase inhibitoren
US5830917A (en) * 1995-09-11 1998-11-03 G. D. Searle & Co. L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5908842A (en) * 1995-12-08 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
FR2745812B1 (fr) * 1996-03-08 1998-05-07 Hoechst Lab Dibenzo(c,f)azonines, leurs procedes de preparation et leurs applications
HUP9902455A3 (en) * 1996-03-29 2000-06-28 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
CN1523015A (zh) * 1997-02-10 2004-08-25 �Ʒ� 2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶类化合物
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
GB9726987D0 (en) 1997-12-22 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2333691A1 (en) 1998-06-10 1999-12-16 G.D. Searle & Co. Heterobicyclic and tricyclic nitric oxide synthase inhibitors
US6552052B2 (en) 1998-06-10 2003-04-22 Monsanto/G.D. Searle Pyrrolo[2,1-c][1,2,4] thiadiazoles and Pyrollo[2,1-c][1,12,4]oxadiazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
DE19944767A1 (de) * 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
GEP20094625B (en) 2000-03-24 2009-03-10 Pharmacia Corp Amidino compound and salts thereof useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
KR100406634B1 (ko) * 2001-03-12 2003-11-20 주식회사 엘지생명과학 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
EP2402324A1 (en) 2006-05-29 2012-01-04 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzodioxolylcyclopropylpiperazinylpyridazines
EP2133095A4 (en) 2007-03-05 2012-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CA2684105C (en) 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
WO2010012740A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8618111B2 (en) 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
FR2978966B1 (fr) 2011-08-12 2013-09-27 Schneider Electric Ind Sas Materiau ignifuge comprenant un biopolymere.
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
KR20220044721A (ko) 2019-08-06 2022-04-11 도메인 테라퓨틱스 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물
US20220289686A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Washington University Compositions of nrf2 inhibiting agents and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE518622A (ja) *
FR7631M (ja) * 1968-08-13 1970-01-26
US3843678A (en) * 1971-03-15 1974-10-22 Tenneco Chem Process for the production of substituted indazoles
FR2265739B1 (ja) * 1974-03-29 1976-12-17 Ugine Kuhlmann
US3988347A (en) * 1974-09-09 1976-10-26 Tenneco Chemicals, Inc. Process for the preparation of substituted indazoles
EP0108890B1 (en) * 1982-09-20 1988-12-07 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutically active pteridine derivatives
WO1988004293A1 (en) * 1986-12-02 1988-06-16 Malcolm Francis Graham Stevens Antifolate agents
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004504386A (ja) * 2000-07-24 2004-02-12 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
JP2021512946A (ja) * 2018-02-05 2021-05-20 ユニヴェルスィテ・ドゥ・ストラスブール 疼痛を治療するための化合物および組成物
JP2023522436A (ja) * 2020-04-24 2023-05-30 ユニバーシティ オブ グリニッジ インターロイキン阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674627A1 (en) 1995-10-04
WO1994014780A1 (en) 1994-07-07
IL108075A0 (en) 1994-04-12
MX9308199A (es) 1995-01-31
AU5704594A (en) 1994-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08504798A (ja) 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
EP1216246B1 (de) N-substituierte 4-aminopteridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
JPS60222472A (ja) 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
AU2003295396A1 (en) Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
JPH0751571B2 (ja) 新規トリアジン塩化合物
HRP980398A2 (en) 5H-THIAZOLO /3,2-a/ PYRIMIDINE DERIVATIVES
JPH0413347B2 (ja)
JPH09504278A (ja) Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体
DE19632549A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
JPS6339866A (ja) Ｎ‐Ｎ‐二置換‐ω‐［２‐アミノ‐３‐（カルボニルメチル）‐３，４‐ジヒドロキナゾリニル］オキシアルキルアミドおよび関連化合物
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4182887A (en) 3-Amino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and salts thereof
JPH0419996B2 (ja)
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
DE60104130T2 (de) 1-(alkyl), 1-[(heteroaryl)alkyl] und 1-[(aryl)alkyl]-7-pyridinyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)-onderivate
HU193277B (en) Process for production of derivatives of 1 h-pirrolo /1,2-c/-tiasole
DE69521209T2 (de) Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2007525407A (ja) ４−アミノ−７，８−ジヒドロプテリジン類、これらを含む医薬組成物、および一酸化窒素レベル上昇によってもたらされる疾病の治療に対するそれらの使用
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
DK169818B1 (da) Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
US4602015A (en) 2-piperazinopyrimidine salt and pharmaceutical compositions containing it
PL103979B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych amin