JPH0413347B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピン誘導体類及びそれらの調製方法に関し、さら
に前記誘導体類を含む医薬組成物に関する。 〔発明の構成〕 次の一般式〔〕： 〔式中、Ｒ及びR₁は、おのおの、水素、塩素、
C₁〜C₄アルキル又はC₁〜C₄アルコキシを表わし、
R₂は、、水素又はC₁〜C₄アルキルを表わし、R₃及
びR₄は、おのおの、、C₁〜C₄アルキルを示し、又
はそれらは一緒になつてメチレンを示す〕に該当
する新規5H−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
類及び医薬として許容されるそれらの酸付加塩類
が、この発明の特徴に従つて与えられている。 前述の定義においての“C₁〜C₄アルキル”な
る用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖
の飽和脂肪族炭化水素基、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、等を包含す
る。“C₁〜C₄アルコキシ”なる用語は、１〜４の
炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、
たとえばメトキシ、エタキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、等を意味する。 一般式〔〕の化合物の好ましい代表は、例に
おいて記載されているものである。 特に好ましい、この発明の化合物の代表は次の
誘導体類である：１−（１−アミノフエニル）−４
−メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン、１−（３−アミノフエニル）−
４−メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３
−ベンゾジアゼピン、１−（３−メチル−４−ア
ミノフエニル）−４−メチル−７，８−ジメトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン、１−（３−
クロロ−４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン、１−（４−アミノフエニル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−5H−２，３−ベン
ゾジアゼピン、及び医薬的に許容できる、それら
の酸付加塩類。 医薬として許容される一般式〔〕の化合物の
酸付加塩類は、一般的にこの目的のために用いら
れる無機又は有機酸類により、たとえば塩化水
素、臭化水素、硫酸、リン酸、過塩素酸、マレイ
ン酸、フマル酸、琥珀酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酪酸、等により形成され得る。 一般式〔〕の化合物は、有益な医薬的特性を
持つ。それらの化合物は、重要な中枢神経性特性
持ち、そして特に、抗攻撃性、不安解消性、麻酔
相乗作用性及び催眠性効果を示す。 5H−２，３−ベンゾジアゼピン類は、すでに
文献に記載されており（アメリカ特許明細書第
3736315及びベルギー特許明細書第879404）、そし
てこれらの誘導体類の医薬的特性は、１，４−ベ
ンゾジアゼピン類の特性とひじように異なること
を示す。それらと同様に、新規5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン類か、筋肉弛緩効果も鎭痙効果も
持たずそして共調困難もまた引き起こさない。 さらにこの発明の特徴に従えば一般式〔〕の
新規化合物類及び医薬として許容される。それら
の酸付加塩類の調製方法が与えられ、その方法
は、次の一般式〔〕： 〔式中、Ｒ、R₁、R₂，及びR₄は、上で定義さ
れた意味を持つ〕で表わされる化合物を有機溶媒
中で還元し、そして所望によりこのようにして得
られた一般式〔〕の化合物を、医薬として許容
される酸付加塩に転換し、又はその塩から一般式
〔〕の遊離塩基を遊離せしめそして他の酸付加
塩にそれを転換することを特徴とする。 有機溶媒として、C₁〜C₄アルコール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド又はそれらの混合液を用いる事が好
まれる。 この発明の方法の好ましい態様に従えば一般式
〔〕の化合物はジメチルホルムアミド中に溶解
され、そして接触水素添加にかけられる。この反
応は、好ましくは室温で実施される。触媒とし
て、骨炭上パラジウム、白金又はラネーニツケル
を用いることができる。 この反応混合物は、既知方法、すなわち触媒を
過除去し、溶媒を真空蒸発せしめそしてその残
留物を、再結晶によつて精製することによつて、
処理することができる。好ましくは低級アルコー
ルを、再結晶化のために、用いることができる。 上の反応において、一般式〔〕の5H−２，
３−ベンゾジアゼピンのニトロ基だけが還元さ
れ、一方１，４−ベンゾジアゼピンの場合におい
ては同様の位置のＣ＝N2重結合が接触水素添加
によつて飽和される〔ジヤーナル オブ ザ オ
ーガニツクケミストリイ（Journal of the
Organic Chemistry）（1963）28、2456；コレク
シヨン、オブ、チエコスロバキア、ケミカル、コ
ミユニケーシヨンズ（Collectien of
Czeihoalovak Chemical Communications）
（1966）31，1264〕・ この発明の方法のもう一つの好まし態様に従え
ば、一般式〔〕の出発化合物は、低級アルコー
ル中に懸濁され、そして触媒の存在下で、ヒドラ
ジン又はヒドラジン水和物により還元される。こ
の反応のために、好ましくは触媒として、98〜
100％のヒドラジン水和物及び骨炭上パラジウム、
白金もしくはラネーニツケルが用いられる。この
反応は、室温とこの溶媒の沸点との間の温度で実
施され得る。この反応混合物は、既知方法によつ
て処理される。 塩素置換基を含む化合物の場合においては、ヒ
ドラジン水和物により還元を実施する事が、特に
好ましい〔ケミカル、リビユウ（Chemical
Reviews）（1965）65，51〕． 上に記載された方法のほかに、一般式〔〕の
ニトロ化合物は、ジアゼピン環の構造に変化を引
き起こさないようなすべての既知方法によつて、
還元することができる。たとえば、錯金属水素化
物は、還元剤として用いることはできない。なぜ
ならばニトロ基の還元に加えて、位置３の窒素原
子と位置４の炭素原子間の二重結合の飽和も生じ
るからである（アメリカ特許明細書第4423044）。
氷酢酸中での多孔性亜鉛による還元の場合、5H
−２，３−ベンゾジアゼピンの７−員環が６−員
環に転換され、すなわちイソキノリン誘導体が得
られる〔Chem.Ber.（1974）104，3883〕。 上の反応において、一般式〔〕の化合物類
は、塩基として得られる。それらの塩類は、好ま
しくは、適切な溶媒、たとえば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、氷酢酸又は水中に
前記塩基を溶解又は懸濁し、そして適切な溶媒中
でその溶液に適切な酸、たとえば塩化水素、臭化
水素、リン酸、硫酸又はそれらの溶液を添加する
ことによつて形成される。この塩は、過又は蒸
留によつて分離されそして所望により再び他の酸
付加塩類に転換される。 ある粗塩基類は、直接的再結晶方によつて精製
することができず、そのため純粋な酸付加塩から
塩基を遊離することが好ましい。一般式〔〕の
塩基類は、たとえば、特定の塩を水に溶解し、有
機塩基、たとえばトリエチレンアミノもしくはピ
リジンにより、又は無機塩基、たとえば水性水酸
化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウム溶液に
より、その溶液をアルカリ性にし、そして遊離し
た塩基を取することによつて、それらの塩類か
ら遊離され得る。 一般式〔〕の出発化合物中には、既知の及び
新規誘導体がある。それらは、好ましくはそれぞ
れ、ヒドラジンにより該当の２−ベンゾピリリウ
ム塩類又はヒドラジン水和物により１，５−ジケ
トン類から生成され得る（ベルギー特許明細書第
879404）。 この発明の新規5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ンは有益な中枢神経性効果、たとえば抗攻撃性、
不安解消性、麻酔相乗作用性及び催眠効果を持
つ。それらの活性強度は、１−（３−クロロフエ
ニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−5H−
２，３−ベンゾジアゼピン（アメリカ特許明細書
第4322346）及び治療に用いられるトフイゾパム
（グランダキシン，１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン）の活
性をかなり越える。トフイゾパムは、不安解消性
効果に加えて弱い抗うつ活性を持ち、この発明の
新規化合物は、わずかに神経弛緩性の化合物であ
る。そこで、これらの化合物は、苦悶及び精神の
緊張を治療するための昼間の精神安定剤の配合剤
として用いることができる。 いわゆる“反攻撃行動”テスト〔ジヤーナル
オブ フアーマコロジイ アンド、イクスペリメ
ンタル セラピユテツクス（Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics）（1959）125，28〕によつて、マ
ウスにおける反攻撃性効果を研究した。トフイゾ
パム及び１−（３−クロロフエニル）−４−メチル
−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピンを比較薬剤として用いた。この結果は、
第１表に与えられている。

【表】 vogelの方法（リークー閾争テスト）〔サイコフ
アーマコロジイ（Psychopharmacology）（1979）
21，１〕によつて、不安解消効果を測定した。ト
フイゾパム，１−（３−クロロフエニル）−４−メ
チル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベン
ゾジアゼピン及びクロロジアゼポキシド（７−ク
ロロ−２−メチルアミノ−５−フエニル−3H−
１，４−ベンゾジアゼピン−４−オキシド）を比
較薬剤として用いた。この得られたデーターは、
第２表に要約されている。

【表】 自発的な運動活性をAnimex型のモテイメータ
−（metimeter）に基づいて測定した。20〜23gの
重さのCFLP系からの３匹のマウスから成る動物
群を24時間、飢餓状態にしそして装置に置く。10
分の前処理の後、動きの量を、続けて２時間記録
した。対照群と比較して、半分に自発的な運動活
性を感じる投与量を決定した。 このED₅₀値を、Litehfield及びWileoxonの方
法〔ジヤーナル オブ フアーマコロジイ アン
ド イクスペリメンタル セラピユテツクス
（Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutica）（1949）96，99〕によつて計算し
た。この得られた結果は第３表に与えられてい
る。

【表】

【表】 麻酔相乗作用性効果を、マウスにおいて研究し
た。投与量につき15〜20の動物に３又は４の経口
投与で、この化合物を投与した。この動物の静脈
に50mg／Kgのヘキソバルビタールナトリウムを注
射することにより、麻酔を誘導した。ED₅₀値と
は、半数のテスト動物の麻酔期間を２倍に増加す
る投与量である。この得られたデータは、第４表
に与えられている。

【表】 上の表のデータは、この発明の化合物の効率が
参照物質の効率を達成し又は相当越えているとい
うことを明確に示している。 １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン（例８の化合物）は、相当の催眠活性を
持ち、測定されそのHD₅₀は、マウスにおいて140
mg／Kgp.o.，70mg／Kgi.p.及び40mg／Kgi.v.であり、
及びラビツトにおいて40mg／Kgi.v.である。マウ
スにおけるニトラゼパム（Nitrazepam）（７−
ニトロ−５−フエニル−１，３−ジヒドロ−2H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）の
HD₅₀値は、185mg／Kgp.o.，150mg／Kgi.p.及び75
mg／Kgi.vであり、一方ラツトにおいては、その
値は、96mg／Kgi.v.である。 R₃及びR₄が一緒になつてメチレン基を表わす
場合、一般式〔〕の化合物は、一般式〔〕の
他の化合物と違つて、かなりの筋肉弛緩及び鎭痙
活性も持つている。従つて、１−（４−アミノフ
エニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン（例８の化
合物）、すなわち攻撃の中心点の筋肉弛緩剤は、
比較物質のゾクサゾルアミン（Zoxazolamine）
（２−アミノ−５−クロロ−１，３−ベンゾキサ
ゾル）よりもより効果的である。それらのED₅₀
値は、“傾斜スクリーン”テスト〔ジヤーナル
オブ フアーマコロジカル イクスペリメント
（Jonrnal of Pharmacologieal ExPerimenta）
（1960）129，163〕において、47〜100mg／Kgi.p.
及びロータロツドテスト〔〔ジヤーナル オブ
ザアメリカン フアーマコロジカル アソシエシ
ヨンズ（Journal of the Ameriean
Pharmacological Associations）（1957）46，
208〕において、24〜74mg／Kgi.p.に達する。

【表】

【表】 ED₅₀値はLitchfield−Wilcoxon法により計算
された。 例１：9.8（7.26〜13.2）mg／Kg p.o. クロルプロマジン：5.9（4.37〜7.96）mg／Kg
p.o. 結論：本発明の例１の化合物の経口活性はクロル
プロマジンの活性に近い。 さらに、この発明の特徴に従えば一般式〔〕
の化合物又は医薬として許容される、それらの酸
付加塩の少なくとも１つの化合物（活性成分とし
て）、並びに１つ又は複数の医薬担体、希釈剤、
及び／又は添加剤を含む新規医薬組成物が提供さ
れる。医薬組成物は、また、他の生物学的活性物
質特に他の不安解消剤を含むことができる。 この医薬的組成物は、固形（たとえば錠剤、被
覆錠剤、カプセル等）又は液体形（たとえば、溶
液、懸濁液、エマルジヨン等）に配合され得る。
この担体（たとえば、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリ
ン、ゼラチン、ラクトース、セルロース、炭酸カ
ルシウム、ポリビニルピロリドン、水、ポリアル
キレングリコール等）は、一般的に薬局で用いら
れているようなものである。この組成物は、ま
た、適切な添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、安
定剤、緩衝剤等）及びさらに治療的に有益な薬剤
を含むことができる。 この組成物は、経口的、非経口的、直腸的に投
薬できる調剤の型で存在することができる。 この医薬的組成物は、製薬工業において一般的
に適用される方法によつて調製され得る。 この発明の新規化合物の日用量は、約25〜70mg
であり、正確な投与量は、患者の体重、年齢、及
び一般的健康状態に依存する。 この発明は、次の非制限的な例の助けによつて
詳細に説明されている。 例 １ １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ンの製造 １−（４−ニトロフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン26.6g（0.078モル）をジメチルホルムアミド540
ml中に懸濁し、骨炭上10％パラジウム触媒2gを
ジメチルホルムアミド60ml中に懸濁し、そしてこ
れを前の懸濁液に添加する。この反応混合物を、
水素の存在下で、室温で激しく撹拌する。この反
応は、約15時間で終る。次に、触媒を去し、
液を活性炭により透明にし、そして真空で蒸発す
る。この結晶性残留物を、エタノール250mlで、
１時間煮沸する。次にそれを冷却し、結晶を取
し、30mlずつのエタノールで、２度洗浄しそして
80〜100℃で乾燥する。 収量：21.5g（89％）。 融点：225〜227℃、C₁₈H₁₉N₃O₂＝309.374塩酸塩
を、次のような方法で製造する： 塩基1gを氷酢酸５mlに溶解し、そして気体塩
示水素の計算量により飽和した無水エタノール
を、前記溶液に添加する。分離した結晶を取し
そして酢酸エチルで洗浄する。 モノクロロヒドレート：〔C₁₈H₂₀N₃O₂〕Cl＝
345.839 融点：237〜238℃（分解） 分析：計算上のCl％＝10.25 実測上のCl％＝10.4 ジクロロヒドレート：〔C₁₈H₂₁N₃O₂〕Cl₂＝
382.304 融点：236〜238℃（分解） 分析：計算上のCl％＝18.55 実測上のCl％＝18.3 硫酸塩を、次のようにして製造する： 塩基1gを、水に溶解しそして、濃硫酸の計算
量をそれに添加する。この溶液を、蒸発させ、残
留物を熱いイソプロパノール中に取る。粗生成物
を、氷酢酸から再結晶化する。 〔C₁₈H₂₀N₃O₂〕₂SO₄＝716.830 融点：235〜237℃（分解） 分析：計算上のSO₄％＝13.40 実測上のSO₄％＝13.55 例２〜７の化合物を、例１に記載した方法によ
つて製造した。 例 ２ １−（３−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン C₁₈H₁₉N₃O₂＝309.374融点：213〜215℃ （50％エタノールから） モノクロロヒドレート：〔C₁₈H₂₀N₃O₂〕Cl＝
345.839 融点：195〜198℃（分解） ジクロロヒドレート：〔C₁₈H₂₁N₃O₂〕Cl₂＝
382.304 融点：217〜218℃（分解）（イソプロパノー
ルから） 例 ３ １−（２−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン 融点：172〜174℃（水性ジエチルホルムアミドか
ら、 次にエタノールに懸濁する） ジクロロヒドレート：融点：174〜176℃（分解） （イソプロパノールから） 例 ４ １−（３−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジエトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン 融点：133〜134℃（エタノール及び水の混合液
から） 例 ５ １−（３−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン 融点：190〜191℃（エタノール及び水の混合液
から） 例 ６ １−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフエニ
ル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−5H−
２，３−ベンゾジアゼピン 融点：194〜196℃（ジメチルホルムアミド及び 水の混合液から） 例 ７ １−（２−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン 融点：171〜173℃（エタノールから） 例 ８ １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピンの製造 メタノール45ml中、１−（４−ニトロフエニル）
−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−5H
−２，３−ベンゾジアゼピン1.52g（0.0047モル）
の懸濁液中に、骨炭上10％パラジウム触媒0.2g及
び100％ヒドラジン水和物の0.7ml（0.014モル）
を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で６時
間撹拌する。次にそれを50〜60℃に加熱し、触媒
を去し、そして10mlのメタノールで３回洗浄す
る。その液を真空で蒸発させ、そして残留物を
99.5％エタノールの５mlからくり返し再結晶化す
る。収量1.05g（76％）、融点：235〜236℃。 例９〜12の化合物を、例８に記載した方法によ
つて製造した。メタノール、エタノール又はジオ
キサンを、反応媒質として用い、そして還元を、
溶媒の沸点で実施した。 例 ９ １−（２−アミノ−５−クロロフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 融点：190〜192℃（エタノール中に懸濁した） 例 10 １−（３−メチル−４−アミノフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 融点：192〜194℃（イソプロパノールから） 例 11 １−（４−アミノフエニル）−４，５−ジメチル
−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン 融点：188〜190℃（エタノール中に懸濁した） 例 12 １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−５−
エチル−７，８−ジメトキシ− 5H−２，３−
ベンゾジアゼピン 融点：166〜168℃（水中で、そのジクロロヒド
レート塩から遊離した） 例 13 １−（２−クロロ−４−アミノフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピンの製造 １−（２−クロロ−４−ニトロフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン4.10g（0.011モル）、メタノール
100ml、ラネーニツケル触媒0.4g及び98％ヒドラ
ジン水和物1.2ml（0.025モル）の混合物を、１時
間撹拌する。この反応混合物の温度は、まず40〜
50゜に上昇し、次に室温にこれを冷却する。還元
がすでに終つている場合、この混合物を、40〜50
℃に暖め、触媒を去し、そしてクロロホルム10
mlずつで２度洗浄する。液を、真空で蒸発させ
そしてその残留物をエタノール20ml中で２時間煮
沸する。次にそれを冷却し、分離した結晶を取
し、エタノール３mlずつで３度洗浄しそして60〜
100℃で乾燥させる。収量：3.3g（87％）、 融点：218〜220℃（分解） 例14〜18の化合物を、例13に記載した方法によ
つて製造した。但し、エタノール、イソプロパノ
ール又はジオキサンを、メタノールの代わりに用
い、そして還元を、高温度で実施した。 例 14 １−（３−アミノ−４−クロロフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 融点：214〜215℃（分解） （ジメチルホルムアミド及び水の混合液から
そ してエタノール中に懸濁した） 例 15 １−（３−アミノ−４−メチルフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 融点：197〜199℃（分解） （エタノール中に懸濁した） 例 16 １−（２−クロロ−５−アミノフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 融点：188〜190℃（ジメチルホルムアミ ド及び水からそしてエタノール中に懸濁した） 例 17 １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジエトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン 融点：133〜135℃（エタノール中に懸濁した） 例 18 １−（３−クロロ−４−アミノフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 融点：173〜175℃（エタノール中に懸濁した） 例 19 医薬的組成物の製法 １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン20.0mgを含む糖衣丸を、それ自体既知の方法で
調製する。糖衣丸の核心部分の組成は、次の通り
である： 活性成分 20.0mg ラクトース 122.0mg トウモロコシの澱粉 20.5mg セルロース（微結晶の） 10.0mg ゼラチン 3.5mg タルク 2.0mg ステアリン 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 180.0mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕： 〔式中、Ｒ及びR₁は、おのおの、水素、塩素、
   C₁〜C₄アルキル又はC₁C₄アルコキシを表わし、
   R₂は水素又はC₁〜C₄アルキルを表わし、R₃及び
   R₄は、おのおの、C₁〜C₄アルキルを示し、又は
   それらは一緒になつてメチレンを示す〕によつて
   表わされる5H−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
   体及び医薬的に許容できる、それらの酸付加塩。 ２ １−（４−アミノフエニル）−４−メチル−
   ７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
   ゼピン、１−（３−アミノフエニル）−４−メチル
   −７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
   アゼピン、１−（４−アミノフエニル）−４−メチ
   ル−７，８−メチレンジオキシ−5H−２，３−
   ベンゾジアゼピン、１−（３−メチル−４−アミ
   ノフエニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ
   −5H−２，３−ベンゾジアゼピン、１−（３−ク
   ロロ−４−アミノフエニル）−４−メチル−７，
   ８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
   ンから成る群から選択された化合物及び医薬的に
   許容できる、これらの化合物のの酸付加塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 活性成分として次の一般式〔〕： 〔式中、Ｒ及びR₁は、おのおの、水素、塩素、
   C₁〜C₄アルキル又はC₁〜C₄アルコキシを表わし、
   R₂は水素又はC₁〜C₄アルキルを表わし、R₃及び
   R₄は、おのおの、C₁〜C₄アルキルを示し、又は
   それらは一緒になつてメチレンを示す〕によつて
   表わされる化合物又は医薬として許容されるそれ
   らの酸付加塩の少なくとも１つの化合物及び場合
   によつては、他の生物学的活性物質並びに１つ又
   は複数の医薬的担体、希釈剤及び／又は添加剤を
   含む、中枢神経抑制剤。