JPH08505632A - 活性物質としてガランタミンを有する経皮医療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性物質に不透過性で感圧接着リザーバー層を有するバッキング層を有する皮膚へのガランタミン治療用の経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、リザーバー層がポリアクリレートから成る群から選定された４０−８０重量％のポリマー物質と、０．１−３０重量％の可塑剤と、０．１−３０重量％のガランタミンベースまたはその医薬的に受入れ可能な塩類の一種とを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質としてガランタミンを有する経皮医療システム ［技術分野］ 本発明は活性物質としてガランタミン（４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘ キサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ（３ａ，３，２ｅ ｆ）（２）ベンザゼピン−６−ｏｌ）に関する。 ［背景技術］ その薬理学的性質のために、ガランタミンは可逆反応性コリンエステラーゼイ ンヒビタのグループに属する。その効果はフィゾステイグミン（ｐｈｙｓｏｓｔ ｉｇｍｉｎｅ）およびネオステイグミン（ｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）に類似する が、しかし、これは特別な性質を有する。ガランタミンの医療的範囲は、これが フィゾステイグミン乃至ネオステイグミン程毒性が強くない為に、３乃至６倍広 い。 この長所は投薬量に対して若干低いコリンエステラーゼインヒビテイング作用 を相殺する。 ガランタミンの投与の主要分野は狭角緑内障の処置と、クラーレ（ｃｕｒａｒ ｅ）投与後の解毒剤としての使用である。アルツハイマー病の処理に対するガラ ンタミンの使用は実験段階にある。 最近、ガランタミンはアルコール依存症の処置に使用されてきた（オピッツ（ Ｏｐｉｔｚ，Ｋ．，ＤＥ４０１００７９）。 アルツハイマー病の治療とアルコール依存症のそれの両者は夫々の病気の特殊 条件を勘定に入れた長期作用薬剤形態を必要とする。複雑な医療計画乃至長期の インフュージョン（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）は明瞭な理由で不適当である。 反対に、ＴＴＳは選択の薬剤形態であるが、しかし、今日迄、必要な量のガラ ンタミンを経皮的に吸収させることに成功することは不可能であった。 従って、ガランタミンまたはその医薬として受入れ可能の塩を制御された状態 で少なくとも２４時間以上に亘って放出し、尚かつガランタミンが前もって作ら れた経皮医療システムの貯蔵中目だって分解することなく、ガランタミンが人体 の皮膚を介して必要な量活発に浸透することを確実ならしめる経皮的医療システ ムの形のガランタミンまたはその一つの医薬的に受入れ可能な塩を提供すること が本発明の目的である。 ［発明の開示］ 本発明によって、この目的は請求項１記載の経皮的医療システムによって驚異 的な要領で達成される。 この解決は、元来ガランタミンの構造がアヘンのそれに非常によく似ているの で何よりも顕著である。アヘン類は人体の皮膚に十分には浸透しない物質の類と 考えられている。 本発明を限定する意味ではないが、ガランタミンのハイドロブロマイドとハイ ドロクロライドはガランタミンの好ましい医療的に受入れ可能な塩として理解さ れる。 本発明の好ましい実施例は従属請求範囲の特徴項によって提供される。 活性物質に不透過性のバッキング層はフレキシブルなまたはフレキシブルでな い材料によって構成可能である。製造に適する材料には、ポリマーフィルムまた はフォイル、例えばアルミニウムフォイルのような、が含まれるが、これらは単 独でもポリマー物質で被覆してでも使用できる。貯蔵物の成分がその物理的な性 質の為にこれを通過しない限り繊維製品も使用可能である。好ましい実施例によ ればバッキング層はアルミナイズシートの複合体である。 リザーバー層はポリマーマトリックスと活性物質から成り、このポリマーマト リックスでシステムの固着を確実ならしめる。ポリマーマトリックスはベースポ リマーと、必要に応じての通常の添加物から成る。ベースポリマーの選択はガラ ンタミンの化学的および物理的な性質に依存する。この種のポリマーの例には、 ゴム、ゴム状合成ホモポリマー、コポリマーまたはブロックポリマー、ポリアク リレートおよびそのコポリマー、ポリウレタンおよびシリコーンが含まれる。原 則として、感圧接着剤の製造に使用でき且つ医療的に受入れ可能な全てのポリマ ーが適当している。特に推奨されるものの一つはスチレンと１，３−ジエン、ポ リイソブチレン、シリコーン、アクリレートおよび／またはメタクリレートをベ ースとするポリマーをベースとするブロックコポリマーを構成するものである。 スチレンおよび１、３−ジエンを基礎とするブロックコポリマーにおいて、直 鎖状スチレン−イソプレンまたはスチレン−ブタジエン−ブロックコポリマーは 特に使用される。 アクリレートを基礎とする好ましいポリマーは２エチルヘキシルアクリレート の自己クロスリンクアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、およびチタンキレー トエステルを有するアクリル酸、またはチタンキレートエステルを含まない非自 己クロスリンクアクリレートコポリマーを含む。 ベーシックポリマーに加えられる適当なポリマーはポリメタクリレートとポリ ビニルが含まれる。 好ましいメタクリレー卜はジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタク リルエステルを基礎とするコポリマーを含む。ポリビニルピロリドンとポリビニ ルアルコールはポリビニルとして好ましく使用される。 可塑剤の選定はポリマーに依存する。特に適しているのはドデカノール、ウン デカノール、オクタノール、オレイルアルコールおよび２−オクチルドデカノー ル、のような高級アルコール、カルボキシル酸のエステルであるが、ここでアル コール成分はポリエトキシル化アルコール、ジカルボキシル酸のジエステル、例 えばジ−ｎ−ブチルアジペート、並びにトリグリセライド、特にココナッツ油の カプリリック／カプリック酸のメヂウムチェーントリグリセライドである。適当 する可疎剤のその他の例は多官能アルコール、例えばグリセロールと、１、２− プロパンジオールおよびその他であるが、これらはポリエチレングリコールでエ ーテル化されていてもよい。 適当する浸透促進剤は全てのカルボキル酸を含むがこれらは生理学的に受入れ 可能なものである。特に適当するものはオクタン酸、ラエブリン酸（ｌａｅｖｕ ｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ウンデセン酸、オレイン酸、並びにステアリン酸およ びそれらの異性体である。 通常の添加剤の特性は使用されるポリマーに依存する、それらの機能に応じて 、 各種に分類可能であるが、例えば、タッキファイアー（ｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、 スタビライザー、キャリアー、およびフィラーに分類可能である。適当な医薬的 に受入れ可能な物質は当業者公知である。 リザーバー層の自己粘着性は皮膚への永久的接触を可能とするほど十分に強い 。 リザーバー層に接触し使用前に除去される除去可能保護層は、例えばリザーバ ー層の製造に使用された物質と同一物で構成されるが、これが例えば、シリコー ン処理によって除去可能なものに限られる。その他の除去可能保護層は、例えば 、ポリテトラフルオロエチレン、処理紙、セロファン、塩化ポリビニル、その他 、である。本発明によるラミネートが保護層に施される前に医療目的に対応して 適当な寸法に切断される（パッチに）場合は、次に施される保護層の形状は突出 端部を持って、パッチからの除去を容易にしてもよい。 本発明による経皮的医療システムは好ましくは溶液中の感圧接着性リザーバー 層の成分と共に活性物質を一様に混合し、これを活性物質を透過しないバッキン グ層上に拡げ、次に必要に応じての溶媒の除去を行う。次に、接着層に適当な保 護層を施す。 原則として、この反対も可能である、即ち、接着性溶液を保護層上に拡げる。 この場合もまた、溶媒を除去してバッキング層を施す。 ［実施例］ 本発明を以下の例によって説明する。 例．１ １０．０ｇのオクタン酸と１０．０ｇのミリスチン酸イソプロピルとを攪拌に よって混合する。次に、１０．０ｇのガランタミンを導入する、固形物が完全に 溶解するまで攪拌をつずける（約３０分、肉眼監視制御）。 次に、混合溶媒（酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、トルエン、アセ チルアセトン３７：２６：２６：４：１）中の２−エチルヘキシルアクリレート 、酢酸ビニール、およびアクリル酸（４６％）１３０．０ｇの自己クロスリンク アクリレートコーポリマーを攪拌の下で添加し、均質化する。その後ジメチルア ミノメタクリレートと中性メタクリルエステルヲ基礎とする１０ｇのメタクリレ ー トコポリマーを追加して攪拌下の混合物中に散布し、更に攪拌を室温で３時間継 続する。蒸発損耗分は補償する。 １５０ｇの、５２．８％（重量％）活性物質含有接着剤溶液ができるがこれを アルミ化およびシリコーン化ポリエチレンシート上に３５０μｍ塗布ナイフで拡 げる。３０分、６０℃以下の乾燥によって溶媒が除去された後、接着性フィルム はポリエステルシート（１５μｍ）で覆われる。１６ｃｍ²の面積が適当な切断 工具によってポンチ抜きされ、端部は分離される。これおよび別の例の両者の数 字を表に示す；この表は生理的食塩水中への制御された放出およびエクサイズし た（ｅｘｃｉｚｅｄ）ローデント（ｒｏｄｅｎｔ）な皮膚を介しての放出の両者 を示す。 その他全ての例は例．１の工程に従って行った。液体成分は常に最初に混合し 、次にガランタミン成分が混合物中に噴射された。溶解後接着剤溶液が添加され た。以下の表は乾燥後の形成成分を示す。 表．１．各種ガランタミンＴＴＳからのガランタミン放出 例６−８および１０−１１は試験管内で十分な量マウス皮膚を介してガランタ ミンが浸透したことを示す。 浸透割合はオクタン酸、ウンデセノン酸、オレイン酸、およびイソステアリン 酸の添加によって１．５倍増加の可能性がある。 試験管内放出は３７℃の振動水槽中で行った。アクセプター媒体は１００ｍｌ の生理的食塩水で２、４および８時間後完全に交換した。濃度は２、４および８ および２４時間後にＨＰＬＣで定量した。マウス皮膚を介しての浸透はフランツ （Ｆｒａｎｚ）の拡散セルで測定した。 表中の言語の意味 酸性ポリアクリレート（ＰＡ）：２−エチル−ヘキシル−アクリレート、酢酸 ビニル、および酸値４０でのアクリル酸のアクリレートコポリマー。 中性ＰＡ：２−エチル−ヘキシル−アクリレート、酢酸ビニル、および酸値約 １でのアクリル酸のアクリレートコポリマー。 ポリメタクリレート：ジメチルアミノメタクリレートと中性メタクリルエステ ル（ＫＯＨ−値 １８０）をベースとする塩基性のコポリマー。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リザーバー層がポリアクリレートから成る群から選定された４０−８０重量 ％のポリマー物質と、０．１−３０重量％の可塑剤と、０．１−３０重量％のガ ランタミンベースまたはその医薬的に受入れ可能な塩類の一種とを有することを 特徴とする、活性物質に不透過性で感圧接着リザーバー層を有するバッキング層 を有する皮膚へのガランタミン治療用の経皮治療システム（ＴＴＳ）。 ２．感圧接着層が０．１−３０重量％の浸透促進剤を有することを特徴とする請 求項１記載のＴＴＳ。 ３．浸透促進剤はカルボキシル酸であることを特徴とする請求項２記載のＴＴＳ 。 ４．ポリアクリレートで構成される群から選択されたポリマー物質はアクリル酸 とそのエステルまたはメタクリル酸とそのエステルの重合生成物であることを特 徴とする請求項１記載のＴＴＳ。 ５．アクリル酸のエステルはアルコール成分として４−１０炭素を有する直鎖ま たは分岐アルコールを有することを特徴とする請求項４記載のＴＴＳ。 ６．アクリル酸のエステルはアルコール成分として２−４炭素を有するアルコー ルを有することを特徴とする請求項４記載のＴＴＳ。 ７．メタクリル酸のエステルはアルコール成分としてアミノアルコールを有する ことを特徴とする請求項４記載のＴＴＳ。 ８．ポリマー物質は自己クロスリンクまたは非自己クロスリンク性アクリレート コポリマーを有することを特徴とする請求項４記載のＴＴＳ。 ９．このシステムには除去可能保護層が設けられることを特徴とする請求項１記 載のＴＴＳ。