JPH08506123A

JPH08506123A - 側鎖フルオロ置換３−カルボキシステロイド

Info

Publication number: JPH08506123A
Application number: JP7514811A
Authority: JP
Inventors: パンツエーリ，アキーレ; ネジ，マルチエラ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 1996-07-02
Also published as: EP0681587A1; WO1995014709A1; GB9324371D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは明細書で定義した通りである〕を有する化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であり、良性の前立腺肥大、前立腺癌及び乳癌、脂漏症、女性の多毛症並びに男性のパターン禿頭症等の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】側鎖フルオロ置換３−カルボキシステロイド本発明は、側鎖がフルオロ置換された新規な３−カルボキシステロイド、それらの製造法、それらを含む医薬組成物及びテストステロン５α−レダクターゼ阻害によるアンドロゲン作用の阻害剤としての該化合物の使用に関する。特定のアンドロゲン反応組織におけるテストステロンの作用は主としてその５ α−還元代謝物質であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）により媒介される（ Bruchowsky N.，Wilson J．D.，J．Bio1．Chem．243，5953，1968）。テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換は酵素５α−レダクターゼの触媒作用によって行われ、５α−レダクターゼが阻害されると、ジヒドロテストステロンの形成が減少し、その特異的アンドロゲン作用が弱化又は妨げられる。５α−レダクターゼ阻害剤は、アンドロゲン過剰症、例えば、良性前立腺肥大及び前立腺癌のような特定の前立腺障害、並びに、にきび、脂漏症、女性の多毛症及び男性のパターン禿頭症のような特定の皮膚-毛髪症状の治療用に医学的に適用し得る（Siiteri P．K.，Wilson J．D.，J． C1in．Invest．49，1737，1970；Price V．H.，Arch．Dermatol，III，1496，19 75；Sandberg A．A.，Urology 17，34，1981）。また、乳癌がアンドロゲンの存在により悪化することは公知であり、従ってその治療にも５α−レダクターゼ阻害剤の使用が有効であり得る。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸及びそのメチルエステル（Voigt及びHsia，endocrinology，92，1216（ 1973）；カナダ国特許第970,692号）は、５α−レダクターゼ阻害剤として記載されている最初のステロイド化合物に含まれる。膨張環中に３−ケト−４，５−ジエン系を有する２種の５，１０−セコステロイドは、ラットの副睾丸５α−レダクターゼの選択的阻害剤であることが認められている（Robaireら，J．Steroid Biochem．8，307-310（1977））。（２０Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン−３−オン及びその類似体は、テストステロン５α−レダクターゼの酵素活性化阻害剤であると発表されている（Blohmら，Biochem．Biophys．Res．Comm．95 ，273-80（1980）；米国特許第4,317,817号）。５α−レダクターゼの他の酵素不可逆性阻害剤群は、基質型の３−ケト−△⁴−プロゲスチン及びアンドロゲンに６−メチレン部分を導入することによって製造された（Petrowら，Steroids 38，352-53（1981）；米国特許第4,396,615号）。極く最近になって、３−カルボキシステロイドの不飽和誘導体が、テストステロンに対する不拮抗性５α−レダクターゼ阻害剤であると報告された（Biorg．C hem．17，372-376（1989）；欧州特許出願第0289327号及び欧州特許出願第05672 71 A2号）。４−アザステロイドは、明らかに一番研究の進んでいるステロイド−５α−レダクターゼ阻害剤である。当該分野において公知のこの化合物は極めて多くの刊行物及び特許文献に発表されている。特に１７β−アシルアミド及びそれらの代謝物質は、J．Med．Chem．27，1690-1701（1984），J．Med．Chem．29，2298-23 15（1986）、欧州特許出願第0004949号；米国特許第4,377,584号；欧州特許出願第0155096号；米国特許第4,845,104号；欧州特許出願第0462662号；欧州特許出願第0484094 A2号；米国特許第4,859,681号；WO 91/12261号に記載されている。本発明は、次式（Ｉ）〔式中、Ａは単結合又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ_1-Ｃ₆アルキレンであり；Ｒ₁は、水素原子又は任意に１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ₂は、（ａ）フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、メルカプト及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基；（ｂ）１個以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基；（ｃ）未置換又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で環置換されたアリール若しくはＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基；又は（ｄ）複素環がＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、且つ未置換若しくは１個以上のフッ素原子で環置換されたＣ₆−Ｃ₁₀複素環式アルキル基（heterocyclylalkyl group）であり；Ｒ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、又は未置換若しくはハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で環置換されたアリール若しくはＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基であり；Ｚは：（ａ′）１個以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆ァルキル基；（ｂ′） −ＯＲ₅基（ここで、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基である）；又はれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはフェニルであるか、又はＲ₆とＲ₇は結合している窒素と一緒になって、酸素及び窒素から選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含む５原子若しくは６原子飽和複素単環を形成する）であり；但し、Ｚが上記（ｂ′）に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₂は（ａ）フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、メルカプト及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、又は（ｂ）未置換又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基である〕を有する化合物を提供する。 −立体配置、即ち、環平面の上の置換基を示す。側鎖のキラル中心の立体配置は特定されていない。本発明は、単一の“Ｒ”及び“Ｓ”エピマー並びにそれらの“ＲＳ”混合物を含むものとする。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な塩をも包含する。 α−フッ素化ケトンが水との安定なｇｅｍ−ジオールを形成し、従って、水和物形態及びケトン形態の混合物として得られる場合があり、その比率は立体因子及び電子因子〔ここで、Ｒ及びＲ₁は包括的な置換基である〕によって異なることは化学文献において公知である（Hudlicky H.，Chemistry o f Organic fluorine compounds，第2版，Ellis Horwood Ltd.）。本明細書において、α−フッ素化ケトンは、これら２種の形態を含むもの、即ち、純粋なケトン形態若しくは純粋な水和物（ｇｅｍ−ジオール）形態であるか、又はケトン形態と水和物形態の混合物として存在し得るものを意味する。さらに本発明は、式（Ｉ）を有する全ての可能な異性体及びそれらの混合物をも包含する。また、式（Ｉ）の化合物の代謝物質及び代謝前駆体も本発明の範囲内に含まれる。本明細書において、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基及び複素環式アルキル基のアルキル基及び脂肪族部分は直鎖又は分枝鎖であってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基は、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₆直鎖又は分枝鎖アルキレンは、例えば、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄ アルキレン、特に、Ｈ₂−ＣＨ₂−であってよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉｓｏ−ヘキシルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、未置換であるか、又は１個以上、好ましくは３、４、５若しくは６個のフッ素原子で置換されてよく、特にフロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−トリフルオロメチルエチル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イル又は４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−又はブトキシカルボニル、好ましくは、メトキシカルボニルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ、好ましくは、メトキシであってよい。ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノは、例えば、ジメチルアミノであってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチオ、好ましくはメチルチオ又はエチルチオであってよい。フッ素以外の１個以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、例えば、ＣＨ₂ＳＨ、ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、ＣＨ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであってよい。Ｃ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基は、例えば、（Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル）アルキル、好ましくは、（Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル）メチル又は（Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル）エチル、特に、未置換、又は１個以上、好ましくは１個のフッ素原子で置換されたシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、特に、１−フルオロ−１−シクロヘキシルメチルであってよい。アリール基は、例えば、未置換、又は１個以上、好ましくは１個のクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシ、又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル、特に、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニルであってよい。Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基は、例えば、未置換、又は１個以上、好ましくは１若しくは２個のクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基で環置換されたフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、好ましくはベンジル、特に、４−ヒドロキシベンジル、４− メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルであってよい。Ｃ₆−Ｃ₁₀複素環式アルキル基は、例えば、未置換、又は１個以上、好ましくは１個のフッ素原子で環置換された複素環式（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、例えば複素環式メチル、好ましくはイミダゾリル−メチル又はインドリル−メチル、特に、（４−イミダゾリル）−メチル、（３−インドリル）−メチル、（５−フルオロインドリル）−メチル、（６−フルオロインドリル）−メチル若しくは（３−イミダゾリル）−メチルであってよい。であるのが好ましい。Ｒ₁は、水素又はメチルであるのが好ましい。Ｒ₂は、場合によって１個以上のフッ素原子で置換された、最も一般的な天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であるのが好ましい。Ｒ₂が未置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の場合、該基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏーヘキシルであるのが好ましい。Ｒ₂が置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の場合、該基は、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、ＣＦ₃ 、ＣＦ₃−ＣＨ₂−、ＣＦ₃−ＣＨ₂− ＣＨ₂−、ＣＦ₃−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ＣＦ₃−ＣＦ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−であるのが好ましい。Ｒ₂がＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルの場合、該基はシクロヘキシルであるのが好ましい。Ｒ₂がＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキルの場合、該基はシクロヘキシルメチルであるのが好ましい。Ｒ₂がアリールの場合、該基はフェニルであるのが好ましい。Ｒ₂がＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキルの場合、該基はベンジルであるのが好ましい。Ｒ₂が複素環式アルキルの場合、該基は（３−イミダゾリル）メチル又は（３ −インドリル）メチルであるのが好ましい。Ｒ₃は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジルであるのが好ましい。Ｚが上記（ａ′）に定義のＣ₁−Ｃ₆アルキルの場合、該基は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２ −トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルであるのが好ましい。Ｚが上記（ｂ′）に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₅はメチル、エチル、ｔ−ブチルであるのが好ましい。該基は、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、−ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂］₂、モルホリニルであるのが好ましい。本発明の化合物の医薬上許容可能な塩には、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩、並びに医薬上許容可能な塩基類、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム若しくはカリルム、又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム若しくはマグネシウム、又は水酸化亜鉛若しくはマグネシウムのような無機塩基、あるいは、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン及び複素環式アミン、例えばピペリジンといった脂肪族アミンのような有機塩基を含む塩が含まれる。本発明の化合物の好ましいクラスは、式（Ｉ）｛式中、Ａは単結合であり；Ｒ₁は水素又はメチルであり；Ｒ₂は、メチル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、２−メチルチオエト−１−イル、メトキシメチル、フェニル又はベンジルであり；Ｒ₃は水素又はメチルであり；Ｚは、メチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又は基ＯＲ₅（ここで、Ｒ₅は、メチル、（ここで、Ｒ₆及びＲ₇はそれぞれ独立に、水素、エチル、イソプロピル、ネオペンチルである）であり、但し、Ｚが上記に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₂は、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１− イル、２−メチルチオエチル、メトキシメチルである｝を有する化合物である。本発明において好ましい特定の化合物の例としては、（１）１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（２）１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（３）１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（４）１７β−［Ｎ−（４−メチル−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（５）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（６）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３− メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（７）１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（８）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（９）１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント−４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（１０）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び（１１）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸が挙げられる。上記に挙げた好ましい化合物をその累進番号順に、式（Ｉ）について定義した置換基に関連して以下の表に要約する：式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩は、（１）式（II）：〔式中、Ｒは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物を加水分解するか、又は（２）式（III）：〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物を酸化し、所望なら、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換し、且つ／又は、所望なら、式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離することからなる方法で得ることが可能である。方法異型（１）による式（II）の化合物の加水分解は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような適当な溶媒中、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は、好ましくは水酸化リチウムのような水酸化アリカリ金属の濃水溶液の存在下に、数時間から数日にわたる異なる時間、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、場合によって窒素の不活性雰囲気下に行ってよい。方法異型（２）による式（III）の化合物の酸化は、例えばSynthesis 1981，1 65に記載のSwern法に従って行ってよい。特に、酸化は、例えば塩化メチレンのような溶媒に溶解した化合物を約-78℃ 〜室温の範囲の温度で、約15分〜約２時間の範囲の時間、ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルで処理することにより行ってよい。Ｚがフッ素化アルキル基、特にＣＦ₃基である場合、酸化は、Tetr．Lett．198 7，28，4259に記載のDess-Martin試薬を用いても首尾よく実施し得る。標準的手順を用いて、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換したり、対応の塩から遊離化合物を得たり、式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離したりしてもよい。式（II）の化合物は、式（IV）：〔式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基（ＣＦ₃−ＳＯ₂−）であり、Ｗはカルボニル基又は−ＣＨ−基（ここで、Ｐは水素又はヒドロキシ官能基の適当な保護基である）であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物をカルボアルコキシル化することにより得ることが可能であり、従って、Ｗがカルボニル基の場合、式（Ｖ）〔式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びＰは上記に定義の通りである〕を有する化合物を得る。さらに、式（Ｖ）の化合物にヒドロキシ官能基の保護基Ｐが存在する場合には、Ｐを除去して、酸化することにより、該化合物を式（II）の化合物に変換し得る。カルボキシル化は、例えば、適当な有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の式（IV）の化合物の溶液を、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドのようなパラジウム錯体及びＣ₁−Ｃ₄ アルキルアルコールで処理することにより行うことが可能である。場合によって、パラジウム錯体は、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及び例えばパラジウム（II）アセテート又はパラジウム（II）クロリドのようなパラジウム塩を別々に添加することによりインシトゥで形成することができる。さらに、反応混合物に数分間一酸化炭素（ＣＯ）を通気し、次いで該混合物を、ＣＯバルーン下に、１時間〜48時間の範囲の時間、０℃〜40℃の範囲の温度で撹拌する。類似の方法が、例えばTetr．Lett．26（8），1109-12，（1985）に記載されている。ヒドロキシ官能基の適当な保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル基又はシリル基、好ましくはトリメチルシリル又はジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリルであってよい。式（Ｖ）の化合物のヒドロキシ官能基の保護基は、当該分野において公知の通常の方法により除去し得る。式（Ｖ）〔式中、Ｐは水素である〕の化合物の酸化は、先に述べた方法異型（２）の式（III）の化合物の酸化と同様に行ってよい。式（IV）の化合物は、式（VI）〔式中、Ａは上記に定義の通りである〕を有する化合物を、式（VII）：〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｗ及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物と反応させることにより得ることが可能である。式（VI）の化合物及び式（VII）の化合物間の反応は、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ＡｃＯＥｔ、ＤＭＦ、ベンゼンのような不活性溶媒中、約０℃〜約100℃の範囲の温度で、場合によって、例えばピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、約１時間〜約５日間の範囲の時間行ってよい。式（VII）の化合物は、Ｎ−塩−誘導体、好ましくはヒドロクロリド又はトリフルオロアセテートとして用いられることが多く、遊離アミノ基は、例えば、ピリジン又はトリ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、インシトゥで形成される。式（VI）の化合物は公知の化合物である（欧州特許出願第0465123 A2号）。式（VII）の化合物は、公知の方法、例えば、式（VIII）：〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りであり、Ｙは、例えば、Ｎ− ベンゾイル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣｌＯＣ）、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル（Ｔｂｃｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａｃ）のような、α−アミノ酸及びペプチドの合成に一般に用いられるアミノ保護基である〕を有する化合物を脱保護して得ることができる。脱保護の反応条件は、用いられるアミノ保護基に応じて異なる。例えばＹがＢＯＣ基の場合、反応は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は酢酸エチルのような溶媒中、強酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下に、場合によって、チオアニソールのようなｔｅｒｔ−ブチルカチオンスカベンジャーの存在下に、約０℃〜約40℃の範囲の温度で、半時間〜24時間の範囲の時間行ってよい。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは上記に定義のは上記に定義の通りである）である〕を有する化合物は、〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙは上記に定義の通りであり、Ｘはカルボキシ官能基の活性化基である〕を有する化合物を、式（Ｘ）：を有する化合物と反応させることにより得ることができる。Ｘは、例えば以下の基：の中の一つであってよい。化メチレン、酢酸エチル又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、約半時間〜 24時間の範囲の時間、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行ってよい。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは上記に定義の通りであり、ＺはＣ₁ −Ｃ₆アルキル基である〕を有する化合物は公知の化合物であり、例えば、α− アミノ酸を出発物質とし、J．0．C．48，2260-2266（1983）に記載の手順又はDa kin-West反応（J．Biol．Chem．78，91，1928）に従って製造し得る。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は上記に定義の通りであり、ＺはＯＲ₅基である〕を有する化合物は公知である。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは上記に定義の通りであり、Ｚは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基である〕を有する化合物は公知の化合物であり、それらは、公知の方法によって得ることができ、例えば、ＺがＣＦ₃の場合、化合物はTetr．Lett．27（2），135-138（1986）及びTetr．L ett．27（14），1579-1582（1986）に記載のようにして得ることが可能である。式（IV）〔式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホン酸適当な保護基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物は、式（XI）：の保護基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物から得ることができる。反応は、例えば塩化メチレンのような溶媒中、式（XI）の化合物、及び例えば２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような有機立体障害塩基溶液を、０℃〜約50℃の範囲の温度で、数分〜約３時間の範囲の時間、不活性雰囲気下、例えば窒素下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して行ってよい。ロキシ基の保護基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物は、式（XI）〔式上記に定義の通りである〕を有する化合物を保護することにより得ることができる。式（XI）の化合物のヒドロキシ基に好ましい保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル又はトリメチルシリルであり、保護は、当該分野において公知の通常の条件下に行う。Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物は、〔式中、Ｘは式（IX）の化合物について定義されているカルボキシル官能基の活性化基であり、Ａは上記に定義の通りである〕を有する化合物を上記に定義の式（VII）の化合物と反応させることにより得ることができる。式（III）の化合物は、式（Ｖ）〔式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｐは水素であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕の化合物を加水分解して得ることができる。式（Ｖ）の化合物の加水分解は、方法異型（１）による式（II）の化合物の加水分解について記載されているように行ってよい。本発明の式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ酵素を特異的に阻害し、従って、強力な抗アンドロゲン作用剤である。例えば、本発明の化合物の５α−レダクターゼに対する阻害作用を、以下に記載する手順に従って試験管内で測定した。５α−レダクターゼ阻害の試験管内検定酵素源として過形成ヒト前立腺のホモジネートからの粒状画分を用いて５α− レダクターゼの阻害作用を評価した。前立腺ホモジネートを140,000×ｇで遠心して粒状画分を調製した。得られたペレットを数回洗浄し、緩衝液に再懸濁し、〜 10mgタンパク質／mlを含むアリコート中で-80℃で貯蔵した。ジチオトレイトール１mM、ＮＡＤＰＨ５mM、〔¹⁴Ｃ〕テストステロン１μM、酵素調製物のアリコート及び及び種々の濃度の阻害剤を含むＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ5.5）40mM中0.5mlの最終容量で５α−レダクターゼの検定を行った。 37℃で30分間インキュベートした後、冷ジエチルエーテル２mlを添加して反応を停止し、有機相を分離し、Ｎ₂下に蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁した。展開溶媒系としてクロロホルム、アセトン及びｎ−ヘキサン（２：１：２）を用い、この抽出物中のテストステロン代謝物質をシリカゲルＦ254プレート（Mer ck）上のＴＬＣで分離した。プレート上の放射能を走査し、ＴＬＣ分析器（Berthold）によりプリントされた定量プロットから分析した。５α−還元代謝物質（５α−ジヒドロテストステロン、３α−及び３β−アンドロスタンジオール）領域の¹⁴Ｃ−放射能をテストステロン及び５α−還元代謝物質領域の総放射能と比較して、テストステロンの分別５α−還元を計算した。阻害率対阻害剤濃度のｌｏｇをプロットして、対照５α−レダクターゼ活性を 50％減少させるのに要する各化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を測定した。上記の試験法で示された活性を考慮すると、本発明の化合物は、アンドロゲン作用が５α−レダクターゼ阻害作用により減少することが望ましい、例えば、良性の前立腺肥大、前立腺癌及び乳癌、並びに、例えば、にきび、脂漏症、女性の多毛症及び男性のパターン禿頭症のような特定の皮膚-毛髪症状に治療上有用であり得る。従って、哺乳動物、例えば、ヒト又は動物は、上記に定義の医薬上有効量の式（Ｉ）及び（II）の化合物又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む方法により治療し得る。本発明の化合物の毒性は極く僅かであり、従って該化合物は療法剤に安全に使用することができる。本発明の化合物は、種々の剤形、例えば、経口的には、錠剤、カプセル剤、シュガー若しくはフィルムコーティング錠剤、液体溶剤又は懸濁剤の形態で；直腸内には、座薬の形態で；非経口的には、例えば、筋肉内に、又は皮下注射若しくは注入により；又は局所的には、例えばクリーム剤の形態で投与し得る。用量は、患者の年齢、体重、症状及び投与経路によって異なり、例えば、ヒト大人への経口投与に用いられる用量は、１日１回〜３回の投与で、１回当たり、約１〜200mgの範囲であってよい。既に述べたように、本発明は、本発明の化合物及び該化合物と組み合わせた医薬上許容可能な賦形剤（担体若しくは希釈剤であってよい）からなる医薬組成物を包含する。本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、慣用法に従って製造され、医薬上好適な形態で投与される。例えば、固体経口剤形には、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；滑潤剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルピロリドン；分離剤、例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネート又はグリコール酸ナトリウムスターチ；起泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに医薬製剤に一般的に用いられる生理的に不活性な無毒性物質を含んでいてよい。前記医薬製剤は、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティング又はフィルムコーティング法により製造し得る。経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールを含むサッカロースを含んでいてよく、特に糖尿病患者に投与されるシロップ剤は、担体として、グルコースに代謝し得ないか又は極めて少量しかグルコースに代謝し得ない、例えばソルビトールのような物質のみを含んでいてよい。懸濁剤及び乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含んでいてよい。筋肉内注射用の懸濁剤又は溶剤は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、並びに、所望なら、適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。皮下注射又は注入用の溶剤は、担体として例えば滅菌水を含むか、好ましくは、滅菌、水性、等張塩水溶液の形態であってよい。座薬は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含んでいてよい。局所製剤用には慣用担体を用いてよい。本発明は、特にテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用する、療法によるヒト又は動物の身体の治療法に使用するための式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩をさらに提供する。本発明はさらに、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩の使用を提供する。以下の実施例により本発明をさらに説明する。記載されているＮＭＲデータはＣＤＣｌ₃で測定されたものてある。本明細書に用いられている略語、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＤＱはそれぞれ、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを意味する。以下の実施例において化合物の識別に用いられている命名法は以下に示すような骨格の番号を指す。実施例１（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸〔化合物（Ｉ）；Ａ＝結合、Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（II）：Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（160mg）、メタノール（6.6ml）及び水性水酸化リチウム（水1.6ml中70mg）の混合物を室温で７日間撹拌する。真空下にメタノールを蒸発させ、水を加える。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層をブライン及び水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下に溶媒を除去する。得られた黄色っぽい固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン50：50〜70：50）にかけて精製し、ケトン形態及び水和物形態（比率１：２）の混合物として白色固体状の標記化合物118.0mg を得る（融点：210-220℃、分解）。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₃ＮＯ₂Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，61.84％，Ｈ，7.06％，Ｎ，2. 88％；実測値：Ｃ，61.40％，Ｈ，7.11％，Ｎ，2.77％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：12.10（bs，1H，COOH），8.35（m，CONH，ケトン形態），7.35及び7.18（2d，CONH，水和物形態），7.1-7.0（m，C（OH）₂），6.92（ s，1H，H（4）），5.82 （m，1H，H（6）），4.59（m，NH-CH（CH₃）COCF₃ケトン形態），4.11（m，NHCH （CH₃）COCF₃水和物形態），1.10及び1.25（2d，3H，NH-CH（CH ₃）COCF₃），0.8 3（s，3H，Me（19）），0.60及び0.57（2s，3H，Me（18））。類似の方法に従い、下記化合物を製造し得る：１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸。実施例２（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（II）：Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。塩化メチレン（2.4ml）中の１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２ −ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボン酸（２２ＲＳ−２３ＲＳ）メチル〔化合物（Ｖ）：Ａ＝結合、Ｐ＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（250mg）の溶液を、通常の手順に従って調製した、塩化メチレン（6.3ml）中の塩化オキサリル（0.194ml）及びジメチルスルホキシド（0.351ml）の撹拌溶液に-15℃で10分以内で加える。反応混合物を30分間この温度に維持し、トリエチルアミン（0.359m l）を加え、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌する。水を加え、有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９５：５）にかけて精製し、トリフルオロケトン及びその水和物形態のものとの混合物として標記化合物160mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.35（m，CONH，ケトン形態），7.35及び7.18（2d，CO NH，水和物形態），7.１-7.0（m，C（O H）₂），6.92（s，1H，H（4）），5.82（m，1H，H（6）），4.59（m，NH-CH（CH₃ ）COCF₃ケトン形態），4.11（m，NHCH（CH₃）COCF₃水和物形態），3.75（s，3H ，COOCH₃），1.10及び1.25（2d，3H，NH-CH（CH3）COCF₃），0.83（s，3H，Me（ 19）），0.60及び0.57（2s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル） −Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル。実施例３（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸〔化合物（Ｉ）：Ａ＝結合、Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂=ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。塩化メチレン（2.00ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタン−３，５−ジエン−３−カルボン酸〔化合物（III）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｚ＝ＣＦ₃〕（140mg）の溶液を、通常の手順に従って調製した、塩化メチレン（3.70ml）中の塩化オキサリル（0.114ml）及びジメチルスルホキシド（0.206ml）の撹拌溶液に-15℃で10分以内で加える。反応混合物を30分間この温度に維持し、トリエチルアミン（0.211ml）を加え、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌する。水を加え、有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン70：50）にかけて精製し、標記化合物80mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：12.10（bs，1H，COOH），8.35（m， CONH，ケトン形態），7.35及び7.18（2d，CONH，水和物形態），7.1-7.0（m，C （OH）₂），6.92（s，1H，H（4）），5.82（m，1H，H（6）），4.59（m，NH-CH （CH₃）COCF₃ケトン形態），4.11（m，NHCH（CH₃）COCF₃水和物形態），1.10及び1.25（2d，3H，NH-CH（CH₃）COCF₃），0.83（s，3H，Me（19）），0.60及び0. 57（2s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル） −Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸。実施例４（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３− カルボン酸〔化合物（III）；Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２− ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３ −カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）：Ａ＝結合、Ｐ＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（200mg）、メタノール（8.2ml）及び水性水酸化リチウム（水2.1ml中87mg）の混合物を、室温で５日間撹拌する。メタノールを真空下に蒸発させ、水を加える。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。黄色っぽい固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン50：50〜70：30）にかけて精製し、白色固体として標記化合物140mgを得る（融点：230-240℃、分解）。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₃ＮＯ₄の元素分析：計算値：Ｃ，63.95％、Ｈ，7.30％、Ｎ，2.98％；実測値：Ｃ，63.76％，Ｈ，7.47％，Ｎ，2.70％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：12.00（bs，1H，COOH），7.15（s，1H，H（4）），5.8 6（m，1H，H（6）），4.80（bm，1H，OH），4.32（m，1H，NHCH（CH₃）），4.08 （m，1H，CH（OH）CF₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）），0.93（s，3H，Me（19 ）），0.73（s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペント−４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸。実施例５（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３− カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｐ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＦ₃〕。ジメチルホルムアミド（5.1ml）、メタノール（5.1ml）及びトリエチルアミン（0.81ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２ −ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド〔化合物（IV ）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＣＨＯＨ、Ｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₂、Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（1.70g）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（66.57mg）を加える。混合物に一酸化炭素を５分間通気し、次いで一酸化炭素雰囲気下（バルーンを用いて維持）に室温で一晩撹拌する。次いで酢酸エチルを加え、有機溶液を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン30：70）にかけて精製し、白色固体として標記化合物1.52gを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.15（s，1H，H（4）），5.86（m， 1H，H（6）），4.80（bm，1H，OH），4.32（m，1H，NHCH（CH₃）-），4.08（m， 1H，CH（OH）CF₃），3.75（s，3H，COOCH₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）-），0 .93（s，3H，Me（19）），0.73（s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−ヒドロキシペントー３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペント−４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル。実施例６（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド〔化合物（IV）：Ｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₂、Ａ＝結合、Ｗ＝ＣＨＯＨ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，Ｚ＝ＣＦ₃〕。塩化メチレン（60ml）中の（２ＲＳ−３ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩（792.8mg）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（0.6ml）を加える。50分後、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−２−ピリジル〔化合物（VI）：Ａ＝結合、Ｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₂〕（2.0g）を加え、溶液を室温で60時間撹拌する。溶液を塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル80：20）にかけて精製し、白色固体として標記化合物1.7gを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：5.95（m，1H，H（4）），5.55（m，1H，NH），5.45（m ，1H，H（6）），4.65（m，1H，OH），4.50-4.00（m，2H，NHCH（CH₃）CH（OH） CF₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）-），0.93（s，3H，Me（19）），0.68（s，3H ，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミドＮ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペント−３− イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペント−４−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロプ−３ −イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ −３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；及びＮ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−ヒドロキシプロプ−３ −イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ −３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド。実施例７（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−｛Ｎ−［１，１，１− トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル］カルバモイル｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃ 、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，Ｐ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＦ₃〕。テトラヒドロフラン；酢酸：水＝19：11：３（5.0ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−｛Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，加熱する。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水する。真空下に溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン80：20）にかけて精製し、固体化合物 356mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.15（s，1H，H（4）），5.86（m， 1H，H（6）），4.80（bm，1H，OH），4.32（m，1H，NHCH（CH₃）-），4.08（m， 1H，CH（OH）CF₃），3.75（s，3H，COOCH₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）），0. 93（s，3H，Me（19）），0.73（s，3H，Me（18））。実施例８（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−｛Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，ジメチルホルムアミド（1.60ml）、メタノール（1.60ml）及びトリエチルアミン（0.25ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ− ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７ β−カルボキサミド〔化合物（IV）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（21.1 mg）を加える。混合物に一酸化炭素を５分間通気し、次いで一酸化炭素雰囲気（バルーンにより維持）下に室温で一晩撹拌する。次いで酢酸エチルを加え、有機溶液を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、減圧下に溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン60：40）にかけて精製し、標記化合物480mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.15（s，1H，H（4）），6.45（d．1H，NH），5.86（m ，1H，H（6）），4.55（m，1H，H（2′）），4.19（m，1H，NHCH（CH₃）-），4. 03（m，1H，CH（OTHP）CF₃），3.95及び3.55（2m，2H，CH₂（6′）），1.20（d ，3H，NHCH（CH ₃）-），0.93（s，3H，Me（19）），0.73（s，3H，Me（18））。実施例９（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシブト−３−イル］−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド〔化合物（IV）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ塩化メチレン（60ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］−３ −オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ， −ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（279mg）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.249ml）を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで混合物を塩化メチレン（6ml）で希釈して、濾過する。濾液を５％塩酸（２×２ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２ml）、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水する。真空下に溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン70：30）にかけて精製し、標記化合物575m gを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：6.45（d，1H，NH），5.95（m，1H，H（4）），5.45（m ，1H，H（6）），4.55（m，1H，H(2′）），4.19（m，1H，NHCH（CH₃）-），4.0 3（m，1H，CH（OTHP）CF₃），3.95及び3.55（2m，2H，CH₂（6′）），1.20（d， 3H，NHCH（CH ₃）-），0.93（s，3H，Me（19）），0.68（s，3H，Me（18））。実施例１０（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４ −エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、塩化メチレン（33ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４− エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、（840mg）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（0.40ml）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（17mg）を加え、溶液を室温で一晩撹拌する。塩化メチレンで希釈後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させる。粗油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル50：50）にかけて精製し、標記化合物650mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：6.38及び6.48（2d，1H，NH（21）），5.73（s，1H，H （4）），4.55（m，1H，H（2′）），4.19（m，1H，NHCH（CH₃）-CH（OTHP）CF₃ ），4.03（m，1H，NH-CH（CH₃）-CH（OTHP）CF₃），3.95及び3.55（2m，2H，CH₂ （6′）），1.20（d，3H，NHCH（CH₃）），1.18（s，3H，Me（19）），0.87及び 0.85（2s，3H，Me（18））。実施例１１（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、塩化メチレン（30ml）中の（２ＲＳ−３ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩〔化合物（VII）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｚ＝ＣＦ₃〕（525mg）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.39ml）を室温で加える。30分後、固体のＳ−２−ピリジル−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボチオエート〔化合物（XII）：Ａ＝結合、する。塩化メチレンで希釈後、反応混合物を１Ｎの塩酸、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。真空下に溶媒を除去し、粗生成物（1.1g）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル60：40）にかけて精製し、固体の（２２ＲＳ −２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキサミド890mgを得る。実施例１２それぞれ活性物質250mgを含む経口使用用の計量錠剤を以下のように製造した。組成（10,000錠分）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ− ２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］− アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸 2500g コーンスターチ 275g タルク粉末 187g ステアリン酸カルシウム 38g 活性物質をメチルセルロースの４w/v％水溶液で顆粒化した。乾燥した顆粒に、残りの成分の混合物を加え、最終混合物を適当な重量の錠剤に圧縮成形した。実施例１３それぞれ活性物質250mgを含む経口使用用の２ピース構成硬質ゼラチンカプセル剤を以下のように製造した。組成（10,000カプセル剤分）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ− ２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］− アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸 2500g ラクトース 1000g コーンスターチ 300g タルク粉末 65g ステアリン酸カルシウム 35g 活性物質をスターチ／ラクトース混合物、次いでタルク及びステアリン酸カルシウムと混合した。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）〔式中、Ａは単結合又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ_1-Ｃ₆アルキレンであり；Ｒ₁は、水素原子又は任意に１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ₂は、（ａ）フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、メルカプト及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基；（ｂ）１個以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ₅−Ｃ₇ シクロアルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基；（ｃ）未置換又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で環置換されたアリール若しくはＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基；又は（ｄ）複素環がＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、且つ未置換若しくは１個以上のフッ素原子で環置換されたＣ₆−Ｃ₁₀複素環式アルキル基であり；Ｒ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、又は未置換若しくはハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で環置換されたアリール若しくはＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基であり；Ｚは：（ａ′）１個以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基；（ｂ′） −ＯＲ₅基（ここで、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基である）；又は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはフェニルであるか、又はＲ₆とＲ₇は結合している窒素と一緒になって、酸素及び窒素から選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含む５原子若しくは６原子飽和ヘテロ単環を形成する）であり；但し、Ｚが上記（ｂ′）に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₂は（ａ）フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、メルカプト及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、又は（ｂ）未置換又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基である〕を有する化合物若しくは医薬上許容可能なその塩。２．式（Ｉ）〔式中、Ａは単結合であり；Ｒ₁は水素又はメチルであり；Ｒ₂は、メチル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、２−メチルチオエト−１−イル、メトキシメチル、フェニル又はベンジルであり；Ｒ₃は水素又はメチルであり；Ｚは、メチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル；又は基ＯＲ₅（ここで、Ｒ₅は、メチル、エチル若しくはｔｅｒｔ−ブチルである）；又は基エチル、イソプロピル、ネオペンチルである）であり、但し、Ｚが請求項１に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₂は、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエト −１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、２−メチルチオエチル、メトキシメチルである〕を有する請求項１に記載の化合物若しくは医薬上許容可能なその塩。３．１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ −３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル） −Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸並びに医薬上許容可能なその塩からなる群から選択される化合物。４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩の製造方法であって、（１）式（II）：〔式中、Ｒは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 及びＺは請求項１に定義の通りである〕を有する化合物を加水分解するか、又は（２）式（III）：〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは請求項１に定義の通りである〕を有する化合物を酸化し、所望なら、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換し、且つ／又は、所望なら、式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離することからなる前記方法。５．医薬上許容可能な担体及び／又は希釈剤、並びに活性主成分として請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含む医薬組成物。６．ヒト又は動物の身体の治療法に用いるための、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩。７．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用するための請求項６に記載の化合物又はその塩。８．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩の使用。９．実施例１から３のいずれか一つの実施例に記載されているものと実質的に同様な、１７β−置換アンドロスタ−３，５−ジエンカルボン酸又は医薬上許容可能なその塩の製造法。１０．実施例１２又は１３に記載のものと実質的に同様な医薬組成物。