JPH05194582A - テストステロン５α−リダクターゼ抑制剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン - Google Patents
テストステロン５α−リダクターゼ抑制剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンInfo
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- JPH05194582A JPH05194582A JP4217910A JP21791092A JPH05194582A JP H05194582 A JPH05194582 A JP H05194582A JP 4217910 A JP4217910 A JP 4217910A JP 21791092 A JP21791092 A JP 21791092A JP H05194582 A JPH05194582 A JP H05194582A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 テストステロン５α−レダクターゼを抑制す
る新規な薬剤を提供する。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝アルキル基；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖／分枝アルキ
ル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル
基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ、−
（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されていることが
あり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置換していて
もよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合物、および
薬剤として許容できるその塩又はエステル。
る新規な薬剤を提供する。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝アルキル基；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖／分枝アルキ
ル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル
基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ、−
（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されていることが
あり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置換していて
もよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合物、および
薬剤として許容できるその塩又はエステル。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な17β−置換又は
非置換アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５
−ジエン、並びにこのような化合物のテストステロン５
α−リダクターゼ抑制剤としての使用に関連するもので
ある。
非置換アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５
−ジエン、並びにこのような化合物のテストステロン５
α−リダクターゼ抑制剤としての使用に関連するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】尋常性ざ瘡、脂漏、女性多毛症、男性部
分はげ、良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない
生理的現象は、新陳代謝系におけるテストステロンある
いは同様のアンドロゲンホルモンの過度の蓄積によって
引き起こされる男性ホルモン過多の刺激によることが知
られている。
分はげ、良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない
生理的現象は、新陳代謝系におけるテストステロンある
いは同様のアンドロゲンホルモンの過度の蓄積によって
引き起こされる男性ホルモン過多の刺激によることが知
られている。
【０００３】男性ホルモン過多の望ましくない結果を阻
止する化学療法剤を供給しようとする初期の試みは、そ
れ自体望ましくないホルモン活動を有するいくつかのス
テロイド抗アンドロゲンの発見という結果に止まった。
例えば、エストロゲンはアンドロゲンの効果を妨げるに
止まらず、女性化効果をも有する。例えば４′−ニトロ
−３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドのよう
な、非ステロイド抗アンドロゲンもまた開発されてい
る。Neri等.,Endo.,Vol.91,No.2(1972) 参照。しかしこ
れらの化合物は（ホルモン効果こそないが）末梢的に活
性で、受容部位に対して天然のアンドロゲンと競合す
る。このため、男性患者の女性化、もしくは女性患者の
男性胎児の女性化をもたらす傾向を有する。
止する化学療法剤を供給しようとする初期の試みは、そ
れ自体望ましくないホルモン活動を有するいくつかのス
テロイド抗アンドロゲンの発見という結果に止まった。
例えば、エストロゲンはアンドロゲンの効果を妨げるに
止まらず、女性化効果をも有する。例えば４′−ニトロ
−３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドのよう
な、非ステロイド抗アンドロゲンもまた開発されてい
る。Neri等.,Endo.,Vol.91,No.2(1972) 参照。しかしこ
れらの化合物は（ホルモン効果こそないが）末梢的に活
性で、受容部位に対して天然のアンドロゲンと競合す
る。このため、男性患者の女性化、もしくは女性患者の
男性胎児の女性化をもたらす傾向を有する。
【０００４】いくつかの標的臓器でアンドロゲン活性を
媒介する主要なものは、５α−ジヒドロテストステロン
であり、そしてこれは標的臓器の中でテストステロン５
α−リダクターゼの作用で形成されることが最近よく知
られてきている。それゆえに、テストステロン５α−レ
ダクターゼ抑制剤が男性ホルモン過多の刺激症を防止軽
減するものと予期され、そして実証されてきている。Na
yfehらは、Steroids,14,269(1969) 中で、メチル４−ア
ンドロステン−３−オン−17β−カルボキシレートがテ
ストステロン５α−レダクターゼ抑制剤であることを生
体外試験によって実証した。その後、Voigt とHsiaは、
Endocrinology,92,1216(1973) ，カナダ特許No.970,692
中において、上述のエステルと親遊離酸（４−アンドロ
ステン−３−オン−17β−カルボン酸）が、いずれも生
体外でテストステロン５α−レダクターゼ抑制剤である
ことを実証した。彼らはさらに、テストステロンあるい
は５α−ジヒドロテストステロンのいずれかを局所的に
適用すると、雌のハムスターの脇腹の臓器すなわちアン
ドロゲン依存脂肪質過多組織の肥大を引き起こすことを
実証した。しかしながら、４−アンドロステン−３−オ
ン−17β−カルボン酸またはそのメチルエステルを共存
して投与すると、テストステロン由来の反応を抑制する
が、５α−ジヒドロテストステロン由来の反応は抑制し
ない。これらの結果からして、この化合物はテストステ
ロン５α−レダクターゼを抑制する能力があり、抗アン
ドロゲン性でものと解釈された。
媒介する主要なものは、５α−ジヒドロテストステロン
であり、そしてこれは標的臓器の中でテストステロン５
α−リダクターゼの作用で形成されることが最近よく知
られてきている。それゆえに、テストステロン５α−レ
ダクターゼ抑制剤が男性ホルモン過多の刺激症を防止軽
減するものと予期され、そして実証されてきている。Na
yfehらは、Steroids,14,269(1969) 中で、メチル４−ア
ンドロステン−３−オン−17β−カルボキシレートがテ
ストステロン５α−レダクターゼ抑制剤であることを生
体外試験によって実証した。その後、Voigt とHsiaは、
Endocrinology,92,1216(1973) ，カナダ特許No.970,692
中において、上述のエステルと親遊離酸（４−アンドロ
ステン−３−オン−17β−カルボン酸）が、いずれも生
体外でテストステロン５α−レダクターゼ抑制剤である
ことを実証した。彼らはさらに、テストステロンあるい
は５α−ジヒドロテストステロンのいずれかを局所的に
適用すると、雌のハムスターの脇腹の臓器すなわちアン
ドロゲン依存脂肪質過多組織の肥大を引き起こすことを
実証した。しかしながら、４−アンドロステン−３−オ
ン−17β−カルボン酸またはそのメチルエステルを共存
して投与すると、テストステロン由来の反応を抑制する
が、５α−ジヒドロテストステロン由来の反応は抑制し
ない。これらの結果からして、この化合物はテストステ
ロン５α−レダクターゼを抑制する能力があり、抗アン
ドロゲン性でものと解釈された。
【０００５】多くのアンドロステン５α−レダクターゼ
抑制剤が従来から知られている。たとえば （１）Metcalf らによって、Bioinorganic Chemistry,
17. pp.372-376(1986)中に、３−アンドロステン−３−
カルボン酸によるヒトステロイド５α−レダクターゼ(E
C 1.3.1.30) の抑制が記述されている。
抑制剤が従来から知られている。たとえば （１）Metcalf らによって、Bioinorganic Chemistry,
17. pp.372-376(1986)中に、３−アンドロステン−３−
カルボン酸によるヒトステロイド５α−レダクターゼ(E
C 1.3.1.30) の抑制が記述されている。
【０００６】（２）M.A.LevyらによってBiochemistry
(1990) Vol.29, pp.2815-2824中に、３−アンドロステ
ン−３−カンボン酸によるラットの肝臓ステロイド５α
レダクターゼの抑制における酵素−抑制剤相互作用の機
構が記述されている。
(1990) Vol.29, pp.2815-2824中に、３−アンドロステ
ン−３−カンボン酸によるラットの肝臓ステロイド５α
レダクターゼの抑制における酵素−抑制剤相互作用の機
構が記述されている。
【０００７】（３）D.A.HoltらによってJ.Med.Chem.(19
90)Vol.33,pp.943-950中に、不飽和３−カルボキシステ
ロイド類によるステロイド５αレダクターゼの抑制が記
述されている。
90)Vol.33,pp.943-950中に、不飽和３−カルボキシステ
ロイド類によるステロイド５αレダクターゼの抑制が記
述されている。
【０００８】（４）M.A.LevyらによってJ. Steroid Bio
chem,Vol.34, Nos, 1-6, pp.571-575(1989) 中に、ラッ
トの前立線ステロイド５α−レダクターゼと３−カルボ
キシ−17β置換ステロイド間の相互作用機構が記述され
ている。
chem,Vol.34, Nos, 1-6, pp.571-575(1989) 中に、ラッ
トの前立線ステロイド５α−レダクターゼと３−カルボ
キシ−17β置換ステロイド間の相互作用機構が記述され
ている。
【０００９】（５）D.A.Holtらによって、J. Med. Chem
(1990)Vol.33, pp.937-942 中に、Ａ環アリールカルボ
ン酸の新しいステロイド類が記述されている。
(1990)Vol.33, pp.937-942 中に、Ａ環アリールカルボ
ン酸の新しいステロイド類が記述されている。
【００１０】（６）D.W.Metcalf らによってTIPS(Decem
ber 1989) Vol.10, pp.491-495中に、良性前立腺肥大、
男性はげ、ざ瘡等におけるステロイド５α−レダクター
ゼ抑制剤の効果が記述されている。
ber 1989) Vol.10, pp.491-495中に、良性前立腺肥大、
男性はげ、ざ瘡等におけるステロイド５α−レダクター
ゼ抑制剤の効果が記述されている。
【００１１】（７）D.A.Holtらに対する欧州特許公開 N
o. 0 289 327(SmithKline Beckmann)に、ステロイド３
−カルボン酸誘導体が有用な５α−リダクターゼ抑制剤
として記述されている。
o. 0 289 327(SmithKline Beckmann)に、ステロイド３
−カルボン酸誘導体が有用な５α−リダクターゼ抑制剤
として記述されている。
【００１２】しかし、上記の参照文献のいずれも、本発
明が提案する新規な３−カルボキシ−アンドロスタ−
３，５−ジエン−17β−アシル化合物が、テストステロ
ン５α−レダクターゼ抑制剤として有用なことを提示し
ていない。
明が提案する新規な３−カルボキシ−アンドロスタ−
３，５−ジエン−17β−アシル化合物が、テストステロ
ン５α−レダクターゼ抑制剤として有用なことを提示し
ていない。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、新規な17β−
アシル−３−カルボキシ−アンドロステン−３，５−ジ
エン化合物、それらの合成経路、活性成分としてこの新
規化合物を含む医薬製剤、並びにこの新希な化合物及び
その医薬製剤によるテストステロン５α−レダクターゼ
を抑制する方法と男性ホルモン過多状態の治療法に関連
するものである。
アシル−３−カルボキシ−アンドロステン−３，５−ジ
エン化合物、それらの合成経路、活性成分としてこの新
規化合物を含む医薬製剤、並びにこの新希な化合物及び
その医薬製剤によるテストステロン５α−レダクターゼ
を抑制する方法と男性ホルモン過多状態の治療法に関連
するものである。
【００１４】本発明によれば、次式：
【００１５】
【化３】
【００１６】［式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝アル
キル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
／分枝アルキル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）
m ＯＨ、−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されて
いることがあり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置
換していてもよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合
物、および薬剤として許容できるその塩又はエステルが
提供される。
キル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
／分枝アルキル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）
m ＯＨ、−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されて
いることがあり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置
換していてもよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合
物、および薬剤として許容できるその塩又はエステルが
提供される。
【００１７】本発明の化合物の代表的なものは、下記の
ものを含む。
ものを含む。
【００１８】17β−ベンゾイルアントロスタ−３，５−
ジエン−３−カルボン酸；17β−（４−ヒドロキシフェ
ニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３
−カルボン酸；17β−（３−ヒドロキシフェニルカルボ
ニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；17β−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルボニ
ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；17β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−
カルボン酸；17β−（イソブチルカルボニル）−アンド
ロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；17β−シク
ロヘキシルカルボニル−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボン酸；17β−（４−メトキシフェニルカル
ボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボ
ン酸；17β−（４−カルボキシメチルフェニルカルボニ
ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸。
ジエン−３−カルボン酸；17β−（４−ヒドロキシフェ
ニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３
−カルボン酸；17β−（３−ヒドロキシフェニルカルボ
ニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；17β−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルボニ
ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；17β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−
カルボン酸；17β−（イソブチルカルボニル）−アンド
ロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；17β−シク
ロヘキシルカルボニル−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボン酸；17β−（４−メトキシフェニルカル
ボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボ
ン酸；17β−（４−カルボキシメチルフェニルカルボニ
ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸。
【００１９】また、塩基性もしくは酸性基がアリール部
にある場合には、薬学的に使用できる塩あるいはエステ
ルもこの発明の範囲内に包まれる。酸性置換基（例えば
−ＣＯＯＨ）があるときは、製剤形式として用いられる
アンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、カルシ
ウム塩等が形成できる。
にある場合には、薬学的に使用できる塩あるいはエステ
ルもこの発明の範囲内に包まれる。酸性置換基（例えば
−ＣＯＯＨ）があるときは、製剤形式として用いられる
アンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、カルシ
ウム塩等が形成できる。
【００２０】塩基性の基、例えばアミノ基があるとき
は、それらの酸性塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢
酸塩、パモエート等）も製剤形式として使うことができ
る。
は、それらの酸性塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢
酸塩、パモエート等）も製剤形式として使うことができ
る。
【００２１】また、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基がある場
合、医薬として使用できるエステル、例えば−ＣＯＯＨ
のメチルエステル、エチルエステル、ピバロイロキシメ
チルエステルなどや、−ＯＨの酢酸エステル、マレイン
酸エステルなどを用いることができる。そしてこれらの
エステルは、持続的な放出あるいは前駆薬剤としての使
用を目的とした溶解性や加水分解特性を改善するものと
して知られている。
合、医薬として使用できるエステル、例えば−ＣＯＯＨ
のメチルエステル、エチルエステル、ピバロイロキシメ
チルエステルなどや、−ＯＨの酢酸エステル、マレイン
酸エステルなどを用いることができる。そしてこれらの
エステルは、持続的な放出あるいは前駆薬剤としての使
用を目的とした溶解性や加水分解特性を改善するものと
して知られている。
【００２２】本発明において、アロイル部の合成手順
は、前述の代表例に見られるようによく知られている。
は、前述の代表例に見られるようによく知られている。
【００２３】本発明の式Ｉの新規な化合物は、以下に示
す既知の式IIのステロイド酸から始まる流れ図にそった
方法によって合成された。
す既知の式IIのステロイド酸から始まる流れ図にそった
方法によって合成された。
【００２４】
【化４】
【００２５】流れ図
【００２６】
【化５】
【００２７】前述の流れ図を参照すると、３つの方法が
本発明の新規な化合物Ｉを得るために記載されている。
本発明の新規な化合物Ｉを得るために記載されている。
【００２８】この３つの新しい方法の共通の特徴は、
（１）活性エステル、例えば２−チオピリジルを含むグ
リニャール反応等の置換過程による17−アシル置換基の
形成、（２）17−カルボニルステロイドの３−カルボニ
ル化を含む。便宜上３つの手順で使用される個々の方法
（例えば置換）は、流れ図を追いやすくするために「ス
テップＣ」などの文字で示されている。
（１）活性エステル、例えば２−チオピリジルを含むグ
リニャール反応等の置換過程による17−アシル置換基の
形成、（２）17−カルボニルステロイドの３−カルボニ
ル化を含む。便宜上３つの手順で使用される個々の方法
（例えば置換）は、流れ図を追いやすくするために「ス
テップＣ」などの文字で示されている。
【００２９】置換過程（ステップＣ）で、ピリジルチオ
エステルを目的とする化合物、例えば17β−（ｐ−メト
キシフェニルカルボニル）−３−カルボキシ−アンドロ
スタ−３，５−ジエン−メチル酸エステル（VIII）を形
成するために、グリニャール試薬Ｒ−ＬｉもしくはＲＭ
ｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）、例えば塩化ｐ−メトキシフェ
ニルマグネシウムとテトラヒドロフラン中で反応し、生
成物を例えばシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
よって分離する。
エステルを目的とする化合物、例えば17β−（ｐ−メト
キシフェニルカルボニル）−３−カルボキシ−アンドロ
スタ−３，５−ジエン−メチル酸エステル（VIII）を形
成するために、グリニャール試薬Ｒ−ＬｉもしくはＲＭ
ｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）、例えば塩化ｐ−メトキシフェ
ニルマグネシウムとテトラヒドロフラン中で反応し、生
成物を例えばシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
よって分離する。
【００３０】この発明の範囲内に含まれるすべての化学
種に対するグリニャール試薬ＲＭｇＸは、入手可能であ
り、また当業者は容易に作ることができる。
種に対するグリニャール試薬ＲＭｇＸは、入手可能であ
り、また当業者は容易に作ることができる。
【００３１】例えばＲがヒドロキシフェニルである場
合、ｐ−ブロモフェノールなどの適当なブロモフェノー
ルから誘導できる。これにはまず、フェノール性水酸基
をトリオルガノシリルすなわちｔ−ブチルジメチルシリ
ル基などの通常の保護基で保護し、グリニャール反応を
行い、フッ化テトラブチルアンモニウム水溶液中で還流
するなどの方法を用いてシリル基を脱離する。
合、ｐ−ブロモフェノールなどの適当なブロモフェノー
ルから誘導できる。これにはまず、フェノール性水酸基
をトリオルガノシリルすなわちｔ−ブチルジメチルシリ
ル基などの通常の保護基で保護し、グリニャール反応を
行い、フッ化テトラブチルアンモニウム水溶液中で還流
するなどの方法を用いてシリル基を脱離する。
【００３２】Ｒがヒドロキシアルキルフェニルである場
合、例えばｐ−ヒドロキシメチルブロモベンゼンあるい
はｐ−ヒドロキシエチルブロモベンゼンのような適切な
ヒドロキシアルキルブロモベンゼンから始めて同じ保護
手順で同様に行うことができる。
合、例えばｐ−ヒドロキシメチルブロモベンゼンあるい
はｐ−ヒドロキシエチルブロモベンゼンのような適切な
ヒドロキシアルキルブロモベンゼンから始めて同じ保護
手順で同様に行うことができる。
【００３３】Ｒがカルボキシフェニルの場合、これら
は、例えば前記方法によるｐ−ブロモヒドロキシメチル
ベンゼンのような適切なヒドロキシメチルベンゼンのク
ロム酸酸化によって得ることができる。
は、例えば前記方法によるｐ−ブロモヒドロキシメチル
ベンゼンのような適切なヒドロキシメチルベンゼンのク
ロム酸酸化によって得ることができる。
【００３４】Ｒが−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）である
場合、ｐ−メトキシブロモベンゼンのような適切なブロ
モ−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）ベンゼンがグリニャー
ル反応に用いられる。
場合、ｐ−メトキシブロモベンゼンのような適切なブロ
モ−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）ベンゼンがグリニャー
ル反応に用いられる。
【００３５】本発明において有用な適切なグリニャール
試薬を形成する他のハロゲン置換ベンゼンは、本発明の
開示からして当業者には明らかであろう。
試薬を形成する他のハロゲン置換ベンゼンは、本発明の
開示からして当業者には明らかであろう。
【００３６】ここで使われている“保護された水酸基”
は、Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981 N
ew York によって“Protective Groups In Organic Syn
thesis”中に書かれている慣用の保護基によって保護す
ることのできる、アルコール性またはカルボン酸の−Ｏ
Ｈ基を意味している。保護基としては、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニルメチ
ルシリルなどのようなトリオルガノシリル基が好まれ
る。
は、Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981 N
ew York によって“Protective Groups In Organic Syn
thesis”中に書かれている慣用の保護基によって保護す
ることのできる、アルコール性またはカルボン酸の−Ｏ
Ｈ基を意味している。保護基としては、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニルメチ
ルシリルなどのようなトリオルガノシリル基が好まれ
る。
【００３７】ここで使われている“Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルを
含む直鎖もしくは枝分かれのアルキルを意味している。
ル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルを
含む直鎖もしくは枝分かれのアルキルを意味している。
【００３８】ここで使われている“Ｃ6 −Ｃ12アリー
ル”は、フェニル、ナフチル、ビフェニリルを意味して
いる。
ル”は、フェニル、ナフチル、ビフェニリルを意味して
いる。
【００３９】前記の流れ図のルート１に注目すると、３
−アシル酸IIは、これをトリフルオロメチルスルホン酸
無水物と３級アミンで処理することによって、３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ誘導体III に変換され
る（ステップＡ）。例えば、３級アミンにルチジンを用
い、乾燥無水の状態で、室温（ＲＴ）で塩化メチレン中
で１〜４時間反応させる。生成物の単離と精製は、通常
のものである。
−アシル酸IIは、これをトリフルオロメチルスルホン酸
無水物と３級アミンで処理することによって、３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ誘導体III に変換され
る（ステップＡ）。例えば、３級アミンにルチジンを用
い、乾燥無水の状態で、室温（ＲＴ）で塩化メチレン中
で１〜４時間反応させる。生成物の単離と精製は、通常
のものである。
【００４０】活性エステルIVは、III を２，２−ジチオ
ピリジル（アルドリチオール）とトリフェニルホスフィ
ンで処理することによって得られる（ステップＢ）。例
えば、ＴＨＦやトルエン中、室温で無水の状態で８〜24
時間反応させる。単離と精製は通常の手順で行われる。
ピリジル（アルドリチオール）とトリフェニルホスフィ
ンで処理することによって得られる（ステップＢ）。例
えば、ＴＨＦやトルエン中、室温で無水の状態で８〜24
時間反応させる。単離と精製は通常の手順で行われる。
【００４１】17−アシル誘導体Ｖは、IVを前述のグリニ
ャール試薬と、ＴＨＦあるいはジエチルエーテル溶媒中
で−50〜−70℃の温度で、１〜16時間反応させることに
よって得られる（ステップＣ）。単離と精製は通常の方
法で行われる。
ャール試薬と、ＴＨＦあるいはジエチルエーテル溶媒中
で−50〜−70℃の温度で、１〜16時間反応させることに
よって得られる（ステップＣ）。単離と精製は通常の方
法で行われる。
【００４２】３−アルキルエステルVIは、カルボニル化
条件下、Ｖの溶液に一酸化炭素を吹き込むことによって
Ｖを処理すると得られる（ステップＤ）。例えば、酢酸
パラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、３級有機ア
ミン（例えばトリエチルアミン）を含むメタノール中
で、室温でＮ2 雰囲気下の無水条件で、１〜16時間反応
させ、それから通常の後処理を行う。
条件下、Ｖの溶液に一酸化炭素を吹き込むことによって
Ｖを処理すると得られる（ステップＤ）。例えば、酢酸
パラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、３級有機ア
ミン（例えばトリエチルアミン）を含むメタノール中
で、室温でＮ2 雰囲気下の無水条件で、１〜16時間反応
させ、それから通常の後処理を行う。
【００４３】最終生成物ＩはVIをＮａＯＨまたはＫＯＨ
のアルコール（例えばメタノール）溶媒中、室温で空気
のない条件下で１〜４時間還流することによって作られ
る（ステップＥ）。後処理の手順は通常どおりである。
のアルコール（例えばメタノール）溶媒中、室温で空気
のない条件下で１〜４時間還流することによって作られ
る（ステップＥ）。後処理の手順は通常どおりである。
【００４４】Ｒがアロイル（これは、ジメチル−ｔ−ブ
チルシリルのような保護基で保護された水酸基をも含
む）であるならば、これはステップＥに先立ち、フッ化
テトラブチルアンモニウムで処理することによって脱離
させることができることに注目せよ（ステップＧ）。例
えば、少量の酢酸を加えたテトラヒドロフラン中で、１
〜４時間、０℃ないし還流温度で行う。
チルシリルのような保護基で保護された水酸基をも含
む）であるならば、これはステップＥに先立ち、フッ化
テトラブチルアンモニウムで処理することによって脱離
させることができることに注目せよ（ステップＧ）。例
えば、少量の酢酸を加えたテトラヒドロフラン中で、１
〜４時間、０℃ないし還流温度で行う。
【００４５】ルート＃２は前述のステップＡによって初
めのステロイド酸IIの３−トリフルオロメチルスルホニ
ルエステルIII への変換、ステップＤによるIII からVI
I へのカルボニル化、ステップＢによる活性２−ピリジ
ルチオエステルVIIIの形成、ステップＣによる17−アシ
ル化合物VIの形成、ステップＥによる３−エステルの加
水分解による３−酸最終生成物Ｉの生成から成ってい
る。
めのステロイド酸IIの３−トリフルオロメチルスルホニ
ルエステルIII への変換、ステップＤによるIII からVI
I へのカルボニル化、ステップＢによる活性２−ピリジ
ルチオエステルVIIIの形成、ステップＣによる17−アシ
ル化合物VIの形成、ステップＥによる３−エステルの加
水分解による３−酸最終生成物Ｉの生成から成ってい
る。
【００４６】ルート３＃はまず、初めのステロイド酸II
を３−アルコキシ誘導体IXに変換する操作（ステップ
Ｆ）を含んでいる。反応例としてはIIをトリメチルオル
トギ酸エステルのようなアルキルオルトギ酸エステルと
２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸のような強いスル
ホン酸によって、メタノール（もしトリエチルオルトギ
酸エステルを使うときはエタノール）中で、室温0.25〜
２時間、処理する。単離と精製は水を加え、塩基で加水
分解することによって行う。
を３−アルコキシ誘導体IXに変換する操作（ステップ
Ｆ）を含んでいる。反応例としてはIIをトリメチルオル
トギ酸エステルのようなアルキルオルトギ酸エステルと
２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸のような強いスル
ホン酸によって、メタノール（もしトリエチルオルトギ
酸エステルを使うときはエタノール）中で、室温0.25〜
２時間、処理する。単離と精製は水を加え、塩基で加水
分解することによって行う。
【００４７】３−アルコキシ−17−活性化エステルＸ
は、ステップＢによってIXから形成される。17−アシル
誘導体XIは、ステップＣとその後処理における酸による
加水分解によってＸから形成される。加水分解の反応例
としては、最初の生成物をメタノール中、室温で、ＨＣ
ｌなどの酸の水溶液とともに一晩撹拌する。３−トリフ
ルオロメチルスルホニルエステルＶはステップＡによっ
てXIから形成される。３−アルコキシカルボニルエステ
ルVIはステップＤのカルボニル化条件下、Ｖから形成さ
れる。生成物ＩはステップＥによってVIから形成され
る。
は、ステップＢによってIXから形成される。17−アシル
誘導体XIは、ステップＣとその後処理における酸による
加水分解によってＸから形成される。加水分解の反応例
としては、最初の生成物をメタノール中、室温で、ＨＣ
ｌなどの酸の水溶液とともに一晩撹拌する。３−トリフ
ルオロメチルスルホニルエステルＶはステップＡによっ
てXIから形成される。３−アルコキシカルボニルエステ
ルVIはステップＤのカルボニル化条件下、Ｖから形成さ
れる。生成物ＩはステップＥによってVIから形成され
る。
【００４８】前述の手法に従って合成された本発明の化
合物は、すでに述べたように、テストステロン５α−レ
ダクターゼを特異的に抑制する能力のある抗アンドロゲ
ンである。
合物は、すでに述べたように、テストステロン５α−レ
ダクターゼを特異的に抑制する能力のある抗アンドロゲ
ンである。
【００４９】下の構造式で表される第２級アルコールで
ある、Ｉのケトンからの還元生成物も本発明の範囲に包
含される。
ある、Ｉのケトンからの還元生成物も本発明の範囲に包
含される。
【００５０】
【化６】
【００５１】［式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝アル
キル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
／分枝アルキル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）
m ＯＨ、−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されて
いることがあり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置
換していてもよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合
物、および薬剤として許容できるその塩又はエステルで
ある。
キル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
／分枝アルキル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）
m ＯＨ、−（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されて
いることがあり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置
換していてもよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合
物、および薬剤として許容できるその塩又はエステルで
ある。
【００５２】これらの化合物は、水素化ホウ素ナトリウ
ムによって、環Ａ中のカルボニルや３，５−２重結合を
還元することなく、Ｒについたカルボニルのみを還元し
て得られる。もし、Ｒのフェニルがカルボニル基を有す
るならば、一旦選択的に保護しておきホウ水素化物によ
る還元の後、通常の方法で再生できる。
ムによって、環Ａ中のカルボニルや３，５−２重結合を
還元することなく、Ｒについたカルボニルのみを還元し
て得られる。もし、Ｒのフェニルがカルボニル基を有す
るならば、一旦選択的に保護しておきホウ水素化物によ
る還元の後、通常の方法で再生できる。
【００５３】水素化ホウ素による還元は、例えば水ある
いはメタノール水溶液中で、室温から50℃までの温度で
行うことができる。生成物はその後、通常の方法で単
離、精製できる。この化合物もまた、５α−リダクター
ゼ阻害剤として活性である。
いはメタノール水溶液中で、室温から50℃までの温度で
行うことができる。生成物はその後、通常の方法で単
離、精製できる。この化合物もまた、５α−リダクター
ゼ阻害剤として活性である。
【００５４】
【作用】従って、本発明は、本発明の新規化合物の局所
投与による、尋常性ざ瘡、脂漏といった男性ホルモンの
過剰状態や、女性の多毛性早熟症に対する処置法に関連
する。本発明はまた、同化合物の経口あるいは非経口投
与による、前述のすべての症状や良性前立腺肥大症に対
する処置法の提供に特に関係がある。
投与による、尋常性ざ瘡、脂漏といった男性ホルモンの
過剰状態や、女性の多毛性早熟症に対する処置法に関連
する。本発明はまた、同化合物の経口あるいは非経口投
与による、前述のすべての症状や良性前立腺肥大症に対
する処置法の提供に特に関係がある。
【００５５】したがって、本発明はまた、本発明の新し
い処置法で使用する適切な局所、経口および非経口製剤
にも関係している。
い処置法で使用する適切な局所、経口および非経口製剤
にも関係している。
【００５６】良性前立腺肥大症の治療に使用される活性
成分として本発明の化合物を含む組成物は、例えば錠
剤、カプセル、溶液あるいは懸濁液の形での経口投与の
ように、ないしは静注により、全身性投与として治療有
効量を慣用の媒体中に入れた、種々の方法で投与するこ
とができる。本品の１日の用量は50〜2000mgというかな
り広い範囲にわたる。組成物は、治療する患者の徴候に
合わせて用量が調節できるように、活性成分をそれぞれ
5,10,25,50,100,150,250および500 ミリグラムずつ含む
印付の錠剤の形で供給されるのが望ましい。１日当たり
体重１kgにつき１mgから約50mg程度がこの薬の効果的な
量として通常与えられる。なるべく、用量の範囲は、１
日につき体重１kgあたり約１mgから７mgとするのが望ま
しい。この量は、本品が毒性を示す量より充分低い。本
発明の生成物を含むカプセルは、本発明の活性化合物を
ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、デンプン、滑石、あるいは他の担体と
混合し、ゼラチンカプセルに入れることにより作成され
る。錠剤は、活性成分をリン酸カルシウム、ラクトー
ス、コーンスターチあるいはステアリン酸マグネシウム
といった常用の錠剤作成用成分と混ぜ合わせることによ
り作成される。液剤は適当な香りをつけた、合成あるい
は天然ゴム（例えばトラガカント、アカシア、メチルセ
ルロースなど）のような懸濁ないし分散剤を形成する。
使用可能なその他の分散剤としては、グリセリンなどが
ある。非経口投与の場合、無菌の懸濁液ないし溶液が望
ましい。一般に適当な防腐剤を含む等張製剤が、静脈注
射が必要なときに用いられる。
成分として本発明の化合物を含む組成物は、例えば錠
剤、カプセル、溶液あるいは懸濁液の形での経口投与の
ように、ないしは静注により、全身性投与として治療有
効量を慣用の媒体中に入れた、種々の方法で投与するこ
とができる。本品の１日の用量は50〜2000mgというかな
り広い範囲にわたる。組成物は、治療する患者の徴候に
合わせて用量が調節できるように、活性成分をそれぞれ
5,10,25,50,100,150,250および500 ミリグラムずつ含む
印付の錠剤の形で供給されるのが望ましい。１日当たり
体重１kgにつき１mgから約50mg程度がこの薬の効果的な
量として通常与えられる。なるべく、用量の範囲は、１
日につき体重１kgあたり約１mgから７mgとするのが望ま
しい。この量は、本品が毒性を示す量より充分低い。本
発明の生成物を含むカプセルは、本発明の活性化合物を
ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、デンプン、滑石、あるいは他の担体と
混合し、ゼラチンカプセルに入れることにより作成され
る。錠剤は、活性成分をリン酸カルシウム、ラクトー
ス、コーンスターチあるいはステアリン酸マグネシウム
といった常用の錠剤作成用成分と混ぜ合わせることによ
り作成される。液剤は適当な香りをつけた、合成あるい
は天然ゴム（例えばトラガカント、アカシア、メチルセ
ルロースなど）のような懸濁ないし分散剤を形成する。
使用可能なその他の分散剤としては、グリセリンなどが
ある。非経口投与の場合、無菌の懸濁液ないし溶液が望
ましい。一般に適当な防腐剤を含む等張製剤が、静脈注
射が必要なときに用いられる。
【００５７】尋常性ざ瘡、脂漏、女性の多毛性早熟症の
治療の際には、本発明の化合物は、活性化合物を局所的
投薬に用いられる薬学的に利用可能な担体に配合させた
形の組成物として投与される。これらの局所投薬用組成
物は、肌への使用に適合するようにクリーム、軟膏、ゲ
ル、エアゾールの形がよい。これらの局所投薬用組成物
は、本発明化合物を約0.1 〜15％含むが、できれば約５
％の活性成分と約95％の媒介物とを混合するのが望まし
い。
治療の際には、本発明の化合物は、活性化合物を局所的
投薬に用いられる薬学的に利用可能な担体に配合させた
形の組成物として投与される。これらの局所投薬用組成
物は、肌への使用に適合するようにクリーム、軟膏、ゲ
ル、エアゾールの形がよい。これらの局所投薬用組成物
は、本発明化合物を約0.1 〜15％含むが、できれば約５
％の活性成分と約95％の媒介物とを混合するのが望まし
い。
【００５８】
【実施例】本発明の新規17β−アロイル化合物の合成法
について、一般論としてすでに記述したが、ここで以下
のいくつかの例を用いてより詳しく説明する。
について、一般論としてすでに記述したが、ここで以下
のいくつかの例を用いてより詳しく説明する。
【００５９】実施例１ ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３，５
−アンドロスタジエン−17β−カルボン酸ステップＡ（経路１） ３−オキソ−４−アンドロステン−17β−カルボン酸
(4.0ｇ，12.5mmoles) ，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−メチルピリジン(8.304ｇ，31mmoles) およびトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（9.28ｇ，33mmoles)
を40mlの塩化メチレンに溶かし、22℃で２時間撹拌した
後、16時間５℃に保った。有機溶媒を減圧除去し、残留
物を、1.0ml の水と4.5 ｇの４−ジメチルアミノピリジ
ンを含むテトラヒドロフラン200ml に溶解した。この混
合物を22℃で20時間撹拌した後、２Ｎの塩酸で酸性にし
た。有機溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶か
し、400 ｇのシリカゲルのカラムにかけた。0.4 ％のギ
酸（88％）を含む、塩化メチレンとエチルエーテルの
９：１混合溶液を溶離液として用い、6.2 ｇの純粋な生
成物が得られた。一部をアセトニトリルで摩細し、これ
を分析用試料とした。融点は140 〜150 ℃で分解を伴っ
た。
−アンドロスタジエン−17β−カルボン酸ステップＡ（経路１） ３−オキソ−４−アンドロステン−17β−カルボン酸
(4.0ｇ，12.5mmoles) ，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−メチルピリジン(8.304ｇ，31mmoles) およびトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（9.28ｇ，33mmoles)
を40mlの塩化メチレンに溶かし、22℃で２時間撹拌した
後、16時間５℃に保った。有機溶媒を減圧除去し、残留
物を、1.0ml の水と4.5 ｇの４−ジメチルアミノピリジ
ンを含むテトラヒドロフラン200ml に溶解した。この混
合物を22℃で20時間撹拌した後、２Ｎの塩酸で酸性にし
た。有機溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶か
し、400 ｇのシリカゲルのカラムにかけた。0.4 ％のギ
酸（88％）を含む、塩化メチレンとエチルエーテルの
９：１混合溶液を溶離液として用い、6.2 ｇの純粋な生
成物が得られた。一部をアセトニトリルで摩細し、これ
を分析用試料とした。融点は140 〜150 ℃で分解を伴っ
た。
【００６０】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００６１】 計算値：Ｃ，56.24 ；Ｈ，6.07 実測値：Ｃ，56.71 ；Ｈ，６．２０実施例２ Ｓ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボン酸エステルステップＢ（経路１） 胆汁酸(6.2ｇ，14.9mmoles），トリフェニルホスフィン
（9.92ｇ，38mmoles）および２硫化ビピリジン（8.68
ｇ，39.5mmoles）を40mlのトルエンに溶解し、窒素雰囲
気下、24℃で16時間撹拌した。反応混合物を直接600 ｇ
のシリカゲルのカラムに通じて、シクロヘキサンと酢酸
エチルの３：１混合溶媒によって溶離させた。目的物が
含まれている分画を集めて濃縮すると、5.62ｇのチオピ
リジルエステルがガラス状の固体として得られた。この
物質の構造をＮＭＲおよびマススペクトルによって確認
し、そのまま以下の実施例に用いた。
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボン酸エステルステップＢ（経路１） 胆汁酸(6.2ｇ，14.9mmoles），トリフェニルホスフィン
（9.92ｇ，38mmoles）および２硫化ビピリジン（8.68
ｇ，39.5mmoles）を40mlのトルエンに溶解し、窒素雰囲
気下、24℃で16時間撹拌した。反応混合物を直接600 ｇ
のシリカゲルのカラムに通じて、シクロヘキサンと酢酸
エチルの３：１混合溶媒によって溶離させた。目的物が
含まれている分画を集めて濃縮すると、5.62ｇのチオピ
リジルエステルがガラス状の固体として得られた。この
物質の構造をＮＭＲおよびマススペクトルによって確認
し、そのまま以下の実施例に用いた。
【００６２】実施例３ 17β−［４′−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）
ベンゾイル］−３，５−アンドロスタジエン−３−イル
トリフルオロメタンスルホン酸エステルステップＣ（経路１） 実施例２のチオピリジルエステル(3.0ｇ，5.5mmoles)を
30mlのテトラヒドロフランに溶解し、４−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）フェニルブロマイド（11.2
ｇ，39mmoles）と2.44ｇのマグネシウムから160ml のテ
トラヒドロフラン中で形成したグリニャール試薬60mlを
−50℃でゆっくりと加えた。−50℃で１時間撹拌した
後、混合物を20℃に温ため、塩化メチレンと塩化アンモ
ニウム飽和水溶液の１：１混合溶液200ml で希釈した。
ベンゾイル］−３，５−アンドロスタジエン−３−イル
トリフルオロメタンスルホン酸エステルステップＣ（経路１） 実施例２のチオピリジルエステル(3.0ｇ，5.5mmoles)を
30mlのテトラヒドロフランに溶解し、４−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）フェニルブロマイド（11.2
ｇ，39mmoles）と2.44ｇのマグネシウムから160ml のテ
トラヒドロフラン中で形成したグリニャール試薬60mlを
−50℃でゆっくりと加えた。−50℃で１時間撹拌した
後、混合物を20℃に温ため、塩化メチレンと塩化アンモ
ニウム飽和水溶液の１：１混合溶液200ml で希釈した。
【００６３】水層と有機層を充分に振り混ぜ、分離し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、脱水
後、溶媒を減圧除去すると約６ｇの残留物が得られた。
この残留物を380 ｇのシリカゲルカラムを通じてヘキサ
ンとジエチルエーテルの20：１混合溶媒で溶離させた。
初期の溶出液は1.21ｇのビス付加物である17β−（α，
４，４′−トリヒドロキシベンズヒドリル）−３，５−
アンドロスタジエン−３−イルトリフルオロメタンスル
ホン酸エステルを含んでおり、これはＮＭＲとマススペ
クトルによって同定された。これに続く溶出液から1.6
ｇの表題化合物が得られた。この構造はＮＭＲとマスス
ペクトルによって確認された。
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、脱水
後、溶媒を減圧除去すると約６ｇの残留物が得られた。
この残留物を380 ｇのシリカゲルカラムを通じてヘキサ
ンとジエチルエーテルの20：１混合溶媒で溶離させた。
初期の溶出液は1.21ｇのビス付加物である17β−（α，
４，４′−トリヒドロキシベンズヒドリル）−３，５−
アンドロスタジエン−３−イルトリフルオロメタンスル
ホン酸エステルを含んでおり、これはＮＭＲとマススペ
クトルによって同定された。これに続く溶出液から1.6
ｇの表題化合物が得られた。この構造はＮＭＲとマスス
ペクトルによって確認された。
【００６４】実施例４ メチル17β−［４′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）ベンゾイル］−３，５−アンドロスタジエン−３−
カルボン酸エステルステップＤ（経路１） 実施例３の生成物1.6 ｇ（2.5mmoles)、トリフェニルホ
スフィン（84mg，0.32mmoles）、二酢酸パラジウム（32
mg，0.14mmole)、トリエチルアミン（0.96ml，0.7 ｇ，
７mmole)、24mlのメタノールおよび24mlのジメタルホル
ムアミドから成る溶液に、24℃で激しく撹拌しながら２
時間、一酸化炭素ガスを吹き込んだ。その後、一酸化炭
素雰囲気下で溶液を16時間撹拌した。酢酸エチルで溶液
を希釈してろ過し、ろ液を水でよく洗浄した。乾燥後、
有機層を減圧除去すると非結晶性の固体が得られた。こ
れをシリカゲルのカラムに付し、ヘキサン／ジエチルエ
ーテルの20：１混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフ
ィーにより精製した結果、表題の化合物（1.58ｇ）を非
結晶性の物質として単離した。構造はＮＭＲおよびマス
スペクトルによって確認した。
シ）ベンゾイル］−３，５−アンドロスタジエン−３−
カルボン酸エステルステップＤ（経路１） 実施例３の生成物1.6 ｇ（2.5mmoles)、トリフェニルホ
スフィン（84mg，0.32mmoles）、二酢酸パラジウム（32
mg，0.14mmole)、トリエチルアミン（0.96ml，0.7 ｇ，
７mmole)、24mlのメタノールおよび24mlのジメタルホル
ムアミドから成る溶液に、24℃で激しく撹拌しながら２
時間、一酸化炭素ガスを吹き込んだ。その後、一酸化炭
素雰囲気下で溶液を16時間撹拌した。酢酸エチルで溶液
を希釈してろ過し、ろ液を水でよく洗浄した。乾燥後、
有機層を減圧除去すると非結晶性の固体が得られた。こ
れをシリカゲルのカラムに付し、ヘキサン／ジエチルエ
ーテルの20：１混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフ
ィーにより精製した結果、表題の化合物（1.58ｇ）を非
結晶性の物質として単離した。構造はＮＭＲおよびマス
スペクトルによって確認した。
【００６５】実施例５ メチル17β−（４−水酸化ベンゾイル）−３，５−アン
ドロスタジエン−３−イルカルボン酸エステル脱保護の手順Ｇ（経路１） 前述の実施例４の生成物（1.58ｇ，2.9mmoles)を32mlの
テトラヒドロフランに溶かし、この溶液を０℃に冷却
し、氷酢酸0.53mlと1.0 Ｍフッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液3.17mlで処理した。この
溶液を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、100ml
の酢酸エチルと100ml の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
処理した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機
層をまとめて水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
後、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、溶媒を減圧除去した。残留
物（1.35ｇ）は非結晶性の固体であり、表題の化合物に
相当するＮＭＲとマススペクトルを示した。アセトニト
リルから結晶化させた試料の融点は208 〜210 ℃で、元
素分析の結果は次のとおりである。
ドロスタジエン−３−イルカルボン酸エステル脱保護の手順Ｇ（経路１） 前述の実施例４の生成物（1.58ｇ，2.9mmoles)を32mlの
テトラヒドロフランに溶かし、この溶液を０℃に冷却
し、氷酢酸0.53mlと1.0 Ｍフッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液3.17mlで処理した。この
溶液を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、100ml
の酢酸エチルと100ml の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
処理した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機
層をまとめて水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
後、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、溶媒を減圧除去した。残留
物（1.35ｇ）は非結晶性の固体であり、表題の化合物に
相当するＮＭＲとマススペクトルを示した。アセトニト
リルから結晶化させた試料の融点は208 〜210 ℃で、元
素分析の結果は次のとおりである。
【００６６】 計算値：Ｃ，77.39 ；Ｈ，7.89 実測値：Ｃ，77.19 ；Ｈ，7.73実施例６ 17β−（４−水酸化ベンゾイル）−３，５−アンドロス
タジエン−３−イルカルボン酸ステップＥ（経路１） 実施例５の生成物1.42ｇ（3.27mmoles) を10％水酸化カ
リウム水溶液10mlとメタノール160ml の混合溶液に溶か
し、窒素雰囲気下で15分間還流した。この溶液を冷却し
て200ml の酢酸エチルで希釈し、200ml の水と生成物を
酸性にするのに十分な濃塩酸で処理した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を合わせて、水と飽和塩化ナトリ
ウム溶液で順に洗浄した。この溶液をＮａ2 ＳＯ4 で脱
水し、濃縮すると1.0 ｇの白い固体が得られた。メタノ
ールから再結晶すると700mg の表題化合物が得られた。
融点は295 ℃で分解を伴った。γmax は268nm （Ｅ＝2
9,500）であった。
タジエン−３−イルカルボン酸ステップＥ（経路１） 実施例５の生成物1.42ｇ（3.27mmoles) を10％水酸化カ
リウム水溶液10mlとメタノール160ml の混合溶液に溶か
し、窒素雰囲気下で15分間還流した。この溶液を冷却し
て200ml の酢酸エチルで希釈し、200ml の水と生成物を
酸性にするのに十分な濃塩酸で処理した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を合わせて、水と飽和塩化ナトリ
ウム溶液で順に洗浄した。この溶液をＮａ2 ＳＯ4 で脱
水し、濃縮すると1.0 ｇの白い固体が得られた。メタノ
ールから再結晶すると700mg の表題化合物が得られた。
融点は295 ℃で分解を伴った。γmax は268nm （Ｅ＝2
9,500）であった。
【００６７】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００６８】Ｃ27Ｈ32Ｏ4 ・３／４Ｈ2 Ｏに対する計算
値 Ｃ，74.71 ；Ｈ，7.77 実測値 Ｃ，74.55 ；Ｈ，7.46実施例７ ３−メトキシ−３，５−アンドロスタジエン−17β−カ
ルボン酸ステップＦ（経路３） 7.0 ｇ（22mmoles）の３−オキソ−４−アンドロステン
−17β−酢酸をメタノール98mlとオルトギ酸トリメチル
20.3mlの混合物中に懸濁し、24℃で560mg の２，４−ジ
ニトロベンゼンスルホン酸２水和物で処理した。反応混
合物は瞬時に透明になり、その後沈殿が生成した。15分
間撹拌した後、反応液をピリジン（約1.7ml)で中性にし
た。水を加え、沈殿した固体をろ別し、水で充分に洗浄
後乾燥させると７ｇの白い固体（融点203 〜208 ℃）が
得られた。酢酸エチルから再結晶させると4.65ｇの純粋
な表題化合物が得られた。これは薄層クロマトグラフィ
ーおよびスペクトルデータ（ＮＭＲおよびマススペクト
ル）によって同定した。
値 Ｃ，74.71 ；Ｈ，7.77 実測値 Ｃ，74.55 ；Ｈ，7.46実施例７ ３−メトキシ−３，５−アンドロスタジエン−17β−カ
ルボン酸ステップＦ（経路３） 7.0 ｇ（22mmoles）の３−オキソ−４−アンドロステン
−17β−酢酸をメタノール98mlとオルトギ酸トリメチル
20.3mlの混合物中に懸濁し、24℃で560mg の２，４−ジ
ニトロベンゼンスルホン酸２水和物で処理した。反応混
合物は瞬時に透明になり、その後沈殿が生成した。15分
間撹拌した後、反応液をピリジン（約1.7ml)で中性にし
た。水を加え、沈殿した固体をろ別し、水で充分に洗浄
後乾燥させると７ｇの白い固体（融点203 〜208 ℃）が
得られた。酢酸エチルから再結晶させると4.65ｇの純粋
な表題化合物が得られた。これは薄層クロマトグラフィ
ーおよびスペクトルデータ（ＮＭＲおよびマススペクト
ル）によって同定した。
【００６９】実施例８ Ｓ−（２−ピリジル）３−メトキシ−３，５−アンドロ
スタジエン−17β−チオカルボン酸エステルステップＢ（経路３） 実施例７の生成物4.1 ｇ（12.4mmoles）、２硫化２，
２′−ジピリジン5.6 ｇ（25.5mmoles）およびトリフェ
ニルホスフィン6.72ｇ（25.6mmoles）を30mlのトルエン
に溶解し、窒素雰囲気下24℃で16時間撹拌した。反応液
を濃縮すると厚いガム状の固体となった。これを300 ｇ
のシリカゲルのカラムを通じてシクロヘキサンと酢酸エ
チルの９：１混合溶媒を用いて溶離した。所定のチオピ
リジルエステルは明るい黄色の物質の後から溶出し、純
粋な物質の総量は3.2 ｇであった。これは、ＮＭＲで同
定し、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸
エチルの４：１混合溶媒、シリカゲル）で分析した。
スタジエン−17β−チオカルボン酸エステルステップＢ（経路３） 実施例７の生成物4.1 ｇ（12.4mmoles）、２硫化２，
２′−ジピリジン5.6 ｇ（25.5mmoles）およびトリフェ
ニルホスフィン6.72ｇ（25.6mmoles）を30mlのトルエン
に溶解し、窒素雰囲気下24℃で16時間撹拌した。反応液
を濃縮すると厚いガム状の固体となった。これを300 ｇ
のシリカゲルのカラムを通じてシクロヘキサンと酢酸エ
チルの９：１混合溶媒を用いて溶離した。所定のチオピ
リジルエステルは明るい黄色の物質の後から溶出し、純
粋な物質の総量は3.2 ｇであった。これは、ＮＭＲで同
定し、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸
エチルの４：１混合溶媒、シリカゲル）で分析した。
【００７０】実施例９ 17β−ベンゾイル−４−アンドロステン−３−オンステップＣ（経路３） 実施例８のチオピリジルエステル2.95ｇ（7.0mmoles ）
を45mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、窒素雰
囲気下、−78℃で塩化フェニルマグネシウムの2.0 Ｍテ
トラヒドロフラン溶液5.9ml を滴下した。１時間−78℃
においた後、反応液を−30℃に温ため、20分間この温度
に保った。反応液を塩化チメレンと２Ｎ塩酸10mlの混合
溶液で希釈し、撹拌しながら室温にもどした。
を45mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、窒素雰
囲気下、−78℃で塩化フェニルマグネシウムの2.0 Ｍテ
トラヒドロフラン溶液5.9ml を滴下した。１時間−78℃
においた後、反応液を−30℃に温ため、20分間この温度
に保った。反応液を塩化チメレンと２Ｎ塩酸10mlの混合
溶液で希釈し、撹拌しながら室温にもどした。
【００７１】層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液、水、そして飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄
した。溶媒を減圧除去して得られた残留物を２Ｎ塩酸15
mlを含む10％メタノール水溶液に溶解した。24℃で６時
間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに
溶解した。この溶液を水で洗い、脱水し、溶媒を減圧除
去した。残留固体を塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶させ、表題の化合物を２回に分けて得た。
総量は1.45ｇであった。融点は171 〜173 ℃であった。
元素分析の結果は以下のとおりである。
ム溶液、水、そして飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄
した。溶媒を減圧除去して得られた残留物を２Ｎ塩酸15
mlを含む10％メタノール水溶液に溶解した。24℃で６時
間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに
溶解した。この溶液を水で洗い、脱水し、溶媒を減圧除
去した。残留固体を塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶させ、表題の化合物を２回に分けて得た。
総量は1.45ｇであった。融点は171 〜173 ℃であった。
元素分析の結果は以下のとおりである。
【００７２】 計算値：Ｃ，82.93 ；Ｈ，8.56 実測値：Ｃ，83.10 ；Ｈ，8.76実施例10 17β−ベンゾイル−３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−３，５−アンドロスタジエンステップＡ（経路３） 実施例９のジケトステロイド1.3 ｇ（3.46moles)と２，
６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン9.92mg
（4.83mmoles）を15mlの塩化メチレンに溶解した溶液
に、０℃で1.46ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水
物を加えた。反応液は24℃で着色し、暗色化して沈殿が
生成した。30分後、反応液を塩化メチレンで希釈し、ろ
過した。ろ液を５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順に手早く洗浄した。
溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を、100 ｇのシリカ
ゲルのカラムを通じてシクロヘキサンと酢酸エチルの
９：１混合溶媒で溶離し、溶出の早い不純物を取り除い
た。
オキシ−３，５−アンドロスタジエンステップＡ（経路３） 実施例９のジケトステロイド1.3 ｇ（3.46moles)と２，
６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン9.92mg
（4.83mmoles）を15mlの塩化メチレンに溶解した溶液
に、０℃で1.46ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水
物を加えた。反応液は24℃で着色し、暗色化して沈殿が
生成した。30分後、反応液を塩化メチレンで希釈し、ろ
過した。ろ液を５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順に手早く洗浄した。
溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を、100 ｇのシリカ
ゲルのカラムを通じてシクロヘキサンと酢酸エチルの
９：１混合溶媒で溶離し、溶出の早い不純物を取り除い
た。
【００７３】その後の溶出液から表題の化合物1.21ｇが
得られ、ＮＭＲとマススペクトルで同定された。この物
質を直接次の実施例の反応に用いた。
得られ、ＮＭＲとマススペクトルで同定された。この物
質を直接次の実施例の反応に用いた。
【００７４】実施例11 メチル17β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン
−３−カルボン酸エステルステップＤ（経路３） 実施例10の生成物から、実施例４に記述したのと同様な
手順で表題の化合物を75％の収率で得た。表題の化合物
は、融点が121 〜123 ℃であり、そのＮＭＲとマススペ
クトルは予期の構造と一致した。
−３−カルボン酸エステルステップＤ（経路３） 実施例10の生成物から、実施例４に記述したのと同様な
手順で表題の化合物を75％の収率で得た。表題の化合物
は、融点が121 〜123 ℃であり、そのＮＭＲとマススペ
クトルは予期の構造と一致した。
【００７５】実施例12 17β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３−
カルボン酸段階Ｅ（経路３） 実施例11の生成物をケン化して、アセトニトリルから再
結晶すると表題の化合物が得られた。融点は222 〜225
℃、γmax は265nm （ε＝31,000）、246nm （肩ε＝2
8,300）であった。元素分析の結果は以下のとおりであ
る。
カルボン酸段階Ｅ（経路３） 実施例11の生成物をケン化して、アセトニトリルから再
結晶すると表題の化合物が得られた。融点は222 〜225
℃、γmax は265nm （ε＝31,000）、246nm （肩ε＝2
8,300）であった。元素分析の結果は以下のとおりであ
る。
【００７６】 計算値：Ｃ，80.16 ；Ｈ，7.97 実測値：Ｃ，80.10 ；Ｈ，7.99実施例13 17β−シクロヘキシルカルボニル−４−アンドロステン
−３−オンステップＣ（経路３） 塩化シクロヘキシルマグネシウムとチオピリジルエステ
ルを反応させると表題の化合物が得られた。（実施例９
と類似の反応であり、後処理も実施例９と同様である）
融点は159 〜161 ℃であった。
−３−オンステップＣ（経路３） 塩化シクロヘキシルマグネシウムとチオピリジルエステ
ルを反応させると表題の化合物が得られた。（実施例９
と類似の反応であり、後処理も実施例９と同様である）
融点は159 〜161 ℃であった。
【００７７】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００７８】 計算値：Ｃ，81.63 ；Ｈ，10.01 実測値：Ｃ，81.36 ；Ｈ， 9.77実施例14 17β−シクロヘキシルカルボニル−３−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエンステップＡ（経路３） 実施例13の生成物を実施例10と同様の手順で処理すると
表題の化合物が得られた。これはＮＭＲとマススペクト
ルで同定した。
タンスルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエンステップＡ（経路３） 実施例13の生成物を実施例10と同様の手順で処理すると
表題の化合物が得られた。これはＮＭＲとマススペクト
ルで同定した。
【００７９】実施例15 メチル17β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アン
ドロスタジエン−３−カルボン酸エステルステップＤ（経路３） 実施例13の生成物を実施例４と同様の手順で処理すると
表題の化合物が得られた。粗結晶をＮＭＲとマススペク
トルで同定し、直接以下の実施例の反応に用いた。
ドロスタジエン−３−カルボン酸エステルステップＤ（経路３） 実施例13の生成物を実施例４と同様の手順で処理すると
表題の化合物が得られた。粗結晶をＮＭＲとマススペク
トルで同定し、直接以下の実施例の反応に用いた。
【００８０】実施例16 17β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロス
タジエン−３−カルボン酸ステップＥ（経路３） 実施例15の生成物をケン化し（実施例12と類似の手
法）、アセトニトリルから再結晶すると表題の化合物が
得られた。融点は217 〜220 ℃、γmax は266nm （ε＝
27,100）であった。
タジエン−３−カルボン酸ステップＥ（経路３） 実施例15の生成物をケン化し（実施例12と類似の手
法）、アセトニトリルから再結晶すると表題の化合物が
得られた。融点は217 〜220 ℃、γmax は266nm （ε＝
27,100）であった。
【００８１】実施例17 23−メチル−21−ノル−４−コレン−３，20−ジオンステップＣ（経路３） 塩化イソブチルマグネシウムとチオピリジルエステルを
反応させ（実施例９と類似の反応）、実施例９と同様の
後処理を行うことにより、表題の化合物が得られた。融
点は121 〜123 ℃であった。
反応させ（実施例９と類似の反応）、実施例９と同様の
後処理を行うことにより、表題の化合物が得られた。融
点は121 〜123 ℃であった。
【００８２】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００８３】 計算値：Ｃ，80.85 ；Ｈ，10.18 実測値：Ｃ，80.78 ；Ｈ，10.38実施例18 23−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−21−ノル−３，５−コラジエン−20−オンステップＡ（経路３） 実施例17の生成物を実施例10と同様の手順に従って処理
すると表題の化合物が得られた。薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、シクロヘキサンと酢酸エチルの４：１
混合溶媒）で純度を確認し、ＮＭＲとマススペクトルで
同定した。
−21−ノル−３，５−コラジエン−20−オンステップＡ（経路３） 実施例17の生成物を実施例10と同様の手順に従って処理
すると表題の化合物が得られた。薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、シクロヘキサンと酢酸エチルの４：１
混合溶媒）で純度を確認し、ＮＭＲとマススペクトルで
同定した。
【００８４】実施例19 ３−カルボメトキシ−23−メチル−21−ノル−３，５−
コラジエン−20−オンステップＤ（経路３） 実施例18の生成物から、実施例４と同様の手順によって
表題の化合物を得た。生成物を分取用薄層クロマトグラ
フィーにより単離し、ＮＭＲとマススペクトルにより同
定した。単離した生成物はそのまま次の実施例の反応に
用いた。
コラジエン−20−オンステップＤ（経路３） 実施例18の生成物から、実施例４と同様の手順によって
表題の化合物を得た。生成物を分取用薄層クロマトグラ
フィーにより単離し、ＮＭＲとマススペクトルにより同
定した。単離した生成物はそのまま次の実施例の反応に
用いた。
【００８５】実施例20 ３−カルボキシ−23−メチル−21−ノル−３，５−コラ
ジエン−20−オンステップＥ（経路３） 実施例19の生成物をケン化し、酸性化した後、アセトニ
トリルから再結晶すると表題の化合物が得られた。融点
は221 〜223 ℃、γmax は263nm （ε＝14,200）であっ
た。
ジエン−20−オンステップＥ（経路３） 実施例19の生成物をケン化し、酸性化した後、アセトニ
トリルから再結晶すると表題の化合物が得られた。融点
は221 〜223 ℃、γmax は263nm （ε＝14,200）であっ
た。
【００８６】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００８７】Ｃ25Ｈ36Ｏ3 ・0.2 Ｈ2 Ｏに対する計算
値：Ｃ，77.35 ；Ｈ，9.45 実測値：Ｃ，77.47 ；Ｈ，9.46実施例21 ３−カルボメトキシ−３，５−アンドスタジエン−17β
−カルボン酸ステップＤ（経路２） 実施例１の生成物(3.0ｇ，6.7mmoles)をメタノールとＤ
ＭＦの１：１混合溶媒100ml に溶かし、1.35ｇのトリエ
チルアミン、156mg のトリフェニルホスフィンおよび60
mgの酢酸パラジウムの存在下、一酸化炭素と反応させ
た。
値：Ｃ，77.35 ；Ｈ，9.45 実測値：Ｃ，77.47 ；Ｈ，9.46実施例21 ３−カルボメトキシ−３，５−アンドスタジエン−17β
−カルボン酸ステップＤ（経路２） 実施例１の生成物(3.0ｇ，6.7mmoles)をメタノールとＤ
ＭＦの１：１混合溶媒100ml に溶かし、1.35ｇのトリエ
チルアミン、156mg のトリフェニルホスフィンおよび60
mgの酢酸パラジウムの存在下、一酸化炭素と反応させ
た。
【００８８】反応は、後処理溶媒にクロロホルムを用い
て実施例４と同様の方法で行なった。シリカゲルのカラ
ムを用いて0.5 ％のギ酸を含むヘキサンとエチルエーテ
ルの２：１混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフィー
を行い、700mg の表題の化合物を得た。これはＮＭＲと
マススペクトルにより同定された。相当する二価酸およ
び二価エステルも単離された。
て実施例４と同様の方法で行なった。シリカゲルのカラ
ムを用いて0.5 ％のギ酸を含むヘキサンとエチルエーテ
ルの２：１混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフィー
を行い、700mg の表題の化合物を得た。これはＮＭＲと
マススペクトルにより同定された。相当する二価酸およ
び二価エステルも単離された。
【００８９】実施例22 Ｓ−（２−ピリジル）３−カルボメトキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−17β−チオカルボン酸エステルステップＢ（経路２） 実施例２と同様な手順によって、実施例21の生成物を表
題の化合物に変換し、ＮＭＲおよびマススペクトルにお
ける特性ピークを確認した。
ンドロスタジエン−17β−チオカルボン酸エステルステップＢ（経路２） 実施例２と同様な手順によって、実施例21の生成物を表
題の化合物に変換し、ＮＭＲおよびマススペクトルにお
ける特性ピークを確認した。
【００９０】実施例23 メチル17β−［４′−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）ベンゾイル］−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸エステルステップＣ（経路２） 前実施例の生成物を実施例３の手順に従って臭化４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシフェニルマグネシウム
と反応させ、クロマトグラフィーによって後処理する
と、表題の化合物が非結晶性の固体として得られた。こ
の物質は実施例４の生成物と同じＮＭＲスペクトルを示
した。
キシ）ベンゾイル］−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸エステルステップＣ（経路２） 前実施例の生成物を実施例３の手順に従って臭化４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシフェニルマグネシウム
と反応させ、クロマトグラフィーによって後処理する
と、表題の化合物が非結晶性の固体として得られた。こ
の物質は実施例４の生成物と同じＮＭＲスペクトルを示
した。
【００９１】実施例24 Ｎ−（２−アダマンチル）−３−オキソ−４−アンドロ
ステン−17β−カルボン酸アミドステップＣ（経路３） 1.49ｇ（８mmoles）の２−アダマンタンアミン塩酸塩を
メタノールに溶かし、2.17Ｍナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液3.68mlで中和した。溶媒を減圧除去し、残
留物を無水テトラヒドロフラン15mlに溶解した。この溶
液に、実施例８のチオピリジルステロイド（423mg ，1.
0mmole）を撹拌しながら加えた。この溶液を24℃で16時
間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を塩化メチレン
に溶かし、希塩酸、水、0.5 Ｎ水酸化ナトリウム溶液、
そして水で順に洗浄した。溶媒を減圧濃縮して得られた
残留物を２Ｎ塩酸1.0ml を含むメタノール20mlに溶かし
た。溶液を16時間放置した後、濃縮した。残留物を塩化
メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗
浄した。脱水後、溶液を濃縮すると500mg の非結晶性の
固体が得られた。アセトニトリルから結晶化させると、
表題の化合物330mgが得られた。融点は244 〜246 ℃で
あった。
ステン−17β−カルボン酸アミドステップＣ（経路３） 1.49ｇ（８mmoles）の２−アダマンタンアミン塩酸塩を
メタノールに溶かし、2.17Ｍナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液3.68mlで中和した。溶媒を減圧除去し、残
留物を無水テトラヒドロフラン15mlに溶解した。この溶
液に、実施例８のチオピリジルステロイド（423mg ，1.
0mmole）を撹拌しながら加えた。この溶液を24℃で16時
間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を塩化メチレン
に溶かし、希塩酸、水、0.5 Ｎ水酸化ナトリウム溶液、
そして水で順に洗浄した。溶媒を減圧濃縮して得られた
残留物を２Ｎ塩酸1.0ml を含むメタノール20mlに溶かし
た。溶液を16時間放置した後、濃縮した。残留物を塩化
メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗
浄した。脱水後、溶液を濃縮すると500mg の非結晶性の
固体が得られた。アセトニトリルから結晶化させると、
表題の化合物330mgが得られた。融点は244 〜246 ℃で
あった。
【００９２】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００９３】 計算値：Ｃ，80.13 ；Ｈ，9.64；Ｎ，3.12 実測値：Ｃ，79.83 ；Ｈ，9.62；Ｎ，3.22実施例25 Ｎ−（２−アダマンチル）３−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−17β−
カルボン酸アミドステップＡ（経路３） 実施例24のアダマンチルアミド(350mg，0.73mmole)、
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(2
11mg，1.03mmole)およびトリフルオロメタンスルホン酸
無水物(416mg，1.48mmole)を０℃で５mlの塩化メチレン
に溶かした。この混合液を室温まで温め、2.5 時間24℃
に保った。塩化メチレンをさらに加え、希塩酸、希炭酸
水素ナトリウム溶液、そして水で順に洗浄した。溶液を
濃縮して得た残留物を３−2000μシリカゲルプレート上
で５％のアセトンを含む塩化メチレンで溶離した結果、
原料と表題の化合物を単離した。表題の化合物は376mg
得られ、ＮＭＲとマススペクトルで同定した。
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−17β−
カルボン酸アミドステップＡ（経路３） 実施例24のアダマンチルアミド(350mg，0.73mmole)、
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(2
11mg，1.03mmole)およびトリフルオロメタンスルホン酸
無水物(416mg，1.48mmole)を０℃で５mlの塩化メチレン
に溶かした。この混合液を室温まで温め、2.5 時間24℃
に保った。塩化メチレンをさらに加え、希塩酸、希炭酸
水素ナトリウム溶液、そして水で順に洗浄した。溶液を
濃縮して得た残留物を３−2000μシリカゲルプレート上
で５％のアセトンを含む塩化メチレンで溶離した結果、
原料と表題の化合物を単離した。表題の化合物は376mg
得られ、ＮＭＲとマススペクトルで同定した。
【００９４】実施例26 Ｎ−（２−アダマンチル）−３−カルボメトキシ−３，
５−アンドロスタジエン−17β−カルボキシアミドステップＤ（経路３） 前実施例の生成物350mg （0.623mmole）、トリフェニル
ホスフィン13.5mg（0.024mmole）、酢酸パラジウム5.4m
g(0.048mmole）およびトリエチルアミン126mgをメタノ
ールとジメチルホルムアミドの１：１混合溶媒に溶か
し、24℃で一酸化炭素を吹き込んだ。この溶液を2.5 日
間、一酸化炭素雰囲気下に保った。この溶液に酢酸エチ
ルを加え、次に水を加えた。水層と有機層をよく混ぜ合
わせた後、分離した。有機層を脱水し、溶媒を減圧除去
した。残留物を４−1000μのシリカプレート上で２％の
アセトンを含む塩化メチレンで溶離した。主生成物230m
g は、ＮＭＲとマススペクトルによって表題の化合物で
あると同定された。
５−アンドロスタジエン−17β−カルボキシアミドステップＤ（経路３） 前実施例の生成物350mg （0.623mmole）、トリフェニル
ホスフィン13.5mg（0.024mmole）、酢酸パラジウム5.4m
g(0.048mmole）およびトリエチルアミン126mgをメタノ
ールとジメチルホルムアミドの１：１混合溶媒に溶か
し、24℃で一酸化炭素を吹き込んだ。この溶液を2.5 日
間、一酸化炭素雰囲気下に保った。この溶液に酢酸エチ
ルを加え、次に水を加えた。水層と有機層をよく混ぜ合
わせた後、分離した。有機層を脱水し、溶媒を減圧除去
した。残留物を４−1000μのシリカプレート上で２％の
アセトンを含む塩化メチレンで溶離した。主生成物230m
g は、ＮＭＲとマススペクトルによって表題の化合物で
あると同定された。
【００９５】実施例27 Ｎ−（２−アダマンチル）３−カルボキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−17β−カルボン酸アミドステップＥ（経路３） 前実施例の生成物120mg(0.24mmole)を10％水酸化カリウ
ムメタノール溶液に溶かし、1.0 時間加熱還流した。溶
媒を減圧除去し、残留物を希塩酸で酸性にした。これを
酢酸エチルで抽出し、水で洗い、脱水後、溶媒を減圧除
去した。残留物をアセトニトリルから結晶化させると60
mgの表題の化合物が得られた。
ンドロスタジエン−17β−カルボン酸アミドステップＥ（経路３） 前実施例の生成物120mg(0.24mmole)を10％水酸化カリウ
ムメタノール溶液に溶かし、1.0 時間加熱還流した。溶
媒を減圧除去し、残留物を希塩酸で酸性にした。これを
酢酸エチルで抽出し、水で洗い、脱水後、溶媒を減圧除
去した。残留物をアセトニトリルから結晶化させると60
mgの表題の化合物が得られた。
【００９６】融点は214 〜216 ℃、γmax は268nm （ε
＝31,800）であった。
＝31,800）であった。
【００９７】元素分析の結果は以下のとおりである。
【００９８】Ｃ31Ｈ43ＮＯ3 ・0.5 Ｈ2 Ｏに対する計算
値：Ｃ,76.50；Ｈ, 9.11；Ｎ, 2.88 実測値：Ｃ,76.58；Ｈ, 9.35；Ｎ， ２．９６
値：Ｃ,76.50；Ｈ, 9.11；Ｎ, 2.88 実測値：Ｃ,76.58；Ｈ, 9.35；Ｎ， ２．９６
フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・エル・トルマン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07059、ウオーレン、アツパー・ウオーレ ン・ウエイ・29 (72)発明者 グール・エフ・パテル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07946、ミリントン、ノツテインガム・ウ エイ・60
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝アルキル基；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖／分枝アルキ
ル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル
基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ、−
（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されていることが
あり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置換していて
もよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合物、および
薬剤として許容できるその塩又はエステル。 - 【請求項２】 Ｒがブチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒド
ロキシアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアル
コキシフェニル、又はカルボキシアルキルフェニルであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒが２位、３位又は４位で、ヒドロキシ
基で置換したフェニルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒが保護ヒドロキシ基で置換したフェニ
ルである請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒが第２−ブチルである請求項２記載の
化合物。 - 【請求項６】 Ｒが４−ヒドロキシフェニルである請求
項３記載の化合物。 - 【請求項７】 以下の：17β−（４−ヒドロキシフェニ
ルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−
カルボン酸；17β−ベンゾイル−アンドロスタ−３，５
−ジエン−３−カルボン酸；17β−シクロヘキシルカル
ボニル−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン
酸；17β−イソブチルカルボニル−アンドロスタ−３，
５−ジエン−３−カルボン酸；17β−（４−ヒドロキシ
メチルフェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−
ジエン−３−カルボン酸；17β−（２−ヒドロキシエチ
ルフェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエ
ン−３−カルボン酸；17β−（４−メトキシフェニルカ
ルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カル
ボン酸；及び17β−（４−カルボキシメチルフェニルカ
ルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カル
ボン酸である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 薬剤として許容できる担体と、請求項１
記載の化合物の治療有効量から成る医薬組成物。 - 【請求項９】 式： 【化２】 ［式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝アルキル基；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基又は、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖／分枝アルキ
ル基で置換していてもよいＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル
基；１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2 ）m ＯＨ、−
（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ［ＯＨ基は保護されていることが
あり、ｍは１−４、ｎは１−３である］で置換していて
もよいＣ6 −Ｃ12アリール基である］の化合物、および
薬剤として許容できるその塩又はエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/745,679 US5196411A (en) | 1991-08-16 | 1991-08-16 | 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| US745679 | 1996-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194582A true JPH05194582A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=24997772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4217910A Pending JPH05194582A (ja) | 1991-08-16 | 1992-08-17 | テストステロン５α−リダクターゼ抑制剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5196411A (ja) |
| EP (1) | EP0528485A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05194582A (ja) |
| CA (1) | CA2067265A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571817A (en) * | 1984-02-27 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones] |
| DK0567271T3 (da) * | 1992-04-20 | 1998-02-16 | Sankyo Co | Steroidderivater til behandling af prostatahypertrofi, fremgangsmåde til fremstilling heraf og anvendelser heraf |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
| AP9300589A0 (en) * | 1992-11-18 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase. |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| GB2282324A (en) * | 1993-10-01 | 1995-04-05 | Merck & Co Inc | 17ß-Acyl-3-Carboxy-Androsta-3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents |
| WO1995028413A1 (en) * | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Smithkline Beecham Corporation | 17β-SUBSTITUTED 3-CARBOXY STEROIDS THAT INHIBIT 5-α-REDUCTASE |
| US5470976A (en) * | 1994-09-07 | 1995-11-28 | Merck & Co., Inc. | Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams |
| US5656613A (en) * | 1995-01-04 | 1997-08-12 | Merck & Co., Inc. | Treatment of hyperandrogenic conditions |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6022497A (ja) * | 1983-07-15 | 1985-02-04 | Hitachi Ltd | 電源装置 |
| JPS6456694A (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-03 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitor |
| US5017568A (en) * | 1987-04-29 | 1991-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Steriod 5-alpha-reductase inhibitors |
| JPH03252726A (ja) * | 1990-03-01 | 1991-11-12 | Mitsubishi Electric Corp | 命令キュー |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
| US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| CA2045865A1 (en) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Gary H. Rasmusson | Intermediates on the synthesis of 17 beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes |
| CA2045866A1 (en) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Gary H. Rasmusson | 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors |
-
1991
- 1991-08-16 US US07/745,679 patent/US5196411A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-08 EP EP92202445A patent/EP0528485A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-10 CA CA002067265A patent/CA2067265A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-17 JP JP4217910A patent/JPH05194582A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6022497A (ja) * | 1983-07-15 | 1985-02-04 | Hitachi Ltd | 電源装置 |
| JPS6456694A (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-03 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitor |
| US5017568A (en) * | 1987-04-29 | 1991-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Steriod 5-alpha-reductase inhibitors |
| JPH03252726A (ja) * | 1990-03-01 | 1991-11-12 | Mitsubishi Electric Corp | 命令キュー |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5196411A (en) | 1993-03-23 |
| EP0528485A1 (en) | 1993-02-24 |
| CA2067265A1 (en) | 1993-02-17 |
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