JPH08506318A

JPH08506318A - ノメゲストロール誘導体に基づく皮下埋め込み物

Info

Publication number: JPH08506318A
Application number: JP6507861A
Authority: JP
Inventors: ランケタン，ミッシェル; トマ，ジャン，ルイ; パリ，ジャック; クティンホ，エルシマール
Original assignee: ラボラトアール、テラメックス、エス、ア
Priority date: 1992-09-21
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1996-07-09
Also published as: AU683423B2; OA09924A; US5565443A; BR9305642A; RO115783B1; DZ1717A1; KR100255700B1; ATE198275T1; NO306238B1; YU60493A; CA2122827A1; ECSP930986A; CN1094284A; WO1994006437A1; FI942272A7; FR2695826B1; PL176120B1; BG98776A; TW381024B; NO941900D0

Abstract

(57)【要約】本発明は治療化学に関し、より具体的には薬剤技術に関する。特に、本発明は局所投与に適合させた新規組成物に関し、より正確には、皮下組織中に置かれることを意図した、そして通常埋め込み物と呼ばれている形態に関する。該埋め込み物は、生物学的に許容し得る不活性な賦形剤と組み合わせ又は混合して、３及び／又は17α位において置換されていてもよい3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン誘導体の有効量を含む。こうして得られる埋め込み物は、少なくとも１年間の活性持続を有する効果的な、副作用が最低の避妊剤である。

Description

【発明の詳細な説明】ノメゲストロール誘導体に基づく皮下埋め込み物本発明は、黄体ホルモン作用を有する新規組成物及び及びそれらの製造方法に関する。特に、本発明は、長期避妊を保証することを意図した新規組成物を主題とする。具体的には、本発明は、ａ）一般式Ｉ、（ここに、Ｒ₁は、水素であるか又は、２乃至16個の炭素原子を有する、脂肪族若しくは芳香属若しくは環状の有機カルボン酸のアシル基である。）の3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ＯＲ₁−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン、ｂ）一般式II、（ここに、Ｒ₁は上記定義に同じであり、そしてＲ₂は、水素であるか、１乃至８個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基若しくはアルキル基である。）の置換された３−ＯＲ₂−６−メチル−17α−ＯR₁ −20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン、及びｃ）一般式III、〔ここに、Ｒ₁は上記定義に同じであり、そしてＲ₃及びＲ₄は、一緒になって、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ₅（ここに、Ｒ₅は、水素、低級アルキル、又は、カルボキシアルキル基である。）のオキシイミノ基を形成するか、又は、置換されていてもよいアルキレンジオキシ基を形成するか、又は各々が低級アルコキシ基である。〕の６−メチル−17α−ＯＲ₁−19−ノルプレグナ−4,6 −ジエンよりなる群より選ばれる、３−置換−６−メチル−17α−ＯＲ₁−20−オキソ−1 9−ノルプレグナ−4,6−ジエンの誘導体の有効量を、担体及び生物学的に許容できる希釈剤と混合して又は組み合わせて含んだ皮下埋め込み物の形態の調製物を主題とする。本発明による埋め込み物は、前述の式Ｉ、II又はIIIに含まれる薬理学的に活性の化合物の担体として利用される（疎水性、親水性又は生分解性の）ポリマー材料で作られる。該埋め込み物は、すなわち、容器タイプ又はマトリックスタイプのものである。疎水性の材料を利用する埋め込み物のうちでは： − 例えば、ダウ・コーニング社により製造されているシラスティた容器タイプの埋め込み物が挙げられる。このタイプの埋め込み物は、外径２乃至４ｍｍ及び厚みが約0.4ｍｍを有する管の形で示される。チューブの各部分は、導入しようとするノルプレグナジエン誘導体の量の関数として選択された長さに、切断される。チューブの各部分の両端は、やはりダウ・コーニング社によって販売されている、ＲＴＶ（室温加硫）シリコンに属する医療品質の接着剤を用いて閉じられる。該チューブの部分に導入された式Ｉ、II又はIIIのノルプレグナジエン化合物の量は、30乃至80ｍｇ、好ましくは45乃至65ｍｇの範囲にある。活性成分のこの含量は、主として、（微粒子化された又は微結晶化された）該活性成分の顆粒特性及びその物理化学的特性（分子量、溶解性、分散性、分配係数）によって決定される。該活性成分の導入の方法は、固体状態において又は生物学的に許容できる不活性の担体中に分散した状態において行われてよい。本発明の化合物の微結晶形態の調製及び単離の仕方は、既に、本出願人名義のフランス国特許出願第2.668.945号中に記述されている。名で販売されている材料のような、エチレン／ビニルアセテートコポリマーから製造される容器タイプの埋め込み物が挙げられる。このタイプの埋め込み物は、既に、アルザ社によって作られているが、プロゲスタサートとは逆に、本発明の埋め込み物の場合は、活性成分は固体形態で導入されている。 − ポリジメチルシロキサンから製造されるマトリックスタイプの埋め込み物が挙げられる。このタイプの埋め込み物は、既に、ヒトに使用されている〔Nash，Robertson 等，Contraception，18: 367（1987）〕。このマトリックスタイプの埋め込み物には、活性成分の放出速度が大きいという主たる不便がある。この欠点を補うため、本発明による埋め込み物は、当該活性成分が不溶性である親水性の液体中に懸濁させて式Ｉ、II又はIIIの誘導体の一つを組み込むことにより製造されなければならない。この懸濁液は、ポリジメチルシロキサンに混合され、次いで、このエラストマーを選択された寸法を有する円柱状の糸の形へと押出成形する前に、全体が架橋される。この方法は、もはやナッシュ等が挙げたマトリックスのような時間の平方根の関数としてでなく、ゼロ次の放出の動力学を得ることを許容する。 − エチレン／酢酸ビニルコポリマーから製造されるマトリックスタイプの埋め込み物が挙げられる。この場合には、埋め込み物は、キャスティングによって製造される。その一体的構造のため、この埋め込み物は、時間の平方根のタイプの動力学に沿って活性成分を放出する。マトリックスからの放出を制御する役割をする膜を使用した部分的コーティングは、低いビニルアセテート濃度を有するＥＶＡポリマーによって、又は、ゼロ次の放出曲線を得るために該マトリックスをポリジメチルシロキサン（シラスティックタイプ）のチューブ内に導入することによって実現できる。親水性材料を用いた埋め込み物のうちでは： − 例えば、ハイドロン・ヘッド・サイエンシーズ（HYDRON HED S な、ヒドロキシエチルポリメタクリレートより製造されるマトリックスタイプの埋め込み物が挙げられる。このタイプの埋め込み物は、アルコール中における重合に続くエチレングリコールジメタクリレートによる架橋によって製造される。型中における脱溶媒の後、それは乾燥形態の（ガラス状の）埋め込み物の形で得られ、その動力学は、ゼロ次に近い。製造方法は、ノルゲストメット（Norgestomet）についてチェンY.W．によって記述された方法〔J．Pharm．Sci.,65:488（1976）〕から幾らか示唆される。生分解性の材料を用いた埋め込み物のうちでは： − ピット等〔J．Pharm．Sci.，68:1534（1979）〕によって記述された方法に従って製造されたポリカプロラクトンから作られる容器タイプの埋め込み物が挙げられる。押出成形によって得られるこれらの円柱状の埋め込み物は、不活性な溶媒中に懸濁された式Ｉ、II又はIIIのノルプレグナジエン誘導体の１を30乃至5 0ｍｇ含有する。それらは2.4ｍｍの直径を有する。 − 180000台の分子量を有する、ポリ乳酸／ポリグリコール酸系の50／50から製造されるマトリックスタイプの埋め込み物が挙げられる。 − このタイプの埋め込み物は、式Ｉ、II又はIIIのノルプレグナジエン誘導体の１つを20乃至40％含有する。それは、生分解性のシステムを塩化メチレン中に溶解させこれに活性成分を加え、次いで溶媒を蒸発させることによって製造される。本発明の埋め込み物は、局所麻酔の後、套管針を用いて、女性の臀部領域又は前腕の皮下の所定位置に入れられる。処置の終わりに、又はいつでも、軽い局所麻酔の下での限定的な外科的侵襲によって、埋め込み物は除去できる。本発明の埋め込み物内に挿入できる薬理学的に活性な化合物のうちでは： − 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,6 −ジエン − 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,6 −ジエン − ３−ヒドロキシ−６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン − 3,17α−ジアセトキシ−６−メチル−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6 −ジエン − ３−ピバロイルオキシ−６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19− ノルプレグナ−4,6−ジエン − 3,3−エチレンジオキシ−６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19 −ノルプレグナ−4,6−ジエン − ３−メトキシイミノ−６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン − ３−カルボキシメトキシイミノ−６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン − 3,3−〔1,2−（Ｒ）（Ｒ）ジエトキシカルボニル−エチレンジオキシ〕−６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4, 6−ジエン生物学的に許容し得る希釈剤は、生物学的媒質によって徐々に分解され、そして活性成分を希釈し、分配し又は配付するのに役立つ、薬理学的に不活性な粉末又は担体である。希釈剤又は担体の例は、マンニトール、尿素、オリーブ油又はラッカセイ油である。約20年来、避妊の効果的かつ長期持続する方法を保証するために世界中至る所で多くの研究が行われてきた。持続期間が約６か月にって行った試験は、しばしばかなりの副作用を伴っていた。このこ中（埋め込み物）のいずれかに挿入される生分解性ポリマーに入った埋め込み物へと至ったことの理由である。ノルゲストリエノン（norgestrienone）、ノルエチンドロン（norethindrone ）又はレボノルゲストロール（levonorgestrol）のような黄体ホルモン活性を有する非常に多くのステロイド性活性成分を含有する埋め込み物がこれまで経験されてきた。しかしながら、これらの製品にあっては、かなりの長さの持続期間を得るためには、大量の活性成分を埋め込み物内に組み込むか又は数個の埋め込み物を挿入することが必要である。こうして、活性成分としてレボノルゲストレル（levonorgestrel ６個の埋め込み物よりなる１セットにつき、５年間の平均活性持続期間を有する。埋め込み物の各々には36ｍｇの結晶化したレボノルゲストレルが充填されており、それらが活性成分の全充填量216ｍｇを形成している。これとは対照的に、本発明による組成物は、選んだ埋め込み物の種類に応じて 30乃至45ｍｍの寸法を有する、ただ一つの埋め込み物のみを必要とする。埋め込みの方法は、有意に単純化されている。この埋め込み物は一層容易に受け入れられる。活性成分として先に定義した一般式Ｉ、II又はIIIを有するノルプレグナジエン誘導体を利用することは、副作用が最少の、効果的な避妊を許容し、この利用は、月経に類似の定期的出血の存続を保証する。より正確には、数件の臨床試験が、酢酸ノメゲストロールを活性イプの埋め込み物が少なくとも12カ月の期間避妊活性を表すことを実証した。 12カ月の期間は、更に、一層優れた被験者のモニターを許容する。以下の実施例は、本発明を限定することなくこれを説明するものである。実施例１床結果使用した材料は、ダウ・コーニング社によって製造されているジメチルポリシロキサンのタイプ602-265（カタログ番号）よりなるチューブである。このチューブの各部分を選んだ寸法に切断した。各部分の一方ののような接着性材料によってシールした。各部分に、制御された顆粒特性を有する選んだ量の酢酸ノメゲストロールを満たす。各部を、次いで、接着性材料で閉鎖する。このようにして創り出された埋め込み物を、その後滅菌する。は、種々のサイズ（20、30又は40ｍｍ）の実施例Ｉの埋め込み物による、ボランティアについて実施された次の予備試験により行われた。 − 20ｍｍ長のものについては、２例の妊娠が起こった。 − 30ｍｍ長のものについても、妊娠が起こった。 − 40ｍｍ長のものについては、妊娠は見られなかったが、無月経の割合が高かった。こうして、50±５ｍｇの酢酸ノメゲストロールを含有する35ｍｍ長の充填した埋め込み物を選択した。この埋め込み物が、100名の婦人、即ち1085月／婦人について行った研究の主題であった。この埋め込み物は、２％のプロカイン溶液を用いた局所麻酔の後、皮下経路により臀部領域に挿入された。被験者は、一定周期の卵巣活動をしている、生殖活動のある若い婦人であった（86％は30歳未満であった）。 80名の被験者が、１年後にもなおこの研究に参加していた。11名の被験者が６乃至１１か月の間に、そして９名のみが６か月より前に、埋め込み物を除去された。脱落の理由は次のとおりである。 − ９例：他の方法を好む。 − ３例：月経の不規則性の発現。 − ２例：体重の増加。 − ３例：妊娠を希望。 − ３例：副作用（眩暈、月経困難、頭痛等）。全1085月／婦人について、１例のみの妊娠が起こり、1.1のパール指数（Pearl 's Indes）を与えた。月経類似の出血が全ての婦人に見られたか、婦人間で相互に変動するリズムに沿っていた。１年間の埋め込みを行った80名の婦人のうち、出血事例の平均数は約12.24±0.29であり、平均持続日数は5.24±0.11であった。表Ｉには、処置された婦人におけるこの活動の特徴をまとめてある。図１には、１年間の埋め込みに到達した最初の20名の婦人における月経異常（無月経、子宮出血、斑痕）をまとめてある。無月経は、最初の月に19％婦人に起こり、次いで、発生率は時とともに減少した（11カ月目においては4.7％）。月経間の出血もまた時とともに（利用の最初の周期における11％から最後の月における１％へと）減少した。図２は、１年間の埋め込みに耐えた婦人における、体重（ｎ＝77）及び動脈血圧（ｎ＝79）の変動を示す。収縮期血圧において統計学的に有意（ｐ＝0.02）な低下があるように見える。体重は、平均で1.1ｋｇ有意に（ｐ＝0.05）増加した。ホルモン測定が、埋め込み物を有する婦人について行われた。ａ） 12名の被験者における60の周期においての、「周期」の第２部分でのプロゲステロンの規則的な測定が、最初に行われた。 36の周期において、３ｎｇ／ｍｌより高いプロゲステロンレベルは、排卵の証拠であった。これらの値は、表３に示されている。ｂ）５名の婦人において、対照周期のときに、エストラジオール及びプロゲステロンの測定のために、処置の最初の５又は６周期につき及び第11及び第12周期につき、少なくとも週一回のサンプリングが行われた。前記埋め込み物の埋め込みの前には、周期の第18及び第24日において、その周期は常にそれぞれ、8.1±4.2ｎｇ／ｍｌ及び10.1±3.5ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンレベルを有する排卵期にあった。酢酸ノメゲストロールの埋め込み物による処置下においては、プロゲステロンのレベルは低下したが、試験参加時レベルとの比較におけるその差は、第２周期の24日以降からのみ有意（ｐ＜0.05）となった。全体において、最低レベルは、処置の最初の４周期の経過において到達された。処置の第12周期においては、平均値は正常であり、第18及び第24日においてそれぞれ、7.1±1.1及び15.6±4.7ｎｇ／ｍｌであった。全体として、研究された38周期の間、24の例（64.2％）中ただ１例の排卵（プロゲステロンレベルが５ｎｇ／ｍｌ以上）が証明されたに過ぎなかった。５名の患者各々の処置の最初の周期の経過において、プロゲステロンレベルは常に５ｎｇ／ｍｌより低かった。第12周期の経過においては、プロゲステロンの血漿レベルは常に排卵が起こるのと同等であった。結論すると、48ｍｇの酢酸ノメゲストロールを含有する35ｍｍ長の埋め込み物は、少なくとも12カ月の期間の間は効率的な避妊剤であり、婦人には受入れ困難である無月経を起こさない。耐容性は、婦人科学的にも一般的にも、良好であった。実施例２マトリックスタイプの酢酸ノメゲストロールの埋め込み物シラノール末端基を有する70乃至75％のポリオルガノシロキサン誘導体及び24 乃至29％のシリカよりなり0.2乃至0.5％の選ばれた触媒を含んだ、エラストマーを形成する塊を製造した。別に、式Ｉ、II又はIIIを有する活性成分の一つを親水性溶媒中に50％に懸濁させて含んだ混合物を調製し、全体を50％のポリジオルガノシロキサンの50％中に均一に混合した。活性成分を含有する混合物を、この分野において知られている古典的な方法に従って、エラストマーを形成する組成物中へ導入した。全混合物を押出機に充填し、埋め込み物のタイプに応じて２乃至３ｍｍの直径を有する連続押出成形物を得た。この押出成形物を、換気された30乃至80℃の温度のオーブンを通過させることによって架橋させた。この押出成形物を、次いで30乃至60ｍｇの活性成分を含有するチューブ状の外観を有する埋め込み物を得るために、選んだ寸法に切断した。 in vitro試験のためには、25％の活性成分を含有する約120ｍｇの重量を有する埋め込み物を使用した。実施例３異なった埋め込み物における酢酸ノメゲストロール（3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン）のin vitro放出に関する研究マトリックスタイプの３種の埋め込み物及び容器タイプの１種の埋め込み物の、異なった埋め込み物内に導入された活性成分の放出速度の比較が行われた。これらの埋め込み物を、予め濾過し脱気した既知量の水を含んだ容器中に入れた。この媒質は、24時間毎に交換し、試験を14日間にわたって続けた。この媒質内に放出された酢酸ノメゲストロールを、紫外線分光光度計により29 6ｎｍにおいて測定した。各処方につき、測定を３回繰り返した。その結果を、３つの測定値の平均として、24時間当たりに放出された活性成分のμｇ数で表した。これらの結果を表２及び３にまとめてある。マトリックスタイプの３種の埋め込み物のうち２種は、定常状態で110μｇ／日の放出を有する非常に近似した放出経過を示した。14日の最後までに、約14％の活性成分が放出された。容器タイプの埋め込み物中の活性成分の放出は、２倍低かった。いずれの場合においても、動力学は平行であった。マトリックスタイプの第３の埋め込み物は、より大きな直後放出を伴う幾分異なった放出経過を与えた。実施例４エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）に基づくマトリックスタイプの埋め込み物の製造−酢酸ノメゲストロールのin vitroでの放出研究の結果ＥＶＡを粉砕し洗浄し次いで乾燥させ、そして酢酸ノメゲストロールと、活性成分55ｍｇにつきＥＶＡ165ｍｇ（すなわち、酢酸ノメゲストロール１部につきＥＶＡ３部）の割合で混合することにより、埋め込み物を製造した。均一な混合物をキャスティングし、押出成形し、そして、2.3ｍｍ直径の円柱状の押出成形物を製造するために、50乃至65℃の温度にて圧縮した。押出成形物を、所望の長さの埋め込み物を得るために40ｍｍずつ切断した。この一つは、約220ｍｇ±10ｍｇの重量を有し、酢酸ノメゲストロール55ｍｇ（± ５ｍｇ）を含有した。このマトリックスは、放出速度が制御されるように、直ちに多孔性膜（ポリジメチルシロキサン又はＥＶＡ）でコーティングできる。マトリックス放出の研究各埋め込み物を、ある量の脱イオン水を含んだ20ｍｌの容器中に入れる（24時間）。媒質を24時間毎に交換し、実験は、試験に応じて15乃至31日間続けられる。酢酸ノメゲストロールの含量を、296ｎｍにて分光光度法により測定する。実験の結果を、24時間当たりに放出された活性成分のμｇ数で表す。これらの結果は、ＥＶＡコポリマーに基づく埋め込み物との比較において図４にまとめてある。それらは、多孔性膜でカプセル化した後の活性成分の放出の規則性と、同時に、時間の関数としての酢酸ノメゲストロールの一層低い放出とを示している。実施例５ポリジメチルシロキサンのチューブ下に置かれた酢酸ビニル／エチレンコポリマーに基づくマトリックスタイプの埋め込み物の調製実施例２に従ってマトリックスを製造し、医療グレード・ポリジメチルシロキサン（シラスティック）のチューブ内に導入し、両端をシラスティック医療用接着性シリコンタイプＡで閉じた。完成した埋め込み物は、３ｍｍの直径であり、約2.3ｍｍの直径で40ｍｍの長さの酢酸ビニル／エチレンコポリマーの円柱状のマトリックスよりなる。両端を接着剤で閉じた後の全長は42mｍである。放出試験実施例３に記述した操作工程及び測定方法に従って行われる。結果は、24時間当たりに放出された酢酸ノメゲストロールのμｇ数で表される。これらの結果は、ＥＶＡのみに基づいて得られたものと比較して図５に示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＧ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＳ (72)発明者パリ，ジャックフランス国エフ06110ニース、アブニュ・カップ・ドゥ・クロワ 31、ル・クロ・ドゥ・シミエ (72)発明者クティンホ，エルシマールブラジル国バヒア、サルバドール、ルア・ド・リモエイロ・ヌメロ１、マテルニダーデ・クリメイロ・デ・オリベイラ

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）式Ｉ、（ここに、Ｒ₁は、水素又は、２乃至16個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族又は環状の有機カルボン酸のアシル基である。）の3,20−ジオキソ−６−メチル− 17α−ＯＲ₁−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン、ｂ）式II、（ここに、Ｒ₁は上記定義に同じであり、Ｒ₂は、水素又は、１乃至８個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基又はアルキル基である。）の３−ＯＲ₂−６−メチル−20−オキソ−17α−ＯＲ₁−19− ノルプレグナ−4,6−ジエン、ｃ）式III、〔ここに、Ｒ₁は前記定義に同じであり、そしてＲ₃及びＲ₄は、一緒になって、式＝Ｎ−ＯＲ₅（ここに、Ｒ₅は、水素、低級アルキル基、又はカルボキシアルキル基である。）のオキシイミノ基を形成するか、若しくは、置換されていてもよりアルキレンジオキシ基を形成し、又は、Ｒ₃及びＲ₄の各々は低級アルコキシ基を表す。〕の３−Ｒ₃,Ｒ₄−６−メチル−17α− ＯＲ₁−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン、よりなる群より選ばれる有効量の３−置換−６−メチル−17α−ＯＲ₁−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエンを、生理学的に許容し得る希釈剤と混合または組み合わせて生理学的に適合性のある担体中に含む、皮下埋め込み物の形態の新規組成物。２．該活性成分が、微粒子化された、微結晶の、粉砕された又はアモルファスの形態である、請求項１の組成物。３．該活性成分の品質が、微結晶化の方法によって得られるものである、請求項１又は２の組成物。４．該担体材料が、ヒドロキシエチルポリメタクリレート及びポリジメチルシロキサンよりなる群より選ばれる生体適合性且つ滅菌可能のポリマーである、請求項１又は２の組成物。５．該活性成分が3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ＯＲ₁− 19−ノルプレグナ−4,6−ジエンでありここにＲ₁が有機脂肪族カルボン酸のアシル基又は水素である、請求項１乃至４のいずれかの組成物。６．該活性成分が3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−ノルブレグナ−4,6−ジエンである、請求項５の組成物。７．該活性成分が3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノルブレグナ−4,6−ジエンである、請求項５の組成物。８．該ポリマー材料がジメチルポリシロキサンである請求項１乃至７のいずれかによる皮下埋め込み物の形態である組成物。９．６−メチル−17α−ＯＲ₁−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエン誘導体の有効量が皮下埋め込み物当たり30乃至80ｍｇの範囲にある、請求項１乃至８のいずれかの組成物。 10．６−メチル−17α−ＯＲ₁−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエンの含量が皮下埋め込み物当たり35乃至65ｍｇの範囲にある、請求項９の組成物。 11． 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノルプレグナ−4, 6−ジエンの含量が皮下埋め込み物当たり35乃至65ｍｇの範囲にある、請求項９又はの組成物。 12．該６−メチル−17α−アセトキシ−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4,6 −ジエン誘導体が、微結晶化の方法によって適用される特別の品質のものである、請求項11の組成物。 13．該埋め込み物が、円柱状のポリマー材料の一部分でできており、その長さが20乃至50ｍｍでその直径が２乃至４ｍｍである、請求項１乃至12のいずれかの組成物。 14．該埋め込み物が、エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）に基づくポリマー材料の一部分でできておりその長さが20乃至50ｍｍでその直径が２乃至４ｍｍである、請求項１乃至13のいずれかの組成物。 15．請求項１の活性成分50乃至80ｍｇを含む、請求項14の組成物。 16．エチレン／酢酸ビニルコポリマーに基づく該マトリックスタイプの該埋め込み物が、低濃度の酢酸ビニルを含有するエチレン／酢酸ビニルコポリマーに基づく膜に被覆されているものである、請求項14の組成物。 17．活性成分を含有するエチレン／酢酸ビニルコポリマーに基づく該埋め込み物が、ポリ（ジメチルシロキサン）よりなるチューブ内に導入されその両端において、こうして形成された全体がシリコン系接着剤によって閉じられているものである、請求項14乃至16のいずれかの組成物。 18．請求項１又は２の誘導体の有効量で満たした内部通路を有するポリマー材料よりなる中空チューブを20乃至50ｍｍの長さに切断し次いで該チューブの両端を特別の接着剤でシールし該チューブを物理的手段により滅菌することよりなる、請求項１乃至13の埋め込み物を製造する方法。 19．３−置換−６−メチル−17α−ＯＲ₁−20−オキソ−19−ノルプレグナ−4 ,6−ジエン誘導体（ここに置換基は請求項１における定義に同じである。）を含んだ皮下埋め込み物を皮下組織中に埋め込むことよりなる、婦人における避妊の方法。 20．請求項１乃至３のいずれかに従った3,20−ジオキソ−６−メチル−17α− アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,6−ジエンよりなる埋め込み物を皮下組織中に埋め込むことよりなる、請求項19の婦人における避妊の方法。