PL176120B1

PL176120B1 - Środek farmaceutyczny będący implantem podskórnym i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego będącego implantem podskórnym.

Info

Publication number: PL176120B1
Application number: PL93303780A
Authority: PL
Inventors: Michel Lanquetin; Jean Louis Thomas; Jacques Paris; Elsimar Coutinho
Original assignee: Theramex
Priority date: 1992-09-21
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1999-04-30
Also published as: TNSN93104A1; CN1095667C; CA2122827A1; EP0613372A1; BG62317B1; FI942272L; HUT67044A; IL107039A0; FI942272A0; ECSP930986A; KR100255700B1; SK54694A3; AP497A; OA09924A; CZ116494A3; CZ284806B6; CN1094284A; AU4822993A; EP0613372B1; MA22978A1

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny, bedacy implantem podskórnym zapewniajacym przedluzona antykoncepcje, postaci rurki wykonanej z polimerycznego materialu biokompatybilnego i nadajacego sie do sterylizacji oraz zawierajacy skladnik czynny, znamienny tym, ze zawiera od 30 do 80 mg skladnika czynnego, bedacego pochodna 3-podstawionego 6-metylo-17 a-OR1-20-okso-19-norpregna-4,6-dienu, wybrana z grupy skla- dajacej sie z: a) 3,20-diokso-6-metylo-17 a-OR1-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym I w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa organicznego kwasu karboksylowego alifatycznego, aromatycznego lub cyklicznego, o 2 do 16 atomach wegla, b) 3-OR2-6-metylo-17 a-OR1-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym II w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyzej a R2 oznacza wodór, grupe acylowa kwasu karboksylowego lub rodnik alkilowy majacy od 1 do 8 atomów wegla i, c) 3-R3R4-6-metylo-17 a-OR1-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym III w którym R 1 ma znaczenie zdefiniowane powyzej, a R3 i R4 tworza razem grupe oksyiminowa o wzorze =N -0-R 5, gdzie R5 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa o 1 do 5 atomach wegla lub grupe karboksyalkilowa lub grupe alkilenodioksylowa, która jest ewentualnie podstawiona, lub kazdy z pod- stawników R3 i R4 oznacza nizszy rodnik alkoksylowy o 1 do 5 atomach wegla. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego będącego implantem podskórnym o zamierzonym działaniu zapewniającym przedłużoną antykoncepcję i sposobu jego wytwarzania.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest implant podskórny zawierający skuteczną ilość pochodnej 3-podstawionego 6-metyto-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienu oraz sposób jego wytwarzania.

Znane są ze stanu techniki implanty wytworzone z materiałów polimerycznych (hydrofobowych, hydrofitowych i ulegających biodegradacji). Są to implanty typu zbiornika lub matrycy. Ponadto stan techniki obejmuje także implanty zawierające liczne składniki o czynności progestagennej takie jak norgestrienon, noretindron lub lewonorgestrol.

176 120

W przypadku implantów znanych ze stanu techniki np. implantów zawierających norgestrienon, noretindron lub lewonorgestrol, w celu uzyskania znacząco długiego okresu działania, konieczne jest stosowanie dużej ilości składnika aktywnego lub kilku implantów.

Celem wynalazku było uzyskanie skutecznej długotrwającej antykoncepcji bez stosowania zbyt dużej ilości środka aktywnego i wielu implantów. Cel ten osiągnięto przez wprowadzenie związków norpregnadienowych o poniżej podanych wzorach I, II i III do wspomnianych wyżej implantów.

Według wynalazku środek farmaceutyczny, będący implantem podskórnym zapewniającym przedłużoną antykoncepcję, w postaci rurki wykonanej z polimerycznego materiału biokompatybilnego i nadającego się do sterylizacji oraz zawierający składnik czynny, charakteryzuje się tym, że zawiera od 30 do 80 mg składnika czynnego, będącego pochodną

3-podstawionego 6-metylo-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienu, wybraną z grupy składającej się z:

a) 3,20-diokso-6-metylo-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym I

w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę acylową organicznego kwasu karboksylowego alifatycznego, aromatycznego lub cyklicznego, o 2 do 16 atomach węgla

b) 3-OR2-6-metylo-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym II

w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej a R2 oznacza wodór, grupę acylową kwasu karboksylowego lub rodnik alkilowy mający od 1 do 8 atomów węgla i

(III)

176 120 w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a R3 i R4 tworzą razem grupę oksyiminową o wzorze =N-O-R5, gdzie R 5 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o 1 do 5 atomach węgla lub grupę karboksyalkilową lub grupę alkilenodioksylową, która jest ewentualnie podstawiona, lub każdy z podstawników R3 i R4 oznacza niższy rodnik alkoksylowy o 1 do 5 atomach węgla.

Środek według wynalazku jako składnik czynny zawiera korzystnie 3,20-diokso-6metylo-17a-hydroksy-19-noipregna-4,6-dien lub 3,20-diokso-6-metylo-17a-acetoksy-19norpregna-4,6-dien, w korzystnej zmikronizowanej, mikrokrystalicznej lub podstawowej postaci.

Natomiast zalecana ilość składnika czynnego w środku według wynalazku wynosi od 45 do 65 mg.

Korzystny materiał polimeeyczny biokompatybilny nadający się do sterylizacji stanowi kopolimer etylu/octan winylu i dimetyiopolisiloksan.

Korzystnie środek według wynalazku jest wykonany częściowo z materiału polimeeycznego na bazie kopolimeru etylen/octan winylu (EVA) o kształcie cylindrycznym, którego długość jest zawarta między 20 a 50 mm, a średnica między 2 a 4 mm.

Według wynalazku sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej będącej implantem podskórnym polegający na wytworzeniu rurki z materiału polimerycznego, wypełnieniu jej substancją aktywną, sklejeniu rurki i sterylizacji, charakteryzuje się tym, że pustą rurkę z materiału polimerycznego biokompatybilnego i nadającego się do sterylizacji, korzystnie wybranego z geupy składającej się z materiału polimerycznego na bazie kopolimeru etylen/octan winylu i dimetylopolisiloksanu, korzystnie o średnicy 2-4 mm tnie się na długość od 20 do 50 mm, kanał wewnętrzny wypełnia się efektywną ilością od 30 - 80 mg składnika czynnego scharakteryzowanego wyżej, po czym końce eurki zamyka się specjalnym klejem i sterylizuje się środkami fizycznymi.

W odmianie sposobu według wynalazku kopolimer etylen/octan winylu miesza się z efektywną ilością od 30-80 mg składnika czynnego scharakteryzowanego wyżej, a następnie mieszaninę wylewa się, wytłacza i prasuje, a tak otrzymaną wytłoczkę o średnicy 2 do 4 mm i długości 20 do 50 mm wprowadza się do rurki z dimetylopolisiloksanu i końce tak utworzonego członu skleja się klejem silikonowym oraz poddaje sterylizacji środkami fizycznymi.

Implanty według wynalazku są wykonane z materiałów polimerycznych (hydrofobowych, hydrofitowych lub biodegradowalnych), użytych jako wektory związków farmakologicznie czynnych, objętych przedstawionymi uprzednio wzorami I, II lub Ili.

Implanty są mianowicie typu zbiornika lub typu matrycy.

Spośród implantów, w których wykorzystuje się materiały hydrofobowe można wymienić:

- implanty typu popumnika, wytw arzane z polidimetdiositoksanów, takich jak n a przykład SILASTIC®, wytwarzano przez firmę Dow Corning. Ten rodzaj implantu jest przedstawiony w postaci rurki, mającej średnicę zewnętrzną zawartą między 2 e 4 mm i grubość około 0,4 mm. Części rurki są pocięte na żądane długości, będące funkcją ilości związku norpregnadienokego Którą zamierza się wprowadzić. Końce tych części rurki są zamknięte za pomocą kleju jakości medycznej, również sprzedawanego przez firmę Dow Corning i należącego także do kiesy silikonów RTV (ulegających wulkanizacji w temperaturze pokojowej - Rsom Tempereture Vulcenizing).

Ilość związku nsrpregnadienowego o wzorach I, II lub III, wprowadzonego ds części rurki zawiera się w zakresie od 30 ds 80 mg, a korzystnie sd 45 do 65 mg. Te zawartość składnika czynnego jest zdeterminowana mianowicie przez właściwości granulometroczne składnika czynnego, który msże być miyeonizokeny lub przeprowadzony w postać mikrokrystaliczną oraz przez jego chereateiystyKę fizyko-chemiczną (ciężar cząsteczkowy, rozpuszczalność, dyfundowalność, współczynnik podziału). Składnik czynny może być wprowadzony albo w stanie stałym albs w postaci zdyspergskenej w biologicznie dopuszczalnym i obojętnym nośniku.

176 120

Sposób wytwarzania i wydzielania mikrokrystalicznych postaci związków został już opisany we francuskim zgłoszeniu patentowym 2668945, dokonanym na rzecz zgłaszającego.

- implanty typu pojemnika wytwarzane z kopolimerów etylen/octan winylu, takich jak na przykład materiał sprzedawany pod nazwą handlową ELVAX® MD40 przez firmę DUPONT de NEMOURS.

Ten rodzaj implantu został już wykorzystany w domacicznym urządzeniu Progestaisert®, wytwarzanym przez firmę Alza, ale w przeciwieństwie do Progestasertu, w przypadku implantów według wynalazku składnik czynny jest wprowadzany w postaci stałej.

- implanty typu matrycy, wytwarzane z polidimetylosiloksanów.

Ten rodzaj implantu został już zastosowany u człowieka (Nash, Robertson i współpr., Contraception 18 (1978), strona 367). Ten implant typu matrycy posiada niedogodność polegającą na wysokiej szybkości uwalniania składnika czynnego. W celu skompensowania tej wady implanty według wynalazku muszą być wytwarzane przez wprowadzenie jednej z pochodnych o wzorach I, II lub III zawieszonej w cieczy hydrofitowej, w której składnik czynny jest nierozpuszczalny.

Zawiesina ta jest mieszana z polidimetylosiloksanami, następnie cała masa jest sieciowana, po czym następuje wytłaczanie elastomeru w postaci cylindrycznej nici o wybranych wymiarach. Proces ten pozwala na uzyskanie kinetyki uwalniania rzędu zerowego, nie będącej już funkcją pierwiastka kwadratowego z czasu, jak w przypadku matryc cytowanych przez Nasha i współpracowników.

- implanty typu matrycy wytwarzane z kopolimerów etylen/octan winylu. W tym przypadku implant jest wytwarzany przez wylewanie. Ze względu na swoją monolityczną strukturę implant ten uwalnia składnik czynny zgodnie z kinetyką typu pierwiastka kwadratowego z czasu. Częściowe powlekanie błoną, która służy do regulacji uwalniania z matrycy, w celu uzyskania krzywych uwalniania rzędu zerowego, można zrealizować albo za pomocą polimeru EVA mającego niższą zawartość octanu winylu albo przez wprowadzenie matrycy do rurki z polidimetylosiloksanu (typu SILASTIC).

Spośród implantów typu matrycy z wykorzystaniem materiałów hydrofilowych można wymienić:

- implanty typu matrycy wytwarzane z polimetakrylanów hydroksyetylu, takich jak na przykład HYDRON®’ wytwarzany przez firmę HYDRON HED SCIEnCeS.

Ten rodzaj implantu jest wytwarzany przez polimeryzację w alkoholu, a następnie sieciowanie za pomocą dimetakrylanu glikolu etylenowego. Po desolwatacji w formie otrzymuje się w postaci suchej (szklistej) implant o kinetyce zbliżonej do rzędu zerowego. Sposób wytwarzania jest częściowo inspirowany przez sposób opisany przez Ghien Y. W. dla Norgestometu (J. Pharm. Sci. 65 (2976) 488).

Spośród implantów wykorzystujących materiały biodegradowalne można wymienić:

- implanty typu pojemnika otrzymywane z polikaprolaktonów, wytwarzane sposobem ujawnionym przez Pitt'a i współpracowników (J. Pharm. Sci. 68 (1979) 1534). Te cylindryczne implanty otrzymane przez wytłaczanie zawierają między 30 a 50 mg jednej z pochodnych pregnadienowych o wzorach I, II lub III, zawieszonych w obojętnym rozpuszczalniku. Mają one średnicę 2,4 mm.

- implanty typu matrycy, wytwarzane z układu kwas polimlekowy-poliglikolowy 50/50 o ciężarze cząsteczkowym rzędu 180000. Ten rodzaj implantu zawiera od 20 do 40% pochodnej norpregnadienowej o wzorze I, II lub III. Jest on wytwarzany przez rozpuszczenie układu biodegradowalnego w chlorku metylenu, do którego dodany został składnik czynny, a następnie odparowanie rozpuszczalnika.

Implant według wynalazku jest umieszczony w odpowiednim miejscu przy użyciu bardzo dużej igły po miejscowym znieczuleniu tkanki podskórnej w rejonie brzucha lub w przedramieniu kobiety. Po zakończeniu stosowania lub w dowolnym czasie implant może być usunięty z zastosowaniem nieznacznej interwencji chirurgicznej pod lekkim znieczuleniem miejscowym.

176 120

Spośród czynnych farmakologicznie związków które można wprowadzić w implantach według wynalazku można wymienić:

- 3,20-diokso-6-metylo-17a-hydroksy-19-norpregna-4,6-dien

- 3,20-diokso-6-metylo-17a-acetoksy-19-norpregna-4,6-dien

- 3-hydroksy-6-metylo-17a-acetoksy-20-okso-19-norpregna-4,6-dien

- 3,l7a-diacetoksy-6-metylo-20-okso-19-norpregna-4,6-dien

- 3-piwaloiloksy-6-metylo-17a-acetoksy-20-okso-19-norpregna-4,6-dien

- 3,3-etylenodioksy-6-metylo-17a-acetoksy-20-okso-19-norpregna-4,6-dien

- 3 -metoksyimino-6-metylo-1 Ία-acetoksy-20-okso- 19-norpregna-4,6-dien

- 3-karboksymetoksyimino-6-metylo-17a-acetoksy-20-okso-19-norpregna-4,6-dien

- 3,3-[1,2-(R) (R)-dietoksykarbonyloetylenodioksy]-6-metylo-17a-acetoksy-20-okso19-norpregna-4,6-dien

Dopuszczalnymi biologicznie rozcieńczalnikami są obojętne farmakologicznie proszki lub podłoża, które są stopniowo degradowane przez medium biologiczne, i które służą do rozcieńczania, dzielenia lub rozprowadzania składnika czynnego. Przykładami rozcieńczalników lub podłoży są laktoza, mannitol, mocznik, olej oliwkowy lub olej z orzeszków ziemnych.

Od około dwudziestu lat na świecie przeprowadza się dużą liczbę badań w celu ustalenia sposobu efektywnej i długotrwałej antykoncepcji. Testy prowadzone z bardzo ważnymi zawiesinami do iniekcji progestagenów (Provera®), których czas działania trwał przez około 6 miesięcy często łączyły się ze znacznymi działaniami ubocznymi.

Jest to przyczyną zainteresowania się eksperymentatorów implantami z polimerów biokompatybilnych, które są wprowadzane do jamy macicy (Progestasert®) lub do tkanek podskórnych (implanty).

Zbadano więc doświadczalnie implanty zawierające liczne steroidowe składniki czynne o czynności progestagennej, takie jak norgestrienon, noretindron lub lewonorgestrol.

Jednakże w przypadku tych produktów dla uzyskania znacząco długiego okresu działania niezbędne jest wprowadzenie do implantu dużej ilości składnika czynnego lub lepiej wprowadzenie kilku implantów.

Zatem Norplant®, który zawiera jako składnik czynny norgestrel, ma średnią długość trwania czynności pięć lat dla zestawu 6 implantów z Silastic'u®. Każdy implant jest wypełniony 36 mg krystalicznego norgestrelu, co daje łączne wypełnienie 216 mg składnika czynnego.

W przeciwieństwie do tego rozwiązanie według wynalazku wymaga wprowadzania tylko jednego implantu o wymiarach od 30 do 45 mm, zależnie od rodzaju wybranego implantu. Ten sposób implantacji jest znacznie uproszczony, a implant jest znacznie lepiej akceptowany. Zastosowanie jako składnika czynnego pochodnej norpregnadienowej o wzorze ogólnym I, Ii lub III zdefiniowanym uprzednio umożliwia skuteczną antykoncepcję, zaburzoną minimalnymi działaniami ubocznymi. Zastosowanie to zapewnia utrzymywanie się krwawień okresowych podobnych do miesiączek.

W szczególności w kilku badaniach klinicznych wykazano, że implant typu pojemnika na bazie Silastic® jak opisano poprzednio, zawierający jako składnik czynny octan normegestrolu, wykazuje czynność antykoncepcyjną przez okres co najmniej 12 miesięcy.

Ponadto okres 12 miesięcy pozwala na lepsze monitorowanie podmiotów.

Poniższe przykłady przedstawiono z zamiarem zilustrowania wynalazku bez ograniczania go.

Przykład I. Wytwarzanie implantów typu pojemnika na bazie Sila^t^^o® oraz wyniki badań klinicznych

Zastosowano rurkę z dimetylopolisiloksanu wytwarzaną przez firmę Dow Corning, typ 602-265 (odsyłacz katalogowy).

Rurkę tę pocięto na części o wybranych rozmiarach. Koniec tej części uszczelniono materiałem adhezyjnym takim jak Silastic® typ A lub typ RTV jakości medycznej.

176 120

Części napełniono wybraną ilością octcnu normegostrolu o kontrolowanej jakości grcnulomotrycznej. Następnie części zamknięto materiałem cDhezyjnym. Następnie tak otrzymano implanty sterylizowano.

Wyboru ostatecznej wielkości implantu wykonanego z Silcstic'u® według przykładu I z różnych wielkości (20, 30 lub 40 mm) dokon-no po wstępnych badaniach przeprowadzonych nr ochotnikach.

- Din implantów o długości 20 mm wystąpiły dwie ciążo

- Dla implantów o Długości 30 mm również wystąpiły oiążo

- Dla implantów o Długości 40 mm nio nastąpiło poczęcie, ale procent braku miesiączki był wysoki.

Wybrano zatem implant o Długości wypełnienia 35 mm, zawierający 50±5 mg octanu nfrmogestrflu.

Implant ton był przedmiotem badań przeprowadzonych na 100 kobietach, to jost 1085 miosiąco/kobiotach. Implanty wprowadzano drogą podskórną, po miejscowym znieczuleniu przy użyciu 2% roztworu prokainy, w rejonie brzucha. Podmiotami były kobiety czynno płciowo, młodo (86 % poniżej 30 lat), w trakoit czynności jajnika, zo stabilnymi oyklcmi.

Po roku w badanicch brało udział 80 podmiotów. Uli podmiotów implant usunięto między 6 a 11 miesiącem i tylko u 9 podmiotów przed 6 miesiącem.

Powody usunięcia były następujące:

- 9 przypadków·, preferoncja dla innej metody

- 3 przypadki: wystąpienie nieregulamośoi miesiączkowania

- 2 przypadki: przybieranie na wadze

- 3 przypadki: chęć zajścia w ciążę

- 3 przypadki: działania uboczne (zawroty głowy, bolesne miesiączkowanie, bóle głowy).

Dla łącznej ilości 1085 kobioto/miesięcy wystąpiła tylko jedna ciąża, co Daje indeks

Pearl'a 1,1%.

U wszystkich kobiet występowało krwawienie podobno do krwawienia miesiączkowego, alt w różnym rytmie. U 80 kobiot o trwającej rok implantacji średnia liczba okresów krwawienia wyniosła około 12,24±O,29 przy średnim okresie trwania (w Dniach) 5,24±0,ll.

W Taboli I zebrano charakterystykę togo Działania u kobiot podDanyoh działcniu implantu.

Na Figurze 1 zostawiono nieprawiDłowości miesiączkowania (brak miesiączki, krwotoki maciczne, plamienie miesiączkowe) u pierwszych Dwudziestu kobiet, które osiągnęły joitn rok implantacji.

Brck miesiączki wystąpił u 19 zo 100 kobiet w pierwszym miesiącu, po ozym częstość występowania braku miesiączki maleje z czasem (4,7% w jedenastym miesiącu). Częstość kRwawień międzymiesiąozkonych również malejo z czasem (od 11 % w pierwszym cyklu do 1 % w ostatnim miesiącu stosowania).

Tabtln I

Implant zawierający ooten noemogestrolu Schomrt miesiączkowanie w oiągu Dwunastu miesięcy stosowenie (N=80 kobiet)

Parametry	ŚroDnie	S.E.
i	2	3
Ilość epizodów krwawienie (+)	12,24	0,29
Średnio twenio krwawień (dni)	5,24	0,11
Łączne ilość Dni krwawienia	64,19	2,75
Łączne ilość Dni pl-mionic	7,24	1,50
Łączne ilość Dni krwawienie i plemienia	71,42	3,22

ciąg dalszy tabeli

1	2	3
Średni okres między dwoma kolejnymi okresami krwawienia (++)	24,51	0,60
Średni czas trwania cykli w dniach (+ + +)	29,80	0,60
Najdłuzszy epizod krwawienia (w dniach)	10,70	0,92
Najdłuzszy okres bez krwawienia (w dniach)	57,86	4,13

(+) epizod krwawienia z jednym lub kilkoma następnymi dniami krwawienia (z wyjątkiem plamień) (++) - okres bez krwawienia jest to okres między dwoma epizodami krwawienia (+ ++)- cykl obejmuje epizod krwawienia oraz okres bez krwawienia

Figura 2 przedstawia zmiany ciężaru ciała (n=77) oraz ciśnienia tętniczego (n=79) u kobiet noszących implant przez jeden rok. Widoczny jest statystycznie znaczący spadek ciśnienia skurczowego (p=0,02). Ciężar ciała wzrósł w znacznym stopniu średnio o 1,1 kg (p=0,05).

U kobiet noszących Implant przeprowadzono oznaczenie poziomu hormonu.

a) najpierw przeprowadzono dokładne oznaczenia progesteronu w drugim okresie cyklu u dwunastu podmiotów.

W trzydziestu sześciu cyklach poziom progesteronu wyższy od 3 ng/ml potwierdza wystąpienie owulacji. Wartości te przedstawiono w Tabeli 3.

b) U pięciu kobiet pobierano próbki do oznaczenia estradiolu 1 progesteronu podczas cyklu kontrolnego przez pierwsze pięć lub sześć cykli stosowania implantu, a następnie przez cykle jedenasty 1 dwunasty.

Przed implantacją wspomnianego implantu cykle były zawsze owulacyjne przy poziomie progesteronu w 18 i 24 dniu cyklu odpowiednio 8,1 ±4,2 ng/ml 1 10,l±3,5 ng/ml. Podczas stosowania Implantu octanu normegestrolu poziomy progesteronu ulegały obniżeniu, ale różnica w porównaniu z poziomami Inkluzji była znacząca dopiero od 24 dnia drugiego cyklu (p<0,05).

Generalnie najniższe poziomy osiągnięto podczas pierwszych czterech cykli stosowania. W dwunastym cyklu stosowania średnie wartości osiągnęły poziom normalny, odpowiednio 7,1± 1,1 i 15,6±4,7 ng/ml 18 1 24 dnia cyklu.

Podczas badanych trzydziestu ośmiu cykli u 24 podmiotów wykazano wystąpienie tylko jednej owulacji (poziom progesteronu wyższy lub równy 5 ng/ml) (64%).

Podczas pierwszych cykli stosowania u każdej z pięciu pacjentek poziomy progesteronu były zawsze niższe od 5 ng/ml. Podczas 12 cyklu poziomy progesteronu w osoczu były zawsze zgodne z wystąpieniem owulacji.

Z przedstawionych rezultatów wynika konkluzja, że implant o długości 35 mm, zawierający 48 mg normegestrolu jest efektywnym środkiem antykoncepcyjnym, nie powodującym braku miesiączki, co jak stwierdzono jest trudne do zaakceptowania przez kobiety.

Tolerancja, jak również ogólny stan ginekologiczny pacjentek były zadowalające.

Przykład II.

Przygotowano masę całkowitą, którą tworzy elastomer w ilości od 70 do 75% pochodnej poliorganosiloksanu, mającej silanolowe grupy końcowe i 24 do 29% krzemionki, zawierającą od 0,2 do 0,5% wybranego katalizatora. Jednocześnie przygotowano mieszaninę zawierającą 50% składnika czynnego o wzorze I, II lub III, zawieszonego w rozpuszczalniku hydrofitowym i całość dokładnie wymieszano z 50% polldiorganosiloksanu.

Mieszaninę zawierającą składnik czynny wprowadzono do kompozycji tworzącej elastomer, stosując znane metody.

Całą mieszaniną zasilano wytłaczarkę, otrzymując ciągłą wytłoczkę, mającą średnicę między 2 a 3 mm, zależnie od typu implantu.

17612C

Wytłoczkę tę usieciowano umieszczając w wentylowanej suszarce w temperaturze między 30 a 80°C.

Następnie wytłoczkę pocięto na wybrane wymiary w celu otrzymania implantów o wyglądzie rurek, zawierających od 30 do 60 mg składnika czynnego.

Dla testów in vitro stosowano implant o przybliżonym ciężarze 120 mg, zawierający 25% składnika czynnego.

Przykład III. Badania uwalniania octanu normegestrolu (3,20-diokso-6-metylo-17a-hydroksy-19-norpregna-4,6-dien) in vitro w kilku implantach

Przeprowadzono porównanie szybkości uwalniania składnika czynnego, wprowadzonego do trzech różnych implantów typu matrycy i jednego implanta typu pojemnika.

Implanty te umieszczono w pojemnikach, zawierających znaną ilość wody, którą uprzednio przefiltrowano i odgazowano. Medium to zmieniano co 24 godziny, a testy trwały 4 dni.

Uwalniany w tym medium octan normegestrolu oznaczano za pomocą spektrofotometrii UV przy 296 nm. Dla każdego preparatu oznaczenie powtórzono trzy razy. Wynik wyrażono w postaci średniej z trzech oznaczeń w Mg składnika czynnego uwolnionego przez 24 godziny. Wyniki te zestawiono w Tabelach Ii i III.

Dwa z trzech implantów typu matrycy wykazywały bardzo podobny profil uwalniania przy uwalnianiu w stanie stacjonarnym 1l0 μ g/dzień. Na końcu 14 dni uwolnione zostało około 14% składnika czynnego.

Uwalnianie składnika czynnego z implantu typu pojemnika było dwa razy niższe. Jednakże we wszystkich przypadkach kinetyka była równoległa.

Trzeci implant typu matrycy posiadał profil uwalniania nieco różny, z bardzo ważnym natychmiastowym uwalnianiem.

Przykład IV. Otrzymywanie implantów typu matrycy na bazie kopolimeru etylen/octan winylu (EVA)

Wyniki badań uwalniania octanu normegestrolu in vitro

Implanty otrzymano przez zmielenie i przemycie EVA, następnie wysuszenie, zmieszanie z octanem normagestrolu w proporcjach 165 mg EVA na 55 mg składnika czynnego (to jest 3 części EVA na jedną część octanu normegestrolu). Homogenną mieszaninę wylano, wytłoczono i prasowano w temperaturach zawartych między 50 a 65°C, otrzymując cylindryczną wytłoczkę o średnicy 2,3 mm.

Wytłoczkę tę pocięto co 40 mm, otrzymując implant o żądanej długości. Miał on ciężar około 22O±l0 mg i zawierał 55 mg octanu normegestrolu (±5 mg).

Matryca ta jest gotowa do powleczenia porowatą błoną w celu kontrolowania szybkości uwalniania (PDMS lub EVA).

Badanie uwalniania z matrycy

Każdy implant umieszczono w pojemniku o objętości 20 ml, zawierającym wodę dejonizowaną (na 24 godziny).

Medium to wymieniano co 24 godziny, a doświadczenie trwało, zależnie od testu, od 15 do 31 dni. Zawartość octanu normegestrolu w medium oznaczano spektrofotometrycznie przy 296 nm.

Wyniki wyrażono w Mg składnika czynnego, uwalnianego w ciągu 24 godzin. Wyniki te zestawiono na Figurze 4 w porównaniu z implantem na bazie kopolimeru EVA. Wykazują one regularność uwalniania składnika czynnego po kapsułkowaniu błoną porowatą i jednocześnie wolniejsze uwalnianie octanu normegestrolu w funkcji czasu.

176 120

Przykład V. Otrzymywanie implantów typu matrycy na bazie kopolimeru octan winylu/etylen umieszczonego w rurce z polidimetylosiloksanu

Matrycę otrzymano przez zmielenie i przemycie EVA, następnie wysuszenie, zmieszanie z octanem normgestrolu w proporcjach 165 mg EVA na 55 mg składnika czynnego (to jest 3 części EVA na jedną część octanu normegestrolu). Homogenną mieszaninę wylano, wytłoczono i prasowano w temperaturach zawartych między 50 a 65°C, otrzymując cylindryczną wytłoczkę o średnicy 2,3 mm.

Tak otrzymaną matrycę wprowadzono do rurki z polidimetylosiloksanu czystości medycznej (Silastic), którą zamknięto na dwóch końcach jałowym klejem Silastic typ A, adhezyjnym klejem silikonowym do zastosowań medycznych.

Gotowy implant ma średnicę 3 mm i skład się z matrycy cylindrycznego kształtu z kopolimeru octan winylu/etylen, mającej około 2,3 mm średnicy i 40 mm długości.

Długość całkowita po zamknięciu klejem na obu końcach wynosi 42 mm.

Badanie uwalniania

Przeprowadzono je stosując sposób postępowania i dawkowania opisany w Przykładzie III.

Wyniki wyrażono w Mg octanu normegestrolu uwalnianego w ciągu 24 godzin.

Wyniki te są przedstawione na Figurze 5 w porównaniu z wynikami otrzymanymi dla matrycy na bazie tylko EVA.

Tabela II

UWALNIANIE OCTANU NORMEGESTROLU (w/zg/dzień) Z IMPLANTÓW TYPU MATRYCY (F 7571-113-11: F 7571-113-13: F 7571-113-15) oraz typu zbiornika (implant THERAMEX) według wynalazku

Dzień	F7571-113-11	F7571-113-13	F7571-113-15	Implant THERAMEX
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	142,9	206,7	146,1	71,4
3	128,4	209,2	132,0	65,5
7	492,6	663,7	49Ó,Ó	201,5
8	111,9	189,2	116,5	54,4
9	113,7	187,5	114,2	55,5
10	113,0	181,8	113,9	54,5
13	325,8	444,0	344,4	143,0
14	107,9	130,5	109,4	50,1

Tabela III

SKUMULOWANE UWALNIANIE (w /zg) OCTANU NORMEGESTROLU Z IMPLANTÓW TYPU MATRYCY (F 7571-113-11: F 7571-113-13: F 7571-113-15) oraz typu zbiornika (implant THERAMEX) według wynalazku

Dzień	F7571-113-11	F7571-113-13	F7571-113-15	Implant THERAMEX
i	2	3	4	5
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	327,3	416,9	332,1	171,8

ciąg dalszy tabeli na str 14

176 120 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5
3	455,7	626,1	464,1	240,3
7	948,3	1289,8	954,1	441,8
8	1060,2	1479,0	1070,6	496,2
9	1173,9	1666,5	1184,8	551,7
10	1286,9	1848,3	1298,7	606,2
13	1612,7	2292,3	1643,1	749,2
14	1720,6	2422,8	1752,5	799,3

Γ76 120

176 120

Ciężar ciała podczas stosowania implantu octanu normegestrolu

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny, będący implantem podskórnym zapewniającym przedłużoną antykoncepcję, w postaci rurki wykonanej z polimerycznego materiału biokompatybilnego i nadającego się do sterylizacji oraz zawierający składnik czynny, znamienny tym, że zawiera od 30 do 80 mg składnika czynnego, będącego pochodną 3-podstawionego 6-metylo-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienu, wybraną z grupy składającej się z:

a) 3,20-diokso-6-metylo-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym I w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę acylową organicznego kwasu karboksylowego alifatycznego, aromatycznego lub cyklicznego, o 2 do 16 atomach węgla,

b) 3-ÓR2-6-metyio-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym II w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej a R2 oznacza wodór, grupę acylową kwasu karboksylowego lub rodnik alkilowy mający od 1 do 8 atomów węgla i,

c) 3-R3R4-6-metylo-1.7A -ORi-20-okso-'19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym III ch₃

ORi ch₃ (III) w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a R3 i R4 tworzą razem grupę oksyiminową o wzorze =N-O-Rs, gdzie R5 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o 1 do 5 atomach węgla lub grupę karboksyalkilową lub grupę alkilenodioksylową, która jest ewentualnie podstawiona, lub każdy z podstawników R3 i R 4 oznacza niższy rodnik alkoksylowy o 1 do 5 atomach węgla.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik czynny w postaci zmikronizowanej, mikrokrystalicznej lub podstawowej.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera 3,20diokso-6-metylo-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dien, w którym Ri oznacza wodór lub alifatyczną grupę acylową organicznego kwasu karboksylowego.
4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera 3,20diokso-6;metylo- 17a-hydroksy- l9-norpregna-4,6-dien.
5. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera 3,20diokso-6-metylo-17a-acetoksy-19-norpregna-4,6-dien.
6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimeryczny biokompatybilny i nadający się do sterylizacji zawiera dimetylopolisiloksan.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik aktywny w ilości od 45 do 65 mg.
8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że implant jest wykonany częściowo z materiału polimerycznego o kształcie cylindrycznym, którego długość jest zawarta między 20 a 50 mm, a średnica między 2 a 4 mm.
9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jest wykonany częściowo z materiału polimerycznego na bazie kopolimeru etylen/octan winylu (EVA), którego długość jest zawarta między 20 a 50 mm a średnica między 2 a 4 mm.
10. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jest wykonany częściowo z materiału polimerycznego na bazie kopolimeru etylen/octan winylu (EVA), którego długość jest zawarta między 20 a 50 mm, a średnica między 2 a 4 mm.
11. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego będącego implantem podskórnym polegający na wytworzeniu rurki z polimerycznego materiału biokompatybilnego i nadającego się do sterylizacji, wypełnieniu jej substancją aktywną, sklejeniu rurki i sterylizacji, znamienny tym, że pustą rurkę z materiału polimerycznego biokompatybilnego i nadającego się do sterylizacji, korzystnie wybranego z grupy składającej się z materiału polimerycznego na bazie kopolimeru etylen/octan winylu i dimetylopolisiloksanu, korzystnie o średnicy 2 - 4 mm tnie się na długość od 20 do 5C mm, kanał wewnętrzny wypełnia się efektywną ilością od 30 - 80 mg składnika czynnego będącego pochodną 3-podstawionego

6-metylo-l7a-ORi-2C-okso-19-norpregna-4,6-dienu, wybraną z grupy składającej się z:

a) 3,20-diokso-6-metylo-17a-ORi-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym I w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę acylową organicznego kwasu karboksylowego alifatycznego, aromatycznego lub cyklicznego, o 2 do 16 atomach węgla

b) 3-0R2-6-metylo-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym II

17ι6 120 w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej a R2 oznacza wodór, grupę acylową kwasu karboksylowego lub rodnik alkilowy mający od 1 do 8 atomów węgla i

c) 3 -R3R4-6-metylo-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym III w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a R3 i R4 tworzą razem grupę oksyiminową o wzorze =N-O-Rs, w którym R5 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o 1 do 5 atomach węgla lub grupę karboksyalkilową lub grupę alkilenodioksylową, która jest ewentualnie podstawiona, lub każdy z podstawników R3 i R4 oznacza niższy rodnik alkoksylowy o 1 do 5 atomach węgla, w postaci zmikronizowanej, mikrokrystalicznej lub podstawowej, po czym końce rurki zamyka się specjalnym klejem i sterylizuje rurkę środkami fizycznymi.
12. Sposób wytwarzania środkafannaceutaczueyo Nedącego implantem podskórnym polegający na połączeniu polimeryoznego materiału biokompatybilnego, nadającego się df sterylizacji, z substancją aktywną i sterylizacji, znamienny tym, żo kopolimer etylon/octan winylu miesza się z efektywną ilością od 30-80 mg składnika czynnego będącego pochodną

3-podstawionogo 6-metylo-l7a-ORi-20-okso-19-norprognc-4,6-aienu, wybraną z grupy składającej się z:

a) 3,20-diokso-6-metylo-17a-ORiil9-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym I

176 120 w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę acylową organicznego kwasu karboksylowego alifatycznego, aromatycznego lub cyklicznego, o 2 do 16 atomach węgla

b) 3-OR.2-6-metyio-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym II w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej a R2 oznacza wodór, grupę acylową kwasu karboksylowego lub rodnik alkilowy mający od 1 do 8 atomów węgla i

c) 3-R3R.--6-metylo-17a-ORi-20-okso-19-norpregna-4,6-dienów o wzorze ogólnym III w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a R3 i R4 tworzą razem grupę oksyiminową o wzorze =N-O-Rs, w którym R5 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o 1 do 5 atomach węgla lub grupę karboksyalkilową lub grupę alkilenodioksylową, która jest ewentualnie podstawiona, lub każdy z podstawników R3 i R4 oznacza niższy rodnik alkoksylowy o 1 do 5 atomach węgla, w postaci zmikronizowanej, mikrokrystalicznej lub podstawowej, a następnie mieszaninę wylewa się, wytłacza i prasuje a tak otrzymaną wytłoczkę o średnicy 2 do 4 mm i długości 20 do 5θ mm wprowadza się do rurki z dimetylopolisiloksanu i końce tak utworzonego członu skleja się klejem silikonowym i poddaje sterylizacji środkami fizycznymi.