JPH08506332A

JPH08506332A - テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法

Info

Publication number: JPH08506332A
Application number: JP6517630A
Authority: JP
Inventors: ノバック，バンス; ウォード，ニール; ハンソン，ジョン・クリストファー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-02-05
Filing date: 1994-02-01
Publication date: 1996-07-09
Also published as: WO1994018178A1; US5525733A; GB9302331D0; EP0682658A1

Abstract

(57)【要約】構造式（１）［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の製法てあって、構造式（II）：Ｍ⁺Ｎ₃ ^-［式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味する］で示されるアジドを、構造式（III）：ＮＣＣＯ₂Ｒ¹［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）における記載と同意義である］で示される化合物と反応させ、構造式（IV）［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｍは構造式（II）の記載と同意義である］で示される中間体の塩を形成させ、つづいて塩（IV）を遊離テトラゾール（Ｉ）にまたはその水和物もしくは溶媒和物に変換することからなる製法。

Description

【発明の詳細な説明】テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法本発明は治療上有効な物質、特に５−α−レダクターゼの阻害剤としてまたはロイコトリエンアンタゴニストとして有用なベンゾピラン化合物の製造に有用なあるテトラゾール化合物を製造する新規方法に関する。本発明はさらに新規な塩の形態のテトラゾール化合物およびその製法に関する。テトラゾール環により置換されているベンゾピラン化合物が、先行文献、例えば、ＥＰ０１７３１５６−Ａに記載されている。加えて、非公開英国特許出願第９２２４９２２．６号（１９９２年１１月２７日出願）は、ＥＰ０１７３１５６−Ａの化合物のうち、特に構造式（Ａ）：［式中、Ｒ¹は、とりわけ、Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_2-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニルまたはカルボキシル基であり、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ²およびＲ³は、例えば、水素を意味する］で示される化合物の製法であって、構造式（Ｂ）：の対応する中間化合物を環化することからなる、新規製法を開示する。構造式（Ｂ）の化合物は、構造式（Ｃ）：の化合物を、構造式（Ｄ）：［式中、Ｚは脱離基を意味する］で示されるテトラゾール誘導体またはその塩と反応させることにより製造されると記載されている。例えば、Ｚがｉ−ブトキシ基である化合物（Ｄ）は、対応するテトラゾール−５−カルボン酸ジナトリウム塩をクロロギ酸ｉ−ブチルと反応させ、つづいて酸性条件下で後処理することにより製造されると記載されている。例えば、溶液形だけの５−テトラゾールカルボン酸エチルのナトリウム塩の製造が、ある文献（オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Austra lian Journal of Chemistry）（１９８４）３７，２４５３−２４６８）に記載されているが、化合物（Ｄ）の塩の製造は、特に、ＧＢ９２２４９２２．６に記載されていない。特に、ＧＢ９２２４９２２．６に記載の方法は、構造式（Ａ１）：の化合物を製造するのに用いられる。本明細書に記載の新規方法を用いることによって、テトラゾール化合物（Ｄ）およびその塩を高収率および高純度で製造し、公知製法に付随する望ましくないアジド副生成物の製造が回避できることが見いだされた。したがって、本発明は、第１の態様にて、構造式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の製法であって、構造式（II）：Ｍ⁺Ｎ₃ ^- ［式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味する］で示されるアジドを、構造式（III）：ＮＣＣＯ₂Ｒ¹ ［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）における記載と同意義である］で示される化合物と合し、構造式（IV）：［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｍは構造式（II）の記載と同意義である］で示される中間化合物を形成させ、つづいて塩（IV）を遊離テトラゾール（Ｉ）にまたはその水和物もしくは溶媒和物に変換することからなる製法を提供する。適当には、アルカリ金属原子Ｍは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムを包含する。好ましくは、Ｍはナトリウムまたはカリウムである。適当には、構造式（II）と（III）の化合物の間の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下、外界温度および用いる溶媒の還流温度の間で、反応が完了するのに要する間は実施する。適当な溶媒は、２，６−ルチジンを包含し、適当な酸はトリフルオロ酢酸を包含する。中間塩（IV）を介して構造式（Ｉ）のテトラゾール誘導体を製造するこの方法は、既知の方法よりもより効果的かつ安全な式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。ＥＰ０３２３８８５に記載のテトラゾール誘導体の製造は低収量であり、ケム・バル（Chem.Ber.）（１９８５）１０８，８８７に記載の方法は、大規模な用途について該方法を不適当とする蒸発乾固のような潜在的危険工程からなる非常に煩雑な方法である。本発明の方法において、塩（IV）は容易に該混合物から沈殿し、望ましくない危険な副生成物（およびその後の反応にて再使用できる未反応の出発物質）が後に残り、ついで高純度のテトラゾール（Ｉ）に変換できる。塩（IV）のテトラゾール（Ｉ）への変換は、例えば、以下の実施例において記載するように、酸（例、希塩酸）で処理することにより達成できる。塩（IV）を介する構造式（Ｉ）のテトラゾールの製造は非常に効率的な方法であり、構造式（Ｉ）の”遊離”テトラゾールの有利、安全かつ効率的な製造を供給することで構造式（Ｉ）のテトラゾールの塩の広範な一般的製法を提供する。したがって、本発明は、さらなる態様において、構造式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキル、およびＸはイオンを意味する］で示される化合物の製法であって、該化合物が固体形であることを特徴とする、構造式（Ｉ）の化合物をＸイオンの供給源を付与する化合物と反応させることからなる製法を提供する。好適なＲ¹基は構造式（Ｉ）に記載されているとおりである。適当なＸイオンは、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属イオン；カルシウムおよびマグネシウムのようなII群のイオン；および構造式：Ｎ⁺（Ｒ）₃（ここに、各Ｒ基は水素またはＣ_1-6アルキルである；ただし、３個のＲ基をすべて水素とすることはできない）を包含する。別のＸ基は当業者にとって明らかである。Ｘイオンの供給源を付与する適当な化合物は当業者に明らかであり、例えば、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、アルカリ−２−ヘキサン酸の塩、特に後記するようなエチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムのような可溶性イオンアルカン酸塩を包含する。別のイオン供給源は、例えば、ヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ハライド、トリフルオロ酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属アセタート、および適当なＸイオンを充填したイオン交換樹脂を包含する。塩（Ｖ）は遊離テトラゾール（Ｉ）から製造できるだけでなく、異なる塩（Ｖ）を変形すること、例えば、適当なアニオン交換樹脂を用いるアニオン交換によっても製造できる。かくして、Ｘイオンの供給源は、実際、構造式（Ｖ）の化合物その物であってもよい。構造式（Ｉ）の塩は固体形にて単離でき、それ自身が非常に安定であり、純粋な形態にて容易に移送できることが判明した。したがって、さらに別の態様にて、本発明は、固体形であることを特徴とする、構造式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキル、およびＸはイオンを意味する］で示される化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。Ｒ¹およびＸの適当な基は前記のとおりである。次に実施例を用いて本発明を説明する。温度は摂氏で記録する。実施例１シアノギ酸エチルより出発する５−テトラゾールカルボン酸エチルの無水ナトリウム塩２，６−ルチジン（１１５ｍｌ）を窒素下にて攪拌し、トリフルオロ酢酸（２０．５ｍｌ）を１５分間にわたって、氷浴中にて冷却することにより温度を＋５〜＋１０℃に維持しながら注意して加えた。粉末ナトリウムアジド（１７．８ｇ）を、つづいてシアノギ酸エチル（２４．８ｇ）を加え、反応混合物をゆっくりと約８０℃に加熱した。該混合物を７５〜８０℃で５．５時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過した。白色結晶を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、一定重量まで真空下で乾燥させた。ナトリウム塩の収量：３４．３７ｇ（８３．８％）ｈｐｌｃ分析による純度：９５．３％（ナトリウム塩）アジド含量：検出されず、＜０．１％実施例２５−テトラゾールカルボン酸エチルの精製実施例３（ａ）の記載にしたがって製造した、ナトリウム塩中間体（純物質３３ｇに相当）を飽和ブライン（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合液に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（５．２ｇ）を加えた。該混合物を約１０℃に冷却し、冷却しながら濃塩酸（６０ｍｌ）で注意して処理した。さらに塩化ナトリウムを加えて水相を飽和させた。相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル相をロータリーエバポレーターで約６５ｇまで蒸発させ、トルエン（６５ｇ）で処理した。該混合物を約６５ｇまで再度蒸発させ、結晶固体の生成物の懸濁液を得た。この物質を濾過収集し、トルエンで洗浄して乾燥させた。収量: ２５．６ｇ（８９．６％）ｈｐｌｃ分析による純度：９９．５％（遊離エステル）実施例３シアノギ酸エチルより出発する５−テトラゾールカルボン酸エチルのカリウム塩ａ）ナトリウム塩中間体２，６−ルチジン（１１５ｍｌ）を窒素下にて攪拌し、氷浴中に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０．５ｍｌ）を１５分間にわたって、温度を＋５〜＋１２℃ に維持しながら注意して加え、つづいてナトリウムアジド（１７．８ｇ）を加え、該混合物を十分に攪拌した。ついで、シアノギ酸エチル（２４．８ｇ）を約２分間にわたって加え、反応混合物をゆっくりと約８０℃に加熱した。該混合物を７５〜８０℃で３．５時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過した。白色結晶を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。ナトリウム塩の収量：３４．０ｇ（８２．９％）ｈｐｌｃ分析による純度：９５．５％（ナトリウム塩）ｂ）カリウム塩への変換ａ）にて製造したナトリウム塩は微量の未反応ナトリウムアジドおよび少量の別の不純物を含有した。これらを除去し、該物質を、以下のように、カリウム塩に変えた：ナトリウム塩中間体（１４ｇ）を氷冷水（５０ｍｌ）に溶かし亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ）で処理した。ついで濃塩酸（１５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）の混合物を温度を５℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。混合物を１５分間攪拌し、ついで尿素（１．６ｇ）で処理し、過剰な亜硝酸を分解した。ガス放出が沈静化したならば、溶液を塩化ナトリウム（３０ｇ）で飽和し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。水相をさらに酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合した酢酸エチル抽出液を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、攪拌しながら硫酸マグネシウム（３０ｇ）で３０分間乾燥させた。該混合物を濾過し、乾燥剤を酢酸エチルで洗浄し、合した濾液および洗浄液をゆっくりと２−エチルヘキサン酸カリウムの２−プロパノール（５０ｍｌ）中２．１６Ｍ溶液で処理した。該混合物を１０分間攪拌し、結晶を濾過により収集し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で洗浄し、一定重量まで真空乾燥した。収量：１２．９ｇｈｐｌｃ分析による純度：９９．９％（カリウム塩）実施例４シアノギ酸エチルから出発する５−テトラゾールカルボン酸エチルのナトリウム塩の水和物結晶ａ）ナトリウム塩中間体２，６−ルチジン（１００ｍｌ）を窒素下にて攪拌し、氷浴中に冷却した。トリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を１５分間にわたって、温度を＋５〜＋１２℃に維持しながら注意して加え、つづいてナトリウムアジド（１７．８ｇ）を加え、該混合物を１５分間十分に攪拌した。ついで、シアノギ酸エチル（２４．８ｇ）を約３分間にわたって加え、反応混合物をゆっくりと約８０℃に加熱した。初期発熱後、温度が９４℃に達し、該混合物を８０℃で４．０時間攪拌し、室温１０ ℃に冷却し、濾過した。白色結晶を少量の２，６−ルチジンで洗浄し、ついで酢酸エチル（１３０ｍｌ）でスラリーにした。該生成物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。ナトリウム塩の収量：３９．４ｇ（９６．０％）ｈｐｌｃ分析による純度：９０．０％（ナトリウム塩）ｂ）ナトリウム塩水和物該ナトリウム塩（３０ｇ）および亜硝酸ナトリウム（１．７５ｇ）を水（７５ｍｌ）に溶かし、酢酸エチルで覆い、１０℃に冷却した。ついで、２Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）を攪拌しながらゆっくりと加え、該混合物を３０分間攪拌し、２０℃ に昇温した。相を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、さらに酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル相を２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３１．０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中溶液でゆっくりと処理し、細針状物として生成物を沈殿させた。これらを収集し、酢酸エチルで洗浄し、風乾した。該生成物はＸ−線粉末回折により結晶であることがわかった。ピークを２．５〜３４．５゜の２θで記録した。以下のｄ値（Å単位）が観察された：１４．４１８、８．２７７、７．２１０、７．０３０、５．４６０、４．９８３、４．８１１、４．６１３、４．３９１、４．０８６、３．８８０、３．６８６、３．５３２、３．２８９、３．１６３、３．０９０、２．９２２、２．７４１および２．６７２その赤外線吸収スペクトルは、実施例１の生成物のスペクトルとは有意に異なり、３５６５および３９３５ｃｍ^-1で水が結合していることによる強いバンドを示した。収量：３１．８ｇｈｐｌｃ分析による純度：８１．９％（ナトリウム塩）［二水和物の場合の理論値８２％］実施例５水和物からの５−テトラゾールカルボン酸エチルの無水ナトリウム塩実施例４の水和物を真空乾燥し、重量が１７．７％減少した。該生成物は実施例７の生成物の赤外線吸収スペクトルと区別できないスペクトルを示した。実施例６単離エステルおよびナトリウムエトキシドからの５−テトラゾールカルボン酸エチルの無水ナトリウム塩エタノール中のナトリウムエトキシド（２１％重量／重量溶液、３．５６ｇ）を５−テトラゾールカルボン酸エチル（１．５５ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、２０分間攪拌し、濾過した。生成物をフィルター上冷エーテルで洗浄し、乾燥した。収量：１．６４ｇｈｐｌｃ分析による純度：９３％（ナトリウム塩）実施例７単離エステルおよび２−エチルヘキサン酸ナトリウムからの５−テトラゾールカルボン酸エチルの無水ナトリウム塩５−テトラゾールカルボン酸エチル（５．０ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶かし、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６．５ｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）中溶液と室温で攪拌しながら約３０分間にわたって処理した。白色懸濁液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。該生成物をフィルター上酢酸エチルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥した。収量：５．６０ｇ（９７％）該生成物はＸ−線粉末回折によれば結晶であることがわかった。ピークを２．５〜３４．５°の２θで記録した。以下のｄ値（Å単位）を観察した：７．０３９、６．１３５、５．４６７、４．９８９、４．６１３、４．０８７、３．６８８、３．５３３、３．３９５、３．１６５、３．０８０、２．９６８、２．７４２および２．６７３赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）：特徴的な強いバンドが、１７３５、１７２８および１７１８ｃｍ^-1、（エステルのカルボニル）および１２３９、１２２０、１１７４、１１５８、１０５９、１０４１および１０２８ｃｍ^-1で観察された。元素分析：計算値（％）：Ｃ，２９．２８；Ｈ，３．０８；Ｎ，３４．１４；Ｎａ;１４．０１測定値（％）：Ｃ，２９．０８；Ｈ，２．９８；Ｎ，３３．８４；Ｎａ;１４．１０ｈｐｌｃ分析による純度：１００％（ナトリウム塩）実施例８単離エステルおよび２−エチルヘキサン酸カリウムからの５−テトラゾールカルボン酸エチルのカリウム塩５−テトラゾールカルボン酸エチル（５．０ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かし、２−エチルヘキサン酸カリウムの２−プロパノール（２０ｍｌ）中２．１６Ｍ溶液と室温で攪拌しながら約２分間にわたって処理した。付加を短時間で中断し、生成物を結晶化させた。該生成物を偏光顕微鏡で観察し、矩形柱からなることがわかった。これら生成物を濾過収集し、フィルター上酢酸エチル（２５ｍｌ、５０ｍｌ）で洗浄し、風乾した。収量：６．０ｇ（９４．６％）ｈｐｌｃ分析による純度：９９．７０％（カリウム塩）該生成物はＸ−線粉末回折によれば結晶であることがわかった。ピークを２．５〜３４．５°の２θで記録した。以下のｄ値（Å単位）を観察した：１０．７９３、７．６３２、７．４３１、７．１０７、６．５０３、５．９１７、５．２３６、４．８０８、４．２９１、３．９９４、３．８２１、３．７５７、３．７１４、３．６１０、３．５５３、３．４３５、３．２９８、３．２２９、３．１６６、３．０９８、３．０４６、３．０１０、２．８７０、２．７７４および２．６４６赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）：特徴的な強いバンドが、１７１８および１７０６ｃｍ^-1、（エステルのカルボニル）および１２３２、１１６９、１１５７、１０５８、１０４２および１０２０ｃｍ^-1で観察された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウォード，ニールイギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイエヌ、トンブリッジ、ニアー・リー、オールド・パウダー・ミルズ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ハンソン，ジョン・クリストファーイギリス国サリー・ケイティー18・５エックスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の製法であって、構造式（II）：Ｍ⁺Ｎ₃ ^- （II）［式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味する］で示されるアジドを、構造式（III）：ＮＣＣＯ₂Ｒ¹ （III）［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）における記載と同意義である］で示される化合物と反応させ、構造式（IV）：［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｍは構造式（II）の記載と同意義である］で示される中間化合物を形成させ、つづいて塩（IV）を遊離テトラゾール（Ｉ）にまたはその水和物もしくは溶媒和物に変換することからなる製法。２．Ｒ¹がＣ_1-4アルキルである請求項１記載の製法。３．Ｍがナトリウムまたはカリウムから選択される請求項２記載の製法。４．固体形の、構造式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいフュニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-6アルキル、およびＸはイオンを意味する；ただし、Ｘは各Ｒ基が水素である式Ｎ^-（Ｒ）₃以外のイオンである］で示される化合物またはその溶媒和物もしくは水和物。５．Ｘがアルカリ金属原子である請求項４記載の化合物。６．Ｘがナトリウムまたはカリウムである請求項５記載の化合物。７．構造式（Ｉ）の化合物をＸイオンの適当な供給源を有する化合物と反応させることからなる構造式（Ｖ）の化合物の製法。８．Ｘイオンの供給源を付与する化合物が２−エチルヘキサン酸である請求項７記載の製法。