JPH08506334A - 新規な複素環式アミノメチル‐４ ピペリジン誘導体、その調製および治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１）に相当する複素環式アミノメチル−４−ピペリジン誘導体、およびこれらの分子の治療上許容可能な塩。本発明は、一般式（１）の化合物の治療への使用およびこれの製造法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な複素環式アミノメチル−４ピペリジン誘導体、 その調製および治療への使用 セロトニン作動性レセプターのサブグループの一つである５−ＨＴ_1Aレセプタ ーは、重要な生理学的役割を果たす。また、書物″Brain 5-HT_1AReceptors:Beha v1oural and Neurochemical Pharmacology″（C．T．Dourish，S．Ahlenins，P ．H．Hutson監修；Ellis Horwood Ltd.，Chichester,1987）の様々な章に見られ るように、５−ＨＴ_1Aレセプターに作用する薬剤は、不安、鬱病、睡眠障害、脈 管および心血管障害の治療、および食物摂取の正常化（regularization）に有用 である。５−ＨＴ_1Aに作用する薬剤は、胃分泌の阻害剤であることも知られてい る（j．S．Gidda，J．M．Schaus，ＥＰ．第４５５，５１０Ａ２号、１９９１年 ）。 Centre de Recherche Pierre Fabreでなされた本発明の主題は、５−ＨＴ_1Aレ セプターに対する作動薬活性を付与された新規化合物、それらの調製およびそれ らの治療への使用である。 本発明の化合物は、一般式１に相当するものである。 上記式中、 Ａは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表し、 ｍは、０または１の値をとることができ、 Ｂは、カルボニル官能基（ＣＯ）またはメチレン（ＣＨ₂）を表し、 ｎは、０または１の値をとることができ、 Ｒは、Ｃ₃〜Ｃ₁₀の単環性または多環性シクロアルキル基を表す。 本発明は、一般式１の化合物の薬学上許容可能な無機または有機酸との塩にも 関する。用いられる酸は、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはフマル酸が挙げ られるが、これらに限定されるものではない。 本発明は、-般式１の化合物のラセミ混合物および各種鏡像異性体、および任 意の割合でのそれらの混合物にも関する。 一般式１においてＢがカルボニル基である化合物は、下記の反応スキームに従 って調製することができる。 上記式中、 Ａ、ｍ、ｎおよびＲは、前記定義の通りであり、 Ｘは、離核性基（nucleolugal group）、たとえばメチルスルホニルオキシ、 ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す。 出発アミン２および式３のピペリジンは、標準的方法を用いて得ることができ る。 一般式２の化合物と一般式３の化合物との反応は、溶媒、たとえばトルエン、 キシレン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの非存在下または存在下 にて、好ましくは５０℃〜２００℃の温度で、必要に応じて有機塩基、たとえば 第三アミンまたは無機塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存 在下にて行なわれる。Ｂがカルボニル官能基であるとき、一般式１に相当する一 般式４の化合物が、このようにして得られる。 一般式１においてＢがメチレンである化合物は、下記の反応スキームに従って 調製することができる。 上記式中、 Ａ、ｍ、ｎおよびＲは、前記定義の通りである。 前記の方法によって得られる一般式４の化合物の還元は、単純なまたは錯体の 水素化ホウ素またはアルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジボラ ン／エーテル錯体またはジボラン／メチルスルフィド錯体、あるいは任意の他の 同等な手段を用いて、不活性溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒド ロフラン中で行なわれる。 この還元は、室温で行なうことができ、あるいは溶媒の還流温度まで加熱する ことによって促進することができる。 Ｂがメチレンであるとき、一般式１に相当する一般式５の化合物が、このよう にして得られる。 下記の例は本発明を説明するものであるが、発明の範囲を限定するものではな い。 元素分析、およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、本発明によって得られ た生成物の構造を確認する。例１ ： １−（１−アダマンタンカルボニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチルアミノメチル）ピペリジン （化合物番号１０： Ａ＝Ｏ，ｍ＝１，Ｂ＝ＣＯ，ｎ＝０） 凝縮器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、アミン２（Ａ＝０、ｍ＝１）の２ ．７０ｇ（１．６３×１０^-2モル）およびトシレート３（ｎ＝０，Ｒ＝１−アダ マンチル、Ｘ＝ｐ−トルエンスルホニルオキシ）の７．０５ｇ（１．６３×１０^-2 モル）を加える。混合物を１５０℃に約２時間もっていく。この粗反応生成物 を、次にＣＨＣｌ₃ ５０ｍｌに溶解した後、１０％ＮＨ₄ＯＨ５０ｍｌで処理す る。水性相をＣＨＣｌ₃ ５０ｍｌで再抽出する。有機相を合わせて、ＮａＣｌ ／Ｈ₂Ｏの２×１００ｍｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過して 、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ ＝９０／１０；Ｒｆ＝０．５０）によって精製したところ、１−（１−アダマン タンカルボニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノメ チル）ピペリジン２．６０ｇが回収される。この生成物１．００ｇ（２．３５× １０^-3モル）を熱ＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解したものに、フマル酸０．２７ｇ（２ ．３３×１０^-3モル）を加える。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えて塩を沈澱さ せる。濾過後、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄して、乾燥させたところ、化合物１０のヘミ フマレート０．６０ｇが白色粉末の形態で得られる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅：４８２．６３。 融点：１２４〜１２５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９４〜１．０６（ｍ，ＣＨ₂，２Ｈ）；１．６ ７〜１．９９（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，１８Ｈ）；２．５１〜２．８７（ｍ，Ｃ Ｈ₂，６Ｈ）；３．９３〜４．３７（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，５Ｈ）；４．５０〜 ６．５０（大きな（large）ｓ，ＯＨおよびＮＨ，２Ｈ）；６．５４（ｓ，−Ｃ Ｈ＝，１Ｈ）；６．８３〜６．８５（ｍ，芳香族性（arom.）ＣＨ，４Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６９．６８；Ｈ７．９４；Ｎ５．８０ 実測値％ Ｃ６８．２３；Ｈ８．１０；Ｎ５．６８ 水％ １．３８ 補正値％ Ｃ６９．１８；Ｈ８．０６；Ｎ５．７６。例２ ： １−シクロヘキシルアセチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチルアミノメチル）ピペリジン（化合物番号１４：Ａ＝Ｏ，ｍ＝１，Ｂ＝ ＣＯ，ｎ＝１） 凝縮器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、アミン２（Ａ＝０、ｍ＝１）の４ ．０６ｇ（２．４６×１０^-2モル）およびトシレート３（ｎ＝１，Ｒ＝シクロヘ キシル、およびＸ＝ｐ−トルエンスルホニルオキシ）の９．７０ｇ（２．４６× １０^-2モル）を加える。混合物を１８０℃に約１２時間もっていく。次に、この 粗反応生成物をＣＨＣｌ₃５０ｍｌに溶解した後、１０％ＮＨ₄ＯＨ５０ｍｌで処 理し、抽出する。次に、有機相を１０％ＮＨ₄ＯＨ ２×５０ｍｌで洗浄した後 、ＮａＣｌ／Ｈ₂Ｏ ２×５０ｍｌで洗浄する。ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過して 、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ ＝９０／１０；Ｒｆ＝０．４２）によって精製したところ、１−シクロヘキシル アセチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノメチル）ピ ペリジン３．４０ｇ（８．８０×１０^-3モル）が得られる。この生成物を、熱C Ｈ₃ＯＨ１０ｍｌに溶解する。パラートルエンスルホン酸一水和物（１．３３ｇ ；７．００×１０^-3モル）のメタノール性溶液を加える。溶液を濃縮し、低温条 件下で塩を結晶化させる。濾過後、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄して、乾燥させたところ 、化合物１４のｐ−トルエンスルホネート３．２０gが白色粉末の形態で得られ る。 Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓ：５５８．７４。 融点：２１６〜２１７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３４ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７６〜２．０９（ｍ，ＣＨ₂，１６Ｈ）；２． ２７（ｓ，ＣＨ₃，３Ｈ）；２．３７〜４．７４（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，１３Ｈ ）；６．７８（ｓ，芳香族性ＣＨ，４Ｈ）；７．０８（d，芳香族性ＣＨ，Ｊ_HH ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）； ７．６４（ｄ，芳香族性ＣＨ，Ｊ_HH＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．９０〜９．４５ （大きなｓ，ＯＨおよびＮＨ，２Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６４．４９；Ｈ７．５８；Ｎ５．０１；Ｓ５．７４ 実測値％ Ｃ６４．７１；Ｈ７．６２；Ｎ５．１２；Ｓ５．８４。例３ ： １−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチルアミノメチル）ピペリジン（化合物番号１５： Ａ＝Ｏ，ｍ＝ １，Ｂ＝ＣＨ₂，ｎ＝１） この反応は、不活性雰囲気下にて行なう。１００ｍｌ三つ口フラスコ（three- necked flask）に、ＬｉＡｌＨ₄０．２９ｇ（７．６３×１０^-3モル）を無水Ｔ ＨＦ１０ｍｌに入れた液を加える。化合物１４の１．９７ｇ（５．１０×１０^-3 ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶解したものを、０℃で滴加する。室温で４８時間後 に、混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍｌおよび２Ｎ ＮａＯＨ５０ｍｌで処理する。有 機相を抽出した後、ＮａＣｌ／Ｈ₂Ｏ ２×５０ｍｌで洗浄する。有機相をＭｇ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（溶 離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝９０／９／１；Ｒｆ＝０．２６）に よって精製した後、１−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチルアミノメチル）ピペリジン０．４１ｇ（１．１０× １０^-3モル）を回収する。この生成物を熱 ＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌに溶解したものに、フマル酸（０．２０ｇ；１．７２×１０^- 3モル）のメタノール性溶液を加える。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加した後 、塩が低温で沈澱する。濾過後、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄し、乾燥したところ、化合 物１５のジフマレート０．４５gが白色粉末の形態で得られる。 Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₁₀：６０４．７００ 融点：２１４〜２１５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８５〜１．８５（ｍ，ＣＨ₂，１８Ｈ）；２． ５０〜４．３５（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，１３Ｈ）；６．５３（ｓ，−ＣＨ＝， ４Ｈ）；６．７９〜６．８９（ｍ，芳香族性ＣＨ，４Ｈ）；７．５０〜１０．５ ０（大きなｓ，移動性Ｈ，４Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６１．５７；Ｈ７．３３；Ｎ４．６３ 実測値％ Ｃ６１．９１；Ｈ７．２６；Ｎ４．７３。例４ ： １−シクロヘキシルアセチル−４−［（３，４−ジヒドロ−２［Ｈ］− １-ベンゾピラン−２−イル）メチルアミノメチル］ピペリジン（化合物番号１ ８ ： Ａ＝ＣＨ₂，ｍ＝１，Ｂ＝ＣＯ，ｎ＝１） 凝縮器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、アミン２（Ａ＝ＣＨ₂，ｍ＝１） ５．３４ｇ（３．２７×１０^-2モル）およびトシレート３（ｎ＝１，Ｒ＝シクロ ヘキシルおよびＸ＝ｐ−トルエンスルホニルオキシ）１０．１５ｇ（２．５８× １０^-3モル）を加える。混合物を１７０℃に約３時間もっていく。次に、この粗 反応生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂の１００ｍｌに溶解した後、１０％ＮＨ₄ＯＨの３×１ ０００ｍｌで処理する。次に、有機相をＮａＣｌ／Ｈ₂Ｏの２×１００ｍｌで洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグ ラフィ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝９０／９／１；Ｒｆ＝０ ．４５）によって精製する。化合物１８の ４．４１ｇ（１．１×１０²モル）が回収される。この生成物０．５１ｇ（１． ３３×１０^-3モル）を最少量の熱ＣＨ₃ＯＨに溶解したものに、パラートルエン スルホン酸０．２３ｇ（１．２１×１０^-3モル）をＣＨ₃ＯＨに溶解したものを 加える。溶媒を部分的に蒸発させる。イソプロピルエーテルを加えた後、塩が低 温条件下で沈澱する。濾過後、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄して、乾燥させたところ、化 合物１８のパラートルエンスルホネート０．４２ｇ（７．５４×１０^-4モル）が 白色粉末の形態で得られる。 Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ：５５６．７７。 融点：１６０〜１６２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４５ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８５〜１．３７（ｍ，ＣＨ₂，７Ｈ）；１．５ ４〜２．１５（ｍ，ＣＨ₂，１４Ｈ）；２．３５（ｓ，ＣＨ₃，３Ｈ）；２．４２ 〜４．６０（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，１０Ｈ）；６．７８〜７．０５（ｍ，芳香 族性ＣＨ，４Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ_HH＝８．０Ｈｚ，芳香族性ＣＨ，２Ｈ）； ７．７１（ｄ，Ｊ_HH＝８．０Ｈｚ，芳香族性ＣＨ，２Ｈ）；８．９０（大きなｓ ，移動性Ｈ，２Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６６．８７；Ｈ７．９６；Ｎ５．０３；Ｓ５．７６ 実測値％ Ｃ６７．２１；Ｈ８．０２；Ｎ５．０７ Ｓ５．７５例５ ： １−シクロヘキシルアセチル−４−（１，４−ベンゾオキサチアン−２ −イルメチルアミノメチル）ピペリジン（化合物番号２０：Ａ＝Ｓ，ｍ＝１，Ｂ ＝ＣＯ，ｎ＝１） 凝縮器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、アミン２（Ａ＝Ｓ，ｍ＝１）５． ７３ｇ（３．１６×１０²モル）およびトシレート３（ｎ＝１，Ｒ＝シクロヘキ シルおよびＸ＝ｐ−トルエンスルホニルオキシ）９．３ｇ（２．３６× １０^-2モル）を加える。混合物を１８０℃に約３時間もっていく。次に、この粗 反応生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂の１５０ｍｌに溶解した後、１０％ＮＨ₄ＯＨの３×１ ００ｍｌで処理する。次に、有機相をＮａＣｌ／Ｈ₂Ｏの２×１００ｍｌで洗浄 し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロ マトグラフィ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝９０／９／１；Ｒ ｆ＝０．４５）によって精製する。化合物２０の３．０４ｇが回収される。この 生成物０．９６ｇ（２．３３×１０^-3モル）を最少量の熱ＣＨ₃ＯＨに溶解した ものに、パラートルエンスルホン酸０．４０ｇ（２．１０×１０^-3モル）をＣＨ₃ ＯＨに溶解したものを加える。溶媒を部分的に蒸発させる。イソプロピルエー テルを加えた後、塩が低温条件下で沈澱する。濾過後、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄して 、乾燥させたところ、化合物２０のパラートルエンスルホネート１．１０ｇ（１ ．９１×１０^-3モル）が白色粉末の形態で得られる。 Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂：５７４．８１。 融点：１４９〜１５１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４２ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．４５〜１．３６（ｍ，ＣＨ₂，８Ｈ）；１．６ ８〜２．２３（ｍ，ＣＨ₂，１２Ｈ）；２．３６（ｓ，ＣＨ₃，３Ｈ）；２．７７ 〜４．８３（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，９Ｈ）；６．８４〜７．０６（ｍ，芳香族 性ＣＨ，４Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ_HH＝８．０Ｈｚ，芳香族性ＣＨ，２Ｈ）；７ ．７０（ｄ，Ｊ_HH＝８．０Ｈｚ，芳香族性ＣＨ，２Ｈ）；９．０４（ｓ，移動性 Ｈ，２Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６２．６９；Ｈ７．３６；Ｎ４．８７；Ｓ１１．１６ 実測値％ Ｃ６２．６６；Ｈ７．４２；Ｎ４．９１；Ｓ１１．２０。例６ ： １−シクロヘキシルアセチル−４−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン −２−イル）メチルアミノメチル］ピペリジン（化合物番号２４： Ａ＝ＣＨ２ ，ｍ＝０，Ｂ＝ＣＯ，ｎ＝１） 凝縮器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、アミン２（Ａ＝ＣＨ₂，ｍ＝０） １．２４ｇ（８．３１×１０^-3モル）およびトシレート３（ｎ＝１，Ｒ＝シクロ ヘキシルおよびＸ＝ｐ−トルエンスルホニルオキシ）３．２６ｇ（８．２８×１ ０^-3モル）を加える。混合物を１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに溶解した後、 ９０°〜１００℃に５時間もっていく。次に、この粗反応生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ １００ｍｌに溶解した後、１０％ＮＨ₄ＯＨ ３×１００ｍｌで処理する。次に 、有機相をＮａＣｌ／Ｈ₂Ｏ ２×１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 濾過して、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝９０／９／１；Ｒｆ＝０．３５）によって精製 する。化合物２４の０．８９ｇ（２．４０×１０³モル）が回収される。この生 成物を最少量の熱ＣＨ₃ＯＨに溶解し、パラートルエンスルホン酸０．４１ｇ（ ２．１５×１０^-3モル）をＣＨ₃ＯＨに溶解したものを加える。溶媒を部分的に 蒸発させる。イソプロピルエーテルを加えた後、塩が低温条件下で沈澱する。濾 過後、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄して、乾燥させたところ、化合物２４のパラートルエ ンスルホネート０．７１ｇ（１．３1×１０^-3モル）が白色粉末の形態で得られ る。 Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂・０．２８Ｈ₂Ｏ：５４７．７８。 融点：１５８〜１６０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４５cｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９０〜２．１４（ｍ，ＣＨ₂，１８Ｈ）；２． ３７（ｓ，ＣＨ₃，３Ｈ）；２．４０〜５．３１（ｍ，ＣＨ₂およびＣＨ，９Ｈ） ；６．７７〜６．９１（ｍ，芳香族性ＣＨ，２Ｈ）；７．０８〜７．２７ （ｍ，芳香族性ＣＨ，４Ｈ）；７．１９（d，芳香族性ＣＨ，Ｊ_HH＝８．０６Ｈ ｚ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，芳香族性ＣＨ，Ｊ_HH＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）；９． ０１（大きなｓ，ＮＨおよびＯＨ，２Ｈ）。 元素分析： 計算値％ Ｃ６６．３９；Ｈ７．８０；Ｎ５．１６；Ｓ５．９１ 実測値％ Ｃ６５．７５；Ｈ７．８４；Ｎ５．１２；Ｓ５．９９ 水％ ０．９３ 補正値％ Ｃ６６．３７；Ｈ７．８１；Ｎ５．１７；Ｓ６．０５。 下記の第１表は、合成した主生成物をまとめたものであるが、これは本発明の例 示であり、その範囲を制限するものではない。 本発明の化合物について薬理試験を行ない、治療上の活性を有する物質として の有用性を明らかにした。 従って、それらは、５−ＨＴ_1A型のセロトニン作動性レセプターに対する親和 性に関する検討の主題であった。 ５−ＨＴ_1Aレセプターに対する結合の検討は、SleightおよびPeroutka（Nauny n-Schniedeberg Arch．Pharmacol.，343， 106-116，1991）によって記述された ように行なう。これらの実験には、ラットの大脳皮質を用いる。脳を切開して、 皮質を４℃に保持したTｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２５℃ ）の２０倍容量中でホモジナイズする。ホモジネートを３９，０００×ｇで１０ 分間遠心分離し、遠心ペレットを等容の緩衝液に懸濁し、再度遠心分離する。同 様な条件下で再懸濁した後、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベーショ ンした後、再度遠心分離する。最終的なペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ ，ｐＨ７．４，２５℃）中にパルギリン（１０^-5Ｍ）、ＣａＣｌ₂（４ｍＭ）、 およびアスコルビン酸（０．１％）を含む反応緩衝液８０容量に懸濁させる。イ ンキュベーション媒質中の最終組織濃度は、１０ｍｇ／試験管である。 飽和（saturation）実験では、反応試験管には、様々な濃度の［³Ｈ］８−Ｏ Ｈ−ＤＰＡＴ ０．１ｍｌ（０．０６〜８ｎＭ）、反応緩衝液または５−ＨＴ０ ．１ｍｌ（１０^-5Ｍ、非特異的結合を測定するため）、および組織０．８ｍｌが 含まれている。 置換（displacement）実験は、S1eightおよびPeroutka（Naunyn-Schniederber g Arch．Pharcacol.， 343，106-116，1991）によって記述されたように行なう。 検討を行なう生成物の総ての希釈は、反応緩衝液中で行なう。反応試験管には、 ［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．２ｎＭ）０．１ｍｌ、６〜７種類の濃度（連 続１／１０希釈）の試験用生成物０．１ｍｌおよび組織０．８ｍｌが含まれる。 生成物の推定した親和性がナノモルの領域にあるときには、試験を行なう最低濃 度を１０^-11Ｍとし、生成物が推定した弱い親和性を有する場合には、最大試験 濃度は１０^-4Ｍとする。反応管を２３℃で３０分間インキュベーションした後、 Whatman GF/Bフィルターで真空で素早く濾過し、試験管をTｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝 液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２５℃）２×５ｍｌで洗浄する。フィルターで収集 した放射能を、シンチレーション液（Emulsifier Safe，Packard）４ｍｌを加え ることによって、液体シンチレーションで分析する。総ての実験は、３個の同一 のものを用いて行ない、少なくとも３回繰返し行なう。 解離定数（Ｋ_D）および放射性リガンドについての結合部位の最大数（Bmax） は、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤ非線形回帰プログラム（Biosoft）（MunsonおよびR odbard，Anal．Biochem.，107，220-239，1980）を用いて、飽和実験から算定す る。対照生成物の親和性定数（Ｋ_i）は、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮD非線形回帰プロ グラムを用いて置換実験から算定する。この方法では、Hill係数値は単一とは異 ならないと仮定している。置換実験からのデーターを、それぞれ単一および二重 部位モデルを用いて分析し、計算したＦにより、二重部位モデルが単一部位モデ ルで得たデーターより代表的であるかどうかを決定することができる。ｐＫ_i値 は、３〜５回実験の平均値±ＳＥＭの形態で示される。 第２表に、臨床的に用いられているBuspironeと比較した本発明の幾つかの誘 導体に対する５−ＨＴ_1AＰＫ_iを例として示す。 これらの実験の結果は、一般式１の化合物が、５−ＨＴ_1A型セロトニン作動性 レセプターに対して高い親和性を有することを示している。 本発明の化合物の中枢活性を、５−ＨＴ症候群を誘発する能力であって、前肢 の交互屈曲および伸張（相互前肢踏み：ＦＰＴ）、下唇収縮（ＬＬＲ）、および 動物の腹部表面がケージの床と接触しており、後肢が伸びている姿勢（平伏体位 ：ＦＢＰ）を特徴とする能力によって評価した。 ５−ＨＴ症候群の評価実験は、雄性ラット（Sprague Dawley）でF．C．Colpae rtらによって記述された方法（Drug Dev．Res.，26，21-48；1992）に従って行 なう。 第３表に、対照生成物であるBuspironeに対する本発明の幾つかの誘導体の有 功投与量（ＥＤ₅₀）を例として示している。 試験結果は、一般式１の化合物は５−ＨＴ_1A型のセロトニン作動性レセプター に対して高いイン・ビトロでの親和性を有することを示している。イン・ビボで は、これらは、前記レセプターに対して作動薬活性を示す。 従って、本発明の化合物は、不安、鬱病、睡眠障害の治療、および食物摂取の 正常化、胃分泌の調節、および脈管、心血管および脳血管系の障害、例えば高血 圧または片頭痛の治療に有用である。 これらの活性成分を含む医薬製剤は、経口、直腸または非経口、たとえばウエ ハースカプセル、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、溶液、シロップまたは飲用懸 濁液の形態に調剤することができ、かつ好適な賦形剤を含むことができる。 これらの製剤は、他の薬学上および治療上許容可能な活性成分と併用すること もできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 411/12 7602−4Ｃ (72)発明者 コーク，ウテール フランス国ビビエ‐レ‐モンターニュ、ロ ティスマン、デ、ミニョナード（番地な し) (72)発明者 ボノー，ベルナール フランス国ラガリッグ、ルート、ド、ピオ シュ、75

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の一般式１に対応する４−アミノメチルピペリジンの複素環式誘導体 、および治療上許容可能な無機または有機の酸とのそれらの塩およびラセミ混合 物、ならびに化合物の各種鏡像異性体、および任意の割合でのそれらの混合物。 上記式中、 Ａは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表し、 ｍは、０または１の値をとることができ、 Ｂは、カルボニル官能基（ＣＯ）またはメチレン（ＣＨ₂）を表し、 ｎは、０または１の値をとることができ、 Ｒは、Ｃ₃〜Ｃ₁₀の単環性または多環性シクロアルキル基を表す。 ２． 下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１項に記 載の一般式１の化合物。 １−シクロプロパンカルボニル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロプロピルメチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル アミノメチル）ピペリジン、 １−シクロブタンカルボニル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロペンタンカルボニル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロペンチルメチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル アミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘキサンカルボニル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘキシルメチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル アミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘプタンカルボニル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘプチルメチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル アミノメチル）ピペリジン、 １−（１−アダマンタンカルボニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチルアミノメチル）ピペリジン、 １−（１−アダマンチルメチル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロペンチルアセチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ルアミノメチル）ピペリジン、 １−（２−シクロペンチルエチル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘキシルアセチル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ルアミノメチル）ピペリジン、 １−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチルアミノメチル）ピペリジン、 １−（１−アダマンチルアセチル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチルアミノメチル］ピペリジン、 １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−４−（１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチルアミノメチル］ピペリジン、 １−シクロヘキシルアセチル−４−［（３，４−ジヒドロ−２［Ｈ］−１−ベン ゾピラン−２−イル）メチルアミノメチル］ピペリジン、 １−（２−シクロヘキシルエチル）−４−［（３，４−ジヒドロ−２［Ｈ］−１ −ベンゾピラン−２−イル）メチルアミノメチル］ピペリジン、 １−シクロヘキシルアセチル−４−（１，４−ベンゾオキサチアン−２−イルメ チルアミノメチル）ピペリジン、 １−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（１，４−ベンゾオキサチアン−２− イルメチルアミノメチル）ピペリジン、 １−（３−ノルアダマンタンカルボニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチルアミノメチル）ピペリジン、 １−（３−ノルアダマンチルメチル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチルアミノメチル）ピペリジン、 １−シクロヘキシルアセチル−４−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ ル）メチルアミノメチル］ピベリジン。 ３． Ｂがカルボニル官能基である、請求の範囲第１項または第２項に記載の 化合物の製造法であって、下記の一般式２のアミンを一般式３の化合物と反応さ せることを特徴とする、方法。 上記式中、 Ａ、ｍ、ｎおよびＲは、前記定義の通りであり、 Ｘは、離核性基たとえばメチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ またはｐ−トルエンスルホニルオキシを表し、 一般式４の化合物は、Ｂがカルボニル官能基を表すときには、一般式１の化合 物に相当する。 ４． 一般式２のアミンと一般式３の化合物との反応を、溶媒たとえばトルエ ン、キシレン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの非存在下または存 在下にて、好ましくは５０°〜２０℃の温度で、必要に応じて有機塩基たとえば 第三アミンまたは無機塩基たとえばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在 下にて行なうことを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の化合物の製造法。 ５． Ｂがメチレンである請求の範囲第１項または第２項に記載の記載の化合 物の製造法であって、一般式４の化合物を下記のスキームに従って還元すること を特徴とする、方法。 上記式中、 Ａ、ｍ、ｎおよびＲは、前記定義の通りであり、 一般式５の化合物は、Ｂがメチレンであるときには、一般式１の化合物に相当 する。 ６． 一般式４の化合物の還元を、単純なまたは錯体の水素化ホウ素またはア ルミニウム、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジボラン／エーテル錯体また はジボラン／メチルスルフィド錯体または任意の他の同等な手段によって、不活 性溶媒たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、室温および溶 媒の還流温度の間の温度で行なう、請求の範囲第５項に記載の化合物の製造法。 ７． 不安、鬱病、睡眠障害の治療、食物摂取の正常化、胃分泌の正常化、お よび脈管、心血管および脳血管障害たとえば高血圧または片頭痛の治療に有用な 新規医薬としての、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ８． 請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物を含むことを特徴とする 、医薬組成物。