JPH072770A

JPH072770A - 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物

Info

Publication number: JPH072770A
Application number: JP6098813A
Authority: JP
Inventors: Paul Caubere; コベールポール; Brigitte Jamart-Gregoire; ジャマル − グルゴワブリジット; Catherine Caubere; コベールカトリン; Jean-Guy Bizot-Espiard; − ギュイビゾ − エスピアールジャン; Pierre Renard; ルナールピエール; Gerard Adam; アダムジャラール
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1993-05-12
Filing date: 1994-05-12
Publication date: 1995-01-06
Also published as: FR2705095A1; ZA943255B; EP0624575A1; CA2123267A1; AU6197494A; NZ260505A; FR2705095B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】過酸化現象に由来又は関連する障害の治療又
は予防に有用な新規な置換インドール類を提供する。【構成】式（Ｉ）で表される化合物及び製剤許容され
る酸又は塩とのその付加塩、それらの製造方法ならびに
当該化合物又はその付加塩を含有する製剤組成物。〔式中、Ｒ_１は水素、（置換）Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基
を；Ｒ_２は（置換）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル基、（置換）
Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を；Ｒ_３はＣ_３〜Ｃ_８シク
ロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、
キノリル基等を；Ｒ^４は（置換）Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基
もしくはＲ_３で規定されているアリール基あるいはヘテ
ロアリール基等を；ＸはＯ又はＳを；Ｘ′はＯ，Ｓまた
はＨ_２を；表わし、あるいは−ＮＲ_２Ｒ_３がピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン等を表わす〕【効果】式（Ｉ）の化合物は心臓の虚血性障害、炎症
等の治療・予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は新規な置換インドール類、それら
の製造法及びそれら置換インドール類を含有する製剤組
成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−位が置換されたインドール類の幾つ
かの例が文献に示されている。即ち、特許ＥＳ−２０１
３３９１号明細書のフェルナンデツ−アルバレッツ（Ｆ
ｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｌｖａｒｅｚ）等による研究には
２−アミノメチル−５−メトキシインドール類のアレン
系及びアセチレン系化合物の、それらに対応するカルボ
キサミド類を出発原料としての製造法を開示されてい
る。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２５、２５７−
２６５（１９９０）において、これらの同じ化合物につ
いてモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）のＡ体及びＢ体
に関するそれらの抑制活性が同じ著者によって証明され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は過酸化現象に
由来し又はその現象と関連した障害、特に脳、腎臓又は
心臓の虚血性障害及び代謝障害、とりわけアテローム及
び動脈硬化症、並びに炎症の治療又は予防に有用な新規
な置換インドール類を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本出願人は、２−位が置
換された新規なインドール類がヒトのＬＤＬ（低密度リ
ポタンパク）類及び膜脂質類の酸化に対するそれらの特
定の抑制活性に基づく非常に価値のある薬理学的性質を
有することを発見した。

【０００５】更に具体的に述べると、本発明は一般式
（Ｉ）

【化２０】

【０００６】で表される新規なインドール類、それらの
可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、及び製剤上許容し得
る酸又は塩基との付加塩に関する。ただし、上記一般式
（Ｉ）において

【０００７】−Ｒ₁は水素及び所望によって１個又は２
個以上の後記で定義される基Ｒ₅によって置換されてい
る、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基
から選択され、

【０００８】−Ｒ₂は水素、所望によって１個又は２個
以上の基Ｒ₅によって置換されている、炭素原子数１〜
１２個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基及び所望によって
１個又は２個以上の基Ｒ₅によって置換されている、炭
素原子数３〜８個の脂環式基から選択され、

【０００９】−Ｒ₃は

【００１０】＊炭素原子数３〜８個の脂環式基、

【００１１】＊フェニル基及びナフチル基から選択され
るアリール基、並びに

【００１２】＊フリル基、チエニル基、チアゾリル基、
ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニ
ル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフ
ラニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基及ベンズイミダゾリ
ル基から選択されるヘテロアリール基

【００１３】から選択され、

【００１４】ここで、上記の脂環式基、アリール基及び
ヘテロアリール基は各々所望によって１個又は２個以上
の基Ｒ₅によって置換されていることが可能であり、

【００１５】−又は、Ｒ₂とＲ₃とは共に窒素原子に結
合されて

【００１６】ａ）式（ａ）：

【化２１】

【００１７】で表される基、

【００１８】ｂ）式（ｂ）：

【化２２】

【００１９】で表される基、及び

【００２０】ｃ）式（ｃ）：

【化２３】

【００２１】で表される基

【００２２】から選択される基を形成し、

【００２３】−Ｒ₄は水素、所望によって１個又は２個
以上の基Ｒ₅によって置換されている、炭素原子数１〜
５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、基Ｒ₃に関して記
載したものから選択されるアリール基及びヘテロアリー
ル基、アラルキル基、並びにアリール基及びヘテロアリ
ール基が前記で定義された通りであり、かつアルキル鎖
が炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のものであっ
て、その各々が所望によって１個又は２個以上の基Ｒ₅
によって置換されているヘテロアリールアルキル基から
選択され、

【００２４】−Ｒ₅はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アシル
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキ
サミド基、ハロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ
基及びジアルキルアミノ基から選択され、ここで上記の
アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ハロアルキル基、アルキル
アミノ基及びジアルキルアミノ基のアルキル鎖は炭素原
子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のものであり、

【００２５】−Ｒ₆は水素か、又は

【００２６】α）基：

【化２４】

【００２７】及び、β）基

【化２５】

【００２８】から選択される基のいずれかを表し、

【００２９】−Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は各々他とは
無関係に窒素、基ＣＨ又は基Ｃ−Ｒ _aを表し、

【００３０】−Ｒ_a及びＲ_bは同一又は異なる原子又は
基であって、各々他方とは無関係にハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、並びに各々炭素原子数１〜５個の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基、アルコキシ基及びハロアルキル基か
ら選択され、

【００３１】−ＴはＣＨ基及び窒素原子から選択され、

【００３２】−ＷはＯ及びＨ₂から選択され、

【００３３】−ｎ₁は０、１、２又は３であり、

【００３４】−ｎ₂はｎ₁に依存して０〜（３−ｎ₁）
の整数であり（０と最大値を含む）、

【００３５】−ｎ’は０〜（ｎ₁＋ｎ₁＋２）の値であ
り（０と最大値を含む）、

【００３６】−ｍは０、１、２、３及び４から選択さ
れ、

【００３７】−ｑ及びｑ’は各々他方とは無関係に０〜
５の値であり（０及び５を含む）、

【００３８】−ＸはＯ及びＳから選択され、そして

【００３９】−Ｘ’はＯ、Ｓ及びＨ₂から選択され、

【００４０】ただし、

【００４１】−Ｒ₂が水素を表すとき、Ｒ₃は４−位が
オキシ−２−ヒドロキシ（又はアルコキシ）−３−アミ
ノプロピル鎖で置換されたフェニル基も、２−位がカル
ボキシ基で置換されたフェニル基も表すことはできず、

【００４２】−Ｒ₂が水素を表し、Ｘが硫黄を表し、そ
してＲ₄がパラニトロフェニル基を表すとき、Ｒ₃は所
望によって置換されたアリール基を表すことはできず、
また

【００４３】−Ｒ₂とＲ₃とが共に窒素原子に結合され
て前記定義の式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択
される基を形成しているとき、−Ｘ−Ｒ₄は前記定義の
Ｏ−アルキル基を表すことはできない。

【００４４】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる製剤上許容し得る酸の内で、非限定例と
して、塩酸、燐酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン
酸、フマル酸、アルキルスルホン酸及び樟脳酸を挙げる
ことができる。

【００４５】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる製剤上許容し得る塩基の内で、非限定例
として、水酸化ナトリウム又は同カリウム、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、アルギニン及びリシンを挙げることができ
る。

【００４６】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法に
関する。この方法は次の点を特徴とするものである。即
ち、

【００４７】出発物質が式（ＩＩ）：

【化２６】

【００４８】で表される酸であり、この化合物を極性溶
媒中で、例えばエーテル中で適切な試剤、例えば五塩化
燐で対応するアシルクロリドに転化し、次いで式（ＩＩ
Ｉ）：

【化２７】

【００４９】（式中、Ｒ₂及びＲ₃は式（Ｉ）について
定義した通りである。）

【００５０】で表される第二アミンの作用に付して式
（ＩＶ）：

【化２８】

【００５１】（式中、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りで
ある。）

【００５２】で表されるアミドを得、そのインドール窒
素原子は、所望によって、脱プロトン化剤、例えば水素
化ナトリウムと式Ｂ−Ｒ’₁（式中、Ｂはハロゲン原子
又はサルフェート基を表し、そしてＲ’₁は所望によっ
て１個又は２個以上の基Ｒ₅によって置換されている、
炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表
す。）のアルキル化剤とによる適切な溶媒中での、例え
ばジメチルホルムアミド中での連続作用でアルキル化さ
れて式（ＩＶ’）：

【化２９】

【００５３】（式中、Ｒ’₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義
の通りである。）

【００５４】で表される化合物を生成させてもよく、

【００５５】ここで、上記の式（ＩＶ）及び（ＩＶ’）
の化合物の全体は−Ｘ−Ｒ₄がメトキシ基を表す場合の
式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｖａ）：

【化３０】

【００５６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の
通りである。）

【００５７】で表される化合物の全体を構成するもので
あり、

【００５８】この式（Ｖａ）の化合物は、望むならば、
これをルイス酸とアルキルチオールとの作用による、フ
ジタ（Ｆｕｊｉｔａ）等が述べる方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．、４５、４２７５（１９８０）］によるＯ−脱
メチル化反応に付して式（Ｖｂ）：

【化３１】

【００５９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の
通りである。）

【００６０】で表される化合物を得ることが可能であ
り、この反応はまた操作条件によって、かつ式Ｒ’₄−
ＳＨ（式中、Ｒ’₄は水素以外はＲ₄の可能な全ての意
味を有する。）のアルキルチオールを使用することによ
って式（Ｖｃ）：

【化３２】

【００６１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ’₄は前
記定義の通りである。）

【００６２】で表される化合物をもたらし、

【００６３】Ｒ’₄がベンジル基を表す場合の式（Ｖ
ｃ）の化合物の特定の例である式（Ｖｃ’）：

【化３３】

【００６４】で表される化合物の脱ベンジル化、化学的
還元又は触媒還元によって式（Ｖｄ）：

【化３４】

【００６５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の
通りである。）

【００６６】で表される化合物を得、

【００６７】前記式（Ｖｂ）の化合物は、所望によっ
て、これを普通のエーテル化反応に付して式（Ｖｅ）：

【化３５】

【００６８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の
通りであり、そしてＲ’は所望によって置換されてい
る、炭素原子数２〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、又はＲ ₄について記載されたものから選択されるア
リール基、アラルキル基、ヘテロアリール基若しくはヘ
テロアリールアルキル基を表す。）

【００６９】で表される化合物を生成させ、

【００７０】ここで、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ
ｃ）、（Ｖｄ）及び（Ｖｅ）の化合物の全体がＸ’が酸
素を表す場合の式（Ｉ）の化合物の特定の例である式
（Ｖ）：

【化３６】

【００７１】（式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は
前記定義の通りである。）

【００７２】で表される化合物の全体を構成するもので
あり、これら化合物は

【００７３】−ローエッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’
ｓｒｅａｇｅｎｔ）で処理することによってＸ’が硫
黄を表す場合の式（Ｉ）の化合物の特定の例である式
（Ｖ’）：

【化３７】

【００７４】（式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は
前記定義の通りである。）

【００７５】で表されるチオアミドに転化されるか、又
は

【００７６】−無水の溶媒中で、例えばジエチルエーテ
ル中で還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用
いてＸ’が基Ｈ₂を表す場合の式（Ｉ）の化合物の特定
の例である式（Ｖ’’）：

【化３８】

【００７７】（式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は
前記定義の通りである。）

【００７８】で表される化合物に還元され、

【００７９】ここで、上記の式（Ｖ）、（Ｖ’）及び
（Ｖ’’）の化合物の全体が式（Ｉ）の化合物の全体を
構成するものであり、これら化合物を精製し、所望によ
っては、慣用の分離法でそれらの立体異性体に分離し、
そして、望まれるならば、酸又は塩基との製剤上許容し
得るそれらの付加塩に転化する。

【００８０】式（ＩＶ）の化合物について述べた窒素原
子のアルキル化はまた式（ＩＩ）の出発化合物に対して
直接行うこともできる。この場合、得られる化合物は式
（ＶＩＩ）：

【化３９】

【００８１】（式中、Ｒ₁は前記定義の通りである。）

【００８２】であり、この化合物は次に塩基、例えば水
酸化カリウムの作用で加水分解されて式（ＶＩＩＩ）：

【化４０】

【００８３】（式中、Ｒ₁は前記定義の通りである。）

【００８４】で表される化合物を生成させ、この化合物
は次いで式（ＩＩ）の化合物に対すると同様の方法で処
理されて式（Ｉ）の化合物を生成させる。

【００８５】Ｒ₁が水素を表し、Ｒ’₂が前記定義のア
リール基を表し、Ｒ₃及びＲ₄が各各水素を表し、そし
てＸ及びＸ’が各々酸素を表す場合の式（Ｉ）の化合物
の特定の例である式（ＩＸ）：

【化４１】

【００８６】で表される化合物は５−ヒドロキシインド
ール−２−カルボン酸から得られ、そしてその化合物は
チオニルクロリドの作用で対応するアシルクロリドに転
化され、得られたアシルクロリドは次に式（Ｘ）：

【化４２】

【００８７】（式中、Ｒ’₂は前記定義の通りであ
る。）

【００８８】で表されるアミンで処理される。

【００８９】本発明の化合物は、驚くべきことに、非常
に著しい酸化防止性を示す。薬理学的研究によれば、特
に、これらの化合物は低密度リポタンパク（ＬＤＬ）類
及び膜脂質類の過酸化反応に対して特異性の顕著な保護
活性を有することが証明された。

【００９０】本発明の化合物はまた抗炎症活性も示し、
かつ血小板の抗凝集活性を有する。

【００９１】本発明の化合物は、しかして、膜脂質類の
過酸化現象を伴う障害において新規かつ特に有利な活性
を有する。かくして、これら新規な化合物はそのような
過酸化現象に由来する又は過酸化現象と関連した障害、
特に脳、腎臓又は心臓の虚血障害及び代謝障害、とりわ
けアテローム及び動脈硬化症、並びに炎症の治療又は予
防に使用することができる。

【００９２】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又は酸
若しくは塩基との製剤上許容し得るその付加塩を単独
で、或いは１種又は２種以上の不活性な無毒性の賦形剤
と組み合わせて含む製剤組成物にも関する。本発明によ
る製剤組成物の内でも、経口、非経口、経鼻、経直腸、
舌下、経眼又は経肺の各投与に適したもの、特に注射製
剤、エーロゾル、点眼薬、点鼻薬、錠剤、薄膜塗被錠
剤、糖剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセ
ル、クリーム、軟膏剤、皮膚用ゲル、坐薬等々を特に挙
げることができる。

【００９３】用量は患者の年令及び体重、投与ルート、
障害の性質及び関連治療に従って変わるが、２４時間当
たり０．５ｍｇ〜２ｇの範囲である。

【００９４】次の実施例は本発明を例証するものであ
る。ただし、これら実施例は本発明をいかなる点でも限
定するものではない。

【００９５】出発原料物質は容易に入手できるか、又は
公知の操作法で製造される。

【００９６】実施例１：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
（５−メトキシインドール−２−イル）カルボキサミド５−メトキシインドール−２−カルボン酸１ｇ（５．２
３ミリモル）を無水のジエチルエーテル６０ｍＬに加
え、次いで五塩化燐１．６４ｇ（７．８５ミリモル）を
加える。この溶液が透明になったら、その溶媒を真空蒸
発させる。その残分を無水のエーテル５０ｍＬに吸収さ
せ、これを続いて蒸発させ、次いでトリクロロメタン５
０ｍＬを用いて同じ操作を２回行う。得られた沈澱を再
び無水のエーテル５０ｍＬに溶解する。この溶液を氷浴
中で０℃まで冷却し、次いで乾燥ジオキサン１５ｍＬ中
のＮ−メチルアニリン１．１２ｇ（１０．４６ミリモ
ル）を滴下する。その溶液を室温で一晩撹拌し、次いで
その溶媒を真空蒸発させ、得られた沈澱をトリクロロメ
タン５０ｍＬに吸収させ、希塩酸溶液（１Ｎ）で洗浄
し、次いで水で４回洗浄する。次に、その有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、続いてその溶媒を真空蒸発さ
せる。得られた沈澱を次に石油エーテルで数回洗浄し、
そしてエタノールから再結晶化させる。収率：８６％。
融点：１９４℃。

【００９７】実施例２：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
（５−メトキシ−１−メチルインドール−２−イル）カ
ルボキサミド水素化ナトリウム１７４ｍｇ（７．６ミリモル）を不活
性雰囲気下で、０℃に冷却されたジメチルホルムアミド
１０ｍＬに加える。次に、実施例１で得られた化合物１
ｇ（３．８ミリモル）を滴下する。室温に戻した後、そ
の混合物を更に５分間撹拌し、その後硫酸ジメチル１．
４３ｇ（１１．４ミリモル）をゆっくり加える。１時間
３０分後、透明になったその溶液を加水分解し、１０％
水酸化アンモニウム水溶液で処理し、次いでジエチルエ
ーテルで抽出する。その有機相を常法で処理した後、予
想された化合物が酢酸エチル／石油エーテル（５０／５
０）の混合物から再結晶化される。収率：８４％。融
点：９４℃。

【００９８】実施例３：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
（５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−２−イル）
カルボキサミド前以て五酸化燐上で蒸留された塩化メチレン５ｍＬに溶
解した実施例２で得られた化合物５００ｍｇ（１．８ミ
リモル）を塩化アルミニウム３６０ｍｇ（２．７ミリモ
ル）とエタンチオール２．２ｇ（３６ミリモル）との０
℃に冷却された混合物に加える。この混合物を０℃にお
いて１時間撹拌した後、塩化アルミニウム１．５当量及
びエタンチオール２０当量を加える。０℃において２時
間後、その混合物を氷上に注ぎ、そして１Ｎ塩酸溶液で
ｐＨ２まで酸性化する。ジクロロメタンで抽出し、その
有機相を処理し、そしてシリカカラムによるクロマトグ
ラフィーで精製すると、予想化合物のフェノール性イン
ドールが得られる。収率：５０％。融点：１３９℃。

【００９９】実施例４：Ｎ−フェニル−（５−メトキシ
−１−メチルインドール−２−イル）カルボキサミド水素化ナトリウム５００ｍｇ（２１ミリモル）を０℃に
おいてジメチルホルムアミド１０ｍＬに加え、次いでジ
メチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した５−メトキシイ
ンドール−２−カルボン酸１ｇ（５．２３ミリモル）を
加える。室温に戻した後、その混合物を更に５分間撹拌
し、次いで硫酸ジメチル２．３ｇ（１８．３ミリモル）
を加える。その反応混合物を続いて加水分解し、１０％
水酸化アンモニウム溶液で処理し、次いでエーテルで抽
出する。その有機相を常法で処理した後、加水分解のた
めにそのまま使用される５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−２−カルボン酸メチルに相当する固体が得られ
る。この目的のために、水酸化カリウムの１０％エタノ
ール中溶液３０ｍＬ中の上記エステル１ｇ（４．９ミリ
モル）を１時間加熱、還流させ、次いで冷却する。エー
テルで抽出し、１０％塩酸溶液で酸性化し、そしてその
有機相を常法で処理した後、得られた固体を実施例１に
記載したようにアニリンで処理する。予想されたアミド
がエタノールから再結晶化される。収率：７０％。融
点：２００℃。

【０１００】実施例５：Ｎ−フェニル−（５−ヒドロキ
シ−１−メチルインドール−２−イル）カルボキサミド前以て塩化メチレン５ｍＬに溶解した実施例４で得られ
た化合物５００ｍｇ（１．９ミリモル）を臭化アルミニ
ウム７１２ｍｇ（２．８４ミリモル）とチオフェノール
４．２ｇ（３７．９ミリモル）との０℃に冷却された混
合物にゆっくり加える。次に、３０分毎に臭化アルミニ
ウム１．５当量及びチオフェノール２０当量を２回加え
る。０℃において合計２時間撹拌した後、その溶液を氷
上に注ぎ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、次いで
ジクロロメタンで抽出する。その有機相を常法で処理し
た後、粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ーで精製する。収率：４４％。融点：１９５℃。

【０１０１】実施例６：Ｎ−フェニル−（５−エチルチ
オ−１−メチルインドール−２−イル）カルボキサミド五酸化燐上で蒸留された塩化メチレン５ｍＬに前以て溶
解された実施例４で得た化合物５００ｍｇ（１．９ミリ
モル）を塩化アルミニウム３８０ｍｇ（２．８４ミリモ
ル）とエタンチオール２．３ｇ（３７．９ミリモル）と
の０℃に冷却された混合物に滴下する。この混合物を０
℃において１時間撹拌した後、塩化アルミニウム１．５
当量及びエタンチオール２０当量を加える。この混合物
を０℃において更に１時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、
１Ｎ塩酸で処理し、続いてジクロロメタンで抽出する。
その有機相を常法で処理し、そして粗生成物をシリカカ
ラムによるクロマトグラフィーで精製すると、予想化合
物が得られる。収率：３０％。融点：１３０℃。

【０１０２】次の実施例７及び８の化合物は実施例１に
ついて記載した操作法に従って対応するアミンを所望と
される化合物に縮合させて製造される。

【０１０３】実施例７Ｎ−フェニル−（５−メトキシインドール−２−イル）
カルボキサミド。融点：１９１℃。

【０１０４】実施例８Ｎ−（３−メトキシフェニル）−（５−メトキシインド
ール−２−イル）カルボキサミド。融点：１８３℃。

【０１０５】次の実施例９〜１２の化合物は実施例１に
ついて記載した操作法に従い、そして実施例３によりＯ
−脱メチル化して製造される。

【０１０６】実施例９Ｎ−フェニル−（５−ヒドロキシインドール−２−イ
ル）カルボキサミド。融点：２２７℃。

【０１０７】実施例１０Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−（５−ヒ
ドロキシインドール−２−イル）カルボキサミド。融
点：２２０℃。

【０１０８】実施例１１Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−（５−ヒドロキシインドー
ル−２−イル）カルボキサミド。融点：１９３℃。

【０１０９】実施例１２Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−オクチル）−（５−ヒドロキ
シインドール−２−イル）カルボキサミド。融点：１６
０℃。

【０１１０】次の実施例１３〜１７は実施例５について
記載した操作法に従って行われる。

【０１１１】実施例１３Ｎ−（３−クロロフェニル）−（５−ヒドロキシ−１−
メチルインドール−２−イル）カルボキサミド。融点：
１８７℃。

【０１１２】実施例１４Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−（５−ヒド
ロキシ−１−メチルインドール−２−イル）カルボキサ
ミド。融点：１４２℃。

【０１１３】実施例１５Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−（５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−２−イ
ル）カルボキサミド。融点：１５８℃。

【０１１４】実施例１６Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−（５−ヒド
ロキシ−１−メチルインドール−２−イル）カルボキサ
ミド。融点：１４４℃。

【０１１５】実施例１７Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−フェニル−（５−ヒドロキシ
−１−メチルインドール−２−イル）カルボキサミド。
融点：１５０℃。

【０１１６】実施例１８：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−オ
クチル）−（５−エチルチオインドール−２−イル）カ
ルボキサミド実施例６について記載した方法と同一の操作法に従って
製造された化合物。融点：８７℃。

【０１１７】実施例１、２又は３についてと同じ方法で
実施することによって次の化合物が得られる。

【０１１８】実施例１９１−メチル−５−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝
カルボニルインドール。融点：２２０℃。

【０１１９】実施例２０１−メチル−５−ヒドロキシ−２−［４−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カル
ボニルインドール。

【０１２０】実施例２１１−メチル−５−ヒドロキシ−２−［４−（４−トリフ
ルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル
インドール。

【０１２１】実施例２２１−メチル−５−メトキシ−２−｛４−［ビス−（４−
フルオロフェニル）メチレン］ピペラジン−１−イル｝
カルボニルインドール。

【０１２２】実施例２３Ｎ−（キノール−３−イル）−（５−フェノキシ−１−
メチルインドール−２−イル）カルボキサミド。

【０１２３】実施例２４１−メチル−５−ベンジルオキシ−２−［４−（ピリミ
ジ−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルイン
ドール。

【０１２４】実施例２５１−メチル−５−（２−ピリジル）オキシ−２−（４−
（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニルインドー
ル。

【０１２５】実施例２６１−メチル−５−メトキシ−２−（４−フェネチルピペ
ラジン−１−イル）カルボニルインドール。

【０１２６】実施例２７５−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニルイ
ンドール。

【０１２７】実施例２８Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（５−メトキシイン
ドール−２−イル）カルボキサミド。

【０１２８】実施例２９５−メトキシ−２−（４−メチルピペリジノ）カルボニ
ルインドール。

【０１２９】実施例３０５−ベンジルオキシ−２−｛４−［ビス−（フェニル）
メチル］ピペリジノ｝カルボニルインドール。

【０１３０】実施例３１Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジ−２−イル）−（５−メトキ
シインドール−２−イル）カルボキサミド。

【０１３１】実施例３２５−メトキシ−２−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１
−イル）カルボニルインドール。

【０１３２】実施例３３５−（２，６−ジメチルピリジ−４−イル）−２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）
カルボニルインドール。

【０１３３】実施例３４５−ベンジルオキシ−２−｛４−［ビス−（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルインドール。

【０１３４】実施例３５５−ヒドロキシ−２−［４−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニルインド
ール。融点：１８１℃。

【０１３５】次の実施例の化合物は実施例６について記
載した操作法に従って製造される。

【０１３６】実施例３６１−エチル−５−エチルチオ−２−｛４−［ビス−（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝
カルボニルインドール。

【０１３７】実施例３７１−メチル−５−メチルチオ−２−［４−（フェニル）
ピペラジン−１−イル］カルボニルインドール。

【０１３８】実施例３８Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−（５−ベンジルチ
オインドール−２−イル）カルボキサミド。

【０１３９】実施例３９Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（５−エチルチオインドー
ル−２−イル）カルボキサミド。

【０１４０】実施例４０５−ベンジルチオ−２−［４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）カルボニルインドール。

【０１４１】実施例４１：Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−フ
ェニル−（５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−２
−イル）メチルアミン実施例１７で得られた化合物２ミリモルを窒素雰囲気
下、ジエチルエーテル３５ｃｍ³中水素化リチウムアル
ミニウム５ミリモルの存在下において加熱、還流させ
る。冷却し、加水分解し、不溶性の鉱物質物質を濾過で
除き、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した後、粗生成物
をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収率：７５％。

【０１４２】同じ操作法を用い、そして適切なカルボキ
サミドを出発原料として用いて次のアミンを得る。

【０１４３】実施例４２：１−メチル−５−ヒドロキシ
−２−｛４−［ビス−（４−（フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル｝メチルインドールこの化合物を実施例１９の化合物を出発原料として用い
て得る。

【０１４４】実施例４３：１−メチル−５−メトキシ−
２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチルイ
ンドールこの化合物を実施例２６の化合物を出発原料として用い
て得る。

【０１４５】実施例４４：Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−フ
ェニル−（５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−２
−イル）チオカルボニルインドール実施例１７の化合物１７ミリモルを無水のトルエン１２
５ｃｍ³に溶解する。ローエッソン試薬１０．２ミリモ
ルを加え、その全体を６時間加熱、還流させる。その溶
媒を蒸発させ、そしてシリカカラムにより精製すると、
標題化合物が得られる。収率：９０％。

【０１４６】同様にして次の化合物を得る。

【０１４７】実施例４５：１−メチル−５−ヒドロキシ
−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イル｝チオカルボニルインドールこの化合物を実施例１９の化合物を出発原料として用い
て得る。

【０１４８】実施例４６：１−メチル−５−メトキシ−
２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）チオカル
ボニルインドールこの化合物を実施例２６の化合物を出発原料として用い
て得る。

【０１４９】実施例４７：Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−
フェニル−（５−ヒドロキシインドール−２−イル）カ
ルボキサミドこの化合物を実施例１２に記載した操作法に従って得
る。融点：１６４℃。

【０１５０】実施例４８：Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−
フェニル−（５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−
２−イル）カルボキサミドこの化合物を実施例１７に記載した操作法に従って得
る。融点：９０℃。

【０１５１】実施例４９：５−ヒドロキシ−１−メチル
−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン］
ピペラジン−１−イル｝カルボニルインドールこの化合物を実施例１９に記載した操作法に従って得
る。

【０１５２】薬理学的研究

【０１５３】実施例Ａ：ＬＤＬの酸化に対する保護活性
の研究本発明の化合物の、酸化されたＬＤＬの割合を減少させ
る能力を次のようにして測定した。即ち、自然のヒトＬ
ＤＬ、Ｃｕ²⁺遊離ラジカル発生剤及び被試験化合物の組
み合わせのインキュベーションを２４時間行う。結果は
その混合物の高性能クロマトグラフィー技術であるＦＰ
ＬＣ［急速蛋白質液体クロマトグラフィー（Ｆａｓｔ
ＰｒｏｔｅｉｎＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ）］による分析によって得られる。試験化合物
の保護活性は得られるクロマトグラムを参照として使用
されたポジティブ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）の対照であるプ
ロブコールのクロマトグラムと比較することによって求
められる。本発明の化合物は非常に顕著な保護活性を有
することが明白に認められる。比較として、濃度１０^-5
Ｍにおいて、本発明の化合物について得られた保護レベ
ルはプロブコールのレベルより優れている。これは実施
例１７に記載した化合物の場合に特に当てはまり、この
化合物はＬＤＬオキシダント系に対してほとんど完全な
保護を与える能力を有する。

【０１５４】実施例Ｂ：ＬＤＬの酸化に対する保護活性
の研究（マロン酸ジアルデヒドの定量）精製されたＬＤＬを濃度５・１０^-6Ｍの硫酸銅の存在下
及び調べられている化合物の存在下又は非存在下でイン
キュベートする。被試験製品の活性はマロン酸ジアルデ
ヒド（ＭＤＡ）の生成を製品の非存在下で行われる対照
実験と比較して５０％低下させる濃度（ＩＣ₅₀）を計算
することによって評価する。本発明の化合物はこの試験
で顕著に活性であって、ＩＣ₅₀（約１０^-7Ｍ）はプロブ
コールについて測定されたＩＣ₅₀より相当に低い。

【０１５５】実施例Ｃ：ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）
のウサギにおけるエクスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）の研究ワタナベのウサギを用量５０ｍｇ／ｋｇ／日でキャリア
ー（対照群）を用いるか、又は同用量で本発明の化合物
を用いて経口ルートで１日につき１回、３日間治療し
た。３日目に、最後の治療の３時間後にそれらウサギを
犠牲にし、そしてエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
の下で血液を採集する。それらのＬＤＬ（低密度リポタ
ンパク）を超遠心分離で精製し、そして硫酸銅（５×１
０^-6Ｍ）による酸化に付す。これらＬＤＬの脂質の過酸
化反応を、硫酸銅と共に行われたインキュベーションの
色々な時間（２〜４８時間）後に、ＭＤＡ（マロン酸ジ
アルデヒド）の形成を測定することによって評価する。
本発明の化合物は対照（ｐ＜０．００１）と比較してＭ
ＤＡの生成において顕著な低下を示し、これは、しかし
て、経口投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｐｅｒ
ｏｓ）後のエクスビボの脂質の過酸化反応に対する保
護活性を証明している。

【０１５６】実施例Ｄ：抗ペルオキシダント活性の研究一方では・ＯＨラジカルを捕捉することができる本発明
に従って使用される化合物の作用を脂質の自然の過酸化
反応において、他方でアスコルビン酸Ｆｅ²⁺系（１０〜
２５０ｍＭ）によりラットの脳のホモジネートに誘発さ
れ過酸化反応において調べた。

【０１５７】ａ）脂質の自然過酸化反応の研究脂質の自然過酸化反応の測定のために、ラットの脳のホ
モジネートを被試験化合物の存在下又は非存在下で３７
℃に６０分間置く。反応を０℃において停止させ、そし
てマロン酸ジアルデヒドをチオバルビツール酸を用いて
測定する。脂質の過酸化反応はチオバルビツール酸と反
応する物質によって定量され、それはマロン酸ジアルデ
ヒド（ＭＤＡ）のナノモル数で表される。基質の過酸化
反応を５０％抑制する試験化合物の濃度を計算する。本
発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物は特に強い抗
ペルオキシダント活性を有していることが明らかになっ
た。それは、本発明の化合物が生物としてのヒトの自然
の酸化防止剤であるプロブコール及びビタミンＥより明
らかに大きな抗ペルオキシダント活性を有しているから
である。

【０１５８】ｂ）脂質の誘発過酸化反応の研究脂質の誘発過酸化反応の測定に関し、その測定方法はラ
ジカル開始系、即ちアスコルビン酸Ｆｅ²⁺のホモジネー
トへの添加以外は上記の方法と同一である。参照物質は
プロブコールとビタミンＥである。基質の過酸化反応を
５０％抑制する試験化合物の濃度を計算する。例えば、
実施例１７の化合物は５×１０^-7Ｍに等しいＩＣ₅₀（Ｍ
ＤＡ）（プロブコール比＝６）を有する。

【０１５９】実施例Ｅ：抗炎症活性の研究これらの測定をウサギの顆粒球に対して行う。分離され
た顆粒球をインビトロでカルシウムイオン透過担体（Ａ
２３１８７）により刺激する。細胞外培地に放出された
Ｂ４ロイコトリエンを放射線免疫検定法（ＲＩＡ）で測
定する。結果（３つの独立の測定値の平均）は対照と比
較しての抑制率（％）として表される。

【０１６０】例として示すと、実施例１７の化合物は１
０ｍＭにおいて５１％の抑制活性を示す。

【０１６１】実施例Ｆ：抗凝集活性の測定この研究では、本発明の化合物（１００ｍｇ／ｍＬ）を
アラキドン酸ナトリウム（５０ｍｇ／ｍＬ）で誘発され
る血小板の最大不可逆的凝集（血小板に富むウサギの血
漿）に対するそれら化合物の抑制能を定量化する目的か
ら試験した。かくして、実施例１７の化合物の最小活性
濃度は３０ｍＭである。

【０１６２】実施例Ｇ：製剤組成物：錠剤５０ｍｇの錠剤１０００個についての製剤処方：

【０１６３】

【表１】実施例１の化合物５０ｇコムギ澱粉１５ｇトウモロコシ澱粉１５ｇラクトース６５ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 209/14 9284−4Ｃ 401/04 ２０９ 401/06 ２０９ 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ 405/12 ２０９ 409/12 ２０９ 417/12 ２０９ (72)発明者カトリンコベールフランス国ナンシィ，バチマンセ，リュドゥメッツ，87 (72)発明者ジャン − ギュイビゾ − エスピアールフランス国パリ，リュドゥヴォジラール，190 (72)発明者ピエールルナールフランス国ヴェルサイユ，アブニュドゥヴィルニューブレタング，50 (72)発明者ジャラールアダムフランス国ルメスニルルロワ，ルトデュペック，クロデュメスニル, ９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】で表される化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オ
キシド、及び製剤上許容し得る酸又は塩基との付加塩：
ただし、上記式（Ｉ）において −Ｒ₁は水素及び所望によって１個又は２個以上の後記
で定義される基Ｒ₅によって置換されている、炭素原子
数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基から選択さ
れ、 −Ｒ₂は水素、所望によって１個又は２個以上の基Ｒ₅
によって置換されている、炭素原子数１〜１２個の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基及び所望によって１個又は２個
以上の基Ｒ₅によって置換されている、炭素原子数３〜
８個の脂環式基から選択され、 −Ｒ₃は＊炭素原子数３〜８個の脂環式基、＊フェニル基及びナフチル基から選択されるアリール
基、並びに＊フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾ
リル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル基及ベンズイミダゾリル基から選択
されるヘテロアリール基から選択され、ここで、上記のアルキル基、脂環式基、アリール基、ア
ラルキル基、複素環式基及びヘテロアリール基は各々所
望によって１個又は２個以上の基Ｒ₅によって置換され
ていることが可能であり、 −又は、Ｒ₂とＲ₃とは共に窒素原子に結合されてａ）式（ａ）：【化２】で表される基、ｂ）式（ｂ）：【化３】で表される基、及びｃ）式（ｃ）：【化４】で表される基から選択される基を形成し、 −Ｒ₄は水素、所望によって１個又は２個以上の基Ｒ₅
によって置換されている、炭素原子数１〜５個の直鎖又
は分枝鎖のアルキル基、基Ｒ₃に関して記載したものか
ら選択されるアリール基及びヘテロアリール基、アラル
キル基、並びにアリール基及びヘテロアリール基が前記
で定義された通りあり、かつアルキル鎖が炭素原子数１
〜５個の直鎖又は分枝鎖のものであって、その各々が所
望によって１個又は２個以上の基Ｒ₅によって置換され
ているヘテロアリールアルキル基から選択され、 −Ｒ₅はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキ
シ基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、ハ
ロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアル
キルアミノ基から選択され、ここで上記のアルキル基、
アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、ハロアルキル基、アルキルアミノ基及び
ジアルキルアミノ基のアルキル鎖は炭素原子数１〜５個
の直鎖又は分枝鎖のものであり、 −Ｒ₆は水素か、又は α）基：【化５】及び、β）基【化６】から選択される基のいずれかを表し、 −Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は各々他とは無関係に窒
素、基ＣＨ又は基Ｃ−Ｒ _aを表し、 −Ｒ_a及びＲ_bは同一又は異なる原子又は基であって、
各々他方とは無関係にハロゲン原子、ヒドロキシ基、並
びに各々炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基、アルコキシ基及びハロアルキル基から選択され、 −ＴはＣＨ基及び窒素原子から選択され、 −ＷはＯ及びＨ₂から選択され、 −ｎ₁は０、１、２又は３であり、 −ｎ₂はｎ₁に依存して０〜（３−ｎ₁）の整数であり
（０と最大値を含む）、 −ｎ’は０〜（ｎ₁＋ｎ₂＋２）の値であり（０と最大
値を含む）、 −ｍは０、１、２、３及び４から選択され、 −ｑ及びｑ’は各々他方とは無関係に０〜５の値であり
（０及び５を含む）、 −ＸはＯ及びＳから選択され、そして −Ｘ’はＯ、Ｓ及びＨ₂から選択され、ただし、 −Ｒ₂が水素を表すとき、Ｒ₃は４−位がオキシ−２−
ヒドロキシ（又はアルコキシ）−３−アミノプロピル鎖
で置換されたフェニル基も、２−位がカルボキシ基で置
換されたフェニル基も表すことはできず、 −Ｒ₂が水素を表し、Ｘが硫黄を表し、そしてＲ₄がパ
ラニトロフェニル基を表すとき、Ｒ₃は所望によって置
換されたアリール基を表すことはできず、また −Ｒ₂とＲ₃とが共に窒素原子に結合されて前記定義の
式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される基を形
成しているとき、−Ｘ−Ｒ₄は前記定義のＯ−アルキル
基を表すことはできない。
【請求項２】Ｒ₁が水素原子を表す請求項１に記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシ
ド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
【請求項３】Ｒ₁がメチル基を表す請求項１に記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシ
ド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
【請求項４】Ｒ₄が水素原子を表す請求項１に記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシ
ド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
【請求項５】基Ｒ₄がメチル基を表す請求項１に記載
の式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシ
ド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
【請求項６】Ｘが酸素を表す請求項１に記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、及び酸又は塩基
との製剤上許容し得る付加塩。
【請求項７】Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−フェニル−
（５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−２−イル）
カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、及び酸
又は塩基との製剤上許容し得るその付加塩。
【請求項８】１−メチル−５−ヒドロキシ−２−｛４
−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ン−１−イル｝カルボニルインドールである請求項１に
記載の化合物、及び酸又は塩基との製剤上許容し得るそ
の付加塩。
【請求項９】Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−フェニル−
（５−ヒドロキシインドール−２−イル）カルボキサミ
ドである請求項１に記載の化合物、及び塩基との製剤上
許容し得るその付加塩。
【請求項１０】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
製造法にして、出発物質が式（ＩＩ）：【化７】で表される酸であり、この化合物を極性溶媒中で、例え
ばエーテル中で適切な試剤、例えば五塩化燐で対応する
アシルクロリドに転化し、次いで式（ＩＩＩ）：【化８】（式中、Ｒ₂及びＲ₃は式（Ｉ）について定義した通り
である。）で表される第二アミンの作用に付して式（Ｉ
Ｖ）：【化９】（式中、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りである。）で表
されるアミドを得、そのインドール窒素原子は、所望に
よって、脱プロトン化剤、例えば水素化ナトリウムと式
Ｂ−Ｒ’₁ （式中、Ｂはハロゲン原子又はサルフェート
基を表し、そしてＲ’₁ は所望によって１個又は２個以
上の基Ｒ₅によって置換されている、炭素原子数１〜５
個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。）のアルキル
化剤とによる適切な溶媒中での、例えばジメチルホルム
アミド中での連続作用でアルキル化されて式（Ｉ
Ｖ’）：【化１０】（式中、Ｒ’₁ 、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りであ
る。）で表される化合物を生成させてもよく、ここで、上記の式（ＩＶ）及び（ＩＶ’）の化合物の全
体は−Ｘ−Ｒ₄がメトキシ基を表す場合の式（Ｉ）の化
合物の特定の例である式（Ｖａ）：【化１１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りであ
る。）で表される化合物の全体を構成するものであり、この式（Ｖａ）の化合物は、望むならば、これをルイス
酸とアルキルチオールの作用によるＯ−脱メチル化反応
に付して式（Ｖｂ）：【化１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りであ
る。）で表される化合物を得ることが可能であり、この
反応はまた操作条件によって、かつ式Ｒ’₄−ＳＨ（式
中、Ｒ’₄は水素以外はＲ₄の可能な全ての意味を有す
る。）のアルキルチオールを使用することによって式
（Ｖｃ）：【化１３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ’₄は前記定義の通り
である。）で表される化合物をもたらし、Ｒ’₄がベンジル基を表す場合の式（Ｖｃ）の化合物の
特定の例である式（Ｖｃ’）：【化１４】で表される化合物の脱ベンジル化、化学的還元又は触媒
還元によって式（Ｖｄ）：【化１５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りであ
る。）で表される化合物を得、前記式（Ｖｂ）の化合物は、所望によって、これを普通
のエーテル化反応に付して式（Ｖｅ）：【化１６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義の通りであり、
そしてＲ’は所望によって置換されている、炭素原子数
２〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、又はＲ ₄につ
いて記載されたものから選択されるアリール基、アラル
キル基、ヘテロアリール基若しくはヘテロアリールアル
キル基を表す。）で表される化合物を生成させ、ここで、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）及
び（Ｖｅ）の化合物の全体がＸ’が酸素を表す場合の式
（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｖ）：【化１７】（式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記定義の通
りである。）で表される化合物の全体を構成するもので
あり、これら化合物は −ローエッソン試薬で処理することによってＸ’が硫黄
を表す場合の式（Ｉ）の化合物の特定の例である式
（Ｖ’）：【化１８】（式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記定義の通
りである。）で表されるチオアミドに転化されるか、又
は −無水の溶媒中で、例えばジエチルエーテル中で還元
剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いてＸ’が
基Ｈ₂を表す場合の式（Ｉ）の化合物の特定の例である
式（Ｖ’’）：【化１９】（式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記定義の通
りである。）で表される化合物に還元され、ここで、上記の式（Ｖ）、（Ｖ’）及び（Ｖ’’）の化
合物の全体が式（Ｉ）の化合物の全体を構成するもので
あり、これら化合物を精製し、所望によっては、慣用の
分離法でそれらの立体異性体に分離し、そして、望まれ
るならば、酸又は塩基との製剤上許容し得るそれらの付
加塩に転化する、ことを特徴とする前記方法。
【請求項１１】請求項１〜９の内の１項に記載の少な
くとも１種の化合物を単独で、或いは１種又は２種以上
の製剤上許容し得る無毒性、不活性な賦形剤又はビヒク
ルと組み合わせて含有する、ＬＤＬ類及び膜脂質類の過
酸化反応、特に脳、腎臓又は心臓の虚血性障害及び代謝
障害、とりわけアテローム及び動脈硬化症、並びに炎症
を治療又は予防するための製剤組成物。