JPH08506357A

JPH08506357A - ５−ｈｔ１ｄ選択性を有するトリプトアミン類似体

Info

Publication number: JPH08506357A
Application number: JP7507846A
Authority: JP
Inventors: グレンノン、リチャード・エイ
Original assignee: アレリックス・バイオファーマスーティカルス・インコーポレーテッド; バージニア・コモンウエルス・ユニバーシティー
Priority date: 1993-09-01
Filing date: 1994-08-31
Publication date: 1996-07-09
Also published as: DE69411143T2; AU7528594A; EP0666847B1; EP0666847A1; DE69411143D1; ATE167471T1; AU685837B2; CA2147991A1; WO1995006638A1

Abstract

(57)【要約】 5-ＨＴ１Ｄβ受容体に対する高い結合親和性および選択性を示す、式（Ｉ）で表わされるトリプトアミン誘導体（ここで、Ｒ¹は、Ｃ_8-11アルキル、Ｃ_7-10アルコキシ、Ｃ_8-11アルカノイルおよびＣ_7-10アルカノイルオキシから選択される鎖であって、この鎖がヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意に置換され、かつこの鎖の中間の炭素の１つが酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で任意に置換されている鎖を表わし、Ｒ²およびＲ³は、各々独立にＨまたはＣ_1-3アルキルを表わし、かつＲ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表わす）。この化合物は、受容体を同定するための試薬として、並びに受容体を基礎とする薬剤スクリーニングプログラムにおいて有用であり、かつ5-ＨＴ１Ｄリガンドの投与が示唆される状態の治療、例えば片頭痛の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 5-ＨＴ１Ｄ選択性を有するトリプトアミン類似体この発明は、5-ＨＴ受容体結合活性を有するトリプトアミン誘導体、並びにそれらの製造および使用に関する。発明の背景神経細胞および他の細胞上に存在する受容体との相互作用を通して、5-ヒドロキシトリプトアミン（5-ＨＴ；セロトニン）は種々の生理学的効果を発揮する。この相互作用における不均衡は、不安、抑鬱、幻覚、片頭痛、化学療法誘発悪心のような状態、並びに、とりわけ性的活動性、心血管活性および温度調節の不調の原因であると信じられている。5-ＨＴ受容体ポピュレーションの改善された理解により、これらの効果に個々の型および亜型［sub-type］の5-ＨＴ受容体が選択的に介在していることが明らかである。例えば、片頭痛はエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンおよびメチセルギドを用いて治療されており、これらは全て5-ＨＴ１型受容体に作用する。しかしながら、それらの使用は、恐らくそれらが様々な他の型の5-ＨＴ受容体とも相互作用するために、望ましからざる副作用に関連付けられる。サマトリプタン［sumatr iptan］として知られる、ごく最近市販されているトリプトアミン類似体では、改善された副作用プロフィールが観察される。このサマトリプタンは、5-ＨＴ１Ｄとして知られる5-ＨＴ１受容体亜型に幾らか選択的に結合する（Glennon an d Westkaemper，DN&P，1993，6（6）:390を参照）。 5-ＨＴ１Ｄ受容体の生理学的および臨床的な重要性は知られているので、例えば、5-ＨＴ１Ｄリガンドの投与が示唆されている片頭痛や他の適応症の治療への医療用途、並びに、例えば、これらの受容体の同定および候補薬物のスクリーニングへの調査および診断用途に、この受容体に強固にかつ選択的に結合しうる化合物を提供することが好ましい。発明の要約この発明は、式（Ｉ）のトリプトアミン類似体およびそれらの塩、溶媒和物または水和物を提供する：ここで、Ｒ¹は、Ｃ_8-11アルキル、Ｃ_7-10アルコキシ、Ｃ_8-11アルカノイルおよびＣ_7-10 アルカノイルオキシから選択される鎖であって、この鎖がヒドロキシル、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意に置換され、かつこの鎖の中間の炭素の１つが酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で任意に置換されている鎖を表わし；Ｒ²およびＲ³は、各々独立にＨまたはＣ_1-3アルキルを表わし；かつＲ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表わす。その側面の他のものにおいては、この発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法およびこの方法に有用な中間体の調製方法を提供する。さらなる側面においては、この発明は、この発明の化合物を含有する、例えば 5-ＨＴ１Ｄ受容体の同定、もしくはこの受容体のリガンドのスクリーニングにおいて試薬として用いられるか、あるいは5-ＨＴ１Ｄリガンドが示唆される状態の治療に薬剤として用いられる組成物を提供する。以下、添付の図１を参照して、この発明をより詳細に記述する。なお、図１は、5-ＨＴ１Ｄ受容体を示す細胞に対するこの発明の化合物の刺激効果を示すものである。発明の詳細な説明および好ましい態様この発明は、比較的高い親和性および選択性で5-ＨＴ１Ｄ受容体に結合するトリプトアミン類似体を提供する。この望ましい特性の組合せを有する化合物は、８ないし11原子の範囲の長さを有する、Ｒ¹と称する基によって5-位が置換されているトリプトアミン類似体である。特に、式Ｉに関しては、基Ｒ¹は直鎖Ｃ_8-11アルキル、Ｃ_8-11アルカノイル、5 -位にエーテル酸素が結合しているＣ_7-10アルコキシ、および5-位にエステル酸素が結合しているＣ_7-10アルカノイルオキシから選択することができる。これらの基は、適切には8-11、最も適切には８、９もしくは10原子の長さの鎖を有する。この発明の特定の態様においては、Ｒ¹はＣ_7-10アルコキシ、好ましくはＣ_7-9アルコキシ、最も好ましくはＣ₉アルコキシ（ノニルオキシ）である。Ｒ¹を構成するアルキル、アルコキシ、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ鎖は、ヒドロキシル；メチル、エチル、プロピル（n-およびi-）、ブチル（n- 、i-およびt-）のような、直鎖もしくは分岐Ｃ_1-4アルキル；並びにメトキシ、エトキシ、プロポキシ（n-およびi-）およびブトキシ（n-、i-およびt-）のような、直鎖もしくは分岐Ｃ_1-4アルコキシから選択される１以上の置換基、例えば４個までの置換基、適切には１または２個の置換基で置換することができる。特定の態様においては、Ｒ¹は8-ヒドロキシオクチルオキシ基または7,7-ジメチルオクチルオキシである。Ｒ¹を構成する基の炭素鎖中の炭素の１つに置換基が結合していてもよい。Ｒ¹ 置換基の選択においては、Ｒ¹の全鎖長を８ないし11原子の範囲に維持することが、すなわちＣ_7-10アルコキシおよびアルカノイルオキシ並びにＣ_8-11アルキルおよびアルカノイルであることが望ましい。したがって、Ｒ¹がアルコキシ置換アルキル基を表わすのであれば、このアルキル基およびアルコキシ基は、全鎖長が11を越えず、最も好ましくは7-10の範囲であるように選択されることが望ましい。この発明の態様においては、Ｒ¹のアルキル、アルコキシ、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ鎖は、Ｃ_1-4アルキルまたはヒドロキシル基によって置換されている。この発明の特定の態様においては、Ｒ¹鎖は、１もしくは２のメチル基またはヒドロキシル基で置換されている。Ｒ¹を構成するアルキル、アルコキシ、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ鎖は、鎖中の１以上の炭素原子を窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子で置換えることにより遮ることができる。Ｒ¹の全鎖長は、8-11原子の範囲に維持される。この発明の態様においては、Ｒ¹のアルキル、アルコキシ、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ鎖は、炭素原子を酸素原子に置換えることにより遮られている。特定の態様においては、Ｒ¹は6-エチルオキシヘキシルオキシまたは4-ブチルオキシブチルオキシ基を表わす。Ｒ²およびＲ³は、独立に、ＨおよびＣ_1-3アルキル、例えばメチルおよびエチル、から選択される。この発明の態様においては、Ｒ²およびＲ³の少なくとも１つはＨである。この発明の好ましい態様においては、Ｒ²およびＲ³の両者がＨである。Ｒ⁴は、独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、アリール、例えばフェニル、およびアリールＣ_1-4アルキル、例えばベンジルおよびフェネチル、から選択される。この発明の特定の態様においては、Ｒ⁴はＨである。式（Ｉ）の特定の化合物には： 3-（2-アミノエチル）-5-ヘプチルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-オクチルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-ノニルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-デシルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-（7,7-ジメチルオクチルオキシ）インドール 3-（2-アミノエチル）-5-（4-ブチルオキシブチルオキシ）インドール 3-（2-アミノエチル）-5-（6-エチルオキシヘキシルオキシ）インドール 3-（2-アミノエチル）-5-（8-ヒドロキシオクチルオキシ）インドール並びにそれらの（N-メチル-2-アミノエチル）−および（N,N-ジメチル-2-アミノエチル）‐類似体； 3-（2-アミノエチル）-5-オクタノイルインドール 3-（2-アミノエチル）-5-ノナノイルインドール 3-（2-アミノエチル）-5-デカノイルインドール 3-（2-アミノエチル）-5-ウンデカノイルインドール並びにそれらの（N-メチル-2-アミノエチル）‐および（N,N-ジメチル-2-アミノエチル）‐類似体；および 3-（2-アミノエチル）-5-ヘプタノイルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-オクタノイルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-ノナノイルオキシインドール 3-（2-アミノエチル）-5-デカノイルオキシインドール並びにそれらの（N-メチル-2-アミノエチル）‐および（N,N-ジメチル-2-アミノエチル）‐類似体が含まれる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸もしくはギ酸、とで形成されるものが含まれる。他の薬剤学的に許容し得ない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、試薬用途での、あるいは引き続いて薬剤学的に許容し得る酸付加塩に変換するための式（Ｉ）の化合物の単離に用いることができる。この発明の溶媒和物および水和物もまた、この発明の範囲に含まれる。得られた化合物の塩から所望の化合物への変換は、標準技法を適用することにより達成される。この標準技法においては、得られた塩の水溶液を塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウム、の溶液で処理して遊離塩基を放出させ、次いでこの遊離塩基をエーテルのような適切な溶媒中に抽出する。次に、この遊離塩基を水性部分から分離し、乾燥させ、必要な酸で処理して所望の塩を得る。式（Ｉ）の特定の化合物、例えばＲ¹が置換されているＣ_8-11アルキル、Ｃ_7-1 ₀ アルコキシ、Ｃ_8-11アルカノイルまたはＣ_7-10アルカノイルオキシであるもの、が対称中心を含み得ることは認識されるであろう。このような化合物は、２つ（もしくはそれ以上）の光学異性体（エナンチオマー）として存在する。純粋なエナンチオマーおよびラセミ混合物（各エナンチオマーの50％）の両者は、この２種の不均等な混合物と共に、この発明の範囲に含まれる。さらに、全ての可能なジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマーおよびそれらの混合物）がこの発明の範囲内にある。この発明の化合物は、当該分野において周知の方法に類似した方法により調製することができる。したがって、この発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物の調製方法であって、（ａ）Ｒ¹がＣ_7-10アルコキシであり、Ｒ²およびＲ³がＨである場合に、適切な開裂剤で処理することにより構造（II）の中間体を脱保護することを包含する方法を提供する：ここで、Ｒ⁴は上に定義された通りであり、ｐｒは保護基を表わす。好ましい態様において、Ｐｒはアセチルもしくはトリフルオロアセチルを表わし、開裂剤はＨＣｌのような無機酸またはＫＯＨのような塩基である。保護された構造（II）それ自体は、（ｉ）構造（III）の中間体を得る工程と：ここでＲ⁴およびｐｒはまさに定義された通りであり；次いで、（ii）構造（III）の中間体を対応するアルキルハライドと反応させる工程と、により調製することができる。構造（III）は、対応する5-ベンジルオキシ構造を脱ベンジル化することにより得ることができ、対応する5-ベンジルオキシ構造それ自体は、5-ベンジルオキシ構造をアミド化して保護基Ｐｒを組み込むことにより得られる。Ｒ²およびＲ³の両者がアルキル基である生成物を生成するには、（ｉ）構造（ IV）の中間体を得、次いで、（ii）構造（IV）の中間体を、Ｒ¹がアルコキシ基である場合には適切なアルキルハライドと、Ｒ¹がアルカノイルオキシ基である場合には適切なアルカノイルハライドと反応させることにより合成を進めることができる。直前に記載した合成経路の代わりとして、特にＲ²およびＲ³の両者がＣ_1-4アルキルである化合物を生成させるために、構造（Ｖ）の中間体を得、ここでＲ¹はアルキルもしくはアルコキシであり、Ｒ⁴は上に定義される通りであり、次いで、対応するアミノエチルもしくは置換アミノエチルを生成させることにより式Ｉの化合物を調製することができる。この生成は、当該分野ではありふれた標準法を用いて、すなわち中間体（Ｖ）をオキザリルクロライドと反応させ、続いてＮＨＲ²Ｒ³と反応させてアミド化することにより達成することができる。得られたグリオキシル酸アミドを水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤で還元することにより、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。Ｒ²およびＲ³の両者がＣ_1-4アルキルであり、Ｒ¹がアルカノイルもしくはアルカノイルオキシである化合物を生成させるには、5-ヒドロキシインドールから中間体（VＩ）を調製する。この5-ヒドロキシインドールをＯ‐保護し、オキザリルクロライドと反応させ、続いてＮＨＲ²Ｒ³と反応させてアミド化する。得られたグリオキシル酸アミドを、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤と反応させることにより、中間体化合物（VI）が得られる。中間体（VI）は、5-ヒドロキシを脱保護し、続いてアシルクロライドと反応させることにより、Ｒ¹がアルカノイルオキシであるN-置換3-アミノ‐エチル化合物の生成に用いられる。あるいは、（VI）は対応するアルカノイルの生成に用いられる。これは、無水トリフルオロ酢酸、続いて触媒、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、一酸化炭素およびメタノールと反応させて5-メトキシカルボニル中間体を生成させることにより行なわれる。この5-メトキシカルボニル中間体は、水およびメタノール中においてＬｉＯＨで加水分解する際に対応する5-カルボキシ化合物に変換される。このカルボキシ中間体は、N-メチルメトキシアミンおよびカップリング剤ＥＤＣＩおよび触媒ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）と反応させることによりワインレブ［Weinreb］アミドに変換される。次いで、このワインレブアミドをグリニヤール試薬と反応させて、所望の、この発明のN-置換3-アミノエチル-5 -アルカノイル化合物を生成させる。下記スキームは、Ｒ²およびＲ³の１つもしくは両者がＣ_1-4アルキルで置換されている5-アルカノイル化合物の合成を示す。Ｒ⁴がＨ以外である生成物を生成させるために、ｉ）ここに記述される方法により構造（VII）の化合物を得、ここで、Ｒ¹はアルコキシ、アルキル、アルカノイルもしくはアルカノイルオキシであり；ii）アミノエチル窒素を適切な保護基、例えばフタルイミドで保護して構造（VIII）の化合物を得、 iii）化合物（VIII）を所望のアルキル、アリールもしくはアリールアルキルハライドと反応させ、次いでiv）適切な脱保護剤、例えば、保護基がフタルイミドである場合にはヒドラジン、を用いて、アミノエチル基を脱保護することにより合成を進めることができる。Ｒ¹がＣ_8-11アルキルであり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素である場合には、以下の一般的な方法を利用することができる。この合成スキームは、5-位の置換基から始まり、環化によるインドール環の形成、続く3-位の活性化、並びにそれに引き続くアミノエチル基の付加に進む。合成は、商業上の源から、または合成により、パラ位が所望のＣ_8-11アルキル基で置換されているアニリンを得ることで始まる。合成のこの工程で置換基を組み込むことにより、この置換基が続く反応条件下で安定であるか、あるいは適当な保護基で保護されている限りにおいて、上記アルキル基に様々な置換を導入し得ることは認識されるであろう。適切な置換基には、ヒドロキシル、並びに全鎖長が8-11原子となるような炭素原子４個以下の直鎖もしくは分岐のアルキルまたはアルコキシ鎖が含まれる。さらに、上記Ｃ_8-11 アルキル鎖は、ヘテロ原子が反応条件下で安定であるか、あるいは適切に保護されている限りにおいて、１もしくはそれ以上の炭素が、窒素、酸素または硫黄のようなへ前記ヘテロ原子で置換えられていてもよい。パラ置換アニリンを、まず亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌと、次いで2-メチルアセトアセテートおよびＫＯＨと反応させることにより、5-アルキル置換2-アルコキシカルボニルインドールが得られる。ＫＯＨのような適切な試薬を用いて2-アルコキシカルボニル基を除去し、ＰＯＣｌ₃およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で3-位を活性化して5-置換3-ホルミルインドール化合物を得る。これを、ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと反応させて5-置換3-（2-ニトロ）‐エテニルインドール化合物に変換する。最後に、テトラヒドラフラン（ＴＨＦ）中において水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）と反応させることにより、この発明の所望の3- （2-アミノエチル）-5-アルキルインドール化合物が生成される。以下は、この発明の5-アルキル化合物の合成を模式的に表わしたものである。Ｒ¹がＣ_8-11アルカノイルであり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素である場合には、 Strandtmann et al，J．Med．Chem．（1963）6:719に記載される一般的な手順を用いることができる。市販の、もしくは合成したＣ_8-11アルカノイル置換ベンゼンジアゾニウム塩を 3-カルボニル-2-ピペリドンに結合させ、ヒドラゾンを得る。このヒドラゾンを環化することにより6-アルカノイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-オキソ‐β‐カルボリンを形成させ、これを塩基触媒加水分解によって、対応する3-（2-アミノエチル）-5-アルカノイル-2-カルボキシトリプトアミンに変換する。ＨＣｌで還流して脱カルボキシル化することにより、所望の3-（2-アミノエチル）-5-アルカノイルインドールが得られる。アルカノイル‐ベンゼンジアゾニウム塩が、Ｃ_1- ₄ アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシのようなアルカノイル鎖上に置換基を有していてもよいことは認識されるであろう。適切な置換基は、結合、環化、加水分解および脱カルボキシル化反応の条件下で安定なものである。さらに、このアルカノイル鎖は、ヘテロ原子が反応条件下で安定であるか、もしくは当該分野ではありふれている適切な保護基によって保護されている限りにおいて、１つもしくはそれ以上の炭素が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子で置換えられていてもよい。以下は、この発明の5-アルカノイル化合物の合成を模式的に表わしている：試薬として用いるため、この発明の化合物は、戻して使用するための包装された形で保存することができる。この化合物、特に好ましくはノニルオキシ化合物は、5-ＨＴ受容体ポピュレーション内での5-ＨＴ１Ｄ受容体の同定に用いることができる。これは、選択された化合物の存在下もしくは非存在下において受容体をインキュベートし、次いで得られた調製物を、³Ｈ-5-ＨＴまたは³Ｈ-8-ＯＨ -ＤＰＡＴのような放射標識5-ＨＴリガンドとインキュベートすることにより達成することができる。これにより、5-ＨＴ１Ｄ受容体は、この発明の選択された化合物と共に予備インキュベートした際には標識されない受容体として現われる。この発明の好ましい態様においては、この手順は、5-ＨＴ１Ｄβ受容体および、リガンドとしての、化合物3-（2-アミノエチル）-5-ノニルオキシインドールを同定する目的で用いられる。この発明の他の態様においては、化合物は標識された形態で提供される。これは、例えば、その構造内に³Ｈもしくは¹⁴Ｃを取り込むことにより、または¹²⁵Ｉに結合させることにより標識された、放射標識された形態のようなものである。このような放射標識された形態は、5-ＨＴ１Ａ受容体と5-ＨＴ１Ｄ受容体との区別に直接用いることができる。さらに、この発明の化合物の放射標識された形態は、試験リガンドがこの発明の放射標識化合物を置換える能力を測定することによって、より能力の高い5-ＨＴ１Ｄリガンドのスクリーニングに用いることができる。この発明の化合物のサマトリプタン様結合プロフィールは、 5-ＨＴ１Ｄβリガンドの使用が示唆される様々な状態の治療、例えば、片頭痛、群発性頭痛および門脈圧亢進［portal tension］、門脈血流の増加に特徴付けられ、かつ典型的には肝硬変に関連付けられる状態、の治療に有用でありうる医薬としてのそれらの有用性を示している。医療において用いるためには、この発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物の形態で投与される。したがって、この発明は、さらなる側面において、構造（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。この発明の化合物は、都合のよい経路、例えば、経口、非経口、頬、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により、それに応じて適した医薬組成物として投与される。経口投与されたときに活性化される化合物およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩は、液体、例えばシロップ、懸濁液もしくはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。液体製剤は、一般に、懸濁剤、保存剤、調香剤または着色剤を含む、適切な薬剤学的液状担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、オイル、または水中に、この化合物または薬剤学的に許容し得る塩を含む懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態にある組成物は、固形製剤の調製に日常的に用いられるあらゆる適切な薬剤学的な担体を用いて調製することができる。そのような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、乳糖、ショ糖およびセルロースが含まれる。カプセルの形態にある組成物は、日常的なカプセル化手段を用いて調製することができる。例えば、活性成分を有するペレットは標準的な担体を用いて調製することができ、その後ハードゼラチンカプセルに充填される；あるいは、あらゆる適切な薬剤学的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくはオイル、を用いて分散液もしくは懸濁液を調製することができ、この分散液もしくは懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填する。典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または経口投与する上で許容し得るオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油もしくはゴマ油中に、この化合物または薬剤学的に許容し得る塩を含む溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液を凍結乾燥し、投与直前に適切な溶媒で戻してもよい。鼻腔投与のための組成物は、エアロゾル、ドロップ、ジェルおよび粉末として、都合よく処方することができる。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容し得る水性もしくは非水性溶媒中に活性物質を含む溶液または細かい懸濁液［fine suspension］を包含し、通常、無菌形態の単一もしくは複数投与量が密封容器内に収容されて提供される。これは、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる。あるいは、この密封容器は、単一投与量鼻腔吸入器または、使用後廃棄することを意図した、秤量バルブを備えたエアロゾル分配器のような一体型分配装置であってもよい。投与形態がエアロゾル分配器を包含する場合には、噴射剤が含まれることがあり、それは圧縮空気のような圧縮ガス、またはフルオロクロロハイドロカーボンのような有機噴射剤であってもよい。エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬または舌下投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジ、および香錠が含まれ、これらにおいては、活性成分は砂糖、アラビアゴム、トラガカント、もしくはゼラチン、およびグリセリンのような担体と共に処方される。直腸投与のための組成物は、カカオバターのような従来の座剤基剤を含む座剤の形態であることが好都合である。この組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態にあることが好ましい。経口投与のための各投与単位は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩を、遊離塩基として算出して１ないし250ｍｇ含むことが適切である（並びに、非経口投与のための各投与単位には、01．ないし25ｍｇ含まれることが好ましい）。この発明の薬剤学的に許容し得る化合物は、通常、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を、遊離塩基として計算して、例えば、１ｍｇないし500ｍｇ、好ましくは10ｍｇないし400ｍｇ、例えば10ｍｇないし250ｍｇの経口投与量、あるいは0.1ｍｇないし100ｍｇ、好ましくは0.1ｍｇないし50ｍｇ、例えば１ｍｇないし25ｍｇの静脈内、皮下もしくは筋肉内投与量で、１日当り１ないし４回投与する、（成人患者用の）毎日投与計画に沿って投与される。この化合物は、連続治療の期間、例えば１週間もしくはそれ以上、投与されることが適切である。例１ 3-（2-アセトアミドエチル）-5-ヒドロキシインドール標題の化合物は、この後例証される化合物の調製における中間体として用いられる。この中間体を生成させるために、10％ＨＣｌ（30ｍＬ）中の遊離塩基としての5-ベンジルオキシトリプトアミン（1.9ｇ、7.13ミリモル）の懸濁液をＮａＯＡＣ（20ｇ）で処理し、溶液体積を水で約80ｍＬに調節した。この混合液を室温で30分間撹拌した；氷片数個、次いで無水酢酸（20ｍＬ）を加え、この反応混合液を１時間撹拌した。沈殿した物質を集め、水で洗浄し（2×20ｍＬ）、この固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから再結晶して、1.62ｇ（74％）の標題化合物の5- ベンジルオキシ類似体を、ｍｐ 133-134℃の白色固体として得た。次いで、このベンジルオキシ類似体（2.2ｇ）7.13ミリモル）の完全ＥｔＯＨ（50ｍＬ）溶液を、パール水素化ボトル［Parr hydrogenation bottle］においてラネーニッケル（4.4ｇ）で処理し、40p.s.i.で一晩水素化した。セライトパッド［Celite pad］を通過させて濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（90：10）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物1.48ｇ（95.1％）をオイルとして得た。例２ 3-（2-アミノエチル）-5-ヘプチルオキシインドール・ヘミオキザレート 10％ＨＣｌ（30ｍＬ）中の遊離塩基としての5-ベンジルオキシトリプトアミン（1.9ｇ、7.13ミリモル）の懸濁液をＮａＯＡＣ（20ｇ）で処理し、溶液体積を水で約80ｍＬに調節した。この混合液を室温で30分間撹拌した；氷片数個、次いで無水酢酸（20ｍＬ）を加え、この反応混合液を１時間撹拌した。沈殿した物質を集め、水で洗浄し（2×20ｍＬ）、この固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶して、アセチル化誘導体を白色固体として得た。このN-アセチル化合物（2.2ｇ、7.13ミリモル）の完全ＥｔＯＨ（50ｍＬ）溶液を、パール水素化ボトルにおいてラネーニッケル（4.4ｇ）で処理し、40p.s.i .で一晩水素化した。セライトパッドを通過させて濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（90：10）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、フェノンをオイルとして得た。 2-ブタノン（40ｍＬ）中にこのフェノン（0.45ｇ、 2.07ミリモル）、1-ブロモヘプタン（1.75ｇ） 11.59ミリモル）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（0.94ｇ、6.83ミリモル）、およびＭｅＯＨ（7ｍＬ）を含む撹拌された混合液を、Ｎ₂の存在下で還流しながら一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルのＣＨ₂Ｃｌ₂（50ｍＬ）溶液を、2 ＮＮａＯＨ（1×30ｍＬ）、続いて水（1×30ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で溶媒を除去してオイルを得た。このオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（90：10）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｏ‐アルキル化生成物をオイルとして得た。さらに精製することなく、得られたオイルを2ＮＨＣｌ（10ｍＬ）中で還流しながら20時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した後、2ＮＮａＯＨ（20ｍＬ）を添加し、反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（2×30ｍＬ）。合わせた有機部分を水で洗浄し（1×30ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で溶媒を除去してオイルを得た。得られたオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（90：10）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。カラムからの画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、3-（2-アミノエチル）-5-ヘプチルオキシインドールをオイルとして得た。無水Ｅｔ₂Ｏ（5ｍＬ）中のこのオイルを、コハク酸の飽和エーテル溶液に添加した。得られた塩を濾過により集め、無水Ｅｔ₂Ｏで洗浄し（2×10ｍＬ）、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、ｍｐ 192-194℃、分析（Ｃ₃₄Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・0.25Ｈ₂Ｏ）：Ｃ、Ｈ、Ｎである白色固体を得た。例３ 3-（2-アミノエチル）-5-オクチルオキシインドールオキザレート 1-ブロモヘプタンの代わりに1-ブロモオクタンを用いることを除いて、例２に記載される方法で、3-（2-アミノエチル）-5-オクチルオキシインドールオキザレート（白色固体、ｍｐ 136-139℃、分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ））を生成した。同様に、1-ブロモデカンから3-（2-アミノエチル）-5-デシルオキシインドールを生成させた。例４ 3-（2-アミノエチル）-5-ノニルオキシインドールオキザレート例１において生成した中間体（0.45ｇ、2.07ミリモル）を、撹拌しながら、1- ブタノン（40ｍＬ）中に含まれる1-ブロモノナン（1.75ｇ、11.59ミリモル）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（0.94ｇ、6.83ミリモル）、およびＭｅＯＨ（7ｍＬ）と混合し、Ｎ₂の存在下で一晩還流しながら加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルのＣＨ₂Ｃｌ₂（ 50ｍＬ）溶液を、2ＮＮａＯＨ（1×30ｍＬ）、続いて水（1×30ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で溶媒を除去してオイルを得た。このオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（90：10）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｏ‐アルキル化生成物0.53ｇをオイルとして得た。さらに精製することなく、得られたオイルを2ＮＨＣｌ（10ｍＬ）中で還流しながら20時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した後、2ＮＮａＯＨ（20ｍＬ）を添加し、反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（2×30ｍＬ）。合わせた有機部分を水で洗浄し（1×30ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で溶媒を除去してオイルを得た。得られたオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（90：10）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。カラムからの画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題の化合物の遊離塩基0.16ｇ（31％）をオイルとして得た。無水Ｅｔ₂Ｏ（5ｍＬ）中のこのオイルを、コハク酸の飽和エーテル溶液に添加した。得られたコハク酸塩を濾過により集め、無水Ｅｔ₂Ｏで洗浄し（2×10ｍＬ）、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、標題化合物をｍｐ 148-150℃、分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅）：Ｃ、Ｈ、Ｎの白色固体として得た。例５ 3-（2-アミノエチル）-5-（８-ヒドロキシオクチルオキシ）‐インドール塩酸塩Ｈ₂Ｏ（15ｍＬ）中に、セロトニン・クレアチニン・スルフェート一水和物（1 ｇ、2.58ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（0.712ｇ、5.16ミリモル）を含む撹拌混合液に、ジ-tert-ブチル‐ジカルボネート（0.56ｇ、2.58ミリモル）を添加した。得られた混合液を室温で24時間撹拌した。この反応混合液をＥｔＯＡＣに抽出し（3 ×16ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（11ｍＬ）、5％ＨＣｌ（11ｍＬ）および塩水［brine soluti on］（20ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発堅固させて、0.69ｇ（96％）のN-t-ＢＯＣ‐セロトニンを黄色／褐色の泡：ｍｐ 52-54 ℃として得た。アセトニトリル（9ｍＬ）中にN-t-ＢＯＣ‐セロトニン（0.69ｇ、2.50ミリモル）、1-ブロモ-8-テトラヒドロピラニルオキシオクタン（0.73ｇ、2.50ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（0.66ｇ、4.56ミリモル）を含む混合液を、撹拌しながら、Ｎ₂の存在下で、還流しながら24時間加熱した。室温まで冷却した後、濾過により固体を除去し、減圧下で溶媒を除去してオイルを得た。このオイルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ 1：3）を溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物（0.82ｇ、67％）を黄色オイルとして集め、ヘキサンと共にすり砕いて、3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（8-テトラヒドロピラニルオキシオクチルオキシ）インドール、黄色固体、ｍｐ 56-58℃を得た。 2ｍＬＥｔＯＨ中に、3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（8-テトラヒドロピラニルオキシオクチルオキシ）インドール（100ｍｇ、0.2ミリモル）およびピリジニウムp-トルエンスルホネート（5.1ｍｇ、0.02ミリモル）を含む混合液を55℃で５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（1：3 ）の溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、70ｍｇ（80％）の3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（8-ヒドロキシオクチルオキシ）インドールをオイルとして得た。乾燥Ｅｔ₂Ｏ（2ｍＬ）中に3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（8-ヒドロキシオクチルオキシ）インドール（70ｍｇ、0.17ミリモル）を含む混合液に、3ＭＨＣｌ（10ｍＬ）のエーテル溶液を添加した。この混合液を５時間撹拌した。沈殿生成物を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄した。この塩を完全ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶し、30ｍｇ（51％）のＨＬ -110、mp 180-182℃、分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎを得た。例６ 3-（2-アミノエチル）-5-（7-メチルオクチルオキシ）‐インドール塩酸塩アセトニトリル（20ｍＬ）中に、N-t-ＢＯＣ-セロトニン（276ｍｇ、1ミリモル）、1-ブロモ-7-メチルオクタン（310ｍｇ、1.5ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（2 07ｍｇ、1.5ミリモル）を含む混合液を、撹拌しながら、Ｎ₂の存在下で、24時間還流した。室温に冷却した後、濾過により固体を除去し、減圧下で蒸発させてオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（25％ＥｔＯＣＡｃ／ヘキサン）で精製して、2.93ｍｇ（73％）の3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（ 7-メチルオクチルオキシ）インドールをオイルとして得た。 3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（7-メチルオクチルオキシ）インドール（403ｍｇ、1ミリモル）のＥｔＯＡｃ（5ｍＬ）溶液に、3ＮＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（15ｍＬ）中を添加した。この混合液を2時間撹拌した。沈殿生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏで洗浄して、332ｍｇ（70％）の3-（2-アミノエチル）-5-（7-メチルオクチルオキシ）インドール塩酸塩を得た。解析サンプルは、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させた：ｍｐ 193-195℃（分解）。（Ｃ₁₉Ｈ₃₀ Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎについて分析、算出。例７ 3-（2-アミノエチル）-5-（7,7-ジメチルオクチルオキシ）インドール塩酸塩アセトニトリル（20ｍＬ）中に、N-t-ＢＯＣ-セロトニン（276ｍｇ、1ミリモル）、1-ブロモ-7,7-ジメチルオクタン（310ｍｇ、1.5ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃ （207ｍｇ、1.5ミリモル）を含む混合液を、撹拌しながら、Ｎ₂の存在下で、24 時間還流した。室温まで冷却した後、固体を濾過により除去し、減圧下で溶媒を蒸発させてオイルを得た。このオイルを、カラムクロマトグラフィー（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（7,7-ジメチルオクチルオキシ）インドールをオイルとして得た。 3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（7,7-ジメチルオクチルオキシ）インドール（403ｍｇ、1ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、3ＮＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（15ｍＬ）を添加した。この混合液を2時間撹拌した。沈殿生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏで洗浄して、（63％の）3-（2-アミノエチル）-5-（7,7-ジメチルオクチルオキシ）インドール塩酸塩を得た。解析サンプルは、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶した：ｍｐ 173-175℃（Ｃ₂₀Ｈ₃₃ Ｎ₂ＯＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ）について分析、算出。例８ 3-（2-アミノエチル）-5-（6-エチルオキシヘキシルオキシ）‐インドール塩酸塩アセトニトリル（20ｍＬ）中にN-t-ＢＯＣ‐セロトニン（276ｍｇ、1ミリモル）、1-ブロモ-6-エチルオキシヘキサン（310ｍｇ、1.5ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（207ｍｇ、1.5ミリモル）を含む混合液を、攪拌しながら、Ｎ₂の存在下で、24時間還流した。室温まで冷却した後、濾過により固体を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させてオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（25％ＥｔＯＣＡｃ／ヘキサン）で精製して3- （N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（6-エチルオキシヘキシルオキシ）‐インドールをオイルとして得た。ＥｔＯＡｃ（5ｍＬ）中に3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（6-エチルオキシヘキシルオキシ）‐インドール（403ｍｇ、1ミリモル）を含む溶液に、3ＮＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（15ｍＬ）を添加した。この混合液を2時間攪拌した。沈殿生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏで洗浄して3-（2-アミノエチル）-5-（6-エチルオキシヘキシルオキシ）‐インドール塩酸塩を得た。解析サンプルは、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶した：ｍｐ 179-181℃。（Ｃ₁₈Ｈ₂₉Ｎ₂ Ｏ₂Ｃｌ）について分析、算出。例９ 3-（2-アミノエチル）-5-（4-ブチルオキシブチルオキシ）‐インドール塩酸塩アセトニトリル（20ｍＬ）中にN-t-ＢＯＣ-セロトニン（276ｍｇ、1ミリモル）、1-ブロモ-4-ブチルオキシブタン（310ｍｇ、1.5ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃ （207ｍｇ、1.5ミリモル）を含む混合液を、撹拌しながら、Ｎ₂の存在下で、24 時間還流した。室温まで冷却した後、濾過により固体を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させてオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（25％ＥｔＯＣＡｃ／ヘキサン）で精製して 3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（4-ブチルオキシブチルオキシ）‐インドールをオイルとして得た。ＥｔＯＡｃ（5ｍＬ）中に3-（N-t-ＢＯＣ-2-アミノエチル）-5-（4-ブチルオキシブチルオキシ）‐インドール（403ｍｇ、1ミリモル）を含む溶液に、3ＮＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（15ｍＬ）を添加した。この混合液を2時間攪拌した。沈殿生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏで洗浄して3-（2-アミノエチル）-5-（4-ブチルオキシブチルオキシ）‐インドール塩酸塩を得た。解析サンプルは、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶した：ｍｐ 174-176℃。（Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂ Ｃｌ・0.25Ｈ₂Ｏ）について分析、算出。例10 アルカノイルハライドを適当に選択する以外は例２に記載される通りにして、以下のエステル化合物を生成した。（ｉ）3-（2-アミノエチル）-5-ヘプタノイルオキシインドール、ヘプタノイルクロライドから；（ii）3-（2-アミノエチル）-5-オクタノイルオキシインドール、オクタノイルクロライドから；（iii）3-（2-アミノエチル）-5-ノナノイルオキシインドール、ノナノイルクロライドから；（iv）3-（2-アミノエチル）-5-デカノイルオキシインドール、デカノイルクロライドから；例11 結合親和性および選択性の比較 5-ＨＴ１Ｄβリガンドおよび5-ＨＴ１Ａリガンドに対して特異的に受容性を有する細胞型を用いて、例２−10の化合物を評価した。このアッセイプロトコルは、一般に、5-ＨＴ１Ａ受容体を発現する細胞および5-ＨＴ１Ｄβ受容体を発現する細胞から調製される膜を、それぞれ、³Ｈ-8-ＯＨ-ＤＰＡＴまたは³Ｈ-5ＨＴと共にインキュベートすることを要していた。レベルの増加した試験化合物を、放射性リガンドおよび組換え細胞から調製される膜ホモジネートと共にインキュベートした。37℃で15分間インキュベートした後、減圧濾過によりインキュベーションを終了させた。濾紙を緩衝液で洗浄し、液体シンチレーション分光を用いて濾紙の放射活性をカウントした。5-ＨＴ１Ａまたは5-ＨＴ１Ｄβ受容体に対する試験化合物の親和性を、データのコンピュータ補助解析並びに受容体への放射性リガンドの結合の50％を阻害するために必要な化合物の量を測定することにより決定した。10^-11Ｍないし10^-5Ｍの範囲の濃度の試験化合物（例２）を評価した。比較のため、サマトリプトン、および試験化合物と構造的に関連する他の化合物も評価した。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が各々Ｈである式Ｉの構造に関連して、結果を下記表１に示す。表に示された結果から明らかなように、5-位鎖の伸長によって、5-ＨＴ１Ｄ β受容体に対する結合親和性および選択性のいずれか一方または両方が増強される。 5-ＨＴ１Ｄβ受容体での例４のノニル化合物のアゴニスト活性を決定するために、5-ＨＴ１Ｄβが存在するＣＨＯ細胞の培養物を有する24ウェルプレートに、この化合物を様々な濃度（10^-12ないし10^-6Ｍ）で適用した。このＣＨＯ細胞は、酵素アデニレートサイクラーゼを非特異的に刺激する薬剤であるフォルスコリン［forskolin］にさらしたものである。様々な濃度の化合物にさらして10分後のウェル中のｃＡＭＰの減少を測定することにより、フォルスコリン刺激アデニレートサイクラーゼ活性の阻害における化合物の能力を決定した。ｃＡＭＰのレベルは、ｃＡＭＰに特異的な抗体および放射性ヨウ化ｃＡＭＰを含むラジオイムノアッセイキットを用いて決定した。コンピュータ補助解析にかけられた阻害曲線データ（図１）から、フォルスコリン刺激アデニレートサイクラーゼ活性の50％を阻害する化合物の量を決定した。比較のために、10^-65-ＨＴの効果を同じ実験でアッセイした。アッセイの結果、ノニル化合物は有能であり、5ＨＴ１Ｄβ受容体で完全なアゴニストであることが示された。上記機能的アッセイを用いて、下記表に示すさらなる化合物の活性を同様にして決定した：表１に示される参照化合物（Ｒ¹＝ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀Ｏ−）もまたこの機能的アッセイで評価され、アゴニスト活性がより劣っていることが見出された（ＥＣ₅₀ ＝3500ｎＭ）。このような活性の結果は、表１に示される結合データから予期し得るものであり、さらに、最適な生物活性のために、5′-置換基は8ないし11 原子の範囲の鎖長を有するべきであるという発見を支持する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グレンノン、リチャード・エイアメリカ合衆国、バージニア州 23235、リッチモンド、ジャンラー・ドライブ 349

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式で表わされる化合物。ここで、Ｒ¹は、Ｃ_8-11アルキル、Ｃ_7-10アルコキシ、Ｃ_8-11アルカノイルおよびＣ_7-10 アルカノイルオキシから選択される鎖であって、この鎖がヒドロキシル、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意に置換され、かつこの鎖の中間の炭素の１つが酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で任意に置換されている鎖を表わし；Ｒ²およびＲ³は、各々独立にＨまたはＣ_1-3アルキルを表わし；かつＲ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表わす。２．Ｒ¹が、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシで任意に置換されている直鎖Ｃ_7-10アルコキシであって、この鎖の中間の炭素の１つが酸素原子で任意に置換されている請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｒ¹が、ノニルオキシ；ヘプチルオキシ；オクチルオキシ；7,7-ジメチル ‐オクチルオキシ；4-ブチルオキシ‐ブチルオキシ；6-エチルオキシ‐ヘキシルオキシ；および8-ヒドロキシ‐オクチルオキシから選択される請求の範囲第２項記載の化合物。４．Ｒ¹が、7,7-ジメチルオクチルオキシ；6-エチルオキシヘキシルオキシ；8 -ヒドロキシオクチルオキシ；およびノニルオキシから選択される請求の範囲第３項記載の化合物。５．Ｒ⁴がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。６．Ｒ¹が、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される基によって任意に置換されている直鎖Ｃ_7-10アルコキシであって、この鎖の中間の炭素の１つが酸素原子で任意に置換されている請求の範囲第５項記載の化合物。７．Ｒ¹が、ノニルオキシ；ヘプチルオキシ；オクチルオキシ；7,7-ジメチル ‐オクチルオキシ；4-ブチルオキシ‐ブチルオキシ；6-エチルオキシ‐ヘキシルオキシ；および8-ヒドロキシ‐オクチルオキシから選択される請求の範囲第６項記載の化合物。８．Ｒ¹が、7,7-ジメチルオクチルオキシ；6-エチルオキシヘキシルオキシ；8 -ヒドロキシオクチルオキシ；およびノニルオキシから選択される請求の範囲第７項記載の化合物。９．Ｒ²がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。 10．Ｒ¹が、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシで任意に置換されている直鎖Ｃ_7-10アルコキシであって、この鎖の中間の炭素の１つが酸素原子で任意に置換されている請求の範囲第９項記載の化合物。 11．Ｒ¹が、ノニルオキシ；ヘプチルオキシ；オクチルオキシ；7,7-ジメチル ‐オクチルオキシ；4-ブチルオキシ‐ブチルオキシ；6-エチルオキシ‐ヘキシルオキシ；および8-ヒドロキシ‐オクチルオキシから選択される請求の範囲第10項記載の化合物。 12．Ｒ¹が、7,7-ジメチルオクチルオキシ；6-エチルオキシヘキシルオキシ；8 -ヒドロキシオクチルオキシ；およびノニルオキシから選択される請求の範囲第1 1項記載の化合物。 13．Ｒ³がＨである請求の範囲第９項記載の化合物。 14．Ｒ¹が、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシで任意に置換されている直鎖Ｃ_7-10アルコキシであって、この鎖の中間の炭素の１つが酸素原子で任意に置換されている請求の範囲第13項記載の化合物。 15．Ｒ¹が、ノニルオキシ；ヘプチルオキシ；オクチルオキシ；7,7-ジメチル ‐オクチルオキシ；4-ブチルオキシ‐ブチルオキシ；6-エチルオキシ‐ヘキシルオキシ；および8-ヒドロキシ‐オクチルオキシから選択される請求の範囲第10項記載の化合物。 16．Ｒ¹が、7,7-ジメチルオクチルオキシ；6-エチルオキシヘキシルオキシ；8 -ヒドロキシオクチルオキシ；およびノニルオキシから選択される請求の範囲第1 5項記載の化合物。 17．Ｒ¹がノニルオキシである請求の範囲第16項記載の化合物。 18．Ｒ¹が7,7-ジメチル‐オクチルオキシである請求の範囲第10項記載の化合物。 19．Ｒ¹が8-ヒドロキシ‐オクチルオキシである請求の範囲第10項記載の化合物。 20．Ｒ¹が6-エチルオキシ‐ヘキシルオキシである請求の範囲第10項記載の化合物。 21．Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨであり、Ｒ¹がノニルオキシ；ヘプチルオキシ；オクチルオキシ；7-メチル‐オクチルオキシ；7,7-ジメチル‐オクチルオキシ；4- ブチルオキシ‐ブチルオキシ；6-エチルオキシ‐ヘキシルオキシ；および8-ヒドロキシ‐オクチルオキシから選択され、かつ放射活性原子を含む請求の範囲第１項記載の化合物。 22．薬剤学的に許容し得る担体および請求の範囲第１項ないし第20項のいずれか１項に記載の化合物を包含する医薬組成物。