JPH08506588A

JPH08506588A - アルカリ性眼科用懸濁液剤

Info

Publication number: JPH08506588A
Application number: JP6518273A
Authority: JP
Inventors: パテル，ラジェシュ; ボーマン，ライル・エム; ビルダバー，マルガリータ; チェン，レイモンド
Original assignee: インサイト・ビジョン・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-02-08
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 1996-07-16
Also published as: AU6134694A; PH30473A; CA2155179A1; TW440452B; AU685779B2; WO1994017785A1; DE69424275D1; EP0682512A4; EP0682512B1; EP0682512A1; US5474764A; US5340572A; MY110062A; DE69424275T2; ATE192332T1; ZA94809B

Abstract

(57)【要約】薬学的有効量の１種または２種以上の眼科用薬剤と、懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10.０重量％の量のカルボキシル基含有ポリマーとを含有する、ｐＨが7.5以上で、浸透圧が10〜約400 mOsMの水性眼科用ゲル状懸濁液からなる、局所眼科用薬剤供給系。前記カルボキシル基含有ポリマーは、１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーと約５重量％以下の量の架橋剤とを重合させることにより調製される。この薬剤供給系は、眼への投与前に約1,000〜100,000 cpsの粘度を有し、眼内で長時間にわたってゲル状にとどまるため、アミンを含有する抗生物質のみ、またはこれとコルチコステロイドとの組合わせといった１種または２種以上の薬剤の持続的な放出が可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】アルカリ性眼科用懸濁液剤発明の分野本発明は、眼への局所投与用の新規なアルカリ性高分子ゲル懸濁液剤とその製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、１種または２種以上の薬剤を信頼性ある点眼またはリボン形態で投与した後にその薬剤を制御かつ持続して放出するための局所眼科用薬剤供給系に関する。発明の背景眼への薬剤の局所投与においては、多様な因子が重要となりうる。これらの要素には、快適さ、投与量の一定性と正確さ、視覚妨害がある場合にはその種類と時間、投与の容易さ、ならびに投与間隔などが含まれる。従来の眼科用薬剤供給賦形剤は、これらの１もしくは２以上の特性に欠点があった。例えば、水溶液または水性懸濁液の形態の点眼剤は、普通には眼の涙液によってすぐに洗い流されてしまう。軟膏やクリーム剤は視覚をぼやけさせ、眼内の滞留時間も比較的短い。ゼラチン・ラメラ剤その他のフィルム剤もしくはシート剤、眼インサート剤、ならびに非水懸濁液剤およびエマルジョン剤は、いずれも直ちに苦痛を生じて不快感が続くことがある上、視覚を妨害する場合もある。そのため、眼に薬剤を局所投与するための新規で改善された薬剤供給方法と供給系の研究は常に行われている。近年、高分子系の局所眼科用薬剤供給系に多大の関心が向けられてきた。一部の高分子薬剤供給系は各種投与形態に有用であること実証された。しかし、あらゆる投与形態に特に適している系は、たとえあっても僅かである。そのため、新規な局所眼科用薬剤供給系の開発が続けられている。 Schoenwaldらの米国特許No.4,271,143および4,407,792（各々1981年６月２日および1983年10月４日発行）は、眼科用薬剤と高分子量ポリマーとの水性分散液を含む眼科用薬剤供給系を開示している。この系は、好適ｐＨ値が約4.5〜8.5の高粘度（即ち、40,000〜300,000 cps）ゲル形態をとる。しかし、30,000 cpsより高粘度では、点眼形態での信頼性ある投与の達成は、最良でも困難を伴い、最悪の場合には不可能となる。つまり、このような高粘度系は、一定の正確な用量を与えるように投与することが難しく、また投与に不快感を伴うこともある。 Tokoの英国特許出願公開No.GB 2007091Aには、ｐＨが５〜８、粘度が1,000〜1 00,000 cpsのゲル状のカルボキシビニルポリマーを含有する眼科用薬剤組成物が記載されている。粘度が1,000〜10,000 cpsの比較的低粘度の製剤は流動性がよく、点眼により眼球周辺の粘膜に直接投与するのに適していると説明されている。一方、粘度が10,000〜100,000 cpsの製剤は、慣用の軟膏と同様、眼瞼への塗布に適していると説明されている。しかし、高粘度、低粘度のいずれの状態であっても、上記ゲルは涙液により液状となると説明されている。そのため、持効性を得るには、製剤中に塩化ナトリウムを使用することが椎奨されている。組成物を眼の粘膜に投与した場合、塩化ナトリウムが上記ゲルの崩壊を遅延させると言われているためである。しかし、塩化ナトリウムは、上記ゲルを粘度が大幅に低下した液体に転換するとも言われている。従って、組成物に塩化ナトリウムを添加する場合には、塩化ナトリウムの添加に起因する上記の粘度低下を補償するため、ポリマー量の増大が推奨されている。 Tokoの教示を利用して一定粘度のゲルの崩壊を遅らせることにいくらかの利益はあるかもしれないが、点眼形態での信頼性ある投与が達成できるかどうか、または軟膏様の投与が、その用量の問題と一緒に解決可能かどうか、の決定に影響するのはその粘度である。塩化ナトリウムの添加に伴って得られるとTokoが主張している持効性という利点が、点眼投与に適した粘度でも得られるかどうかは、Toko からは全く明らかとなっていない。しかも、仮にかかる利点が点眼投与に適した粘度のTokoの組成物で得られるとしても、最初の粘度が点眼投与すら可能となるほど低水準であり、そのこと自体がいわゆる持効性を制限している。実際、Toko の明細書に記載されているように、この製剤を投与すると、涙液によってゲルは液状となる。塩化ナトリウムは単にその崩壊を遅らせると言われているだけである。 Haslamらの米国特許No.4,474,751（1984年10月２日発行）は、熱硬化性ゲルを用いた眼科用薬剤供給系を開示している。この薬剤供給系は、人の体温で半固体のゲルを形成する透明液体からなる。ゾル−ゲル転移温度とゲルの硬さは、ポリマーの濃度変化や、溶液のｐＨおよび／またはイオン強度の調整によって変えることができる。この薬剤供給系で使用するポリマーは、エチレンジアミンおよびプロピレンジアミンなどの各種の置換不飽和アルキルジアミンの四置換誘導体を包含する。使用する置換ジアミン系はｐＨが２〜９、好ましくは４〜８のものである。 Haslamらに開示されたジアミン系の薬剤供給系とは異なり、Davisらの国際出願公開WO 89/06964およびW0 92/00044（各々特許協力条約に基づき1989年８月10 日および1992年１月９日発行）には、点眼形態で投与可能で、眼の涙液と接触すると眼内で急速にゲル化して、投与された液滴の粘度より実質的に高粘度になる、新規な局所薬剤供給系が開示されている。 Davisらの局所眼科用薬剤供給系は、１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーと約５重量％未満の架橋剤とを重合して得たカルボキシル基含有ポリマーを、懸濁液の全重量に基づいて約0.1〜6.5重量％の量で含有する水性懸濁液剤を包含する。このポリマーは、平均粒度が等積球径（ equivalent spherical diameter）で約50μｍ以下であり、懸濁液を点眼形態で投与できる程度に軽度に架橋されている。この懸濁液剤は、投与前は比較的低ｐＨ（即ち、ｐＨ3〜6.5）で、眼と接触するとゲル化の程度が増していく。 Davisらの国際出願公開WO 92/00707（特許協力条約に基づき1992年１月23日発行）は、ドライアイ用に有用で、点眼形態で眼に投与可能な、水性眼科用ゲル懸濁液を含む別の新規な局所薬剤供給系を開示している。これは、眼に投与すると、水とこれに含まれる１種または２種以上の眼科用血管収縮神経薬とを放出する。この眼科用血管収縮神経薬を含有するドライアイ用薬剤供給系は、１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーと約５重量％未満の架橋剤とを重合して得たカルボキシル基含有ポリマーを、懸濁液の全重量に基づいて約0.1〜6.5重量％の量で含有する水性懸濁液剤を包含する。この懸濁液のｐＨは約6.6〜8.0である。前述した眼科用組成物はいずれも、ある種の眼科用薬剤の供給に関する何らかの目的に対しては許容されうるが、別の目的に対しては許容されえない。例えば、投与の容易さと信頼性、快適さ、および／または持効性に問題点を生ずることがある。発明の目的および要約本発明の目的は、前述した種類の問題点を克服ないし低減する新規なアルカリ性の局所眼科用薬剤供給方法および薬剤供給系（ならびにその製造方法）を提供することである。具体的には、本発明の目的は、ポリマー系と予想外に反応する薬剤の投与に特に適した新規なアルカリ性の局所眼科用薬剤供給系を提供することである。眼に点眼形態で容易に投与可能な新規な局所眼科用薬剤供給方法および薬剤供給系を提供することも本発明の目的である。本発明の別の目的は、特に眼科用薬剤を含有する軽度に架橋させたアクリル酸などのポリマーの水性懸濁液を用いた、上記の新規な局所眼科用薬剤供給方法および薬剤供給系を提供することである。ｐＨ7.5以上のかかる薬剤供給系は、ある種の抗性物質（例、トブラマイシン）等のアミン含有薬剤の投与に特に適している。アミン含有薬剤は、より低ｐＨの類似の薬剤供給系を用いると、それほど効果的に投与することができないことが予想外にも判明した。また、ｐＨ7.5以上のかかる薬剤供給系は、より低ｐＨの類似の薬剤供給系を用いた場合にはこれまでそれほど効果的には投与されていなかった、抗性物質（例、トブラマイシン）とコルチコステロイド（例、プレドニゾロン）といった２種以上の薬剤の供給にも特に適している。本発明のなお別の目的は、点眼形態で容易に投与でき、眼の涙液に接触すると、長時間にわたって眼内にゲル状でとどまる、新規な局所眼科用薬剤供給系を提供することである。本発明のなお別の目的は、点眼形状で容易に投与でき、ｐＨ7.5未満の薬剤供給系ではそれほど効果的に投与されない薬剤の持効性投与が可能となる、上記の新規な局所眼科用懸濁液剤を提供することである。本発明のさらに別の目的は、これらの新規な局所眼科用薬剤供給系の製造方法を提供することである。本発明の別の目的は、新規な局所眼科用懸濁液剤によって眼に各種の薬剤を投与し、眼の各種の症状を治療する方法を提供することである。前述した目的の少なくともいくつかを達成することを意図した本発明の好適形態によれば、持効性局所眼科用薬剤供給系は、１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーと約５重量％未満の架橋剤（モノマーの重量％は重合させるモノマーの合計重量に基づく）とを重合して得た軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーを、懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10重量％の量で含有する、ｐＨが7.5以上、好ましくは約8.0以上、より好ましくは約 8.4〜9.3で、浸透圧が約10〜400 mOsMのの水性懸濁液からなる。この懸濁液は、眼に投与する前の粘度が約1,000〜100,000 cpsであって、点眼またはリボン形態で眼に投与可能である。好ましくは、この粘度は約5,000〜30,000 cps、より好ましくは約5,000〜15,000 cpsであって、点眼形態で眼に投与可能である。上記ポリマーの平均粒度は、等積球径で約50μｍ以下、好ましくは約30μｍ以下である。この懸濁液が眼の涙液と接触すると、懸濁液は長時間ゲル状にとどまる。長時間にわたる接触により、他の方法では容易に投与できないかも知れない１種または２種以上の薬剤の快適で持続した放出が達成される。上記ポリマーは好ましくは約50重量％以上、より好ましくは約90重量％以上の１種または２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造される。望ましくは、このポリマーは、アクリル酸と非ポリアルケニルポリエーテル型の二官能性架橋剤とを、等積球径で約50μｍ以下、好ましくは約30μｍ以下の粒度になるまで懸濁または乳化重合させることにより製造される。好ましい架橋剤はジビニルグリコールである。カルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーの約40重量％までを、生理学的および眼科学的に無害の置換基のみを含有する１種または２種以上のカルボキシル基不含有モノエチレン性不飽和モノマーで置換することが望ましい場合もある。浸透圧は、生理学的および眼科学的に許容される塩を、懸濁液の全重量に対して約0.01〜１重量％の量で用いることにより達成することが好ましい。好ましい塩は塩化ナトリウムである。懸濁液は、１種または２種以上の眼科用薬剤を薬学的有効量で含有しており、この薬剤の少なくとも１種は複数のアミン基を有している。薬剤は、好ましくは懸濁液の全重量に基づいて0.005〜約10重量％の所望の量で存在させることができる。好ましい薬剤としては、アミン含有抗性物質、あるいはアミン含有抗性物質と１種または２種以上のコルチコステロイドとの組合わせが挙げられる。本発明の好適態様では、本発明の持効性局所眼科用薬剤供給系に使用する薬剤としてアミン基を含有する抗生物質が選択される。ここで抗生物質は、エミロルデ（emilorde）、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、アミカシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン（trospectomycin）、バンコマイシン、エノラシン（enoracin）およびクリンダマイシンよりなる群から選ばれる。トブラマイシンが特に好ましい。本発明のある態様では、好ましくはイブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェンやナプロキセンのエステル類、ケトロラック、スプロフェン、インターフェロン類およびIL1-raよりなる群から選ばれた抗炎症剤をさらに使用することが好ましい。コルチコステロイドを使用する場合、好ましいコルチコステロイドは、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンよりなる群から選ばれる。酢酸プレドニゾロンが特に好ましい。他の薬剤供給系とは異なり、本発明によれば、点眼形態での投与という利点を有するのみならず、点眼に適する粘度で投与することに起因するゲルの崩壊という制限を受けない眼科用薬剤供給系が提供される。懸濁液中にポリマー粒子が存在しているため、ポリマーの架橋度はポリマーの実質的な溶解が避けられたようなレベルに必ず到達している。他方でゲル化が求められるため、ポリマーの架橋度はゲル化を妨げるほどには必ず大きくしない。さらに、ポリマーの粒度が大き過ぎると、誘起された膨潤が、ゲル化を生ずる傾向を示す代わりに、互いに接触した大粒子間の空間内にあるボイドを塞ぐ傾向を示すことがある。本発明の最も好適な態様では、ポリマー粒子は、上記の粒度の上限を満たすだけでなく、粒度分布が狭いという要件をも満たす。かかる単分散粒子の使用は良好な粒子充填を助長し、それにより懸濁液が涙と接触した際に生ずる粘度増大が最大となり、眼内の滞留時間が長くなる。粒子の約80％以上、より好ましくは約 90％以上、最も好ましくは約95％以上が、約10μｍ以下の幅の主要粒度分布の幅の範囲内に収まり、全体として（即ち、上記の分布幅の範囲内と範囲外の両方の粒子を考慮して）微粒子（即ち、粒度１μｍ未満の粒子）の割合は約20％以下、好ましくは約10％以下、最も好ましくは約５％以下であるべきである。また、平均粒度が上限の50μｍ、より好ましくは30μｍから、６μｍといったより小さい値に下がるにつれ、主要粒度分布の幅も、例えば５μｍといったように狭くすることが好ましい。主要粒度分布の幅の範囲内にある粒子の好ましい粒度は約30μ ｍ未満、より好ましくは約20μｍ未満、最も好ましくは約１〜５μｍである。本発明の上述したおよびその他の態様、目的および利点、ならびにその本質、範囲および利用については、以下の詳細な説明と請求の範囲から当業者にはより明らかとなろう。発明の詳細な説明本発明の実施に用いる軽度に架橋したアクリル酸などのポリマーは、一般に当該技術分野では周知である。好適態様にあっては、かかるポリマーは、存在するモノマーの全重量に基づく重量％で、約90％以上、好ましくは約95〜約99.9％の１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造されたものである。アクリル酸が好ましいカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、他の不飽和で重合性のカルボキシル基含有モノマー、例えば、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、cis−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、trans−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（ケイ皮酸）、クマリン酸（ｏ−ヒドロキシケイ皮酸）、ウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマリン酸）などを、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸に代えて、使用することができる。かかるポリマーは、少量、即ち、存在するモノマーの全重量に基づく重量％で約５％未満、例えば約0.01％または約0.1％から約５％まで、好ましくは約0.2〜２％の多官能性架橋剤を用いて架橋されている。このような架橋剤として挙げられるのは、ジビニルグリコール；2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5−ジエン；2,5 −ジメチル−1,5−ヘキサジエン；ジビニルベンゼン；N,N−ジアリルアクリルアミド；N,N−ジアリルメタクリルアミドなどの非ポリアルケニルポリエーテル型の二官能性架橋用モノマーである。また、１分子あたり２以上のアルケニルエーテル基、好ましくは末端にH₂C＝C＜基を持つアルケニルエーテル基を含有するポリアルケニルポリエーテル型架橋剤も使用可能である。この種の架橋剤は、少なくとも３個のヒドロキシル基を持つ炭素数４以上の多価アルコールを臭化アリルなどのハロゲン化アルケニルによりエーテル化することによって製造され、具体例としてはポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトールなどがある。例えば、Brownの米国特許No.2,798,053参照。分子量約400〜8,000ジオレフィン性非親水性多量体（macromeric）架橋剤、例えば、不溶性であるジオールおよびポリオール類のジおよびポリアクリレートおよびメタクリレート、ジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレート反応生成物、ならびにポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはポリシロキサンジオールから誘導したイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシアルキルメタクリレートとの反応生成物なども架橋剤として使用できる。例えば、Mueller ら米国特許No.4,192,827およびNo.4,136,250参照。本発明で用いる軽度に架橋したポリマーは、存在するモノエチレン性不飽和モノマーが１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノマーのみからなり、これと１種もしくは２種以上の架橋剤とから製造したものでも勿論よい。また、１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーの約40 重量％まで、好ましくは約０〜20重量％を、生理学的および眼科学的に無害な置換基のみを含有する１種もしくは２種以上のカルボキシル基不含有モノエチレン性不飽和モノマーで置換したポリマーであってもよい。かかるカルボキシル基を含有しないモノマーとしては、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなどのアクリル酸およびメタクリル酸エステル類、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどが挙げられる。かかる追加のモノエチレン性不飽和モノマーのより広範なリストについては、Muellerら米国特許No.4,548,990を参照。特に好ましいポリマーは、架橋用モノマーが2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5−ジエンまたは2, 3−ジメチルヘキサ−1,5−ジエンである、軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである。本発明の実施に使用する軽度に架橋したポリマーは、慣用のラジカル重合触媒を用いて、等積球径で約50μｍ以下の乾燥粒度まで、例えば等積球径で約１〜30 μｍ、好ましくは約３〜20μｍの粒度範囲の乾燥ポリマー粒子を形成するように、モノマー類を懸濁または乳化重合させることにより製造することが好ましい。一般に、かかるポリマーの分子量は約2,000,000〜4,000,000と推定される範囲内であるが、一部のポリマーはより高分子量のものであるかもしれない。平均乾燥粒度が等積球径で約50μｍよりかなり大きな、懸濁重合または乳化重合で得られたポリマー粒子を含有する水性懸濁液は、等積球径が平均で約50μｍ以下のポリマー粒子を含有する、粒度以外は同組成の水性懸濁液に比べて、眼に投与した時の不快感が大きくなる。さらに、平均粒度が50μｍを超えると、投与後の粘度の実質的増大という利点が実現されない。等積球径で約50μｍよりかなり大きな乾燥粒度となるように製造し、製造後に例えば機械的な粉砕または摩砕により等積球径で約50μｍ以下の乾燥粒度まで微細化した、軽度に架橋したアクリル酸等のポリマーは、水性懸濁液から得られたポリマーほどにはうまく作用しないことも判明した。本発明の機能を説明するために提示されたいかなる理論や機構にも拘束されることを望むものではないが、このような機械的に粉砕または摩砕したポリマー粒子だけが粒子状ポリマーとして存在する場合の差異に対する可能な説明の一つは、軽度に架橋した50μｍより大きなポリマー粒子の空間形状または配置が粉砕によって崩壊することである。これは恐らく、ポリマー鎖から未架橋の分枝部が除去されるか、鋭いエッジまたは突起を有する粒子が生成するか、或いは良好な薬剤供給系の性能を与えるには広すぎる粒度を普通には生じてしまうことによる。いずれにしても、かかる機械的に微細化した粒子は、懸濁または乳化重合により適当な粒度に調製した粒子に比べて、水性懸濁液の状態で水和されにくく、本発明の水性懸濁液を用いて得られたゲルより、一旦ゲル化した時の不快感が大きくなる。ただし、本発明の実施する際には、存在する軽度に架橋したポリマー粒子の全重量に基づいて約40重量％まで、例えば約０〜20重量％であれば、かかる粉砕または摩砕したポリマー粒子を、乾燥粒径が約50μｍ以下の懸濁または乳化重合したポリマー粒子と混合して使用することができる。このような混合物も、特に上記の粉砕または摩砕したポリマー粒子の乾燥形態での平均粒度が等積球径で約0.01〜30μｍ、好ましくは約１〜５μｍである場合には、投与の容易さと快適感ならびに眼への薬剤の良好な持続した放出を備えた満足すべき粘度水準の眼科用薬剤供給系を与えるであろう。本発明の最も好適な態様では、幅10μｍの主要粒度分布幅の範囲に粒子の少なくとも80％、より好ましくは90％以上、最も好ましくは95％以上が含まれる、という狭い粒度分布を粒子が有している。また、粒度が１μｍ未満の微粒子の割合は、20％以下、好ましくは10％以下、特に好ましくは５％以下である。それは別にして、かかる単分散粒子を使用すると、ある一定の粒度について眼科用薬剤供給系の粘度が最高となり、その眼内の滞留時間が長くなる。粒度が30μｍ以下の単分散粒子が特に好ましい。粒度分布が狭いと良好な粒子充填も助長される。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10重量％、好ましくは約0.5〜6.5重量％、より好ましくは約0.1〜4.5重量％の範囲の量で軽度に架橋したポリマー粒子を含有しよう。この水性懸濁液は、生理学的または眼科学的に有害な成分を含有しない滅菌純水（好ましくは脱イオン水または蒸留水）を用いて調製することが好ましく、生理学的または眼科学的に許容されるｐＨ調整用の酸、塩基または緩衝剤〔例、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、THAM（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）などの塩基；ならびにクエン酸／ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび前述の酸と塩基の混合物等の塩類および緩衝剤〕を用いて、約7.5以上、好ましくは約8.0以上、より好ましくは約8.4〜9.3のｐＨに調整されよう。約9.3より高いｐＨは、眼内組織が損傷を受けるか、或いは許容できない不快感を生じることがあるため、眼に入れる材料として通常は望ましくない。本発明の水性懸濁液を製造する場合、適当な量の生理学的および眼科学的に許容される塩を用いて、懸濁液の浸透圧（π）を約10〜400 mOsM、好適には約100 〜250 mOsMに調整することになる。塩化ナトリウムが生理学的液体に近似させるのに好適であり、水性懸濁液の全重量に基づいて約0.01〜１重量％、好ましくは約0.05〜5.0重量％の範囲内の量の塩化ナトリウムを用いると、上記範囲内の浸透圧（オスモル濃度）が得られよう。また、上記範囲内の浸透圧を得るのに、塩化ナトリウムに加えて又は塩化ナトリウムに代えて、当量の１種もしくは２種以上の他の塩を使用することもできる。かかる他の塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウムなどのカチオンと、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、重亜硫酸などのアニオンとからなる塩、例えば、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムなどがある。上述した範囲内で選択された軽度に架橋したポリマー粒子の量、ｐＨ、および浸透圧は、互いどうし、また架橋度と相関して、52番スピンドルを取り付けたブルックフィールドディジタルLV-CP粘度計を1.5rpmで用いて室温（約25℃）で測定した時の粘度が約1,000〜30,000 cps、好ましくは約5,000〜30,000 cps、より好ましくは約5,000〜15,000 cpsの範囲内である水性懸濁液を生じよう。本発明の薬剤供給系に含有させた薬剤がゲルから放出される速度は、薬剤それ自体とその物理的形状、供給系の薬剤含有量の程度およびｐＨ、ならびに配合可能な薬剤供給佐剤（アジュバント）、例えば、眼表面と適合性のあるイオン交換樹脂などの存在、といった因子に依存して変動しうる。薬剤--疾病の治療または健康状態の改善に使用する物質--は、本発明においては、眼それ自体または眼の周囲組織の治療を意図した薬物と、眼に関連するもの以外の局所症状を治療するために眼経路を経て投与される薬物とを包含する。本発明の局所薬剤供給系に含有させる薬剤の量は、一般には他の投与形態の場合の投与量に匹敵する治療有効量であり、この量は通常は組成物の全重量に基づいて約0.005〜10重量％、好ましくは約0.01〜５重量％の範囲内の量であろう。このような薬剤を列挙すると（但し、決して網羅を意図したものではない）、粘滑剤（”ドライアイ”軽減用）、抗性物質、抗ウィルス剤、ステロイド、アミノ置換ステロイドであり、これには抗炎症剤、ペプチド、ポリペプチド、強心薬、降圧剤、抗アレルギー剤、α−およびβ−アドレナリン作用性ブロッキング剤、カーボネートデヒドラターゼ阻害剤、眼科用薬剤（抗白内障剤、抗緑内障剤および眼科用抗炎症剤）、眼科用滑剤、眼科用局所もしくは局部麻酔剤などが含まれる。本発明で使用可能な具体的な薬剤としては、アミロライド、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、アミカシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、エノキサシン（enoxacin）、クリンダマイシン、イソフルロフェート、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、エストラジオール、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェンエステル、フルルビプロフェンエステル、ナプロキセンエステル、ケトロラック、スプロフェン、クロモリン、アセタゾラミド、アプラクロニジン、または抗炎症性のポリペプチドもしくはタンパク質（インターフェロン類、IL1-raなど）、ならびにこれらの無毒で薬剤に許容される塩が挙げられる。対応するプロドラッグも本発明の範囲内で使用できる。「薬剤に許容される塩」とは、親化合物の薬剤としての特性（例、毒性、効力等）に顕著な影響または悪影響を及ぼさない親化合物の塩を意味する。本発明の水性懸濁液により投与できる薬剤に許容される塩としては、例えば、塩化物、ヨウ化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられる。遊離の薬剤の水溶性または極性を高める適当な塩の形態の薬剤を使用する方が望ましい場合もある。本発明で使用する薬剤、または２種以上の薬剤を使用する場合には使用する少なくとも１種の薬剤は、使用するポリマーと相互作用する複数の（２以上の）アミン基を有している。従って、場合によっては本発明は上記いずれかの薬剤を使用するものであるが、いずれにせよ約7.5以下のｐＨでポリマーと実質的に相互作用し、約7.5を超えるｐＨではポリマーと実質的に反応（架橋）しない薬剤を使用するものである。理論に拘束されることを望むものではないが、ある種の薬剤は低ｐＨ、即ち、約7.5以下または8.0以下または8.4以下のｐＨでプロトン化を受ける基を持っていると考えられる。プロトン化すると、これらの基は解離したカルボン酸と相互作用し、その薬剤をポリマーに物理的に結合させることにより、薬剤の放出が起こらなくなる。相互作用するかもしれないこのような薬剤の例としては、アミン含有抗生物質、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、ゲンタマイシン、ペニシリン類、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、およびエノキサシンが挙げられる。勿論、ｐＨ 7.5以下または8.0以下または8.4以下で上記ポリマーと相互作用するような他の薬剤も見出されるかも知れない。やはり理論に拘束されることを望まないが、アミン含有薬剤は、低ｐＨでは懸濁液を構成するポリマーと相互作用（架橋）すると考えられる。低ｐＨではアミン基はプロトン化されてNH₃ ⁺基になると考えられる。次いで、NH₃ ⁺基が解離したカルボン酸と相互作用して、架橋ポリマーに物理的に結合（架橋）する。この現象は２以上のアミン基を有する薬剤について認められる。その結果、アミン含有薬剤は完全には放出に利用できない。よりアルカリ性の高い条件下、即ち、具体的にはｐＨ約7.5以上、好ましくは8.0以上、より好ましくは約8.4〜9.3では、複数のアミン基の大部分はプロトン化されていない。そのため、アミン含有薬剤はポリマーと相互作用せず、ポリマーに結合しない。従って、薬剤の実質的に全部が放出に利用できる。アルカリ性ｐＨ、特にｐＨ8.0以上または8.4以上の本発明の懸濁液を使用する結果、より低ｐＨで同じポリマー系を使用した場合に比べて、複数のアミン基を含有する抗生物質は、予想外にも長時間にわたって優れた持続した薬剤供給を示す。さらに、本発明の薬剤供給系は、２種以上の薬剤の制御された供給が可能となり、この点でも従来より公知の薬剤供給系に比べて有利であることが予想外にも認められた。例えば、上記のアミン含有薬剤をコルチコステロイド類と一緒に同じ懸濁液から長時間にわたって持続した制御された量で有利に投与できることが予想外にも判明した。アミン含有抗生物質とコルチコステロイドとの組合わせの好ましい具体例は、トブラマイシンと酢酸プレドニゾロンとの組合わせである。他の好ましいコルチコステロイドとしては、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられる。本発明の水性懸濁液からなる局所眼科用薬剤供給系はいくつかの方法で調製することができる。例えば、薬剤と軽度に架橋したポリマー粒子と浸透圧調整用の塩を乾燥状態で予備混合してから、水の全量または一部に添加し、見かけ上ポリマーの分散が完了する（ポリマーの凝集体が肉眼で見えなくなることで判断できる）まで激しく攪拌すればよい。その後、所望のｐＨ値にするのに十分なｐＨ調整剤を少しづつ加え、必要ならこの時点でさらに水を加えて100％の組成物重量にする。別の好都合な方法によれば、最終的な水の量の約95％に薬剤を加え、溶液を飽和させるのに十分な時間攪拌する。溶液の飽和は、既知の方法、例えば分光光度計を用いて決定することができる。軽度に架橋したポリマー粒子と浸透圧調整用の塩は、まず乾燥状態で混合した後、上記の薬剤を飽和させた懸濁液に添加し、見かけ上ポリマーの水和が完了するまで攪拌する。所望のｐＨにするのに十分なｐＨ調整剤を少しづつ添加した後、攪拌しながら水の残りを加えて、懸濁液を100％の組成物重量にする。調製した水性懸濁液は、保存剤を含有しない１回用の再密閉できない容器に注入することができる。これは、１回量の薬剤を一度に一滴だけ眼に投与することができ、使用後に容器は廃棄する。このような容器を用いると、特に水銀系保存剤を含有する眼科用薬剤で起こることが認められているような、保存剤が関係する角膜上皮の刺激や過敏の可能性が排除される。所望により、多数回用の容器を使用することもできる。これは、特に本発明の水性懸濁液は粘度が比較的低いため、点眼により一定した正確な用量の薬剤を必要なだけ一日に何回も眼に投与できるためである。保存剤を含有させる懸濁液において、適当な保存剤はクロロブタノール、ポリクワット（Polyquat）、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルなどである。当業者が本発明をより完全に理解できるように、以下に実施例を示す。これらの実施例は、例示のためだけに示すものであり、請求の範囲に記載していない限り、本発明を制限するものと考えるべきではない。実施例１上から攪拌機を取り付け、脱イオン水を入れたビーカーに、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーであるノベオン（Noveon^TM）AA-1型ポリマー1.0ｇを徐々に分散させ、１時間攪拌することにより、水和したポリマー分散液を調製する。次いで、この分散液にエデト酸二ナトリウム0.10ｇを加えた後、10分間攪拌する。その後、分散液に硫酸ナトリウム0.05ｇを添加し、10分間攪拌する。次に、分散液にホウ酸ナトリウム1.5ｇを添加してから30分間攪拌する。得られたゲルを121℃で20分間滅菌する。10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してゲルのｐＨを約7 .5〜8.0に調整する。別に、トブラマイシン0.33ｇを脱イオン水に溶解する。このトブラマイシン溶液を先のゲルにゆっくり添加し、20分間攪拌する。トブラマイシン溶液を入れていたバイアルを脱イオン水で洗浄し、この洗浄水もゲルに加える。最終的な組成物のバッチ量を水で100ｇに調整する。得られたゲルのｐＨは約8.2である。10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.7に調整する。滅菌後の全成分は滅菌濾過により添加する。表１に組成物中の各成分の量を示す。表２に組成物の各種特性を示す。実施例２上から攪拌機を取り付けた600 mlのビーカーに入れた脱イオン水にヒドロキシエチルセルロース0.2ｇを添加し、この混合物を一晩攪拌して、ヒドロキシエチルセルロースの水和物を調製する。翌日、このヒドロキシエチルセルロースを含有する混合物にNoveon^TM AA-1型ポリマー1.0ｇを徐々に分散させ、１時間攪拌する。次に、この混合物にエデト酸二ナトリウム0.1ｇを添加した後、10分間攪拌する。次いで、得られた分散液に重亜硫酸ナトリウム0.10ｇを添加してから10分間攪拌し、この分散液に硫酸ナトリウム0.05部を添加してからまた10分間攪拌する。こうして形成された生成物はゲルである。その後、このゲルの一部に酢酸プレドニゾロン0.60ｇをホモジナイザーを用いて約１時間半分散させることにより分散液を調製する。ホモジナイザーを脱イオン水で洗浄し、洗浄水を分散液に加える。その後、上から攪拌機を取り付けた400 mlのビーカー内で上記のゲルと分散液とを混合し、20分間攪拌する。次いで、この混合物にホウ酸ナトリウム1. 5ｇを添加し、30分間攪拌する。生成物のｐＨは約6.14である。この生成物を121 ℃で20分間滅菌し、室温に放冷する。その後、10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してゲルのｐＨを8.0まで上げる。別に、トブラマイシン0.33ｇを脱イオン水に溶解して溶液を調製する。その後、この溶液を0.2μｍのフィルターで滅菌濾過しながら上記のゲルに加える。トブラマイシン溶液を入れていたバイアルを脱イオン水で洗浄し、これも加える。次いで、生成物を20分間攪拌し、10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.7に調整する。水を加えて組成物の最終的なバッチ量を1 00ｇに調整する。添加成分はすべて滅菌フィルターを通して添加している。表３は組成物中の各成分の量を示す。表４は組成物の各種特性を示す。実施例３上から攪拌機を取り付け、脱イオン水を入れたビーカーに、Noveon^TM AA-1型ポリマー1.0ｇを徐々に分散させ、１時間攪拌することにより、水和したポリマーゲルを調製する。次いで、このゲルにエデト酸二ナトリウム0.1ｇを加えた後、10分間攪拌する。その後、ゲルに硫酸ナトリウム0.05ｇを添加し、10分間攪拌する。次に、ゲルにホウ酸ナトリウム1.5ｇを添加し、30分間攪拌する。その後、このゲルに酢酸プレドニゾロン1.0ｇを30分間かけて分散させる。得られた懸濁液を121℃で20分間滅菌する。次いで、10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.0に調整する。別に、トブラマイシン0.33ｇを脱イオン水に溶解する。このトブラマイシン溶液を先のゲルにゆっくり添加し、20分間攪拌する。トブラマイシン溶液を入れていたバイアルを脱イオン水で洗浄し、この洗浄水もゲルに加える。10Ｎ水酸化ナトリウムを添加して最終ｐＨを約8.7に調整する。最終的な組成物のバッチ量を水で100ｇに調整する。滅菌後の成分添加は全て滅菌フィルターを通して行う。実施例４上から攪拌機を取り付け、脱イオン水を入れたビーカーに、Noveon^TM AA-1型ポリマー1.0ｇを徐々に分散させ、１時間攪拌することにより、水和したポリマーゲルを調製する。次いで、ティロキサポール（Tyloxapol^TM）0.2ｇを脱イオン水に溶解してゲルに添加し、10分間攪拌する。その後、ゲルの一部に酢酸プレドニゾロン1.0ｇを1.5時間かけて分散させる。酢酸プレドニゾロンを含有するゲルを残りのゲルに加えて20分間攪拌する。次いで、エデト酸二ナトリウム0.10ｇをゲルに加えた後、10分間攪拌する。次に、塩化ナトリウム0.25ｇをゲルに添加し、10分間攪拌する。その後、硫酸ナトリウム0.25ｇをゲルに添加し、10分間攪拌する。次いで、ホウ酸ナトリウム0.5ｇをゲルに添加し、30分間攪拌する。その後、得られた組成物を121℃で15分間滅菌し、10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.0に調整する。別に、トブラマイシン0.33ｇを脱イオン水に溶解する。トブラマイシン溶液を滅菌フィルター（0.2μｍ）を通して濾過してゲルに添加し、20分間攪拌する。10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.9に調整する。最終的な組成物のバッチ量を水で100ｇに調整する。滅菌後の成分添加は全て滅菌フィルターを通して行う。実施例３〜４の組成物中の各成分の量を表５に示す。実施例５上から攪拌機を取り付け、脱イオン水を入れたビーカーに、Noveon^TM AA-1型ポリマー1.0ｇを徐々に分散させ、１時間攪拌することにより、水和したポリマーゲルを調製する。次いで、Tyloxapol^TM 0.2ｇを脱イオン水に溶解してゲルに添加し、10分間攪拌する。その後、ゲルにエデト酸ニナトリウム0.1ｇを加えた後、10分間攪拌する。次に、硫酸ナトリウム0.05ｇをゲルに添加し、20分間攪拌する。次いで、ゲルにデキサメタゾン0.1ｇを1.5時間かけて加える。その後、ホウ酸ナトリウム1.5ｇをゲルに添加して、30分間攪拌する。得られた組成物を121 ℃で20分間滅菌する。10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.0に調整する。別に、トブラマイシン0.33ｇを脱イオン水に溶解し、ゲルに添加してから20分間攪拌する。次いで、10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.7に調整する。水を加えて最終的な組成物量を100ｇに調整する。成分添加は全て滅菌濾過により行う。実施例５の組成物中の各成分の量を表６に示す。実施例６〜８酢酸プレドニゾロンの粒子を被覆して各懸濁粒子の周囲に保護水和層を形成するために、組成物中に各種濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を混入する。この組成物の調製は、ビーカーに上からの攪拌機を取り付け、脱イオン水の一部を加えることにより行う。次いで、HPMCを使用する場合にはこれを徐々に添加し、１時間攪拌する。次に、Noveon AA-1型ポリマーを添加し、さらに１時間攪拌してゲルを得る。次に、界面活性剤であるTyloxapol^TMを水に溶解した後、ゲルに添加し、さらに10分間攪拌する。次いで、酢酸プレドニゾロンをゲルに添加し、20分間攪拌する。その後、エデト酸二ナトリウム、硫酸ナトリウムおよびホウ酸ナトリウムを順に添加し、それぞれ添加後に10分間、10分間および30分間攪拌する。その後、ゲルを121℃で20分間滅菌し、室温に放冷する。10 Ｎ水酸化ナトリウムを添加してゲルのｐＨを8.0に調整する。別に、トブラマイシンを水に溶解した後、ゲルに添加する。トブラマイシン溶液は、0.2μｍのフィルターを通して滅菌濾過しながら添加する。次いで、ゲルを20分間攪拌し、10 Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを調整する。最終的な組成物バッチ量は水を加えて300ｇに調整する。実施例６〜８の各組成物中の各成分の量と特性を表７に示す。実施例９〜14 実施例10、11および14の組成物の調製は、ヒドロキシエチルセルロース（HEC ）を脱イオン水中で１晩水和させ、Noveon AA-1型ポリマーを添加し、１時間攪拌してゲルを形成することにより行う。次いで、ゲルの一部に酢酸プレドニゾロンまたはデキサメタゾンをホモジナイザーを用いて1.5時間かけて分散させ、少量の脱イオン水でホモジナイザーを洗浄し、この洗浄水も分散液に加える。得られた分散液を次いで残りのゲルに添加し、20分間攪拌する。次に、エデト酸二ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを順に添加し、それぞれの添加後に10分間づつ攪拌する。次いで、ホウ酸ナトリウムを添加し、30分間攪拌する。次に、ゲルを121℃で20分間滅菌し、室温に放冷し、10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.0に調整する。トブラマイシンを水に溶解し、0.2μｍのフィルターを通して滅菌濾過して組成物に添加し、20分間攪拌する。10Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを8.7に調整する。最終的な組成物のバッチ量は水を加えて150ｇに調整する。実施例９および13の組成物の調製は、HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を滑らかなペーストになるまで温水（90℃）中で湿潤させた点を除いて実施例10に記載したように行う。水の残りは、非常に冷たい水として添加する。実施例12の組成物の調製は、HECを添加しない点を除いて実施例10と同様に行う。実施例15 好ましい組成物を実施例10に記載のようにして調製する。組成物中の各成分の量を表９に示す。本発明の上記説明は、主にその好適態様と実施に向けたものである。ここに説明した技術思想の実施においては、以下の請求の範囲に記載した本発明の精神および範囲を逸脱せずに、さらに変更および修正を容易に成しうることは当業者には自明であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ， (72)発明者ビルダバー，マルガリータアメリカ合衆国、カリフォルニア州95628、フェア・オークス、マンツァニロ・ストリート4913 (72)発明者チェン，レイモンドアメリカ合衆国、カリフォルニア州94587、ユニオン・シティー、ギルロイ・コート 32728

Claims

【特許請求の範囲】１．その少なくとも１種が複数のアミン基を含有する薬剤である１種または２種以上の薬学的有効量の眼科用薬剤と、懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10.0 重量％の量の、重合させたモノマーの全重量に対して約５重量％以下の架橋剤により軽度に架橋させたカルボキシル基含有ポリマーとを含有する、ｐＨが約7.5 以上で、浸透圧が約10〜400 mOsMの水性眼科用ゲル状懸濁液からなり、前記懸濁液が、眼への投与前に約1,000〜100,000 cpsの粘度を有し、点眼またはリボン形態で眼に投与可能であり、前記ポリマーの平均粒度が等積球径で約50μｍ以下であり、懸濁液が眼の涙液と接触すると、懸濁液が眼内で長時間ゲル状にとどまり、懸濁液中に含まれる１種もしくは２種以上の薬剤の持続した放出が可能となる、持効性局所眼科用薬剤供給系。２．複数のアミン基を含有する薬剤が抗生物質である、請求の範囲第１項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。３．抗生物質が、アミロライド、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、アミカシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、エノキサシンおよびクリンダマイシンよりなる群から選ばれる、請求の範囲第２項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。４．前記抗生物質がトブラマイシンである、請求の範囲第２項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。５．ｐＨが約8.0以上である、請求の範囲第３項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。６．ｐＨが約8.4〜9.3の範囲内である、請求の範囲第４項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。７．眼への投与前の粘度が約1,000〜30,000 cpsであり、点眼形態で眼に投与可能な、請求の範囲第１項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。８．眼への投与後に粘度が約5,000〜30,000 cpsにとどまる、請求の範囲第３項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。９．眼への投与後に粘度が約5,000〜15,000 cpsにとどまる、請求の範囲第６項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 10．水性眼科用ゲル状懸濁液がコルチコステロイド系薬剤をも含有している、請求の範囲第１項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 11．水性眼科用ゲル状懸濁液がコルチコステロイド系薬剤をも含有している、請求の範囲第３項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 12．水性眼科用ゲル状懸濁液が抗炎症剤をも含有している、請求の範囲第１項記載の持効性薬剤系。 13．抗炎症剤がイブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェンおよびナプロキセンのエステル、ケトロラック、スプロフェン、インターフェロン類およびIL1-raよりなる群から選ばれる、請求の範囲第12項記載の持効性薬剤供給系。 14．前記コルチコステロイドが、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンよりなる群から選ばれる、請求の範囲第11項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 15．水性眼科用ゲル状懸濁液がプレドニゾロンをも含有する、請求の範囲第４項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 16．その少なくとも一方が複数のアミン基を含有する、薬学的有効量の抗生物質および抗炎症剤と、懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10.0重量％の量の、１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーと重合させたモノマーの全重量に対して約５重量％以下の架橋剤との重合により得られたカルボキシル基含有ポリマーとを含有する、ｐＨが7.5以上で、浸透圧が約10 〜400 mOsMの水性眼科用ゲル状懸濁液からなり、前記懸濁液が、眼への投与前に約1,000〜100,000 cpsの粘度を有し、点眼またはリボン形態で眼に投与可能であり、前記ポリマーの平均粒度が等積球径で約50μｍ以下であり、懸濁液が眼の涙液と接触すると、懸濁液が眼内で長時間ゲル状にとどまり、懸濁液中に含まれる抗生物質と抗炎症剤の両方の持続した放出が可能となる、持効性局所眼科用薬剤供給系。 17．水性眼科用ゲルがトブラマイシンと酢酸プレドニゾロンを含有する、請求の範囲第16項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 18．粘度が約5,000〜30,000 cpsである、請求の範囲第16項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系。 19．その少なくとも１種が複数のアミン基を含有する薬剤である１種または２種以上の薬学的有効量の眼科用薬剤と、懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10.0 重量％の量の、重合させたモノマーの全重量に対して約５重量％以下の架橋剤により軽度に架橋させたカルボキシル基含有ポリマーとを含有する、ｐＨが7.5以上で、浸透圧が約10〜400 mOsMの水性眼科用ゲル状懸濁液を調製し、前記懸濁液は粘度が約1,000〜100,000 cpsであって、前記ポリマーは平均粒度が等積球径で約50μｍ以下であり、前記懸濁液を点眼またはリボン形態で眼に投与し、それによりゲルが懸濁液中に含まれる前記１種または２種以上の薬剤を持続的に放出する、ことを特徴とする、眼への眼科用薬剤の供給方法。 20．前記薬剤がアミン基を含有する抗生物質である、請求の範囲第19項記載の眼への眼科用薬剤の供給方法。 21．前記抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシンおよびクリンダマイシンよりなる群から選ばれる、請求の範囲第20項記載の眼への眼科用薬剤の供給方法。 22．前記抗生物質がトブラマイシンである、請求の範囲第20項記載の眼への眼科用薬剤の供給方法。 23．前記ｐＨが約8.0以上である、請求の範囲第21項記載の眼への眼科用薬剤の供給方法。 24．前記ｐＨが約8.4〜9.3の範囲内である、請求の範囲第22項記載の眼への眼科用薬剤の供給方法。 25．懸濁液の全重量に基づいて約0.05〜10.0重量％の量の、重合させたモノマーの全重量に対して約５重量％以下の架橋剤により軽度に架橋させたカルボキシル基含有ポリマーを含有する水性懸濁液を調製し、ここで前記ポリマーの平均粒度は等積球径で約50μｍ以下であって、前記懸濁液の浸透圧は約10〜400 mOsMであり、前記水性懸濁液の調製中または調製後に、その少なくとも１種が複数のアミン基を含有する薬剤である１種または２種以上の眼科用薬剤を、懸濁液から眼への薬剤の長時間の放出を可能にする十分な量で前記水性懸濁液に添加し、そして得られた眼科用薬剤供給系が、眼への投与前に約1,000〜30,000 cpsの粘度を有し、眼に点眼またはリボン形態で投与可能となるように、懸濁液のｐＨを7.5 以上に調整する、ことからなる、持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 26．前記薬剤がアミン基を含有する抗生物質である、請求の範囲第25項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 27．前記抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシンおよびクリンダマイシンよりなる群から選ばれる、請求の範囲第26項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 28．前記抗生物質がトブラマイシンである、請求の範囲第27項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 29．前記ｐＨが約8.0以上である、請求の範囲第27項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 30．前記ｐＨが約8.4〜9.3の範囲内である、請求の範囲第28項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 31．前記粘度が眼に投与前に約5,000〜15,000 cpsであり、眼に点眼状態で投与可能である、請求の範囲第25項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 32．前記粘度が眼に投与後に約5,000〜30,000 cpsにとどまる、請求の範囲第2 5項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 33．前記粘度が眼に投与後に約5,000〜15,000 cpsにとどまる、請求の範囲第3 2項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 34．前記水性眼科用懸濁液が、7.5より低ｐＨで架橋ポリマーと結合し易い薬剤と、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンよりなる群から選ばれたコルチコステロイドとを含有する、請求の範囲第32 項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 35．前記薬剤が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシンおよびクリンダマイシンよりなる群から選ばれた抗生物質である、請求の範囲第34項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。 36．前記抗性物質がトブイラマイシンで、前記コルチコステロイドが酢酸プレドニゾロンである、請求の範囲第35項記載の持効性局所眼科用薬剤供給系の製造方法。