JPH08506836A - ４′−ｏ−スルホニル−アンスラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１）又は（２）： 〔式中、Ｒ₁は水素又はメトキシ基であり；Ｒ₂及びＲ₃の一方は水素であり、他方はスルホニル残基Ｒ₄ＳＯ₂Ｏ−（ここで、Ｒ₄は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、又は非置換若しくは少なくとも１種の直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ又はニトロ基で置換されたアリールである）である〕を有するアンスラサイクリングリコシドである化合物は、抗腫瘍剤としての活性を有する。さらにその製造法及びそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ４′−Ｏ−スルホニル−アンスラサイクリン誘導体 本発明は、新規なアンスラサイクリングリコシド、それらの製造法及びそれら を含む医薬組成物に関する。 糖残基の４′−ヒドロキシ基がスルホネートで置換された新規なアンスラサイ クリングリコシド抗生物質群が見いだされた。従って本発明は、式１又は２： 〔式中、Ｒ₁は水素又はメトキシ基であり；Ｒ₂及びＲ₃の一方は水素であり、他 方はスルホニル残基Ｒ₄ＳＯ₂Ｏ−（ここで、Ｒ₄は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₈ アルキル、又は非置換、若しくは少なくとも１種の直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ若しくはニト ロ基で置換されたアリールである）である〕 を有するアンスラサイクリングリコシドである化合物又は医薬上許容可能なその 塩を提供する。 特にＲ₄は、１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含む直鎖若し くは分枝鎖アルキル基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルで あってよい。 あるいは、Ｒ₄は、非置換、又はそれぞれ独立に１〜３個の炭素原子を含む直 鎖若しくは分枝鎖アルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基で あってよい１〜３個の置換基で置換されたフェニル基のようなアリール基であっ てよい。 本明細書においてハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは フッ素又は塩素、より好ましくは塩素を意味する。 本発明の化合物の特に好ましい塩は、塩酸塩のような医薬上許容可能な付加塩 である。 式１の特に好ましい化合物には： （１ａ）４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｃ Ｈ₃ＳＯ₂Ｏ、Ｒ₃＝Ｈ）； （１ｂ）４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（Ｒ₁＝ Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）； （１ｃ）４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（Ｒ₁＝ＯＣ Ｈ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ） が含まれる。 式２の特に好ましい化合物には： （２ａ）４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ 、Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）； （２ｂ）４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（Ｒ₁＝ Ｒ₃＝Ｈ）Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）； （２ｃ）４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（Ｒ₁＝ＯＣ Ｈ₃、Ｒ₂＝Ｈ）Ｒ₃＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ） が含まれる。 従って本発明は、上記に定義の式１又は２のアンスラサイクリングリコシドで ある化合物又は医薬上許容可能なその塩の製造法を提供し、該方法は： （ａ）一般式３： 〔式中、Ｒ₁は上記に定義の通りであり、Ｒ₅はアミノ保護基を表し、Ｒ₆及びＲ₇ の一方は水素であり、他方はヒドロキシである〕 を有するアンスラサイクリンと、式４： Ｒ₄ＳＯ₂−Ｘ ４ 〔式中、Ｒ₄は上記に定義の通りであり、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である 〕 を有する置換スルホニルハロゲン誘導体とを、弱有機塩基の存在下に反応させる 段階； （ｂ）式５： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₅は上記に定義の通りである〕 を有するＮ−保護誘導体を単離し、好ましくは該誘導体を、例えばクロマトグラ フィーにかけて精製する段階； （ｃ）塩基の存在下に、好ましくは０℃〜５℃の範囲の温度で、４〜８時間、前 記誘導体５のＮ−保護アミノ基を脱 保護し、所望なら、そのようにして得られた式１の化合物を医薬上許容可能なそ の塩に変換する段階；又は （ｄ）式１の化合物を、例えば米国特許第3,803,124号に記載の手順に従ってＣ −１４位でヒドロキシル化することにより、式２の対応誘導体に変換し、所望な ら、そのようにして得られた式２の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換する 段階 からなる。 段階（ａ）において弱有機塩基を用いることにより、フェノール性ヒドロキシ ルのスルホニル化が回避されることに留意されたい。 一般式３の出発アンスラサイクリンの例としては：Ｎ−トリフルオロアセチル ダウノルビシン（３ａ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₇＝ Ｈ）、４−デメトキシ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（３ｂ：Ｒ₁ ＝Ｒ₇＝Ｈ、Ｒ₅＝ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｒ₆＝ＯＨ）、４′−エピ−Ｎ−トリフルオロ アセチルダウノルビシン（３ｃ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｒ₆＝Ｈ 、Ｒ₇＝ＯＨ）を挙げることができる。前記誘導体は、F．Arcamoneの“D0X0RUBI CIN”Medicinal Chemistry，第17巻，A cademic Press INC （London）1981に記載のようにして製造し得る。式３の他の 化合物は類似の方法で製造し得る。 化合物３のＯ−スルホニル化は、過剰な、例えば1.2〜20当量、好ましくは1.2 〜５当量のハロスルホニル誘導体４を用いて行うのが一般的である。段階（ａ） に存在する弱有機塩基は、適当な媒体中で反応を行うことにより得ることが可能 である。例えば、スルホニル化剤の反応性に応じて、反応は、無水ピリジン中で 行ってよく、且つ通常０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは約４℃で、15〜60時 間で完了し得る。あるいは、反応は、有機塩基、例えばピリジン又はコリジンの 存在下に、無水塩化メチレンのような有機溶媒中で行ってよい。反応は通常、０ ℃〜室温の範囲の温度、好ましくは約４℃で、15〜60時間で完了し得る。反応生 成物は、反応混合物から、例えば溶媒抽出によりＮ−トリフルオロアセテート誘 導体（５）として単離し、好ましくは、例えばカラムクロマトグラフィーにかけ て精製する。Ｎ−保護基を脱保護するためには、Ｎ−トリフルオロアセテート− ４′−Ｏ−スルホニル誘導体を塩基性条件下に置く、例えば、水性の0.1〜0.5Ｎ 水酸化ナトリウムと０℃〜５℃の範囲の温度で４〜８時間接触させる。そのよう にして得られた生成物は、反応混合物から、例えば塩化メチレンで抽出し、有機 溶媒を少容量に濃縮し、メタノール性塩化水素で処理して所望の生成物をその塩 酸塩として単離する。 式２のスルホン化アンスラサイクリングリコシドを製造するためには、化合物 １を、例えば米国特許第3,803,124号に記載のようにしてＣ−１４位でヒドロキ シル化する。メタノール性塩化水素で処理してそれらの塩酸塩として生成物を得 ることが可能である。 本発明は、他の態様として、医薬上許容可能な希釈剤又は担体と組み合わせた 式１又は２のアンスラサイクリングリコシド又は医薬上許容可能なその塩を含む 医薬組成物を提供する。慣用担体及び希釈剤を用いてよい。組成物は、慣用法で 調剤且つ投与してよい。 適当な投与経路には非経口投与が含まれる。非経口投与用の液状調剤は、活性 化合物、及び該化合物を溶解するか又はその懸濁液を生成し得る滅菌希釈剤又は 担体を用いて製造し得る。非経口調剤は、投与の前に、生理的食塩水、滅菌水又 は他の滅菌ビヒクルのような適当なビヒクルで溶くための滅菌固体の形態で製造 し得る。 本発明の化合物は、ヒト及び動物の身体を療法により治療する方法に有用であ る。該化合物は、抗腫瘍剤として特に白血病又は結腸腺癌の治療に有用である。 治療上有効量を腫瘍を有する患者に投与して、患者の症状を緩和若しくは改善す る。腫瘍の増殖を阻害するに十分な量を投与してよい。投与される用量は、ドキ ソルビシン及びダウノルビシン用の公知の用量範囲を用い、本発明の化合物のin vitro及びin vivo抗腫瘍試験で示された活性を参考にして加減して決定してよ い。適当な用量は一般に、治療対象の疾患の性質及び重篤度並びに患者の全般的 な症状に応じて、体表面１m²当たり１〜200mgの範囲、好ましくは１〜100mgの範 囲である。 以下の実施例により本発明を説明する。実施例１ ４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（１ａ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₃ ＳＯ₂Ｏ、Ｒ₃＝Ｈ）の調製 Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（３ａ：５ｇ、8.2mmol）を無水ピ リジン（30ml）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（0.9ml、11.5mmol）に 加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。沈殿物を回 収し、水で洗浄、乾燥して、４′−Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ−トリフルオロア セチルダウノルビシン（５ａ、5.6ｇ）を得た。溶離系として塩化メチレン／メ タノール（容量比：20：１）を用いるKieselgel F258（Merck）上のＴＬＣプレ ート：Ｒｆ＝0.57。 化合物５ａ（４ｇ）を水性の0.3Ｎ水酸化ナトリウム（200ml）に加え、10〜15 ℃で６時間撹拌した。次いで反応混合物のｐＨを１Ｎ塩酸を用いて３に調整し、 塩化メチレンで抽出した。水溶液のｐＨを7.5にし、塩化メチレン（３×100ml） で抽出した。有機相を水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下に濃縮 、メタノール性無水塩化水素溶液で処理し、酢酸エチルで沈殿させて、標記化合 物１ａ（2.6ｇ）を得た。溶離系として塩化メチレン／メタノール（容量比：１ ０：１）を用いるKieselgel F258（Merck）上のＴＬＣプレート：Ｒｆ＝0.35； ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ 605（Ｍ＋）。実施例２ ４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（１ｂ：Ｒ₁＝Ｒ₃ ＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）の調製 ４−デメトキシ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビ シン（３ｂ、5.7ｇ、10mmol）から出発し、実施例１に記載のものと同様な手順 に従って標記化合物１ｂを調製した。１ｂの収量：３ｇ。 溶離系として塩化メチレン／メタノール（容量比：10：１）を用いるKieselge l F258（Merck）上のＴＬＣプレート：Ｒｆ＝0.5； ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ 575（Ｍ＋）。実施例３ ４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（２ａ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₄＝Ｈ、 Ｒ₃＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）の調製 実施例１に記載のようにして調製した４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビ シンヒドロクロリド（１ａ、0.6ｇ、１mmol）を、米国特許第3,803,124号に記載 のようにして標記化合物２ａに変換した（収量：0.4ｇ）。溶離系として塩化メ チレン／メタノール（容量比：１０：１）を用いるKieselgel F258（Merck）上 のＴＬＣプレート：Ｒｆ＝0.21； 融点：157‐158℃；ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ 621（Ｍ＋）。生物学的活性 ２種のヒト細胞系、ＬｏＶｏ（結腸腺癌）及びＬｏＶｏ／ＤＸ（ドキソルビシ ン抵抗性結腸腺癌）に関して４′− Ｏ−メタンスルホニル誘導体１ｂ及び２ａをドキソルビシンと比較してin vitro 試験を行った。細胞毒性活性は、濃度応答曲線に基づいて計算したＩＣ₅₀、即ち 、コロニー形成を50％阻害する濃度として記録する。抵抗率Ｒ．Ｉ．は、抵抗性 細胞に関するＩＣ₅₀と感受性細胞に関するＩＣ₅₀との比率である。両化合物とも ドキソルビシンより細胞毒性が高いことが認められた（表Ｉ）。 さらに、ドキソルビシン抵抗性Ｐ３８８ネズミ白血病（ＢＤ２Ｆ１マウスに静 脈内注射して移植した、１０⁵細胞／マウス）に対して化合物１ｂ及び２ａをド キソルビシンと比較してin vivoで評価した（表II）。 アンスラサイクリンのＣ−４′位にスルホニル残基を導入すると、ドキソルビ シン抵抗性腫瘍に対する活性を有する新規なアンスラサイクリン種が産生する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リパモンテイ，マリーナ イタリー国、20131・ミラン、ビア・フル ビオ・テステイ・91 (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、20158・ミラン、ビア・デグ リ・インブリアーニ・39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式１又は２： 〔式中、Ｒ₁は水素又はメトキシ基であり；Ｒ₂及びＲ₃の一方は水素であり、他 方はスルホニル残基Ｒ₄ＳＯ₂Ｏ−（ここで、Ｒ₄は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₈ アルキル、又は非置換、若しくは少なくとも１種の直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ又はニトロ基 で置換されたアリール基である）である〕 を有するアンスラサイクリングリコシドである化合物又は医薬上許容可能なその 塩。 ２．Ｒ₄が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである請求項１に 記載の化合物。 ３．Ｒ₄が、非置換、又はそれぞれ独立に１〜３個の炭素原子を含む直鎖若しく は分枝鎖アルキル若しくはアルコキシ基であってよい１〜３個の置換基で置換さ れたアリール基である請求項１に記載の化合物。 ４．（１ａ）４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂ ＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ、Ｒ₃＝Ｈ）； （１ｂ）４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（Ｒ₁＝ Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）； （１ｃ）４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニルダウノルビシン（Ｒ₁＝ＯＣ Ｈ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）； （２ａ）４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ 、Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）； （２ｂ）４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（Ｒ₁＝ Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ）；又は （２ｃ）４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニルドキソルビシン（Ｒ₁＝ＯＣ Ｈ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＨ₃ＳＯ₂Ｏ） である請求項１に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 ５．塩酸塩の形態である請求項１から３のいずれか一項に 記載の化合物。 ６．請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の製造法であって、 （ａ）一般式３： 〔式中、Ｒ₁は請求項１に定義の通りであり、Ｒ₅はアミノ保護基を表し、Ｒ₆及 びＲ₇の一方は水素であり、他方はヒドロキシである〕 を有するアンスラサイクリンと、式４： Ｒ₄ＳＯ₂−Ｘ ４ 〔式中、Ｒ₄は請求項１に定義の通りであり、Ｘはハロゲンである〕 を有する置換スルホニルハロゲン誘導体とを、弱有機塩基の存在下に反応させる 段階； （ｂ）式５： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₅は請求項１に定義の通りである〕 を有するＮ−保護誘導体を単離する段階； （ｃ）塩基の存在下に前記誘導体５のＮ−保護アミノ基を脱保護し、所望なら、 そのようにして得られた式１の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換する段階 ；又は （ｄ）式１の化合物をヒドロキシル化することにより式２の対応誘導体に変換し 、所望なら、そのようにして得られた式２の化合物を医薬上許容可能なその塩に 変換する段階からなる前記方法。 ７．ハロゲンが塩素である請求項６に記載の方法。 ８．段階（ａ）に用いられる有機塩基がピリジン及びコリジンからなる群から選 択される請求項６又は７に記載の方法。 ９．段階（ｃ）に用いられる塩基が水酸化ナトリウムである請求項６から８のい ずれか一項に記載の方法。 １０．段階（ａ）が、有機溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、15〜60時間行わ れ、段階（ｂ）の精製がカラムクロマトグラフィーを用いて行われ、段階（ｃ） が０〜５℃の範囲の温度で、４〜８時間行われる請求項６から９のいずれか一項 に記載の方法。 １１．有機溶媒がピリジン又は塩化メチレンである請求項１０に記載の方法。 １２．医薬上許容可能な希釈剤又は担体と、活性主成分として請求項１から５の いずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。 １３．ヒト又は動物の身体を治療する方法に用いるための請求項１に記載の式１ 又は２のアンスラサイクリングリコシド又は医薬上許容可能なその塩。 １４．抗腫瘍剤として用いるための請求項１に記載のアンスラサイクリングリコ シド又は医薬上許容可能なその塩。