JPH01153694A - 新規４‐デメトキシアントラサイクリン誘導体 - Google Patents
新規４‐デメトキシアントラサイクリン誘導体Info
- Publication number
- JPH01153694A JPH01153694A JP63283532A JP28353288A JPH01153694A JP H01153694 A JPH01153694 A JP H01153694A JP 63283532 A JP63283532 A JP 63283532A JP 28353288 A JP28353288 A JP 28353288A JP H01153694 A JPH01153694 A JP H01153694A
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- demethoxy
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- glycoside
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規アントラサイクリン誘導体、その製造法
およびこれを含有する医薬組成物に関する。
およびこれを含有する医薬組成物に関する。
本発明は一般式■：
Ｈ２
（式中、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基を表わす）
で示されるアントラサイリングリコシド類及びその医薬
上許容可能な酸付加塩を提供する。好ましい塩は塩酸塩
である。
上許容可能な酸付加塩を提供する。好ましい塩は塩酸塩
である。
本発明は既知の抗腫瘍抗生物質である４−デメトキシ−
ダウノビシン（イタルビシン）の誘導体である。式■で
示されるアントラサイクリングリコシド類としては、４
−デメトキシ−４°−アミノ−４°−デオキシダウノル
ビシン（１−Ａ＞（１： Ｒ１＝ｌ−１＞および４−デ
メトキシ−４°−アミノ−４゛−デオキシ−ドキソルビ
シン（Ｉ−８＞（１：Ｒ１＝ＯＨ）が好ましい。
ダウノビシン（イタルビシン）の誘導体である。式■で
示されるアントラサイクリングリコシド類としては、４
−デメトキシ−４°−アミノ−４°−デオキシダウノル
ビシン（１−Ａ＞（１： Ｒ１＝ｌ−１＞および４−デ
メトキシ−４°−アミノ−４゛−デオキシ−ドキソルビ
シン（Ｉ−８＞（１：Ｒ１＝ＯＨ）が好ましい。
本発明はまた
（ｉ） 抗腫瘍剤アントラサイクリングリコシドの既
知アグリコンである４−デメトキシ−ダウノマイシノン
に式■ で示される２、３，４．６−テトラデオキシ−３，４−
ジトリフルオロアセトアミド−し−リキソ−ヘキソピラ
ノシルクロライドを反応させ： （１１）かくして得られる式■ ＨＲ２ （式中、Ｒは水素、Ｒ２はＣＦ３ＣＯ−を表わす）で示
される化合物からＮ−トリフルオロアセチル基を除去し
て、Ｒ１が水素である式■で示されるグリコシドを生成
させ； （ｉｉｉ）所望により、上記式■で表わされるグリコシ
ドをその医薬上許容可能な酸付加塩に変換させ；−ｑ′
− （ｉｖ）所望により、上記式■で示されるグリコシドま
たはその医薬上許容可能な酸付加塩を臭素化し、かくし
て得られる１４−ブロモ誘導体を加水分解して、Ｒ１が
ヒドロキシ基である式■で示される対応するアントラサ
イクリングリコシドを生成させ、さらに （Ｖ） 所望により、Ｒ１がヒドロキシ基である式■
で示される上記グリコシドをその医薬上許容可能な酸付
加塩に変換することを特徴とする、式■で示されるアン
トラサイクリングリコシド類またはその医薬上許容可能
な酸付加塩の製造法をも提供する。
知アグリコンである４−デメトキシ−ダウノマイシノン
に式■ で示される２、３，４．６−テトラデオキシ−３，４−
ジトリフルオロアセトアミド−し−リキソ−ヘキソピラ
ノシルクロライドを反応させ： （１１）かくして得られる式■ ＨＲ２ （式中、Ｒは水素、Ｒ２はＣＦ３ＣＯ−を表わす）で示
される化合物からＮ−トリフルオロアセチル基を除去し
て、Ｒ１が水素である式■で示されるグリコシドを生成
させ； （ｉｉｉ）所望により、上記式■で表わされるグリコシ
ドをその医薬上許容可能な酸付加塩に変換させ；−ｑ′
− （ｉｖ）所望により、上記式■で示されるグリコシドま
たはその医薬上許容可能な酸付加塩を臭素化し、かくし
て得られる１４−ブロモ誘導体を加水分解して、Ｒ１が
ヒドロキシ基である式■で示される対応するアントラサ
イクリングリコシドを生成させ、さらに （Ｖ） 所望により、Ｒ１がヒドロキシ基である式■
で示される上記グリコシドをその医薬上許容可能な酸付
加塩に変換することを特徴とする、式■で示されるアン
トラサイクリングリコシド類またはその医薬上許容可能
な酸付加塩の製造法をも提供する。
式■で示される２、３，４．６−テトラデオキシ−３，
４−ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソ
ピラノシルクロライドはＵＳ−八−４３６６１４９に記
載の方法で得られる。本発明方法の工程（ｉ）は、室温
下、乾燥塩化メチレンに溶かした４−デメトキシ−ダウ
ノマイシノンに、モレキュラーシーブおよびトリフルオ
ロメタンスルホン酸銀の存在下で２．３，４．６−テト
ラデオキシ−３，４−ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ
−リキソ−ヘキソピラノシルクロライドを反応させて実
施し得る。
４−ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソ
ピラノシルクロライドはＵＳ−八−４３６６１４９に記
載の方法で得られる。本発明方法の工程（ｉ）は、室温
下、乾燥塩化メチレンに溶かした４−デメトキシ−ダウ
ノマイシノンに、モレキュラーシーブおよびトリフルオ
ロメタンスルホン酸銀の存在下で２．３，４．６−テト
ラデオキシ−３，４−ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ
−リキソ−ヘキソピラノシルクロライドを反応させて実
施し得る。
工程（ｉ）の後で工程（１１）の前に、式■で示される
化合物を、塩化メチレン−アセトン（９７：３ ｖ／ｖ
）混合物を溶出液として使用して、シリカゲルカラムに
よるクロマトグラフィー精製に付す。工程（ｉｉ）は、
窒素雰囲気下に室温で１．５時間、式ＩＩＩの化合物を
０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によるアルカリ加水分
解に付して実施し得る。
化合物を、塩化メチレン−アセトン（９７：３ ｖ／ｖ
）混合物を溶出液として使用して、シリカゲルカラムに
よるクロマトグラフィー精製に付す。工程（ｉｉ）は、
窒素雰囲気下に室温で１．５時間、式ＩＩＩの化合物を
０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によるアルカリ加水分
解に付して実施し得る。
工程（ｉｉｉ ）は、４−デメトキシ−４−アミノ−４
゛−デオキシ−ダウノルビシンをメタノール性塩化水素
で処理し、４−デメトキシ−４−アミノ−４′−デオキ
シ−ダウノルビシンを塩酸塩として単離することによっ
て実施し得る。工程（ｉｖ）は、ＵＳ−Ａ−４１１２０
７６に １１ 一 記載のとおり、臭素化および緩和な加水分解によって実
施し得る。１４−ブロモ誘導体は室温下にギ酸ナトリウ
ム水溶液で処理することにより加水分解し得る。得られ
る４−デメトキシ−４゛−アミノ−４−デオキシードキ
ソルごシンはメタノール性塩化水素で処理することよっ
て、工程（ｖ）においてその塩酸塩として典型的に単離
される。
゛−デオキシ−ダウノルビシンをメタノール性塩化水素
で処理し、４−デメトキシ−４−アミノ−４′−デオキ
シ−ダウノルビシンを塩酸塩として単離することによっ
て実施し得る。工程（ｉｖ）は、ＵＳ−Ａ−４１１２０
７６に １１ 一 記載のとおり、臭素化および緩和な加水分解によって実
施し得る。１４−ブロモ誘導体は室温下にギ酸ナトリウ
ム水溶液で処理することにより加水分解し得る。得られ
る４−デメトキシ−４゛−アミノ−４−デオキシードキ
ソルごシンはメタノール性塩化水素で処理することよっ
て、工程（ｖ）においてその塩酸塩として典型的に単離
される。
本発明はまた、医薬上許容可能なキャリアーまたは希釈
剤とともに、式■で示されるアントラサ゛イクリングリ
コシドまたはその医薬上許容可能な酸付加塩を含有する
医薬組成物を提供する。通常のキャリアーおよび希釈剤
が使用され得る。組成物は常法により調製し、投与すれ
ばよい。
剤とともに、式■で示されるアントラサ゛イクリングリ
コシドまたはその医薬上許容可能な酸付加塩を含有する
医薬組成物を提供する。通常のキャリアーおよび希釈剤
が使用され得る。組成物は常法により調製し、投与すれ
ばよい。
式■で示される化合物およびその塩はヒトまたは動物を
治療するのに有用である。本発明化合物は治療上有効量
を患者に投与することによって抗腫瘍剤として有用であ
る。腫瘍の生長を阻害するに十分な量を投与することが
できる。腫瘍は結賜腺がん（Ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）またはグｏスー白血病腫瘍（Ｇｒｏ
ｓｓ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｕｍｏｒ）でもよい。
治療するのに有用である。本発明化合物は治療上有効量
を患者に投与することによって抗腫瘍剤として有用であ
る。腫瘍の生長を阻害するに十分な量を投与することが
できる。腫瘍は結賜腺がん（Ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）またはグｏスー白血病腫瘍（Ｇｒｏ
ｓｓ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｕｍｏｒ）でもよい。
モレキュラー・シーブ（４，Ａ−ＨｅｒＣｋ、 ４ｇ＞
の存在下で乾燥塩化メチレン（７５ｍｅ）中の４−デメ
トキシ−ダウノマイシノン（０，５５ｇ、 １．５ミ
リモル）と２．３．４．６−テトラデオキシ−３，４−
ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシルクロライド（ｎ 、 ０．４３ｇ、 １．２ミ
リモル）とのカップリングを、触媒どしてトリフルオロ
メタンスルホン酸銀（乾燥ジエチルエーテル１０＃ｌｉ
！中０．３１ｇ）を用いて実施した。室温下に激しい攪
拌下１５分後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で処理し、次いで有機層を分離し、減圧濃縮した
。粗製残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィ
ー精製し、溶出液として塩化メチレン：アセトン（９７
： ３ ｖ／ｖ）混合液を使用し、４−ヅメ１〜キシー
４゛−トリフルオロアセトアミド−４−デオキシ−Ｎ−
トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ［１，０，５
６び、６８％）：融点１６３−１６４℃（分解）を得た
。
の存在下で乾燥塩化メチレン（７５ｍｅ）中の４−デメ
トキシ−ダウノマイシノン（０，５５ｇ、 １．５ミ
リモル）と２．３．４．６−テトラデオキシ−３，４−
ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシルクロライド（ｎ 、 ０．４３ｇ、 １．２ミ
リモル）とのカップリングを、触媒どしてトリフルオロ
メタンスルホン酸銀（乾燥ジエチルエーテル１０＃ｌｉ
！中０．３１ｇ）を用いて実施した。室温下に激しい攪
拌下１５分後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で処理し、次いで有機層を分離し、減圧濃縮した
。粗製残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィ
ー精製し、溶出液として塩化メチレン：アセトン（９７
： ３ ｖ／ｖ）混合液を使用し、４−ヅメ１〜キシー
４゛−トリフルオロアセトアミド−４−デオキシ−Ｎ−
トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ［１，０，５
６び、６８％）：融点１６３−１６４℃（分解）を得た
。
ＰＭＲスペクトル−（２００ＨＨ２，ＣＤＣ１！３）は
１．２４（ｄ。
１．２４（ｄ。
Ｊ＝６．６ Ｈ２，３Ｎ、 ＣＨ３−３’）、 ２．４
２（ｓ、 ３Ｎ、 Ｃ０ＣＨ５） 。
２（ｓ、 ３Ｎ、 Ｃ０ＣＨ５） 。
４．３３（ｍ、 ２Ｈ，ｈ−３°、ｈ−４°） 、 ４
．４９（ｄＱ、 Ｊ＜１．４．０Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ、Ｈ
−１“） 、 ５．２６（ｄｄ、 Ｊ＝１．８．４ Ｈ
ｚ、 ＩＨ，Ｈ−７）、 ５．５５（ｄ、 Ｊ＜１．４
．０ Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−１°）、５．６４（ｄ。
．４９（ｄＱ、 Ｊ＜１．４．０Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ、Ｈ
−１“） 、 ５．２６（ｄｄ、 Ｊ＝１．８．４ Ｈ
ｚ、 ＩＨ，Ｈ−７）、 ５．５５（ｄ、 Ｊ＜１．４
．０ Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−１°）、５．６４（ｄ。
Ｊ＝７．ＯＨ２，１１１，Ｎ且−ＣＯＣＦ３−４°）、
６．７８（ｄ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、 ＩＨ，Ｎｉ２−
ＣＯＣＦ３−３°）、 ７．８１−７．８６（ｍ、 ２
Ｈ，Ｈ−２゜１ｌ−３）、 ８．２９−８．３６（ｍ、
２Ｈ，、Ｈ−１，ｔｌ−４）、 １３．３０（ｓ、Ｉ
Ｎ。
６．７８（ｄ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、 ＩＨ，Ｎｉ２−
ＣＯＣＦ３−３°）、 ７．８１−７．８６（ｍ、 ２
Ｈ，Ｈ−２゜１ｌ−３）、 ８．２９−８．３６（ｍ、
２Ｈ，、Ｈ−１，ｔｌ−４）、 １３．３０（ｓ、Ｉ
Ｎ。
叶−１１）、 １３．６３δ（ｓ、 ＩＨ，叶−６）
で吸収を示した。
で吸収を示した。
ｏ、５ｇ（０，７３ミリモル）の■を０．２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液４５ｄに加え、窒素中室瀉下に攪拌した
。１．５時間後、反応混合物を塩酸水溶液で酸性域（１
１Ｈ２，５）とし、塩化メチレンで抽出して不純物を除
去した。水層をｐＨ８，１とし、塩化メチレンで抽出し
、抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少
量になるまで濃縮した。メタノール性塩化水素で酸性化
（ｐＨ４，５） ｔ、たのち、ジエチルエーテルを加え
ると、４−デメトキシ−４−アミノ−４゛−デオキシ−
ダウノルごシン（１−Ａ。
トリウム水溶液４５ｄに加え、窒素中室瀉下に攪拌した
。１．５時間後、反応混合物を塩酸水溶液で酸性域（１
１Ｈ２，５）とし、塩化メチレンで抽出して不純物を除
去した。水層をｐＨ８，１とし、塩化メチレンで抽出し
、抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少
量になるまで濃縮した。メタノール性塩化水素で酸性化
（ｐＨ４，５） ｔ、たのち、ジエチルエーテルを加え
ると、４−デメトキシ−４−アミノ−４゛−デオキシ−
ダウノルごシン（１−Ａ。
０．３７ｇ、 ９０％）の塩酸塩：融点１５５−１５６
℃（分Ｗ−）を得た。
℃（分Ｗ−）を得た。
実施例 ２
ｏ、２ｇのＩ−Ａを無水メタノール２．７戒とジオキサ
ン７．５ｄの混合物に溶解し、オルトギ酸エチル０．２
ｄおよび臭素（０，９４ｇ＞と塩化メチレン（１（１＋
ｔｅ ）からなる溶液０．７５ａｅに加えた。
ン７．５ｄの混合物に溶解し、オルトギ酸エチル０．２
ｄおよび臭素（０，９４ｇ＞と塩化メチレン（１（１＋
ｔｅ ）からなる溶液０．７５ａｅに加えた。
室温下に１．５時間攪拌後に、反応混合物をジエチルエ
ーテル４０ｍ１？と石油エーテル２０−の混合液に注い
だ。赤色沈澱を生成し、これを−過し、ジエチルエーテ
ルで数回洗浄して、完全に酸性を除去した。沈澱物をア
セトン６ｄと０．２５Ｎ臭化水素水溶液６成の混合液に
溶かした。
ーテル４０ｍ１？と石油エーテル２０−の混合液に注い
だ。赤色沈澱を生成し、これを−過し、ジエチルエーテ
ルで数回洗浄して、完全に酸性を除去した。沈澱物をア
セトン６ｄと０．２５Ｎ臭化水素水溶液６成の混合液に
溶かした。
１０時間後に室温でギ酸ナトリウム０．３ｇを水１威に
溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温下に３０時間
攪拌し、水６−を混合物に加え、溶液を塩化メチレンで
抽出してアグリコン類を除去した。
溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温下に３０時間
攪拌し、水６−を混合物に加え、溶液を塩化メチレンで
抽出してアグリコン類を除去した。
水層に８％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｄを加え、繰り
返し塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムで抽出し、減圧下に少量になるまで濃縮した。
返し塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムで抽出し、減圧下に少量になるまで濃縮した。
得られる赤色溶液を無水メタノール性塩化水素でｐＨ３
，５に調整し、過剰のエチルエーテルを加え、４−デメ
トキシ−４゛−アミノ−４−デオキシードキソルビシン
（Ｉ−８＞の塩酸塩０．１７ｇを得た。融点１５６−１
５７℃（分解） 生物活性 ｉｎ ＶｉｔｒＯ試験 化合物Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂを２種のヒト細胞株：ＬＯＶ
Ｏ（結腸腕が／ｖ） ｅＪ：（ＦＬＯＶＯｌｏＸ（ｔ’
キ’／ルｌ：’シン耐性の結腸腕がん）に対するコロニ
ー生長阻害剤としてｉｎ ＶｉｔｒＯ試験を行なった。
，５に調整し、過剰のエチルエーテルを加え、４−デメ
トキシ−４゛−アミノ−４−デオキシードキソルビシン
（Ｉ−８＞の塩酸塩０．１７ｇを得た。融点１５６−１
５７℃（分解） 生物活性 ｉｎ ＶｉｔｒＯ試験 化合物Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂを２種のヒト細胞株：ＬＯＶ
Ｏ（結腸腕が／ｖ） ｅＪ：（ＦＬＯＶＯｌｏＸ（ｔ’
キ’／ルｌ：’シン耐性の結腸腕がん）に対するコロニ
ー生長阻害剤としてｉｎ ＶｉｔｒＯ試験を行なった。
再化合物はそれぞれの原薬物、４゛−アミノ−４−デオ
キシダウノルビシンおよび４°−アミノ−４°−デオキ
シドキソルヒシ＞ （ＵＳ−Ａ−４，３６６，１４９＞
ヨりも［ＯｖＯおよびＬＯＶＯ／ ＯＸに対して強い
細胞毒を示した（第１表）。
キシダウノルビシンおよび４°−アミノ−４°−デオキ
シドキソルヒシ＞ （ＵＳ−Ａ−４，３６６，１４９＞
ヨりも［ＯｖＯおよびＬＯＶＯ／ ＯＸに対して強い
細胞毒を示した（第１表）。
ダウノルビシンおよびドキソルビシンと比較したとき、
Ｉ−Ａ、４°−アミノ−４°−デオキシ−ダウノルビシ
ン、Ｉ−Ｂおよび４°−アミノ−４−デオキシ−ドキソ
ルビシンについては、ドキソルビシン耐性細胞株に対し
著しく高い活性を示した。
Ｉ−Ａ、４°−アミノ−４°−デオキシ−ダウノルビシ
ン、Ｉ−Ｂおよび４°−アミノ−４−デオキシ−ドキソ
ルビシンについては、ドキソルビシン耐性細胞株に対し
著しく高い活性を示した。
第１表 ｔｏｖｏおよびＬＯＶＯ／ ＤＸに対する細胞
毒作用−処理：４時間 ＬＯＶＯＬＯＶＯ／ＤＸ Ｉ −Ｂ ｂ）８．６ ３１．５ ３．６ダウンルビ
シンａ）４２．４ ２３５７ ５５．５Ｉ −Ａ ｂ
）１２．５ ６５．６ ５．２４ａ）１０回の実験デ
ータ ｂ） ３回の実験データ Ｃ）■０５６５０％阻害量：投与応答曲線から得られた
もの ｄ） Ｒ，１，抵抗インデックス： ｔｏｖｏに対す
る１０５ｏ：ＬＯＶＯ／ ＤＸニ対スルＪ０５ｏノ比ｉ
ｎ ｖｉｖｏ試験 化合物Ｉ−ＡおよびＩ−８をマウスでの播種性クロス白
血病に対して予備的にｉｎ ｖｉｖｏ試験を行なった（
第２表）。両生合物は原薬物よりも強い活性を示した。
毒作用−処理：４時間 ＬＯＶＯＬＯＶＯ／ＤＸ Ｉ −Ｂ ｂ）８．６ ３１．５ ３．６ダウンルビ
シンａ）４２．４ ２３５７ ５５．５Ｉ −Ａ ｂ
）１２．５ ６５．６ ５．２４ａ）１０回の実験デ
ータ ｂ） ３回の実験データ Ｃ）■０５６５０％阻害量：投与応答曲線から得られた
もの ｄ） Ｒ，１，抵抗インデックス： ｔｏｖｏに対す
る１０５ｏ：ＬＯＶＯ／ ＤＸニ対スルＪ０５ｏノ比ｉ
ｎ ｖｉｖｏ試験 化合物Ｉ−ＡおよびＩ−８をマウスでの播種性クロス白
血病に対して予備的にｉｎ ｖｉｖｏ試験を行なった（
第２表）。両生合物は原薬物よりも強い活性を示した。
第２表 播種性グロス白血病に対する活性−腫瘍接種か
ら１８後静注処理 化 合 物 （ｌｌ１ｇ／ Ｋ９
）ドキソルビシン １３ ２００４
°−アミノ−４°−デオキシ−〇Ｘ ２６ 、
１８３Ｉ−８３，９２５０ ダウノルビシン １５ ２００４°−
アミノ−４−デオキシ−ＤＮ ２８ １８５Ｉ−
Ａ ４．４ ２４０ａ）最
適量
ら１８後静注処理 化 合 物 （ｌｌ１ｇ／ Ｋ９
）ドキソルビシン １３ ２００４
°−アミノ−４°−デオキシ−〇Ｘ ２６ 、
１８３Ｉ−８３，９２５０ ダウノルビシン １５ ２００４°−
アミノ−４−デオキシ−ＤＮ ２８ １８５Ｉ−
Ａ ４．４ ２４０ａ）最
適量
Claims (14)
- （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシ基を表わす
） で示されるアントラサイクリングリコシドおよびその医
薬上許容可能な酸付加塩。 - （２）４−デメトキシ−４′−アミノ−４′−デオキシ
−ダウノルビシンまたはその塩酸塩である請求項１に記
載の化合物。 - （３）４−デメトキシ−４−アミノ−４′−デオキシ−
ドキソルビシンまたはその塩酸塩である請求項１に記載
の化合物。 - （４）（ｉ）４−デメトキシ−ダウノマイシノンに式I
I：▲数式、化学式、表等があります▼II で示される２，３，４，６−テトラデオキシ−３，４−
ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソヘキサピラノ
シルクロライドを反応させ； （ｉｉ）かくして得られる式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿１は水素、Ｒ＿２はＣＦ＿３ＣＯ−を表わ
す）で示される化合物からＮ−トリフルオロアセチル基
を除去して、Ｒ＿１が水素である式 I のグリコシドを
生成させ； （ｉｉｉ）所望により、上記式 I で示されるグリコシ
ドをその医薬上許容可能な酸付加塩に変換し；（ｉｖ）
所望により、上記式 I で示されるグリコシドまたはそ
の医薬上許容可能な酸付加塩を臭素化した後得られる１
４−ブロモ誘導体を加水分解し、Ｒ＿１がヒドロキシ基
である式 I で示される対応するアントラサイクリング
リコシドを生成させ；さらに （ｖ）所望により、Ｒ＿１がヒドロキシ基である式 I
で示される上記グリコシドをその医薬上許容可能な酸付
加塩に変換させることを特徴とする請求項１に記載の式
I で示されるアントラサイクリングリコシドの製造法
。 - （５）室温下、乾燥塩化メチレンに溶かした４−デメト
キシ−ダウノマイシノンにモレキュラーシーブおよびト
リフルオロメタンスルホン酸銀の存在下２，３，４，６
−テトラデオキシ−３，４−ジトリフルオロアセトアミ
ド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロライドを反応さ
せて工程（ｉ）を実施する請求項４に記載の方法。 - （６）工程（ｉ）の後で工程（ｉｉ）の前に、式IIの化
合物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー精製
に付し、溶出液として塩化メチレン−アセトン（９７：
３ｖ／ｖ）の混合液を使用する、請求項４または５に記
載の方法。 - （７）式IIIの化合物を窒素雰囲気下室温で１．５時間
、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によるアルカリ加水
分解に付して工程（ｉｉ）を実施する請求項４〜６のい
ずれかに記載の方法。 - （８）４−デメトキシ−４−アミノ−４−デオキシ−ダ
ウノルビシンをメタノール性塩化水素で処理し、４−デ
メトキシ−４−アミノ−４−デオキシ−ダウノルビシン
を塩酸塩として単離して工程（ｉｉｉ）を実施する請求
項４〜７のいずれかに記載の方法。 - （９）工程（ｉｖ）において上記１４−ブロモ誘導体を
室温下にギ酸ナトリウム水溶液で処理し加水分解する請
求項４〜８のいずれかに記載の方法。 - （１０）工程（ｖ）において４−デメトキシ−４−アミ
ノ−４′−デオキシ−ドキソルビシンをメタノール性塩
化水素で処理して塩酸塩として単離する請求項４〜９の
いずれかに記載の方法。 - （１１）活性成分として請求項１で定義した式 I で示
されるアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上
許容可能な酸付加塩、および医薬上許容可能な希釈剤ま
たはキャリアーを含有する医薬組成物。 - （１２）ヒトまたは動物の治療のために使用する請求項
１に定義した式 I で示されるアントラサイクリングリ
コシドまたはその医薬上許容可能な酸付加塩。 - （１３）抗腫瘍剤として使用するための請求項１２に記
載の化合物。 - （１４）実質的に実施例１または実施例１および２を会
わせた中に記載された方法であって、請求項１に定義し
た式 I で示されるアントラサイクリングリコシドまた
はその医薬上許容可能な酸付加塩の製造法。
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