JPH08507066A - Microemulsions containing therapeutic peptides - Google Patents

Microemulsions containing therapeutic peptides

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JPH08507066A
JPH08507066A JP6519110A JP51911094A JPH08507066A JP H08507066 A JPH08507066 A JP H08507066A JP 6519110 A JP6519110 A JP 6519110A JP 51911094 A JP51911094 A JP 51911094A JP H08507066 A JPH08507066 A JP H08507066A
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Abstract

(57)【要約】 油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（ここに高ＨＬＢ界面活性剤は、多価アルコールに溶かした、中鎖アルキル／ジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩である）、水性相および任意の生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物。   (57) [Summary] Oils, mixtures of high and low HLB surfactants, where the high HLB surfactants are medium chain alkyl / dialkyl sulphates, sulfonates or sulfosuccinate salts, dissolved in a polyhydric alcohol, an aqueous phase and A pharmaceutical composition in the form of a microemulsion comprising any biologically active agent.

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ペプチド含有のミクロエマルジョン 発明の分野 本発明は治療薬含有の医薬上許容される油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエ マルジョン、その調製法およびその使用に関する。 発明の背景 ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２ つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミク ロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助 界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油 （ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性 剤の性質に依存する。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られ る約１〜４５の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般に、（ｗ／ｏ）ミ クロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化 剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲 のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマ ルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達 成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示 すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下す る。界面張力が２×１０-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジ ョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava）ら、フ ァーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１９８７ 年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１ ７−６２１，１９８８に記載されている。 ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手 段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて 調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５お よび２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明 になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。 補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙 による不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加させることである。 補助界面活性剤は、通常、短鎖アルコールである。しかしミクロエマルジョンに おける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジ ョンおよびミクロエマルジョンが文献に記載されている［例えば、ポートン（Po uton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（ Int.Journal of Pharmaceutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボ ーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィ ック・テクノロジー（J.Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８参照］ 。 ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマル ジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジ ョンは高いエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って商業的適 用のための調製およびスケールアッブが容易であり；その粒径が小さいため熱力 学的安定性を有し、したかって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできる ように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容 易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、 柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保 護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加す ると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin v ivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与え得るこれ らの系の性質である。しかしこの薬剤デリバリーの向上に対する原因はあまりよ く理解されていない。 液体ベースのミクロエマルジョンが、既に、ペプチドを含む異なる薬剤の生物 学的利用能を向上させることがすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２ ７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの 使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮 物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は、親水性成分として１， ２−プロピレングリコールと、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリ セリドと、界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化 硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）とから なる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエ マルジョンを得る。 加えて、ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、 補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態 の局所組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚透過性を有すると されている。適当な有機溶媒は、ヘキシルラウラートのような（Ｃ3-18）アルコ ールの（Ｃ10-22）脂肪酸エステル、スクアレンのような（Ｃ12-32）炭化水素お よび（Ｃ6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノ−またはジエステル、例えば 、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。し かし、中鎖脂肪酸トリグリセリドの油としての使用について、言及はない。 さらには、ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が ８より大きい非イオン性界面活性剤およびポリヒドロキシルアルコールおよび（ Ｃ6-22）脂肪性アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである 補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、 混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補 助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性 または親水性であってもよい。このような系は経皮デリバリー特性を向上させる とされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ２０ −酸化エチレン（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％） 、カプリル−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド含量 、２４％）、中鎖トリクリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。中鎖 ト リグリセリドのカプリル−カプリン酸グリセロールの部分エステルの割合が１： １.５であることに留意すべきである。比較例１において、これは薬剤アレカイ ジンｎ−プロピルエステルＨＣl塩で処方されている。実施例（実施例１、処方V II）は高分子、ポリペプチドヒルジンを有するが、この場合、油はパルミチン酸 イソプロピルである。 る論文、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノ ロジー（J.Dispersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相 」からなり、不飽和（Ｃ16-22）脂肪酸モノグリセリドおよび不飽和（Ｃ16-22） 脂肪酸トリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を 含有する生物学的に活性な物質についての徐放性組成物を開示している。このよ うな不飽和（Ｃ16-22）脂肪酸モノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤であり、 高ＨＬＢ界面活性剤を配合することの記載はない。加えて、中鎖誘導体よりもむ しろ長鎖誘導体が用いられている。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリリン／トリ カプリリン系に関して、フライベルグ（Freiberg）ら、ジャーナル・オブ・アメ リカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Oil.Chem.Soc.）４７、１４ ９、１９７０に既に記載されている。またも、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含む ことについて何ら記載はない。 ドクサート・ナトリウム（Docusate sodium）またはエアロゾルＯＴとしてよ り知られているジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）は、可溶化 剤、湿潤剤、乳化剤または分散剤として広範に用いられる。ＤＳＳの知られてい る医薬的使用は：ａ）単独または便秘症の予防または治療におけるアジュバント としての治療剤、ｂ）錠剤コーティングを促進し、錠剤崩壊および溶解特性を改 良するための錠剤形成アジュバント、およびｃ）吸収エンハンサーとしての使用 を包含する。ＤＳＳはヘパリン（エンゲル・アール・エッチ（Engel,R.H.）ら、 ェイ・ファーム・サイ（J.Pharm.Sci）５８，７０６−７１０、１９６９）、イ ンスリン（デュポン・エイ（Dupont,A）ら、ウゲルクリフト・ラゲル（Ugeskrif t Lager）１１９，１４６１−１４６３、１９５７）およびフェノー ルスルホンフタレイン（Khalaffalah,Nら、ジェイ・ファーム・サイ，６４，９ ９１−９９４，１９７５）。 水／オクタノール／ジオクチルスルホスクシナート系により形成される局所的 薬剤デリバリービヒクルとしてのミクロエマルジョンは、オズボーン・ディ・ダ ブリュら（Drug Dev.Ind.Pharm.）１４，１２０３−１２１９，１９８８；J.Pha rm.Pharmacol.４３，４５１−４５４，１９９１）により報告されている。これ らの研究は、親水性薬剤のin vitroにおける経皮的流出がミクロエマルジョンの 組成、特にオクタノール／ＤＳＳ比に依存することを明らかにした。ミリスチン 酸イソプロピル（油）、１−ブタノール（補助界面活性剤）、ジオクチルナトリ ウムスルホスクシナートおよび水／緩衝剤からなる水中油ミクロエマルジョンか らの親油性薬剤のin vitro放出が、トロタ・エム（Trotta,M）らによって記載さ れている（J.Control.Rel.）１０，２３７−２４３，１９８９；Acta Pharm.Tec hnol.３６，２２６−２３１、１９９０）。 ＥＰ−３８７６４７（Matouschek,R.）は経鼻、経直腸または経皮デリバリー 用の酸性または塩基性薬剤およびイオン対形成化合物を含有する医薬ミクロエマ ルジョン組成物を記載する。適当な油は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルお よび／またはポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテルからなる界面活性剤 を含むミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノールおよびパラフィン 油を包含する。用いる補助界面活性剤は水相であるポリオキシエチレングリセロ ール脂肪酸エステル／水である。塩基性薬剤の場合、イオン対形成化合物はサル ファートである。 治療剤、特にペプチドの経口デリバリーについての溶解性、安定性および／ま たは粒径を改良した医薬ミクロエマルジョン組成物がなお必要とされている。 発明の要約 高ＨＬＢ界面活性剤および水性親水性相と組み合わせ、ある相対量の中鎖脂肪 酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相のミクロエマルジ ョンを用いることにより、改良された薬剤デリバリー特性が得られた。 従って、本発明は、 （ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であっ て、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、ア リールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、ア リールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホス クシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナー トまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる 医薬上許容される安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。 図面の簡単な記載 添付図面は以下のとおりである： 第１図は、一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤お よび水性相からなるミクロエマルジョン系の疑似三相図の読み方を示す。 第２図は、成分（１）として示された油／低ＨＬＢ界面活性剤（２〜１の割合 ）のＣＡＰＴＥＸ ８０００／ＣＡＰＭＵＬ Ｃ８、成分（３）として示された高 ＨＬＢ界面活性剤のＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）；および成分（２）として 示された水性相である水のミクロエマルジョン系の疑似三相図を示す。 発明の詳細な記載 生物学的に活性な薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョンは、薬剤含有ミ クロエマルジョンに対する先駆体として新規かつ有用である。したがって、本発 明は、 （ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であっ て、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、ア リールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、ア リールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホス クシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナー トまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物であって、約５〜約３０％ｗ／ｗ の量または約７０〜約１００％の量にてミクロエマルジョン中に存在する混合物 と； （ｃ）水性親水性相とからなり、 （ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々が以下のとおりであって、医薬上許容される ものである安定した自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）を提供する。 さらなる態様において、本発明は、前記の各（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の成 分と、（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬上許容される、安定 な、自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。 脂肪性、好ましくは、中鎖アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはス ルホナートまたはスルホスクシナートをミクロエマルジョンに配合することによ り、前記処方にて、特に第２図の領域Ａに関連して投与した場合に、生物学的に 活性な薬剤の吸収がさらに向上すると考えられる。 本発明の好ましい具体例において、医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミ クロエマルジョンは、 （ａ） ｉ）５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸トリグリセリドと、０〜５０％ （ｗ／ｗ）のカプリン酸トリグリセリドの中鎖脂肪酸トリグリセリド；および ii）中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドまたはその混合物であり 、所望により少重量の中鎖遊離脂肪酸を含有していてもよい低ＨＬＢ界面活性剤 を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に 対する割合が５：１〜１.５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、アリールサルファート、 または中鎖アルキル−アリールサルファート、またはその医薬上許容される塩； ii）中鎖アルキルまたはジアルキルスルホナート、アリールスルホナート、 または中鎖アルキルーアリールスルホナート、またはその医薬上許容される塩； iii）中鎖アルキルまたはジアルキルスルホスクシナート、アリールスルホ スクシナート、または中鎖アルキル−アリールスルホスクシナート、またはその 医薬上許容される塩；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる。 適当には、高ＨＬＢ界面活性剤はポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオ キシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール長鎖アルキ ルエーテルまたはポリエチレングリコール長鎖アルキルエステルである。 本発明にて用いる適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然、半合成または合 成のものであり、種々の中鎖脂肪酸トリグリセリド、および／または中鎖および 長鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物を包含する。かかる混合物は、中鎖および長 鎖脂肪性アシルトリグリセリドの物理的混合物だけでなく、例えば、エステル交 換により、中鎖および長鎖脂肪性アシル基を含むように化学的に修飾されたトリ グリセリドも包含する。 好ましい中鎖脂肪性アシルトリグリセリドの場合、脂肪酸組成物は、所望によ りカプリン（Ｃ10）酸と混合していてもよいカプリル（Ｃ8）酸（例、５０〜１ ００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸および０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸）のト リグリセリドである。適当な例は、商品名 ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カ ールシャム・リピッド・スペシャルティーズ、オハイオ州，コロンバス）、例え は、ＣＡＰＴＥＸ ３００、ＣＡＰＴＥＸ ３５０、ＣＡＰＴＥＸ ３５５、ＣＡ ＰＴＥＸ ８５０およびＣＡＰＴＥＸ ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、 例えば、等級品ＭＩＧＬＹＯＬ ８０８、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯ Ｌ ８１２（リノール酸トリグリセリド配合）およびＭＡＺＯＬ １４００（マザ ー・ケミカル、イリノイ州、ガーニー）を包含する。代表的製品の脂肪酸含量を 以下の表を示す（製造業者のデータ）；Ｃ6およびＣ12はカプロイルおよびラウ ロイル脂肪性アシル鎖を表す。 適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、通常、中性植物、植物油および魚油、例 えば、鮫油、ココナツ油、オリーブ油、パーム油、ゴマ油、落下生油、ヒマシ油 、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油より得られ、天然状態にて、また は全てもしくは部分的に水素化していてもよい。大豆油はオレイン酸（２５％） 、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）および ステアリン酸（４％）トリグリセリドからなり、一方サンフラワー油はオレイン 酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン 酸（５％）トリグリセリドからなる。適当には、かかる長鎖脂肪酸トリグリセリ ドにおいて、大部分の脂肪酸成分はＣ18−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、 例えば、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸である。 他の適当なトリグリセリドはエステル交換されたトリグリセリドを包含し、中 性および長鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸およびカプリン酸基を含有す るトリグリセリドの混合物をオレイン酸またはリノール酸に富む植物油と化学的 に反応させることにより合成してもよい。適当なかかるエステル交換トリグリセ リドの例は、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズより、ＣＡＰＴＥＸ ８１０Ａ−Ｄおよび９１０Ａ−Ｄとして入手可能な製品を包含し、それは典型的 には、３０−８０％カプリン酸およびカプリル酸、１０−５０％リノール酸（８ １０シリーズ）または１０−６０％オレイン酸＋５％までのリノール酸（９１０ シリーズ）および２５％までの他の酸からなる。 本明細書にて用いられる「中鎖脂肪酸」なる用語中の「中鎖」なる語は、飽和 、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素 原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖また は脂肪酸をいい、脂肪性アシル鎖は所望により置換されていてもよい。任意の置 換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキルまたはハロ 置換アルキルを包含する。本明細書にて用いるハロゲンは、Ｆ、Ｃl、Ｂrおよび Ｉを包含する。 本明細書にて用いられる「長鎖脂肪酸」なる用語中の「長鎖」なる語は、飽和 、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の 炭 素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖ま たは脂肪酸をいい、「中鎖」について前記したように所望により置換されていて もよい。 本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、通 常、多量の水性相を可溶化し得るミクロエマルジョンを生成するための補助高Ｈ ＬＢ界面活性剤として配合される。しかし、かかるミクロエマルジョンは、一般 に、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が不在のミクロエマルジョンよりも比較的粘 性である。 本発明にて用いられる適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性アシルモノグリセ リド、脂肪性アシルジグリセリド、ソルビタン中鎖または長鎖脂肪性アシルエス テルおよび中鎖遊離脂肪酸、ならびにその混合物を包含する。適当なモノおよび ジグリセリドは、各々、異なる脂肪性モノおよびジグリセリドの混合物を包含し 、その脂肪酸基は中鎖または長鎖あるいはその混合物である。 適当な中鎖脂肪性アシルモノおよびジグリセリドはカプリル酸およびカプリン 酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０ 〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好ましく は少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％のモノグリセリ ドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・ リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities））の商品名で 入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％） および遊離グリセロール（１.６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３ ％）、カプリル酸（６７％）およびカプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬＭ ＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、シグリセリド（１０〜３０％） および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％ のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬ Ｃ８を包含する（オレアートとして表示さ れる製造業者のデータ；実際のＣ８／１０モノおよびジグリセリド含量は、各々 、約４５％）。 本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０ 重量％の、好ましくは少なくとも約９０重量％の、さらに好ましくは少なくとも 約９５重量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその 混合物を含むモノおよびジグリセリドの混合物、好ましくはカプロン酸、カプリ ル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性 剤の製品は、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８（Huls America,Inc.）（約８０− ９０重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプリ リン（シグマ・ケミカルズより１−モノオクタノイル−ラク−グリセロールとし て製造）（約９９重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロー ルモノカプラート（シグマ・ケミカルズより１−モノデカノイル−ラク−グリセ ロールとして製造）（約９９重量％のカプリン酸モノグリセリド含有）を包含す る。 適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロ ールモノバルミタートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な 市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲ ＯＬ １８−９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８−９９（ナタネ 油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イースト マン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、 ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪性アシルモノグリセ リド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ １８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレ ーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモ ノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯ Ｌ １８〜９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６８％） およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の主な脂 肪酸はオレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およ びパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにお いて、主な脂肪酸成分は、Ｃ18の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好 ましくはＣ18のモノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、Ｍｙｖａｔ ｅｘ ＳＭＧの商品名で入手可能な製品であるモノグリセリドのジアセチル化お よびジスクシニル化製品も有用である。 本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖エステルは、ＳＰＡＮ ８０ およびＡＲＬＡＣＥＬ ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアー トならびにＳＰＡＮ ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ ８３の商品名で市販されている ソルビタンセスキオレアートを包含する。本発明において用いるのに適当なソル ビタン中鎖エステルは、ソルビタンカプリラート、ソルビタンカプラート、ソル ビタンラウラートを包含する。 本発明において用いられる適当な中鎖脂肪酸は、カプリル酸およびカプリン酸 およびその混合物である。 適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２〜８のＨＬＢ平均値を有する。ＣＡＭ ＰＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ １８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ ８０、ＡＲＬＡＣ ＥＬ ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ １８６製品のＨＬＢ値は、各々、約５.５〜６ 、３.７、４.３、３.７および２.８である。１−モノカプリリンの推定ＨＬＢは 約８.０である。 本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、中鎖脂肪性アシル 成分、例えば、カプリル酸およびカプリン酸から誘導されるもの、特に、カプリ ル酸からの誘導体からなる。従って、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡＰＴ ＥＸ３５５、８１０、ＣＡＰＴＥＸ８０００、特にＣＡＰＴＥＸ８０００；ＣＡ ＰＭＵＬ ＭＣＭまたはＣＡＰＭＶＬ Ｃ８、特にＣＡＰＭＵＬ Ｃ８からなる。 本発明の自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンにおける低ＨＬＢ界面活性 剤（中鎖脂肪酸モノグリセリドおよび／または中鎖脂肪酸ジグリセリドであり、 親油性相の成分である）の使用は粒径減少をもたらし、治療薬の吸収を促進する と考えられる。 したがって、好ましい具体例において、本発明は、中鎖脂肪酸トリグリセリド がカプリル酸またはカプリルおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物であり、 低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸がカプリル酸またはカプリルおよびカプリン酸 の混合物であり、所望により少量の中鎖脂肪酸、特にカプリル酸トリグリセリド およびカプリル酸モノグリセリドまたはジグリセリドあるいはその混合物を含有 していてもよい中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドあるいはその混合 物であるミクロエマルジョンを提供する。 本発明にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性、アリールまたは脂肪性−ア リールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートである。該脂肪性 基は中鎖または長鎖アルキルまたはジアルキル基である。中鎖部は、前記したよ うに、Ｃ6〜Ｃ12、好ましくはＣ8〜Ｃ10を含有し、長鎖部はＣ12〜Ｃ24を、好ま しくはＣ14〜Ｃ18を含有する。脂肪性鎖は分枝または分枝していなくてもよく、 所望により、置換されていてもよく、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であっ てもよい。好ましくは、脂肪性基は中鎖長である。 サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナート基と連結するのに２つ の可能な形態がある。１つは脂肪性アシルエステル結合であり、他方はエステル 結合である。脂肪性またはアリール基がサルファート、スルホナートまたはスル ホスクシナートと脂肪性アシルエステル結合を形成する場合、すなわち、付加的 なカルボニル［Ｃ（Ｏ）］基を含有する場合、脂肪性（またはアリール）基はエ ステル結合の脂肪酸部として区別されるようになる。脂肪性アシルエステル結合 は、例えば、Ｃ6-12−Ｃ（Ｏ）−ＯＳ（Ｏ）3Ｎa＋である。これは、本明細書に てエステル結合と称される、Ｃ6-12Ｃ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）３Ｎa＋の一般に認識され ている結合と異なる。この用語は、Ｃ6-12ＯＨ基とスルホン酸のスルホンエステ ルを形成するＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎa+基と反応させることに由来する。好ましくは 、該結合はエステル結合であり、脂肪性アシルエステル結合ではない。より好ま しくは、結合基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。 本明細書にて用いる場合、「アリール」サルファート、スルホナートまたはス ルホスクシナートなる語は、フェニルまたはナフチル基を意味する。適当なアリ ールスルホナートは、例えば、ベンゼンスルホナートを包含する。 サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートと連結するについて１ 以上の部位が可能である場合、該化合物は脂肪性およびアリール結合の両方の混 合物、例えばドデシルベンゼンサルファートであってもよい。本明細書にて用い るこの組み合わせを「脂肪性−アリール」と称する。好ましくは、この例におけ る該脂肪性基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。 適当な長鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートおよびスル ホスクシナートは、限定されるものではないが、ミリスチン（Ｃ１４）、パルミ チン（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）ステアリン（Ｃ１８）、オレ イン酸（Ｃ１８：１）、バセエン（vaceenic）酸（トランスオレイン酸）または リノール酸（Ｃ１８：２）を包含する。適当には、アルキルおよびジアルキル部 は、異なる中鎖および長鎖部の混合物、例えば、Ｃ１２とＣ１６基を有するジア ルキルサルファートである。 好ましくは、サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは中鎖ア ルキルまたはジアルキル誘導体である。適当な中鎖基は、限定されるものではな いが、オクチル（Ｃ8）、デシル（Ｃ10）、ドデシル（Ｃ12）、イソオクトアノ イル、またはジオクチル、ジデシルもしくはジドデシルを包含する。好ましくは 、中鎖基はオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルである。さらに好まし くは、高ＨＬＢはオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルスルホスクシナ ートであるか、またはオクチル、デシルまたはドデシルサルファートである。 本発明のさらに別の態様は、本明細書にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤として、 種々の脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートお よびスルホスクシナートの混合物を組み合わせることである。 適当には、サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートは、医薬上 許容される水溶性の塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ 金属塩、またはアンモニウムもしくはＮ（Ｒ）4（Ｒはアルキルである）誘導体 と称される第四級アンモニウム塩であるか、またはエタノールアミンまたはトリ エタノールアミンのような第一級および第二級（プロトン化）アミン塩である。 好ましくは、該塩はアルカリ金属塩である。適当には、該塩は中鎖アルキルまた はジアルキルサルファート、例えばオクチル、デシルまたはドデシルサルファー トであるか、またはジアルキルスルホスクシナートの塩であり、そのうちナトリ ウムジオクチルスルホスクシナートおよびナトリウムドデシルサルファートが好 ましい。ナトリウムジオクチルスルホスクシナート（ＤＳＳ）およびナトリウム ド デシルサルファート（ＳＤＳ）は、各々、４１および４０の推定ＨＬＢ値を有す る。 本明細書にて用いる「ポリオール」なる語は、すなわち２またはそれ以上のヒ ドロキシル基を含有する多価アルコールである。そのような化合物は、限定され るものではなく、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレ ングリコール（ＰＥＧ）を包含する。ＰＥＧはまた高分子単位としてエチレング リコールを有するポリグリコールをいう。好ましくは、該ポリオールは３または それ以上のアルコール単位を有し、ＰＥＧのグリセロールである。さらに好まし くは、ポリオールは、分子量が４００であるＰＥＧ（ＰＥＧ−４００）である。 他の適当な多価アルコールは、限定されるものではないが、エチレングリコール （２−ＯＨ単位）、ソルビトール（６−ＯＨ）およびマンニトール（６−ＯＨ） を包含する。 サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートのポリオールに対する 割合は、約１０：１ないし１：１であり、好ましくは５：１ないし１：１、さら に好ましくは５：１ないし２：１、最も好ましくは約１：１である。 商業上入手可能なＤＳＳ製品は、あらゆるＵＳＰ等級を包含し、ＤＳＳ（１０ ０％）、ＤＳＳ８５％界面活性剤（１５％安息香酸ナトリウム）またはＰＥＧ４ ００中のＤＳＳ（５０％）を包含する。 適当には、本発明にて用いる混合物は、ポリオールと、少なくとも１つの高Ｈ ＬＢ界面活性剤（サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるい はその医薬上許容される塩）とからなるものである。サルファート部またはその 医薬上許容される塩は、脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性− アリールサルファートまたはその混合物である。スルホナートまたはその医薬上 許容される塩は、脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリー ルスルホナートまたはその混合物である。スルホスクシナートまたはその医薬上 許容される塩は、脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂 肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物である。高ＨＬＢ界面活性 剤は前記サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートのいずれかとそ の医薬上許容される塩の混合物であってもよい。かかる混合物はサルファート基 、スルホナート基またはスルホスクシナート基の２成分または３成分系混合物と することができる。 好ましい高ＨＬＢは中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナー トまたはスルホスクシナートあるいはその医薬上許容される塩である。 サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートである高ＨＬＢ界面活 性剤の総重量は、処方中に存在する高ＨＬＢ界面活性剤の総重量の少なくとも５ ０％、より好ましくは１００％に近い値である。処方中に他の高ＨＬＢ界面活性 剤を配合していもよいことがわかるであろう。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤の 総重量は約５〜約３０％（ｗ／ｗ）および約７０から１００％（ｗ／ｗ）未満の 範囲である。さらに好ましくは、高ＨＬＢ界面活性剤の総重量は５〜約２５％（ ｗ／ｗ）および８０％から１００％（ｗ／ｗ）未満の範囲である。これらの量の うち、少なくとも５０％ｗ／ｗはサルファートなどの界面活性剤からならなけれ ばならない。付加的な非イオン性、イオン性および両性イオン界面活性剤は、処 方中に存在する高ＨＬＢ界面活性剤全体のわずか５０％、好ましくはそれ以下で ある。 所望により、高ＨＬＢ界面活性剤は、さらなる賦形剤または補助界面活性剤を 含有してもよく、限定されるものではないが、 １）非イオン性界面活性剤、例えば、 （ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリ カズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンス テアリン酸エステル、例えばＭＹＲＪ ５２製品（ポリオキシエチレン４０ステ アラート）； （ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、 例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエ ステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の 商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷ ＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、この うちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい； （ｃ）ポリエチレングリコール長鎖アルキルエーテルのようなＰＥＧグリセロ ールエーテル、例えば、ポリエチル化グリコールラウリルエーテルおよびＰＥＧ 脂肪性アルコールエーテル； （ｄ）長鎖アルキルエステルのようなＰＥＧグリセロールエステルおよびＰＥ Ｇ脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−モノステアラート。 界面活性剤系は、加えて、限定されるものではないが、以下に示すような他の 界面活性剤を含有してもよい： １）カチオン性界面活性剤、例えば、臭化セチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）ま たは臭化ベンズアルコニウム； ２）アニオン性界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、コール酸塩 、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩など、タウロコール酸ナトリウムおよ びＣ6−Ｃ18脂肪性アシルカルニチンを包含する、胆汁酸塩およびそのアルカリ 金属塩；または ３）低ＨＬＢ界面活性剤、例えは、アニオン性、カチオン性または両性イオン であるリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンまたは卵ホス ファチド、コレステロールまたは長鎖遊離脂肪酸（例、オレイン酸）のような他 の脂質； 本明細書において用いる「治療剤」または「生物学的に活性な薬剤」（以下、 「薬剤」と称する）なる語は、生物学的活性を有し、親水性相に溶解し、少なく とも処方中に用いた高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相より も親水性相中に優先的に溶解する化合物をいうものである。かかる物質はペプチ ドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大 ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も包含する。適当なこのようなペプチドは 、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分 子量を有する。特に好ましいのは、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである 。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペ プチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。 適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸 基を有する。好ましい小ペプチドは、ＲＧＤ含有ペプチド、例えば平均分子量が 約６００のテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質を包含する。こ れらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効 な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシ クロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎa−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ2（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明 示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メル カプト）ベンゾイル−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカ プト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細 書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物 質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダ ムス（Adams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６ ８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、Ｅ Ｐ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８ ３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４ ８６；オーバ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２ ６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough ）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣ Ｔ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＶＳ９２／００９９９により開示され ているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示 されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎa−アセチル− Ｃｙｓ−Ａｓn−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、Ｄ ｔｃは４,４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミノ メチルフェニルアラニンを意味する）である。 ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約６００ｍｇまでの、または処 方１ｇ当たり０.１〜６０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれていて もよい。 本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８ ９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８ 、ＶＳ４８８０７７７、ＶＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（Ｐ ＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプ チドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを意味する）およびモマニー、ＵＳ ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５ ５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２ ２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペ プチドを包含するが、これに限定されるわけではない。 他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2（モマニー、ＵＳ４４１ １８９０、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）などのヘキサペプ チド、およびその類似体または同族体を包含する。これは、有用には、親水性相 １ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜２５ｍｇの量で 含まれる。 本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ポリペプチドおよび 蛋白質は、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関 連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含す る。他の適当な大ポリペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、 ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Bittle）ら、ＵＳ４５４４５０ ０（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０ （＞３４残基）により開示されているものを包含する。 本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまた はＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨ Ｐ５の類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または 同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレ シストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの 類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプ チド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトス タチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノ イロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗 物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細 胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ 類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2）の類似体または同 族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レ ニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテ ンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペ プチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。 他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、 心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を 包含する。 好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド） 、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンのようなペプチド、より好 ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎa−アセチル −Ｃｙｓ−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ2またはシク ロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。 好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、そ れによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点 を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。 特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能に も適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする処方を提供する 。 水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のそ の溶解度にのみ制限される。生理学的pＨ（３〜１０の範囲）にある等張水相を 用いて、活性成分の一体性および組成物の安定性を失うことなく、ＰＥＧ（４０ ０）と高ＨＬＢ界面活性剤、特に脂肪族サルファート、スルホナートまたはスル ホスクシナートの脂肪性アシルまたはジアシル誘導体の比率を適当に修飾するこ とにより薬剤の溶解を促進してもよい。 水性親水性相は、水または等張セイライン溶液を含むのが適当であり、さらに 選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒、例えば、ポリエチレン グリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールおよび他のモ ノまたはジサッカリドを含んでもよい。 中鎖脂肪酸トリグリセリド、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のす べての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョン が得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割 合は、第１図に示す相図により当業者には容易に決定できる。この系は、中鎖脂 肪酸トリグリセリド（油）、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水 性／親水性相の４成分からなるため、疑似三相図を用いる。この場合、３つの変 数だけがあり、その各々を三角形の１つの辺で表されるように、２成分、例えば 油と低ＨＬＢ界面活性剤の割合を一定に保つ。すなわち、第１図において、（１ ）は一定割合Ｘの油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表し、（２）は親水性（水 性）相を表し、（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を表す。例えば、点「Ａ」は５０％ 油＋低ＨＬＢ界面活性剤、２０％水性相および３０％高ＨＬＢ界面活性剤の混合 物を表す。 本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面 活性剤の混合物（一定割合）を高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して滴定 することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明 な処方は、安定したミクロエマルジョンの形成を示すものである。用いる成分の 個々の特性に従って、室温で液体およびゲル状の処方が得られる。 安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定 などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ） 型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中 に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同 様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロ エマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏 光下での試験により確認できる。ミセル特性であるミクロエマルジョンは等方性 であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。 中鎖油（ＣＡＭＴＥＸ８０００）および低ＨＬＢ界面活性剤（ＣＡＭＴＥＸＣ ８）を２：１の割合で、高ＨＬＢ界面活性剤（ＤＳＳ／ＰＥＧ４００）を１：１ の割合で、かつ水を含有する系の代表的疑似三相図を第２図に示す。油＋低ＨＬ Ｂ界面活性剤の混合物は成分（１）で示されており、水は成分（２）で、高ＨＬ Ｂ界面活性剤は成分（３）で示されている。この系は、ミクロエマルジョン領域 として相図に示される、清澄、透明なミクロエマルジョンの２つの範囲を付与し 、その範囲は、通常、領域（Ａ）と（Ｃ）に細分割される。 不安定な処方は領域（Ａ）と（Ｃ）の間の範囲にて生成されるが、領域（Ａ） から領域（Ｃ）の連続した範囲にて、ＰＥＧ４００のＤＳＳに対して別の割合お よび／または油／低ＨＬＢ界面活性剤の別の割合を用いることにより、安定した ミクロエマルジョンが得られる。 この細分割は、主に、過剰量の水の存在下、伝導度、粘度および希釈度の違い によるものである。 本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは疑似三相図の領域（Ａ）および（ Ｃ）にあるものである。粘度および伝導度は共に領域（Ｃ）にて増加する。過剰 の分散相（セイラインまたは水）の存在下で、領域（Ａ）のミクロエマルジョン は元の（ｗ／ｏ）を示す、混濁したエマルジョン（ｏ／ｗ）になる。対照的に、 領域（Ｃ）からのミクロエマルジョンは水中油の等方性系（ミクロエマルジョン ）の清澄な特性を保持する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、種々の成分の相対的割合が第 ２図のような疑似三相図の領域（Ａ）および（Ｃ）の範囲内にある、前記の安定 な自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。 一般に、代表的系において、油＋低ＨＬＢが、ミクロエマルジョンの約５％〜 約２５％の範囲にて、および約７０％から１００％未満の範囲にて存在し、高Ｈ ＬＢ界面活性剤が約５％から約３０％および約７０％から１００％未満の範囲に て、および水性親水性相、すなわち水またはセイラインが２０％（ｗ／ｗ）未満 で存在する場合、安定した清澄、透明な液体ミクロエマルジョンが得られる。 相図の代表的な範囲を作成するこのプロセスにより、本発明の範囲内にある安 定した自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる 。 適当には、一の場合において、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面 活性剤の合計がミクロエマルジョンの約７０ないし１００％（ｗ／ｗ）からなる 。もう一つ別の場合において、中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤 の合計がミクロエマルジョンの約５ないし約２５％（ｗ／ｗ）からなる。中鎖脂 肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合してもよい 。中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１ない し約１.５：１、好ましくは約４：１ないし約２：１の範囲にある場合、有用な （ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬ Ｂ界面活性剤に対する割合が５：１に向かって増加するにしたがって、ミクロエ マルジョン存在範囲の領域（Ｃ）がますます支配的となることが判明した。 適当には、一の場合において、高ＨＬＢ界面活性剤は、約５ないし約３０％の 範囲にて存在してもよく、もう一つ別の場合において、７０％ないし１００％未 満にて存在する。加えて、高ＨＬＢ界面活性剤をポリオールと１０：１ないし１ ：１にて、好ましくは１：１にて混合してもよい。 適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりもほんの少し大きな値か ら約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１〜約１５％（ｗ／ｗ）からなる。 一般に、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加が、親水性相の相対量の増加に匹 敵することは当業者に容易に理解される。 本発明の好ましいミクロエマルジョンにおいて、中鎖脂肪酸トリグリセリドの 低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は、好ましくは、４：１および２：１である。 本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段 で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試 験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および外界温度で、長時 間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す 。処方は、種々の温度、例えば４℃、外界温度、３７℃および５０℃、好ましく は４℃または外界温度で安定な形態で貯蔵できる。 本発明のペプチド含有ミクロエマルジョンは、対応するペプチド不含ミクロエ マルジョンの安定性（貯蔵寿命）と類似した安定な特性を示す。安定な（ｗ／ｏ ）ミクロエマルジョンは水性相のpＨが約３から約８まで変化する場合に形成さ れ、低または高pＨで高い溶解度を示す薬剤に関して有利である。該ミクロエマ ルジョンは種々の粘度を示す。相対的に多量の高ＨＬＢ界面活性剤を含むミクロ エマルジョン、領域（Ｃ）ＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）は、この物質の高い 粘度のためにより粘度が高くなる傾向がある。 好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えば レーザー光散乱技法による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、よ り好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、最も好ましくは ５〜３５ｎｍの範囲である。 種々の相は、所望により、さらに以下の成分をある少量にて含んでもよいが、 これに限定されない： ｉ）酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソ ール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合 異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（ モノ水和物）； ii）安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース； iii）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； iv）プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン。 本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実 質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化お よび／またはミクロ流動化または他の機械的攪拌により与えられるような高い剪 断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは適 当な量を穏やかに手動で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように攪拌 する簡単なプロセスにより容易に調製できる。好ましくは、薬剤を親水性相中に 、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解させ、これを次にあらかじめ 混合した油および低ＨＬＢ界面活性剤の組合せに、続いて高ＨＬＢ界面活性剤（ またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、低ＨＬＢ界面活性剤 、高ＨＬＢ界面活性剤および薬剤不含親水性相を混合することにより、まず薬剤 不含ミクロエマルジョンを調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相 を添加する。ミクロエマルジョンを調製する間、すべての成分を溶解させるのに より高い温度（４０−６０℃）を必要するかもしれないが、好ましい系は室温で 処方できる。ペプチドのような熱不安定性活性成分の場合、外界温度での処方が 特に有利である。 本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなる医薬組成物であり、したがって 、ヒトを含む動物に投与する治療法を包含するものである。 従って、別の態様において、本発明は有効量の治療薬を配合した前記ミクロエ マルジョンを、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する ものである。 投与に対する治療効果を得るのに必要な薬剤の量は、もちろん、選択した薬剤 、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者 には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらには、薬剤の最適量および各 投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治 療を受ける患者によって決定され、このような最適値は常套手段により決定でき る。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて 容易に確認できることは明らかである。 本発明はまた、医薬の製造における、前記した中鎖脂肪酸トリグリセリド、低 ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、治療薬および親水性相の使用を提供す る。 本発明のミクロエマルジョンは、経口、局所、直腸、膣内または他の全身投与 に用いることができる。したがって、該ミクロエマルジョンはそれに適した形態 にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、 ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。経口および局所 投与用の組成物が特に好ましい。 本発明を以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）お よび生物学的例により説明するが、これに限定されない。 代表的組成物の相図 疑似三相図を以下の代表的系について作成した： 中鎖脂肪酸トリグリセリド（油） ＣＡＰＴＥＸ８０００ 低ＨＬＢ界面活性剤 ＣＡＰＭＵＬ Ｃ８ 高ＨＬＢ界面活性剤 ＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１） 水性相 水 油の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は２：１であった。 また、油の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１、４：１または３：１で ある前記系について疑似三相図を作成できる。 他の別の疑似三相図は、高ＨＬＢ界面活性剤がＤＳＳ（純粋）またはＤＳＳ＋ １５％安息香酸ナトリウムをＰＥＧ４００または別のポリオールに１０：１ない し１：１の範囲にて溶かし、２：１ないし５：１の割合で前記の代表的系につい て作成できる。 本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面 活性剤（一定割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および水性相に対して滴定す ることにより決定し、相分離点、曇点および透明点を明記する。得られた相図を 第２図に示す。偏光下で試験した場合、非複屈折が観察された。 前記した例を用いて、ＰＥＧ４００の代わりにプロピレングリコールまたはグ リセロールのような他のポリオールを用いて別の処方を調製してもよい。また、 ＤＳＳ高ＨＬＢ界面活性剤をナトリウムドデシルサルフファート（ＳＤＳ）に変 えてもよい。 実施例 本明細書の記載に従って、以下の組成を有する処方を調製できる。 これらのミクロエマルジョンは、親水性相をジオクチルナトリウムスルホスク シナートのＰＥＧ中溶液に加えることにより処方した。その後、この混合物に油 ＋低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を加え、手動により十分に混合し、清澄な透明ミ クロエマルジョンを得た。 別法として、親水性相を、油および低ＨＬＢ界面活性剤の適当な重量の混合物 に加え、ついでそれに高ＨＬＢ界面活性剤を穏やかに攪拌しながら（マグネティ ックホットプレートスターラー）加えることができる。 活性成分配合のミクロエマルジョンは、適量の薬剤を適量の水性相に溶かすか 、または好ましくは、ストック溶液を用いることにより、相前記したと同様の方 法にて調製でき、ついで必要ならば、渦巻き状に攪拌しながら希釈して、完全に 溶解させる。 生物学的例カルセインの生物学的利用能 標準的無意識ラット実験（ウォーカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（Li fe Science）４７，２９−３６，１９９０）を用いて、試験化合物であるカルセ イン［５（６）−カルボキシ−フルオロセイン、分子量＝６２３］を前記のいず れかの実施例におけるミクロエマルジョンとして投与した場合の十二指腸内生物 学的利用能を評価し、同一化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液として 投与した場合に得られる評価と比較した。血漿試料中の化合物の濃度を蛍光分光 学を用いて測定する。ミクロエマルジョン１ｋｇ当たり約１.２５マイクロモル または１.０ｍｌを十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、生物学的利用能を測定し 、等張トリス緩衝液として投与した場合の生物学的利用能と比較する。 前記した生物学的利用能測定は、当業者にとって十分に理解できるものである が、便宜上、以下に繰り返し記載する： 吸収実験について用いる場合、雄ラットを一夜絶食させる。溶液またはミクロ エマルジョンからの化合物（この場合、カルセイン）の静脈内（ｉ.ｖ.）または 十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与を常法に従って行う。 ｉ.ｖ.投与の場合、絶食させたラットをロムパン（Rompun）（５ｍｇ／ｋｇ） およびケトセット（ketset）（３５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を腹腔内注射して麻酔 し、静脈用カテーテルを装着する。一日、ラットを手術から回復させる。カテー テルを装着したラットを化合物の投与前１８時間絶食させた。各化合物を側尾− 静脈投与により投与する。０.５ｍｌのアリコートの血液試料を０、１、３、５ 、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分で採集した。 ０分の試料は投与の１５分前に採集する。１６００ｘｇで５分間遠心分離に付す ことにより、血漿を全血から取り出し、ついで試料当たり２５０μｌのアリコー トを−２０℃で貯蔵する。血液ペレットを１２.５単位のヘパリン処理したセイ ラインで復元し、静脈用カテーテルを介してラットに戻す。実験後、ラットをペ ントハルビタールを静脈内投与して殺す。 ｉ.ｄ.投与の場合、静脈用カテーテルに加えて、十二指腸用カテーテルを外科 的に麻酔ラットに装着し、動物を４ないし５日間手術より回復させる。化合物を 溶液またはミクロエマルジョンより十二指腸用カテーテルを介して投与する。血 液試料（０.５ｍｌアリコート）を静脈用カテーテルを介してヘパリン処理した エッペンドルフ（eppendorf）管にて０、１０、３０、６０、１２０、１８０、 ２４０および１４４０分で採集する。０分試料は投与の１５分前に採集する。ｉ .ｖ.投与プロトコルにて前記したように、血漿を分析用に採集し、血液をラット に戻す。各ラットの時間経後の大便を、軟便、軟便／水便または粘性のランクで 評価する。 吸収実験の終わりに（投与後、４〜６時間または２４時間）、二酸化炭素を用 いて窒息させて殺し、採血する。ついで、腹部切開を行い、完全なＧＩ管を摘出 し、５０ｘ倍率の顕微鏡で観察する。 カルセインの血漿中濃度を、パーキン・エルマー・ＬＳ・５０発光分光計を用 い、４９０および５１５ｎｍの励起および放射波長で蛍光により測定する。生物 学的利用能（％Ｆ）を、以下の式を用いて、ｉ.ｄ.またはｉ.ｖ投与後のＡＵＣ （血漿中濃度−時間曲線下の面積）より算定する： ％Ｆ＝（ＡＵＣid／ＡＵＣiv）ｘ（用量iv／用量id）ｘ１００ 本発明の処方を以下の方法により活性成分を有するまたは有しないＧＩ刺激評 価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価 この試験において使用するのに適当なラットは、雄スプレーグ−ドーリ（（Sp rague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラ トリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶 食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で 強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させる ことにより殺し、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観 察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺ−１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。 本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほと んどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョン の処方である。例えば本発明の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましく は１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、 裸眼および顕微鏡の両方で観察する。動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面 を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能 以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエ マルジョン１ｇ当たり３ｍｇのペプチド（例えば、ＲＧＤフィブリノゲン受容体 拮抗物質含有ペプチド）を含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生 物学的利用能に関して試験する。 ａ）セイライン中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与 絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテー テルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入し たラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のよ うにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する： １０.８４ｍｇのペプチドを０.９％セイライン溶液で８ｍｌにする。０.５ｍ ｌアリコートの血液試料を０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９ ０、１２０、１５０および１８０分に採集する。０分の試料を投与する１５分前 に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取 り出し、次に該血漿を−２０℃で１試料当たり２５０μｌのアリコートにて貯蔵 する。血液ペレットをヘパリン処理したセイライン溶液で復元し、カテーテルを 介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与 して殺す。 ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与 絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頸静脈および 十二指腸用カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。 カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミ クロエマルジョン中またはセイライン溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投 与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘ バリン処理したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリ コートの血液試料を集める。０分の試料を十二指腸用カテーテルにより投与の１ ５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与（項ａ） において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタ ールの静脈内投与により殺し、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。 ｃ）ペプチド血漿濃度の分析 ＨＰＬＣ分析用の試料の前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドにつ いて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５μｌ アリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプ ルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマト グラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム （Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ） およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ2 の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、試料に関するピーク 面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。 ｄ）生物学的利用能の計算 まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて 測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを 用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する ［（ＡＵＣid／ＡＵＣiv）＊（用量iv／用量id）］＊［１００］。 ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を 含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペ プチドに関する経口生物学的利用能のデータを、前記方法により得ることができ る。 適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の １つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試 験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら 研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験 この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である 。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以 下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸し たガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸 ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルを しっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を 実際の試料採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター 中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次 に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸 ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中に いれる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液試料を含む管を静かに２、３回倒立 させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血 液試料をエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい 管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定 する。 ０時点の直後に血液試料を採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適量のミ クロエマルションを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与す る。 血液試料を次にクロモ−ログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝 集阻害に関して試験する。試料を試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブ を蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、 セイライン溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル 中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０.３ｍｌの ３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液試料の１ｍｌをキュベッ トに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。攪拌棒をキュベット中にいれ、９ ００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を 閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オー ムに等しく設定する。攪拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコ ラーゲンを攪拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る 。 一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モ ニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／ 分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する 。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシ で拭う。考察および結論 イヌは、本発明にて関心のあるペブチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受 容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実 験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョ ン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドをセイライン溶液中経口投与 する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られ る効果との有用な比較に供する。 本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験 前記実施例に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する 。調製後、これをin vivｏ評価の前に外界温度で安定な形態にて約４８時間さら に貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のセイライン溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調 製する。 雄ラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰのセイライン溶液（対照）および前記ミク ロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケース において３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラ ットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまでセイ ラ イン溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。 投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上 に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開 け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入 して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切 開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈用カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌ の血液試料を採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０ および１２０分。血液試料を氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモ ンについて分析する。 前記実験から得られた試料の分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定するのに必要 である。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン 処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液濃度および 実際の生物学的利用能を観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。 治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物の、症状 の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的に は医師の裁量による。 最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、こ れを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治 療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチドまたは その類似体もしくは同族体、バソプレシンまたはその類似体もしくは同族体、エ ルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトス タチンまたはその類似体もしくは同族体、またはインスリンまたはその類似体も しくは同族体から選択される。病状および前記した各治療薬ならびに他の治療薬 の使用は当業者には公知である。これら薬剤の多くについて、かかる使用が既に 各特許にて副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆 症用および糖尿病用である。 前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本発 明にて開示した具体例の修飾および改良も以下の請求の範囲に含まれる。当業者 は前記載事項を用いてさらに工夫することなく、本発明を最大限利用できると考 えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を 何ら制限するものではない。Detailed Description of the Invention                   Microemulsions containing therapeutic peptides Field of the invention   The present invention is a pharmaceutically acceptable water-in-oil (w / o) self-emulsifying microemulsion containing a therapeutic agent. Maruzon, its preparation method and its use. BACKGROUND OF THE INVENTION   Microemulsions are generally stabilized by an interfacial membrane of surface-active molecules. It can be defined as a thermodynamically stable, isotropic transparent dispersion of two immiscible liquids. Miku The formation of emulsions is usually done in 3 to 5 components, namely oil, water, surfactants and auxiliary agents. It consists of a combination of surfactants and electrolytes. Water-in-oil (w / o) or oil-in-water The tendency to form (o / w) microemulsions is oil and surface active Depends on the nature of the agent. Surfactants are known as hydrophilic lipophilic balance (HLB) It is convenient to classify on an empirical scale of about 1 to 45. Generally, (w / o) Chromoemulsions are surfactants (or emulsifiers) having HLB values in the range of about 3-6. Agents), while (o / w) microemulsions range from about 8-18. Formed using a surfactant having an HLB value of. Low interfacial tension It has long been recognized that it contributes to Rojon's thermodynamic stability. Reach this In order to form, surfactants show low solubility in both the oil and water phases. Is preferred, which is preferentially absorbed at the water / oil interface, which reduces the interfacial tension. It Interfacial tension is 2 × 10-2Stable microemulsion when less than dyn / cm Can be formed. For a general discussion of microemulsions, see Bhargava et al. Armamental Technology (Pharm.Tech.), 46-53, 1987 March and Kahlweit, Science 240,61 7-621, 1988.   Microemulsions are typically not substantially opaque, i.e. It is transparent or milky white when observed on a tier. Apply polarized light in a homogeneous state When examined, it is optically isotropic (non-birefringence). The dispersed phase is typically 5 And particles of 200 nm size or droplets, which are optically transparent become. These particles are spherical, although other structures are possible.   The role of co-surfactants is to penetrate the interfacial membrane, resulting in voids between surfactant molecules. Is to increase the interfacial fluidity by forming an irregular film. The co-surfactant is usually a short chain alcohol. But for microemulsions The use of cosurfactants in the is optional, alcohol-free self-emulsifying emulsion And microemulsions are described in the literature [eg Porton (Po uton) et al., International Journal of Pharmaceuticals ( Int. Journal of Pharmaceutics) 27, 335-348, 1985 and Ozubo. Osborne et al., Journal of Dispersion Scientific Technology (J.Dsp.Sci.Tech.) 9,415-423, 1988] .   The use of microemulsions is a normal emulsion for drug delivery. There are many advantages over John (or macroemulsion). Microemulge Is formed spontaneously without the need for high energy input and is therefore commercially suitable. Easy to prepare and scale up for use; thermal power due to its small particle size Stable and therefore has a long shelf life; can be monitored by spectroscopic means Has an isotropically transparent appearance; its relatively low viscosity makes it easy to transport and mix. Easy; the large interfacial area promotes the surface reaction; the low interfacial tension Flexible and highly permeable; Finally, improved drug solubilization and protection against enzymatic hydrolysis Gives the possibility of protection. In addition, the microemulsion adds excess dispersion layer Or in response to changes in temperature, phase inversion occurs, which occurs in vitro and in v This can affect drug release from microemulsions both in ivo It is a property of these systems. However, there are not many causes for this improvement in drug delivery. Not well understood.   Liquid-based microemulsions are already being used for different drug organisms containing peptides. It has already been proposed to improve the bioavailability. That is, GB2222 770-A (Sandoz Ltd) is a highly hydrophobic cyclosporin peptide Microemulsion for use and corresponding microemulsion "preconcentrate The thing is described. Therefore, a suitable pre-concentrate has 1,2 as the hydrophilic component. 2-Propylene glycol and capryl-triglyceryl caprate as lipophilic component Ceride and surfactant-polyoxyethylene glycolated as co-surfactant From a mixture of hydrogenated castor oil and glycerin monooleate (ratio 11: 1) Become. Such a formulation is then diluted with water to produce an oil-in-water microemulsion instead of water-in-oil. Get Marjong.   In addition, GB2098865A (Sand) is a water immiscible organic solvent, emulsifier, Microemulsion form consisting of co-emulsifier, water and (non-peptide) therapeutic agent Of topical compositions. These formulations have improved skin permeability and Has been done. Suitable organic solvents include (C3-18) Arco (C10-22) Fatty acid esters, like squalene (C12-32) Hydrocarbon And (C6-22) Mono- or diesters of glycerol with carboxylic acids, for example , Glyceryl caprylate (which also acts as a co-emulsifier). Shi However, there is no mention of the use of medium chain fatty acid triglycerides as oils.   Furthermore, US 4712239 (Muller et al.) Has oil and HBL values A nonionic surfactant greater than 8 and a polyhydroxyl alcohol and ( C6-22) Partial ethers or esters with fatty alcohols or fatty acids It describes a multi-component system for pharmaceutical use consisting of a co-surfactant, said component comprising: When mixed, it forms a "single phase". The characteristics of the system depend on the selected surfactant and co-agent. It is due to the particular mixture of cosurfactants. The aqueous phase is optional and the therapeutic agent is lipophilic Alternatively, it may be hydrophilic. Such systems improve transdermal delivery properties It is said that. Of the examples presented, one example (Example 1, Formulation I) was PEG20. -Ethylene oxide (20EO) -glycerol oleate partial ester (40%) , Capryl-glycerol capric acid partial ester (42% monoglyceride content , 24%), medium chain triglycerides (16%) and water (20%). Medium chain To The ratio of the partial ester of glyceryl caprylate to glycerol caprate is 1: It should be noted that it is 1.5. In Comparative Example 1, this is the drug Arekai Formulated with gin n-propyl ester HCl salt. Example (Example 1, Formulation V II) has a macromolecule, the polypeptide hirudin, in which case the oil is palmitic acid Isopropyl. Thesis, Journal of Dispersion Scientific Techno Rosie (J.Dispersion Sci.Technol.), 11, 479, 1990) describes "L2 phase. , And unsaturated (C16-22) Fatty acid monoglyceride and unsaturated (C16-22) Contains fatty acid triglyceride in a ratio of 1: 1 to 3: 1 and contains polar liquid such as water. Disclosed are sustained release compositions for containing biologically active substances. This Una unsaturated (C16-22) Fatty acid monoglycerides are low HLB surfactants, There is no description of blending a high HLB surfactant. In addition, it is better than medium-chain derivatives White long chain derivatives have been used. The presence of the L2 phase is water / monocaprylin / tri Regarding the caprilin system, Freiberg et al., Journal of America Rican Oil Chemical Society (J.Amer.Oil.Chem.Soc.) 47, 14 9, 1970. In addition, further contains a high HLB surfactant There is no mention of anything.   As Docusate sodium or aerosol OT The well-known dioctyl sodium sulfosuccinate (DSS) solubilizes It is widely used as an agent, a wetting agent, an emulsifier or a dispersant. Known for DSS Pharmaceutical uses include: a) adjuvants alone or in the prevention or treatment of constipation As a therapeutic agent, b) to facilitate tablet coating and improve tablet disintegration and dissolution properties. A tablet-forming adjuvant to improve, and c) use as an absorption enhancer Includes. DSS is a heparin (Engel, R.H.) et al. J. Pharm.Sci 58, 706-710, 1969), Lee Nsulin (Dupont, A) et al., Ugeskrif (Ugeskrif t Lager) 119, 1461-1463, 1957) and Feno. Rusulphonphthalein (Khalaffalah, N et al., J. Farm Sai, 64, 9 91-994, 1975).   Localized by water / octanol / dioctyl sulfosuccinate system The microemulsion as a drug delivery vehicle is Bru et al. (Drug Dev. Ind. Pharm.) 14, 1203-1219, 1988; J. Pha. rm. Pharmacol. 43, 451-454, 1991). this In their study, in vitro transdermal efflux of hydrophilic drugs was demonstrated in microemulsions. It was clarified that it depends on the composition, especially the octanol / DSS ratio. Myristin Isopropyl acid (oil), 1-butanol (cosurfactant), dioctyl natri Oil-in-water microemulsion consisting of umsulfosuccinate and water / buffer? The in vitro release of lipophilic drugs was described by Trotta, M et al. (J.Control.Rel.) 10, 237-243, 1989; Acta Pharm.Tec hnol. 36, 226-231, 1990).   EP-387647 (Matouschek, R.) is for nasal, rectal or transdermal delivery Micro-emer containing acidic or basic drugs and ion-pairing compounds for use The Rougeon composition is described. Suitable oils are polyoxyethylene fatty acid esters and And / or a surfactant comprising polyoxyethylene fatty alcohol ether Isopropyl myristate, including 2-octyldodecanol and paraffin Including oil. The co-surfactant used is the aqueous phase polyoxyethylene glycero Fatty acid ester / water. For basic drugs, the ion-pairing compound is monkey It is a fert.   Solubility, stability and / or solubility for oral delivery of therapeutic agents, especially peptides There is still a need for pharmaceutical microemulsion compositions with improved particle size. SUMMARY OF THE INVENTION   Some relative amount of medium chain fat in combination with high HLB surfactant and aqueous hydrophilic phase Microemulsion of lipophilic phase with acid triglyceride and low HLB surfactant The improved drug delivery properties have been obtained by using the solution.   Therefore, the present invention provides (A) a lipophilic phase having medium chain fatty acid triglycerides and a low HLB surfactant. And the ratio of medium chain fatty acid triglyceride to low HLB surfactant is 5: 1 to 1 A lipophilic phase of 0.5: 1; (B) a polyol and     i) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, a Reel sulphate, fatty-aryl sulphates or mixtures thereof);     ii) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof);     iii) Sulfosuccinate or its pharmaceutically acceptable salt (fatty sulfos Cuccinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or     iv) A mixture of any of i), and / or ii), and / or iii) above. Is a compound A mixture of at least one high HLB surfactant; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) Consisting of a water-soluble therapeutic agent A stable pharmaceutically acceptable self-emulsifying microemulsion is provided. Brief description of the drawings The accompanying drawings are as follows:   Fig. 1 shows a fixed ratio X of oil, low HLB surfactant, high HLB surfactant and high HLB surfactant. And how to read a pseudo-three phase diagram of a microemulsion system consisting of   FIG. 2 shows the oil / low HLB surfactant shown as component (1) (ratio of 2 to 1). ) CAPTEX 8000 / CAPMUL C8, high as indicated as component (3) HLB surfactant DSS / PEG400 (1: 1); and as component (2) Figure 3 shows a pseudo-three-phase diagram of a microemulsion system of water, the aqueous phase shown. Detailed description of the invention   Microemulsions of the present invention that do not contain biologically active agents are It is new and useful as a precursor to black emulsion. Therefore, Ming is (A) a lipophilic phase having medium chain fatty acid triglycerides and a low HLB surfactant. And the ratio of medium chain fatty acid triglyceride to low HLB surfactant is 5: 1 to 1 A lipophilic phase of 0.5: 1; (B) a polyol and     i) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, a Reel sulphate, fatty-aryl sulphates or mixtures thereof);     ii) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof);     iii) Sulfosuccinate or its pharmaceutically acceptable salt (fatty sulfos Cuccinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or     iv) A mixture of any of i), and / or ii), and / or iii) above. Is a compound A mixture of at least one high HLB surfactant, about 5 to about 30% w / w. Or a mixture present in the microemulsion in an amount of about 70 to about 100%. When; (C) consists of an aqueous hydrophilic phase, Each of (a), (b) and (c) is as follows and is pharmaceutically acceptable. It provides a stable self-emulsifying water-in-oil (w / o).   In a further aspect, the present invention provides the formation of each of (a), (b) and (c) above. And (d) a water-soluble biologically active agent, which is pharmaceutically acceptable and stable. And a self-emulsifying microemulsion.   Fatty, preferably medium chain alkyl or dialkyl sulphates or suds By blending ruphonate or sulfosuccinate into the microemulsion, Biologically when administered in the above-mentioned formulation, particularly in connection with region A in FIG. It is believed that the absorption of the active drug is further improved.   In a preferred embodiment of the present invention, a pharmaceutically acceptable, stable, self-emulsifying emulsion. Black emulsion is (A)     i) 50-100% (w / w) caprylic triglyceride and 0-50% (W / w) capric triglyceride medium chain fatty acid triglyceride; and     ii) a medium chain fatty acid monoglyceride or diglyceride or a mixture thereof , A low HLB surfactant which may optionally contain a small weight of medium chain free fatty acids Is a lipophilic phase having a low HLB surfactant of medium-chain fatty acid triglyceride A lipophilic phase having a ratio to 5: 1 to 1.5: 1; (B) a polyol and     i) medium chain alkyl or dialkyl sulphates, aryl sulphates, Or a medium chain alkyl-aryl sulfate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;     ii) medium chain alkyl or dialkyl sulfonates, aryl sulfonates, Or a medium chain alkyl-aryl sulfonate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;     iii) Medium chain alkyl or dialkyl sulfosuccinate, aryl sulfo Succinate, or medium-chain alkyl-aryl sulfosuccinate, or its A pharmaceutically acceptable salt; or     iv) A mixture of any of i), and / or ii), and / or iii) above. Is a compound A mixture of at least one high HLB surfactant; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) A water-soluble therapeutic agent.   Suitably, the high HLB surfactant is a polyoxyethylene fatty acid ester, polio. Xyethylene-sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol long chain alkyl Are long-chain alkyl esters of polyethylene glycol or polyethylene glycol.   Suitable medium chain fatty acid triglycerides for use in the present invention are natural, semi-synthetic or synthetic. Various medium chain fatty acid triglycerides, and / or medium chain Includes a mixture of long chain fatty acid triglycerides. Such mixtures include medium and long chains. Not only physical mixtures of chain fatty acyl triglycerides, but also, for example, ester exchange In turn, triglycerides chemically modified to contain medium and long chain fatty acyl groups It also includes glycerides.   In the case of the preferred medium chain fatty acyl triglycerides, the fatty acid composition is optionally Rikapurin (CTen) Capryl which may be mixed with acid (C8) Acid (eg, 50-1) 00% (w / w) caprylic acid and 0-50% (w / w) capric acid) It is a glyceride. A suitable example is the trade name MYRITOL; CAPTEX Rusham Lipid Specialties, Columbus, Ohio), for example CAPTEX 300, CAPTEX 350, CAPTEX 355, CA PTEX 850 and CAPTEX 8000; MIGLYOL (BASF), For example, grades MIGLYOL 808, MIGLYOL 810, MIGLYO L 812 (containing linoleic acid triglyceride) and MAZOL 1400 (maza) -Chemical, Gurney, IL). The fatty acid content of typical products The following table is shown (manufacturer's data); C6And C12Caproil and Lau Royl represents a fatty acyl chain.   Suitable long chain fatty acid triglycerides are usually neutral plants, vegetable oils and fish oils such as For example, shark oil, coconut oil, olive oil, palm oil, sesame oil, raw falling oil, castor oil , Safflower oil, sunflower oil and soybean oil, in the natural state, May be wholly or partially hydrogenated. Soybean oil is oleic acid (25%) , Linoleic acid (54%), linolenic acid (6%), palmitic acid (11%) and It consists of stearic acid (4%) triglyceride, while sunflower oil is olein. Acid (13%), Linoleic acid (76%), Stearic acid (4%) and Palmitin Consists of acid (5%) triglyceride. Suitably such long chain fatty acid triglycerides In fatty acids, most fatty acid components are C18-Monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, For example, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid.   Other suitable triglycerides include transesterified triglycerides, And long chain triglycerides, eg containing caprylic and capric acid groups A mixture of triglycerides with oleic or linoleic acid-rich vegetable oils and chemical It may be synthesized by reacting with. Suitable such transesterified triglycerides An example of Lido is CAPTEX from Karlsham Lipid Specialties 810A-D and 910A-D, which are typical Include 30-80% capric acid and caprylic acid, 10-50% linoleic acid (8 10 series) or 10-60% oleic acid + up to 5% linoleic acid (910 Series) and up to 25% other acids.   The term "medium chain" in the term "medium chain fatty acid" as used herein refers to saturated , Mono-unsaturated or poly-unsaturated 6-12, preferably 8-10 carbons A carbon chain having atoms, branched or unbranched, preferably unbranched Means a fatty acid, and the fatty acyl chain may be optionally substituted. Any placement Substituents are, for example, halogen, hydroxy, alkoxy, thioalkyl or halo. Includes substituted alkyl. Halogen as used herein means F, Cl, Br and Includes I.   As used herein, the term "long chain" in the term "long chain fatty acid" refers to saturated , Mono-unsaturated or poly-unsaturated 14 to 22, preferably 14 to 18 Charcoal Carbon chains containing elementary atoms, branched or unbranched, preferably unbranched. Or fatty acid, optionally substituted as described above for "medium chain". Good.   In the microemulsion of the present invention, the nonionic high HLB surfactant is normally used. Auxiliary high H to produce microemulsions that are usually capable of solubilizing large amounts of aqueous phase It is blended as an LB surfactant. However, such microemulsions are generally In addition, it is more viscous than microemulsions in the absence of nonionic high HLB surfactants. It is sex.   Suitable low HLB surfactants used in the present invention are fatty acyl monoglycerides. Lido, fatty acyl diglycerides, sorbitan medium or long chain fatty acyl esters Ter and medium chain free fatty acids, and mixtures thereof. Suitable thing and Diglycerides each include a mixture of different fatty mono- and diglycerides. , The fatty acid groups are medium or long chains or mixtures thereof.   Suitable medium-chain fatty acyl mono- and diglycerides are caprylic acid and caprin. Formed from acid. A suitable mixture is about 50-100% caprylic acid and about 0%. It consists of ~ 50% capric acid. Mixtures of mono and diglycerides are preferred Is at least 50% by weight, more preferably at least 70% by weight monoglyceride It consists of Suitable commercial sources of these are CAPMUL (Carlsham Under the product name of Karlsham Lipid Specialities Available products, eg monoglycerides (77%), diglycerides (21%) And free glycerol (1.6%), the fatty acid composition is caproic acid (3 %), Caprylic acid (67%) and capric acid (30%) CAPMULM CM and monoglyceride (70 to 90%), glyceride (10 to 30%) And free glycerol (2-4%) with a fatty acid composition of at least 98% CAPMUL C8 consisting of caprylic acid of Manufacturer's data; actual C8 / 10 mono and diglyceride contents are , About 45%).   In a preferred embodiment of the invention, the low HLB surfactant is at least about 80. % By weight, preferably at least about 90% by weight, more preferably at least About 95% by weight of caproic acid, caprylic acid, capric acid monoglyceride or its Mixtures of mono and diglycerides, including mixtures, preferably caproic acid, caprylic It contains acid, capric acid monoglyceride or mixtures thereof. These surface activities The product of the agent is, for example, Imwitor 308 (Huls America, Inc.) (about 80- 90% by weight caprylic acid monoglyceride); and glycerol monocapry Phosphorus (1-monooctanoyl-lac-glycerol from Sigma Chemicals Produced) (containing about 99% by weight of caprylic acid monoglyceride); and glycero Lumonocaprate (1-Monodecanoyl-lac-glyce from Sigma Chemicals) Manufactured as a roll) (containing about 99% by weight capric acid monoglyceride) It   Suitable long chain fatty acid monoglycerides include glycerol monooleate, glycero And monoglycerolmitate and glycerol monostearate. Appropriate Examples of commercially available products are products available under the trade name of MYVEROL, for example, MYVER OL 18-92 (Sunflower Oil Monoglyceride) and 18-99 (Rapeseed) Oil monoglyceride), MYVATEX and MYVAPLEX (each yeast Eastman Kodak Chemicals, New York, Obtained from Rochester). More useful long-chain fatty acyl monoglyce The product containing Lido is ARLACEL 186 (ICI Americas Inc. (Available from ICI Americas Inc.). In addition to Nooleate, contains propylene glycol (10%). MYVERO The main fatty acids of L 18 to 92 are oleic acid (19%) and linoleic acid (68%). And palmitic acid (7%), while the main fat of MYVEROL 18-99 Fatty acids include oleic acid (61%), linoleic acid (21%), linolenic acid (9%) and And palmitic acid (4%). Suitably such long chain monoglycerides The main fatty acid component is C18Of saturated, monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, More preferably C18Is a monounsaturated or polyunsaturated fatty acid. In addition, Myvat ex SMG, a product available under the trade name of diacetylated monoglyceride And disuccinylated products are also useful.   Suitable sorbitan long chain esters for use in the present invention are SPAN 80 And sorbitan monooleer marketed under the trade name ARLACEL 80 And under the trade names of SPAN 83 and ARLACEL 83 Includes sorbitan sesquioleate. Sols suitable for use in the present invention Bitan medium-chain ester is sorbitan caprylate, sorbitan caprate, sol Includes bitan laurate.   Suitable medium chain fatty acids used in the present invention include caprylic acid and capric acid. And mixtures thereof.   Suitably, the low HLB surfactant has a HLB average value of about 2-8. CAM PULMCM, MYVEROL 18-99, ARLACEL 80, ARLAC The HLB values of EL 83 and ARLACEL 186 products are about 5.5-6, respectively. 3.7, 4.3, 3.7 and 2.8. The estimated HLB of 1-monocaprylin is It is about 8.0.   In a preferred embodiment of the invention, the microemulsion is a medium chain fatty acyl Ingredients such as those derived from caprylic acid and capric acid, especially caprylic It consists of a derivative from acid. Therefore, the preferred microemulsion is CAPT EX355, 810, CAPTEX8000, especially CAPTEX8000; CA It consists of PMUL MCM or CAPMVL C8, especially CAPMUL C8.   Low HLB surfactant in self-emulsifying (w / o) microemulsions of the invention Agent (medium chain fatty acid monoglyceride and / or medium chain fatty acid diglyceride, The use of (which is a component of the lipophilic phase) results in particle size reduction and facilitates absorption of therapeutic agents it is conceivable that.   Therefore, in a preferred embodiment, the present invention relates to medium chain fatty acid triglycerides. Is a mixture of caprylic acid or capryl and capric acid triglyceride, Low HLB surfactant is caprylic acid or capryl and capric acid as medium chain fatty acid A small amount of medium chain fatty acids, especially caprylic triglyceride, if desired. And caprylic acid monoglyceride or diglyceride or mixtures thereof Optionally medium-chain fatty acid monoglyceride or diglyceride or a mixture thereof A microemulsion that is a product.   The high HLB surfactant used in the present invention may be a fatty, aryl or fatty-amino acid surfactant. It is reel sulfate, sulfonate or sulfosuccinate. The fatty The group is a medium or long chain alkyl or dialkyl group. The middle chain part is as described above Sea urchin, C6~ C12, Preferably C8~ CTenAnd the long chain portion contains C12~ Ctwenty fourLike It is C14~ C18Contains. The fatty chains may be branched or unbranched, It may be optionally substituted and may be saturated, monounsaturated or polyunsaturated. May be. Preferably, the fatty groups are medium chain length.   Two to connect to the sulfate, sulfonate and sulfosuccinate groups There are possible forms of One is a fatty acyl ester bond and the other is an ester It is a combination. If an aliphatic or aryl group is sulfate, sulfonate or sulphate When forming a fatty acyl ester bond with hosuccinate, ie, additional A carbonyl [C (O)] group, the aliphatic (or aryl) group is It will be distinguished as the fatty acid part of the stell bond. Fatty acyl ester bond Is, for example, C6-12-C (O) -OS (O)3It is Na +. This is Called an ester bond, C6-12C-O-S (O) 3Na + is generally recognized Is different from the bond. This term is C6-12Sulfone ester of OH group and sulfonic acid O-S (O) forming a2-Na+Derived from reacting with a group. Preferably , The bond is an ester bond, not a fatty acyl ester bond. More preferred Preferably, the linking group is a medium chain alkyl or dialkyl group.   As used herein, "aryl" sulfate, sulfonate or suture. The term rufossuccinate means a phenyl or naphthyl group. Suitable ants Sulfonates include, for example, benzene sulfonate.   About linking with sulphate, sulphonate and sulphosuccinate 1 Where the above moieties are possible, the compound is a mixture of both fatty and aryl bonds. It may be a compound such as dodecylbenzenesulfate. Used in this specification This combination is called "aliphatic-aryl". Preferably in this example The aliphatic group is a medium chain alkyl or dialkyl group.   Suitable long chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphonates and sulphates Hoscusinate includes, but is not limited to myristin (C14), palmi Chin (C16), palmitoleic acid (C16: 1) stearin (C18), ole In-acid (C18: 1), vaceenic acid (trans-oleic acid) or Includes linoleic acid (C18: 2). Suitably alkyl and dialkyl moieties Is a mixture of different medium and long chain moieties, such as diar having C12 and C16 groups. This is Rukiru Sulfate.   Preferably, the sulphate, sulphonate and sulphosuccinate are medium chain salts. It is an alkyl or dialkyl derivative. Suitable medium chain groups include, but are not limited to. Octopus (C8), Decyl (CTen), Dodecyl (C12), Isooctano Yl, or dioctyl, didecyl or didodecyl. Preferably , The medium chain group is octyl, decyl, dodecyl or dioctyl. More preferred For high HLB, octyl, decyl, dodecyl or dioctyl sulfosuccin Or octyl, decyl or dodecyl sulphate.   Yet another aspect of the present invention is as a high HLB surfactant as used herein, Various fatty, aryl or fatty-aryl sulphates, sulphonates and And a mixture of sulfosuccinates.   Suitably, the sulfate, sulfonate or sulfosuccinate is pharmaceutically Acceptable water-soluble salts, eg alkali such as sodium and potassium salts Metal salt, or ammonium or N (R)Four(R is alkyl) derivative A quaternary ammonium salt referred to as ethanolamine or triamine Primary and secondary (protonated) amine salts such as ethanolamine. Preferably the salt is an alkali metal salt. Suitably, the salt is a medium chain alkyl or Is a dialkyl sulphate, eg octyl, decyl or dodecyl sulphate Or a salt of dialkyl sulfosuccinate, of which Umdioctyl sulfosuccinate and sodium dodecyl sulfate are preferred. Good. Sodium dioctyl sulfosuccinate (DSS) and sodium Do Decylsulfate (SDS) has estimated HLB values of 41 and 40, respectively It   The term "polyol" as used herein means two or more It is a polyhydric alcohol containing a droxyl group. Such compounds are limited Not ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene Glycol (PEG). PEG is also an ethylene glycol as a polymer unit. A polyglycol having a recall. Preferably, the polyol is 3 or It has more alcohol units and is PEG glycerol. More preferred In other words, the polyol is PEG having a molecular weight of 400 (PEG-400). Other suitable polyhydric alcohols include, but are not limited to, ethylene glycol. (2-OH unit), sorbitol (6-OH) and mannitol (6-OH). Includes.   For sulphate, sulphonate or sulphosuccinate polyols The ratio is about 10: 1 to 1: 1 and preferably 5: 1 to 1: 1. It is preferably 5: 1 to 2: 1, most preferably about 1: 1.   Commercially available DSS products include all USP grades and have DSS (10 0%), DSS 85% surfactant (15% sodium benzoate) or PEG4 DSS in 50 (50%).   Suitably, the mixture used in the present invention comprises a polyol and at least one high H. LB surfactant (sulfate, sulfonate or sulfosuccinate or Is a pharmaceutically acceptable salt thereof). Sulfurt section or its Pharmaceutically acceptable salts include fatty sulfates, arylsulfates, fatty- Arylsulfate or a mixture thereof. Sulfonate or pharmaceutically Acceptable salts include fatty sulfonates, aryl sulfonates, fatty-arylates. Sulphonate or a mixture thereof. Sulfosuccinate or its pharmaceutical Acceptable salts include fatty sulfosuccinates, aryl sulfosuccinates, fats. Fatty-aryl sulfosuccinate or mixtures thereof. High HLB surface activity The agent is either a sulfate, sulfonate or sulfosuccinate as described above. It may be a mixture of pharmaceutically acceptable salts of Such a mixture is a sulfate group , A binary or ternary mixture of sulfonate or sulfosuccinate groups can do.   Preferred high HLBs are medium chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphoners Or sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   High HLB surfactants that are sulphates, sulphonates and sulphosuccinates The total weight of the sex agent is at least 5 of the total weight of the high HLB surfactant present in the formulation. It is a value close to 0%, more preferably 100%. Other high HLB surfactants during formulation It will be appreciated that agents may be included. Suitable for high HLB surfactant Total weight is from about 5 to about 30% (w / w) and less than about 70 to 100% (w / w) It is a range. More preferably, the total weight of high HLB surfactant is from 5 to about 25% ( w / w) and 80% to less than 100% (w / w). Of these quantities Of these, at least 50% w / w must consist of surfactants such as sulphate I have to. Additional nonionic, ionic and zwitterionic surfactants are No more than 50% of the total high HLB surfactant present in the is there.   If desired, the high HLB surfactant may include additional excipients or co-surfactants. It may be contained, but is not limited to 1) nonionic surfactants, eg   (A) Polyoxyethylene fatty acid ester, such as MYRJ (ICI Ameri The type of polyoxyethylenes available under the trade name of Kazu Inc.) Thearate esters, such as the MYRJ 52 product (polyoxyethylene 40 Alert);   (B) polyoxyethylene-sorbitan fatty acid ester (polysorbate), For example mono- and tri-lauryl, palmityl, stearyl and oleyl ether. Steal, for example, of TWEEN (ICI Americas Corporation) Polyoxyethylene sorbitan monooleate available under the trade name, eg TW EEN 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 and 85, etc. Of these, TWEEN 80 is particularly preferred;   (C) PEG glycero, such as polyethylene glycol long chain alkyl ether Ethers such as polyethylated glycol lauryl ether and PEG Fatty alcohol ethers;   (D) PEG glycerol esters such as long chain alkyl esters and PE G fatty acid esters, for example PEG-monostearate.   Surfactant systems may additionally include, but are not limited to, other Surfactants may be included:   1) Cationic surfactants such as cetyl ammonium bromide (CTAB) or Or benzalkonium bromide;   2) Anionic surfactants such as, but not limited to, cholate. , Deoxycholate, taurocholate, etc., sodium taurocholate and And C6-C18Bile salts and their alkalis, including fatty acylcarnitines Metal salt; or   3) Low HLB surfactants, eg anionic, cationic or zwitterionic A phospholipid, especially lecithin, such as soy lecithin, egg lecithin or egg phos. Others like fatide, cholesterol or long chain free fatty acids (eg oleic acid) Lipids;   As used herein, "therapeutic agent" or "biologically active agent" (hereinafter, The term "drug") has biological activity, dissolves in the hydrophilic phase, Both have the HLB value of the high HLB surfactant used in the formulation, and the drug is better than the lipophilic phase. Also refers to a compound that is preferentially dissolved in the hydrophilic phase. Such substances are pepti Both peptides and non-peptides are included. Suitable peptides include large peptides as well as large peptides. Also included are peptides / polypeptides and proteins. Suitable such peptides are Preferably about 100 to 10,000, more preferably about 100 to about 6000 minutes. Have a child mass. Particularly preferred is a peptide having 2-35 amino acid groups . High molecular weight peptides with molecular weights greater than 10,000 and up to about 50,000 Pettides can also be applied to the microemulsions of the invention.   Suitable small peptides are about 2 to about 10, more preferably about 2 to about 6 amino acids. Has a group. Preferred small peptides are RGD-containing peptides, such as those having an average molecular weight Includes fibrinogen receptor antagonists, which are about 600 tetrapeptides. This These peptide antagonists are highly effective at plasma levels as low as 1 pmol / ml It is a novel platelet aggregation inhibitor. Preferred fibrinogen antagonists are peptide peptides Black (S, S) -Na-Acetyl-Cys- (Na-Methyl) Arg-Gly-A sp-Pen-NH2(Ali et al., EP 0341915, entire source By way of indication) and the peptide cyclo (S, S)-(2-mel Capto) benzoyl- (Na-Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-merka (Pto) phenylamide (EP 0423212, the entire specification of which is hereby incorporated by reference) As part of the book). Other fibrinogen antagonists useful in the present invention The quality is based on WO 89/05150 (US) by Pierschbacher et al. / 88/04403); Marguerie, EP 0275748; Ada Adams et al., US 4857508; Zimmerman et al., US 46 83291; Nutt et al., EP 0410537, EP0410539, E. P0410540, EP0410541, EP0410767, EP04108 33, EP 0422937 and EP 0422938; Ali et al., EP 03724. 86; Ohba et al., WO 90/02751 (PCT / JP89 / 0092). 6); Klein et al., US 4952562; Scarborough ) Et al., WO 90/15620 (PCT / US90 / 03417); Ali et al., PC Disclosed by T / US90 / 06514 and PCT / VS92 / 00999 Disclosed in Ali et al., EP 083033 and EP 0384362. Peptidomimetic compounds; and RGD peptide cyclo-Na-Acetyl- Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH (where D tc is 4,4'-dimethylthiazolidine-5-carboxylic acid, Amf is 4-amino Means methylphenylalanine).   The RGD peptide is usually up to about 600 mg / g hydrophilic phase, or treated. In the microemulsion formulation in an amount of 0.1-60 mg / g Good.   Other peptides useful in the present invention are Momany, US44118. 90 and US4410513; Bowers et al., US4880778. , VS4880777, VS4839344; and WO89 / 10933 (P Other RGD-containing peptides disclosed in CT / US89 / 01829); Cide Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (Where Nal means β-naphthylalanine) and Momany, US 4228158, US4228157, US4228156, US4222815 5, US4226857, US4224316, US42223021, US42 23020, US4223019 and US4410512. Includes, but is not limited to, peptides.   Other suitable peptides are growth hormone releasing peptide (GHRP) His-D-. Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(Momany, US441 1890, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Tide, and analogs or homologues thereof. This is useful for hydrophilic phase In an amount of up to about 250 mg per gram, or 0.1-25 mg per gram of formulation included.   Large polypeptides suitable for use in the microemulsions of the invention and Proteins are insulin, calcitonin, elcatonin, calcitonin-gene function. Includes continuous peptides and porcine somatostatin and its analogs and homologues It Other suitable large polypeptides are Pierschbacher et al. US 4589881 (> 30 residues); Bittle et al., US 454450. 0 (20-30 residues); and Dimarchi et al., EP 0204480. (> 34 residues).   Other classes of compounds useful in the present invention show effective LH releasing activity or Is an analog or homologue of LHRH that inhibits LHRH activity; H having hematopoietic activity Analogues or homologues of P5; analogues of endothelin having hypotensive activity or Congeners; analogs or congeners of enkephalin with antinociceptive activity; chlore Cystokinin analogues or homologues; of cyclosporin A having immunosuppressive activity Analogues or homologues; Analogues or homologues of atrial natriuretic factor; Pep Tide-acting antineoplastic agents; analogues or homologues of gastrin-releasing peptides; Somatos Tatin analogues or homologues; gastrin antagonists; bradykinin antagonists; Irotensin antagonists; Bombesin antagonists; Oxytocin agonists and antagonists Substances; vasopressin agonists and antagonists; hirudin analogues or homologues; Cytoprotective Peptide-Cyclolino Peptide Analogs or Homologues; Alpha MSH Analog; MSH releasing factor (Pro-Leu-Gly-NH2) Analogs or Family: Peptide that inhibits collagenase; Peptide that inhibits elastase; Peptide that inhibits nin; Peptide that inhibits HIV protease; Angiote Peptides that inhibit phosphoryl converting enzyme; peptides that inhibit chymase and tryptase Peptides and peptides that inhibit blood coagulation enzymes are included.   Other suitable agents are non-peptide therapeutic agents such as antibiotics, antibacterial agents, antineoplastic agents, Cardiovascular and renal drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants and immunostimulants and CNS drugs Include.   Preferably, the drug is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide) , GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ), Peptides such as vasopressin, calcitonin or insulin, More preferably, the fibrinogen receptor antagonist peptide cyclo (S, S) -Na-Acetyl -Cys- (Na-Methyl) Arg-Gly-Asp-Pen-NH2Or shiku (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (Na-Methyl) Arg-Gly -Asp- (2-mercapto) phenylamide or GHRP.   In a preferred embodiment, the present invention is administered orally to maintain biological activity, Disadvantages of conventional formulations that result in unsatisfactory peptide bioavailability A composition in the form of a microemulsion comprising peptides is provided which overcomes In particular, the present invention is not only convenient for oral administration, but also for the bioavailability of peptides. Also provides a formulation that allows the preparation and administration of suitable and sufficiently high concentrations of peptide .   In the case of a water-soluble drug, the compounding ratio in the (w / o) composition of the present invention depends on that of the hydrophilic phase. It is limited only to the solubility of. Isotonic aqueous phase at physiological pH (range 3-10) PEG (40) without loss of active ingredient integrity and composition stability. 0) and high HLB surfactants, especially aliphatic sulphates, sulphonates or sulphates. Appropriate modification of the ratio of fatty acyl or diacyl derivative of foscinate. The dissolution of the drug may be promoted by   The aqueous hydrophilic phase suitably comprises water or an isotonic saline solution, and A pharmaceutically acceptable solvent immiscible with the selected lipophilic phase, eg polyethylene. Glycol, propylene glycol, sorbitol, mannitol and other Or disaccharide may be included.   Medium chain fatty acid triglycerides, low and high HLB surfactants and hydrophilic phase additives Stable self-emulsifying microemulsions within the scope of the invention from all mixtures Those skilled in the art can easily understand that is not obtained. However, In this case, it can be easily determined by those skilled in the art from the phase diagram shown in FIG. This system is a medium chain fat Fatty acid triglyceride (oil), low HLB surfactant, high HLB surfactant and water A pseudo three-phase diagram is used because it consists of four components, the hydrophilic / hydrophilic phase. In this case, three There are only numbers, each of which has two components, represented by one side of the triangle, eg Keep the ratio of oil to low HLB surfactant constant. That is, in FIG. 1, (1 ) Represents a mixture of a fixed proportion X of oil and a low HLB surfactant, and (2) is hydrophilic (water. Sex) phase, and (3) represents high HLB surfactant. For example, the point "A" is 50% Mix of oil + low HLB surfactant, 20% aqueous phase and 30% high HLB surfactant. Represents a thing.   The area of the phase diagram where the microemulsions of the invention are present is the oil and low HLB interface. Titrate a mixture of activators (constant percentage) against high HLB surfactant and hydrophilic phase. And specify the phase separation point, cloud point and clearing point. Clear, transparent The various formulations show the formation of stable microemulsions. Of ingredients used Liquid and gel-like formulations are obtained at room temperature according to their individual properties.   Once a stable and transparent system is obtained, dye solubilization, dispersibility in water and conductivity measurements After a simple test such as, the microemulsion is (o / w) or (w / o) Determines which of the types. Water soluble dye in (o / w) microemulsion While it remains in its original form in the (w / o) microemulsion. same Thus, (o / w) microemulsions are generally dispersed in water, whereas (w / w) / O) Microemulsions generally do not disperse. In addition, (o / w) micro Emulsions conduct electricity, whereas (w / o) does not. The system isotropic It can be confirmed by a test under light. Microemulsion, which has micellar properties, is isotropic And is therefore non-birefringent when tested under polarized light.   Medium chain oil (CAMTEX8000) and low HLB surfactant (CAMTEXC 8) at a ratio of 2: 1 and a high HLB surfactant (DSS / PEG400) at a ratio of 1: 1. A representative pseudo-three-phase diagram of a system containing water at a ratio of 1 and is shown in FIG. Oil + low HL The mixture of B-surfactants is shown in component (1) and water is component (2), high HL. The B surfactant is shown as component (3). This system is in the microemulsion area It gives two ranges, a clear and a clear microemulsion, shown in the phase diagram as , The range is usually subdivided into regions (A) and (C).   Unstable prescriptions are produced in the range between areas (A) and (C), while area (A) From the region (C) to another ratio to the DSS of PEG400. And / or by using different ratios of oil / low HLB surfactant A microemulsion is obtained.   This subdivision is mainly due to differences in conductivity, viscosity and dilution in the presence of excess water. It is due to.   Microemulsions within the scope of the present invention include areas (A) and ( C). Both viscosity and conductivity increase in region (C). excess Microemulsions in the area (A) in the presence of the dispersed phase (saline or water) of Results in a cloudy emulsion (o / w) that exhibits the original (w / o). In contrast, The microemulsion from region (C) is an oil-in-water isotropic system (microemulsion ) Retains the clear characteristics of.   Therefore, in a further aspect, the invention provides that the relative proportions of the various components are first. The stability is within the range (A) and (C) of the pseudo three-phase diagram as shown in FIG. A self-emulsifying microemulsion is provided.   Generally, in a typical system, oil + low HLB is about 5% to about 5% of the microemulsion. High H present in the range of about 25% and in the range of about 70% to less than 100%. LB surfactants in the range of about 5% to about 30% and about 70% to less than 100% And less than 20% (w / w) of water or hydrophilic phase, ie water or saline When present in, a stable, clear, transparent liquid microemulsion is obtained.   This process of creating a representative range of phase diagrams allows for the safety within the scope of the present invention. Appropriate amounts of various ingredients can be determined to obtain a defined self-emulsifying microemulsion .   Suitably, in one case medium chain fatty acid triglycerides and low HLB interface The total amount of active agents consists of about 70 to 100% (w / w) of the microemulsion . In another case, medium chain fatty acid triglycerides and low HLB surfactants Of about 5 to about 25% (w / w) of the microemulsion. Medium chain fat Fatty acid triglyceride and low HLB surfactant may be mixed and mixed at various ratios. . The ratio of medium chain fatty acid triglyceride to low HLB surfactant is not about 5: 1 Useful in the range of about 1.5: 1, preferably about 4: 1 to about 2: 1. A (w / o) microemulsion is obtained. Low HL of medium chain fatty acid triglyceride As the ratio of B surfactant to 5: 1 increased, It has been found that the area (C) of the marjong range becomes increasingly dominant.   Suitably, in one case the high HLB surfactant is from about 5 to about 30%. May range from 70% to 100% in another case. Exists in fullness. In addition, a high HLB surfactant was added to the polyol at 10: 1 to 1 : 1 and preferably 1: 1.   Suitably, the hydrophilic phase is only a little larger than 0 in the microemulsion. About 20% (w / w), preferably about 0.1 to about 15% (w / w).   In general, an increase in the relative amount of high HLB surfactant is comparable to an increase in the relative amount of hydrophilic phase. Competitiveness is easily understood by those skilled in the art.   In a preferred microemulsion of the present invention, medium chain fatty acid triglycerides The ratio to low HLB surfactant is preferably 4: 1 and 2: 1.   The microemulsions of the invention are substantially non-opaque, i.e. optical microscopic means When seen in, it is transparent or milky white. In the homogeneous state, these are tested under polarized light. When tested, it is optically isotropic (non-birefringent). Long time at low temperature and ambient temperature Excellent stability over time without phase separation, cloudiness or precipitation . The formulation may be at various temperatures, such as 4 ° C, ambient temperature, 37 ° C and 50 ° C, preferably Can be stored in stable form at 4 ° C. or ambient temperature.   The peptide-containing microemulsions of the present invention are equivalent to peptide-free microemulsions. It exhibits stable properties similar to the stability (storage life) of mulsion. Stable (w / o ) Microemulsions form when the pH of the aqueous phase varies from about 3 to about 8. This is advantageous for drugs that exhibit high solubility at low or high pH. The Micro Emma Rouge shows various viscosities. Micro containing a relatively large amount of high HLB surfactant Emulsion, region (C) DSS / PEG400 (1: 1) is high in this material The viscosity tends to be higher due to the viscosity.   Preferably, the diameter of the droplets or particles of the microemulsion of the invention is, for example, Less than 150 nm, measured as number average diameter by laser light scattering technique More preferably less than 100 nm, more preferably less than 50 nm, most preferably It is in the range of 5 to 35 nm.   The various phases may, if desired, further comprise the following ingredients in certain minor amounts: Not limited to:     i) Antioxidants such as n-propyl gallate, butylated hydroxy aniso (BHA) and mixed isomers thereof, d-α-tocopherol and mixed thereof Isomers, ascorbic acid, propylparaben, methylparaben and citric acid ( Monohydrate);     ii) stabilizers such as hydroxypropyl cellulose;     iii) antibacterial agents such as benzoic acid (sodium salt);     iv) Protease inhibitors such as aprotinin.   The microemulsions of the present invention, when contacted with their components, are spontaneous or real. Qualitatively voluntarily, i.e. without substantially supplying energy, for example homogenization And / or high shear as provided by microfluidization or other mechanical agitation It is formed in the absence of breaking energy. Therefore, the microemulsion is suitable Gently manually mix the appropriate amount or stir to ensure mixing if necessary It can be easily prepared by a simple process. Preferably, the drug is in the hydrophilic phase. , Either directly or by diluting the stock solution, which is then A combination of mixed oil and low HLB surfactant, followed by high HLB surfactant ( Or vice versa) while mixing. Alternatively, oil, low HLB surfactant First, by mixing the high HLB surfactant and the drug-free hydrophilic phase A hydrophilic phase prepared by preparing a microemulsion containing no drug and then further dissolving the drug therein Is added. To dissolve all ingredients during the preparation of the microemulsion The preferred system is at room temperature, although higher temperatures (40-60 ° C) may be required. Can be prescribed. For thermolabile active ingredients such as peptides, formulation at ambient temperature It is particularly advantageous.   The microemulsion of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutic agent and thus It also includes therapeutic methods for administration to animals, including humans.   Accordingly, in another aspect, the present invention provides a microemulsion comprising an effective amount of a therapeutic agent. Providing a treatment consisting of administering Marjong to patients in need thereof Things.   The amount of drug required to obtain a therapeutic effect on administration will, of course, be the drug selected. Those skilled in the art will vary according to the nature, severity and severity of symptoms, and the animal being treated. Understandable and ultimately at the discretion of the physician. Furthermore, the optimal amount of drug and each Dosage intervals will depend on the nature and extent of the condition being treated, the mode of administration, the route and site, the treatment. It is determined by the patient undergoing medical treatment, and such optimal value can be determined by routine means. It In addition, the optimal route of treatment, that is, the number of administrations, can be determined by using a usual treatment decision test. It is clear that this can be easily confirmed.   The present invention also provides the above-mentioned medium chain fatty acid triglyceride, low Provide use of HLB surfactant, high HLB surfactant, therapeutic agent and hydrophilic phase It   The microemulsions of the invention can be administered orally, topically, rectally, vaginally or other systemically. Can be used for. Therefore, the microemulsion has a form suitable for it. To be For example, a pharmaceutical composition for oral administration may be soft gelatin capsules, The viscosity of some pharmaceutical compositions is suitable for direct topical administration. Oral and topical Compositions for administration are especially preferred.   The present invention is described in the following description examples (drug-free composition) and Examples (drug-containing composition). And biological examples, but are not limited thereto. Phase diagram of typical composition   Pseudo-three-phase diagrams were generated for the following representative systems: Medium chain fatty acid triglyceride (oil) CAPTEX8000 Low HLB surfactant CAPMUL C8 High HLB surfactant DSS / PEG400 (1: 1) Aqueous phase Water   The ratio of oil to low HLB surfactant was 2: 1.   Also, the ratio of oil to low HLB surfactant is 5: 1, 4: 1 or 3: 1. A pseudo-three-phase diagram can be created for a given system.   Another alternative pseudo-triphasic diagram is that high HLB surfactants are DSS (pure) or DSS + 15% sodium benzoate in PEG 400 or another polyol 10: 1 It is melted in the range of 1: 1 and the ratio of 2: 1 to 5: 1 is applied to the above representative system. Can be created.   The area of the phase diagram where the microemulsions of the invention are present is the oil and low HLB interface. Titrate a mixture of active agents (percentage) against high HLB surfactant and aqueous phase And specify the phase separation point, cloud point and clearing point. The obtained phase diagram It is shown in FIG. Non-birefringence was observed when tested under polarized light.   Using the above example, instead of PEG400, propylene glycol or Other formulations may be prepared with other polyols, such as lycerol. Also, Changed DSS high HLB surfactant to sodium dodecyl sulphate (SDS) You can get it. Example   A formulation having the following composition can be prepared according to the description herein.   These microemulsions use dioctyl sodium sulfosulfate as the hydrophilic phase. Formulated by adding cinnate to a solution in PEG. Then add oil to this mixture + Add low HLB surfactant mixture and mix thoroughly by hand to clear A black emulsion was obtained.   Alternatively, the hydrophilic phase is a mixture of oil and low HLB surfactant in a suitable weight. And then add high HLB surfactant to it with gentle agitation (Magnetic Cook hot plate stirrer) can be added.   Does the active ingredient microemulsion dissolve the right amount of drug in the right amount of aqueous phase? , Or, preferably, by using a stock solution, Method, then dilute with swirling while stirring to ensure complete Allow to dissolve. Biological exampleCalcein bioavailability   Standard unconscious rat experiment (Walker et al., Life Science (Li fe Science) 47, 29-36, 1990) using the test compound calce In [5 (6) -carboxy-fluorocein, molecular weight = 623] Organisms in the duodenum when administered as a microemulsion in some examples The bioavailability was evaluated and the same compound was used in the same route but as an isotonic Tris buffer. It was compared with the evaluation obtained when administered. Fluorescence spectroscopy for concentration of compounds in plasma samples It is measured using science. About 1.25 micromoles per kg of microemulsion Or, after administering 1.0 ml intraduodenally (id), the bioavailability was measured. , Compared to the bioavailability when administered as an isotonic Tris buffer.   The bioavailability measurements described above are well understood by those of skill in the art. However, for convenience, it is repeated below:   When used for absorption experiments, male rats are fasted overnight. Solution or micro Compound (in this case calcein) from the emulsion intravenously (iv) or Intraduodenal (id) administration is performed according to the usual method.   In the case of iv administration, fasted rats were treated with Rompun (5 mg / kg) And anesthesia with a mixture of ketset (35 mg / kg) by intraperitoneal injection Then, attach an intravenous catheter. The rats are allowed to recover from surgery for one day. Cutie Rats fitted with tel were fasted for 18 hours prior to compound administration. Each compound Administered intravenously. Aliquot blood samples of 0.5 ml into 0, 1, 3, 5 , 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes. The 0 minute sample is collected 15 minutes prior to administration. Centrifuge at 1600 xg for 5 minutes Thus, plasma was removed from whole blood and then 250 μl aliquots per sample Stored at -20 ° C. The blood pellet was treated with 12.5 units of heparin. Restore in line and return to rat via venous catheter. After the experiment, Intharbital is administered intravenously and killed.   For i.d. administration, a duodenal catheter is surgically added in addition to the intravenous catheter. Anesthetized rats are affixed mechanically and the animals are allowed to recover from surgery for 4 to 5 days. Compound Administer via solution or microemulsion via the duodenal catheter. blood Liquid samples (0.5 ml aliquots) were heparinized via an intravenous catheter 0, 10, 30, 60, 120, 180 in Eppendorf tubes Collect at 240 and 1440 minutes. The 0 minute sample is collected 15 minutes before administration. i Plasma was collected for analysis and blood was collected in rats as described above in the v. Dosing Protocol. Return to. The stools of each rat after the passage of time were ranked as soft stool, soft stool / water stool, or viscous rank. evaluate.   Use carbon dioxide at the end of the absorption experiment (4-6 hours or 24 hours after administration) Suffocate, kill, and collect blood. Then, an abdominal incision is made and the complete GI tract is removed. And observe with a microscope at 50x magnification.   Plasma concentration of calcein using Perkin Elmer LS 50 emission spectrometer Fluorescence is measured at excitation and emission wavelengths of 490 and 515 nm. Creature Bioavailability (% F) was calculated using the following formula, AUC after i.d. or i.v. Calculate from the area under the plasma concentration-time curve:     % F = (AUCid/ AUCiv) X (doseiv/doseid) X100   The formulations of the present invention were evaluated for GI stimulation with or without active ingredients by the following method. Test for value.Oral administration / GI stimulation evaluation in rats   Rats suitable for use in this study are male Sprague Dawley ((Sp rague-Dawley), Caesarean birth, virus-free antibody; Charles River Labora The Tries (Charles River Laboratories). The rat was killed overnight before the experiment. Feed The desired dose of microemulsion in an amount not exceeding 10 mg / kg Administer by gavage. Asphyxiation of animals with carbon dioxide at the end of the experiment It kills and collects blood. An abdominal incision is made to give a general view of the stomach and duodenal mucosa. The observations are performed with the naked eye and a microscope (Nikon SMZ-10 type binocular microscope).   One aspect of the present invention is that oral administration essentially results in damage along the GI tract. W / o self-emulsifying microemulsion with or without peptide Is the prescription. For example, the formulation of the present invention is orally administered by gavage (preferably Is 3 rats per formulation). Twenty-four hours later, the animals were bled and an abdominal incision was made. Observe with both naked eyes and microscope. Mucosal surfaces of both the stomach and duodenum of animals And see if there are lesions with the naked eye.Oral bioavailability of RGD peptide in rat   In the procedure described below, for example, a microemulsion formulated as described above was used. 3 mg of peptide per gram of mulsion (eg RGD fibrinogen receptor Oral preparation of microemulsion containing antagonist-containing peptide) by the following method Test for physical availability. a)Intravenous (iv) administration of peptides in saline   Fasted rats were injected intraperitoneally (ip) and surgically operated on femoral artery catheterization. Set up a tell. Rats were allowed to recover from surgery for 1 day. Insert the catheter The rats are fasted for 18 hours before the experiment. Administration of lateral tail vein to each rat Administer 3 mg of peptide from the solution thus prepared:   Make 10.84 mg of peptide to 8 ml with 0.9% saline solution. 0.5m l aliquots of blood sample were 0, 1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 9 Collect at 0, 120, 150 and 180 minutes. 15 minutes before administration of 0 minute sample To collect. Plasma was collected from whole blood by centrifugation at 16000Xg for 5 minutes. Eliminate and then store the plasma in aliquots of 250 μl per sample at −20 ° C. To do. Reconstitute the blood pellet with heparinized saline solution and remove the catheter. Return to the appropriate rat via. After the experiment, rats were given pentobarbital intravenously Then kill. b)Intraduodenal (id) administration of peptides in microemulsion   Fasted rats were injected intraperitoneally with anesthesia cocktail and surgically operated on the jugular vein and Insert the duodenal catheter. Rats are allowed to recover from surgery for 4-5 days. Rats with catheters are fasted for 18-20 hours before the experiment. For each rat Drop 10 mg of peptide in either black emulsion or saline solution. Give. At 0, 10, 30, 60, 120, 180, 240 and 1440 minutes 0.5 ml ant via jugular catheter into valine-treated Eppendorf tube Collect coat blood sample. 1 minute administration of a 0 minute sample using a duodenal catheter Collect 5 minutes before. Plasma is collected for analysis and blood is administered intravenously (section a). Return to rats as described in. After 1440 minutes, the rat was pentobarbita. Are killed by intravenous administration of blood, blood is collected, and the GI tract is removed for gross observation. c)Analysis of peptide plasma concentration   Place standards before and after the sample for HPLC analysis. 0 to 200 ng peptide 50 μl aliquot, 25 μl for 1000-2000 ng peptide Aliquots 15 μl aliquots for 10000 ng peptide, each sample A 50 μl aliquot of the sample is analyzed by post-column fluorescence detection. Fluorescence chromatography Collecting graphography data, Nelson Chromatography Data System (Nelson Chromatography Data System) is used for integration. Peak area (Y) And the peptide standard concentration (X), the equation: slope = (sum of X * Y) / (X2 Then, the slope of the straight line through the origin is determined. The slope is the peak for the sample The relationship between area ratio and peptide plasma concentration is presented. d)Calculation of bioavailability   First, the area under the plasma concentration curve (AUC) from 0 to 240 minutes was determined for each rat. taking measurement. In the case of intraduodenal administration, the average AUC of intravenous administration is calculated by the following formula. Determine the bioavailability (%) for each animal using [(AUCid/ AUCiv)*(doseiv/doseid)] * [100].   Then, the above formulation containing a peptide dose of a fibrinogen receptor antagonist was added. In rats after intraduodenal administration of the containing microemulsion. Oral bioavailability data for peptides can be obtained by the method described above. It   Where applicable, the formulations of the invention are tested for in vivo activity. Of active ingredient For example, fibrinogen receptor antagonists were used herein to test platelet aggregation. The test is used to determine the pharmacological activity of peptides derived from microemulsions. these The study is conducted as shown below.Oral administration / platelet aggregation test in dogs   The dogs used in this study are male Mongrel (ie mixed breed) . The dog is fasted overnight the day before the experiment. The selected cranial vein for the indwelling catheter Prepare as follows: first shave the affected area and soak it in 70% alcohol Clean with gauze. Place an indwelling catheter in the cephalic vein, 3.8% citric acid Connect to sodium luer lock adapter. Catheter Secure with tape. When taking a blood sample, add 0.3 ml of blood Collect in a separate 1cc syringe prior to actual sampling and use the Luer Lock Adapter Prevents the blood sample from being diluted by the sodium citrate contained therein. Next Then, 2.7 ml of blood was drawn into a 3 cc syringe and 0.3 ml of 3.8% citric acid was added. In a Venoject vacuum tube containing sodium and labeled at the appropriate time. Put Gently invert the tube containing the blood sample in 3.8% sodium citrate a few times. Let the ingredients mix and then take 1 ml for whole blood agglutination test. Remaining blood Transfer the liquid sample to an Eppendorf tube and centrifuge to remove the supernatant plasma and Transfer to tubes and freeze for subsequent HPLC analysis to determine peptide content To do.   Blood samples were taken immediately after time 0 and administered in appropriate amounts with or without peptides. Oral administration of black emulsion to dogs using size 12 gelatin capsules It   The blood sample was then subjected to platelet coagulation using a Chromo-Log whole blood agglutination detector. Test for aggregation inhibition. Warm the instrument to 37 ° C before testing the sample and probe. Clean with distilled water and a soft brush. Attach the probe to the agglutination detector, Place in a cuvette of Sayline solution, side cuvette well in agglutination detector Heat inside. For the actual assay, use 0.3 ml of a Benoject vacuum tube. Cuvette 1 ml of a 2.7 ml blood sample mixed with 3.8% sodium citrate. To the agglutination detector wells. Place a stir bar in the cuvette and Set to 00 rpm. Insert the probe firmly into the test cuvette and put the lid on. Close. Set baseline, zero and scale. The scale is 20 to 5 o Set equal to Let the stirring cuvette stand for 5 minutes, at which point 5 μl of the Add Lagen to agitated whole blood to give a final solution of 5 μl / ml in a cuvette .   Once the change in gradient reached the baseline for collagen addition, the reaction was allowed to proceed for 2 minutes. Nitrate and calculate change in ohms / minute using a 2 minute gradient. Change (ohm / Min) is calculated as% of control. Control values are determined by the mean at -15 and 0 hours . After each use, remove the probe, clean it with distilled water and use a soft cloth and brush. Wipe with.Discussion and conclusions   Dogs receive RGD-containing fibrinogen, one of the peptides of interest in the present invention. It is considered to be a good model for evaluating the pharmacological effect of an antagonist. Real Test with 3 mg / kg peptide dose or 0.5 ml / kg microemulsion. Dose as described above. Oral administration of peptide in saline solution A control experiment was performed in advance and was performed independently of that of the microemulsion-formulated peptide. Useful comparison with the effect.   Since one of the active ingredients used in the present invention is a growth hormone releasing peptide,  The appropriate assay for in vivo activity is performed as follows.In vivo test of microemulsion containing GHRP   A microemulsion (w / w) containing the composition is prepared according to the above example. . After preparation, it is exposed to stable form at ambient temperature for about 48 hours before in vivo evaluation. Store in. GHRP peptide, His-D-Trp-Ala-Trp-DP he-Lys-NH2The control solution (1.5 mg / ml) in the saline solution was also prepared. To make.   Saline solution of GHRP at 3 mg / kg in male rats (control) and Miku Administration is performed by administering the solution in emulsion to the duodenum once (in each case 3 rats are used). Prior to actual sampling and administration, each The pentobarbital (50 mg / kg, intraperitoneally, to a final volume of 1 ml). La Anesthesia with (diluted in solution). Rats remain anesthetized throughout the experiment. Administration is done as follows: a small incision (2-3 cm long) on the abdominal centerline. And then purse string suture over the duodenal muscle. Open a small hole in the center of the purse string suture And insert the Blunt 23G stub needle attached to the tuberculin syringe into it. And deliver the dose. After the administration is completed, the purse string suture is tied and the opening is closed. Off Close the opening with a wound clip. 0.2 ml from the jugular catheter at the following intervals A blood sample of: -15, 0, 5, 10, 15, 15, 30, 45, 60, 90 And 120 minutes. Blood samples were stored on ice and subsequently grown by RIA in growth form. Analyze   Analysis of the samples obtained from the above experiments is necessary to determine the pharmacological activity of GHRP Is. Positive data indicate that the growth hormone releasing peptide is a microemulsion of the invention. It has been shown to be orally active from the formulation. But blood concentration and The actual bioavailability needs to be correlated with the observed pharmacological activity.   The amount of active ingredient required for therapeutic systemic administration depends, of course, on the symptoms of the selected compound. The nature and severity of the disease, depending on the mammal, including the human being treated, and ultimately Is at the doctor's discretion.   Finally, the present invention also provides an effective amount of the pharmaceutical composition as defined herein. A therapeutic method comprising administering to a patient in need thereof. Preferably, cure The remedies are fibrinogen receptor antagonist peptides, growth hormone releasing peptides or Its analogues or homologues, vasopressin or its analogues or homologues, Lucatonin, calcitonin, calcitonin-gene related peptides, porcine somatos Tatin or an analogue or homolog thereof, or insulin or an analogue thereof It is selected from a homologue. Medical condition and each of the above-mentioned therapeutic agents and other therapeutic agents The use of is known to those skilled in the art. For many of these drugs, such use is already Subclassed in each patent. For example, platelet aggregation inhibitor, growth promoter, osteoporosis For illness and diabetes.   The preceding description fully discloses the invention including preferred embodiments. Departure Modifications and improvements of the specifically disclosed embodiments are also within the scope of the following claims. Person skilled in the art Considers that the present invention can be used to the maximum extent without further devising using the items described above. available. Accordingly, the examples herein are merely illustrative and do not imply a scope of the invention. There is no limit.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/11 38/22 38/23 38/28 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/26 9455−4Ｃ 37/30 9455−4Ｃ 37/34 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 38/11 38/22 38/23 38/28 9455-4C A61K 37/26 9455-4C 37/30 9455- 4C 37/34

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． （ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であっ て、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、ア リールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、ア リールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホス クシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナー トまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物であって、 ミクロエマルジョン中、約５％ないし約３０％（ｗ／ｗ）の量にて、または約７ ０％ないし約１００％（ｗ／ｗ）の量にて存在する混合物と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる 医薬上許容される安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン。 ２．脂肪酸トリグリセリドが５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸トリグリ セリドおよび０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸トリグリセリドからなる請求項 １記載のミクロエマルジョン。 ３．脂肪酸トリグリセリドが、本質的にカプリル酸から形成される請求項２記 載のミクロエマルジョン。 ４．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドある いはその混合物であり、所望により少重量の遊離中鎖脂肪酸を含有していてもよ い請求項１または２記載のミクロエマルジョン。 ５．中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドが５０〜１００％のカプリ ル酸および０〜５０％のカプリン酸から形成される請求項４記載のミクロエマル ジョン。 ６．中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドがカプリル酸から形成され る請求項５記載のミクロエマルジョン。 ７．高ＨＬＢ界面活性剤がポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ チレン−ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリコール長鎖ア ルキルエーテルおよびポリエチレングリコール長鎖アルキルエステルからなる群 より選択される請求項１、２または４のいずれか１つに記載のミクロエマルジョ ン。 ８．高ＨＬＢ界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであ る請求項７記載のミクロエマルジョン。 ９．高ＨＬＢ界面活性剤が中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スル ホナートまたはスルホスクシナートからなる請求項１記載のミクロエマルジョン 。 １０．高ＨＬＢ界面活性剤が医薬上許容される水溶性塩、アルカリ金属塩、ア ンモニウムまたは第四級アンモニウム塩、または第二級または第三級プロトン化 アミンである請求項７または９記載のミクロエマルジョン。 １１．高ＨＬＢがジオクチルスルホスクシナートまたはドデシルサルファート の塩である請求項１０記載のミクロエマルジョン。 １２．ポリオールがポリエチレングリコールである請求項９記載のミクロエマ ルジョン。 １３．ポリオールがポリエチレングリコールであり、該ポリオールが高ＨＬＢ 界面活性剤と１：１の割合で混合されている請求項１、２、４または７のいずれ か１つに記載のミクロエマルジョン。 １４．治療薬がペプチドである請求項１記載のミクロエマルジョン。 １５．ペプチドが１００〜１００００の範囲の分子量および／または２〜３５ のアミノ酸基を有する請求項１４記載のミクロエマルジョン。 １６．ペプチドがフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、バ ソプレシン、カルシトニンまたはインスリンである請求項１５記載のミクロエマ ルジョン。 １７．小滴または粒子の直径が１５０ｎｍ未満である請求項１記載のミクロエ マルジョン。 １８．経口デリバリーまたは局所塗布用の請求項１記載のミクロエマルジョン 。 １９．所望により、水溶性治療薬を配合してもよい自己乳化性（ｗ／ｏ）また は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンであって、以下の成分： （１）中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物およ び低ＨＬＢ界面活性剤または低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる親水性； （２）高ＨＬＢ界面活性剤；および （３）水性相 の相対割合が第２図の領域（Ａ）および（Ｃ）のいずれかである自己乳化性ミク ロエマルジョン。 ２０．適量の成分を都合がよい順序で混合することからなる請求項１に記載の ミクロエマルジョンの製法。 ２１． （ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であっ て、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と； （ｂ）中鎖アルキルまたはジアルキルサルファートまたは中鎖アルキルまたはジ アルキルスルホナートまたは中鎖アルキルまたはジアルキルスルホスクシナート である少なくとも１つの高ＨＬＢ界面活性剤と、ポリオールとの混合物であって 、ミクロエマルジョン中、約５％〜約３０％ｗ／ｗの量にて、または約７０％〜 約１００％の量にて存在する混合物と； （ｃ）水性親水性相とからなる 医薬上許容される安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン。[Claims]   1. (A) a lipophilic phase having medium chain fatty acid triglycerides and a low HLB surfactant. And the ratio of medium chain fatty acid triglyceride to low HLB surfactant is 5: 1 to 1 A lipophilic phase of 0.5: 1; (B) a polyol and     i) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, a Reel sulphate, fatty-aryl sulphates or mixtures thereof);     ii) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof);     iii) Sulfosuccinate or its pharmaceutically acceptable salt (fatty sulfos Cuccinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or     iv) A mixture of any of i), and / or ii), and / or iii) above. Is a compound A mixture of at least one high HLB surfactant, In a microemulsion in an amount of about 5% to about 30% (w / w), or about 7 A mixture present in an amount of 0% to about 100% (w / w); (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) Consisting of a water-soluble therapeutic agent A pharmaceutically acceptable stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion.   2. Triglyceryl caprylate with 50-100% (w / w) fatty acid triglyceride Claims consisting of ceria and 0-50% (w / w) capric triglyceride. 1. The microemulsion according to 1.   3. The fatty acid triglyceride is formed essentially from caprylic acid. The listed microemulsion.   4. Low HLB surfactant is medium chain fatty acid monoglyceride or diglyceride Or a mixture thereof, which may optionally contain a small amount of free medium chain fatty acids. The microemulsion according to claim 1 or 2.   5. Capri with 50-100% medium-chain fatty acid monoglyceride or diglyceride The microemulsion of claim 4 formed from acid and 0-50% capric acid. John.   6. Medium chain fatty acid monoglyceride or diglyceride is formed from caprylic acid The microemulsion according to claim 5.   7. High HLB surfactant is polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene Tylene-sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol glycol long chain Group consisting of alkyl ether and polyethylene glycol long-chain alkyl ester The microemulgio according to any one of claims 1, 2 or 4 selected from N.   8. The high HLB surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate. The microemulsion according to claim 7,   9. High HLB surfactants are medium chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphates The microemulsion according to claim 1, which comprises honate or sulfosuccinate. .   10. The high HLB surfactant is a pharmaceutically acceptable water-soluble salt, alkali metal salt, Ammonium or quaternary ammonium salt, or secondary or tertiary protonation The microemulsion according to claim 7 or 9, which is an amine.   11. High HLB is dioctyl sulfosuccinate or dodecyl sulfate 11. The microemulsion according to claim 10, which is a salt of   12. The microemulsion according to claim 9, wherein the polyol is polyethylene glycol. Rujong.   13. The polyol is polyethylene glycol, and the polyol has high HLB. Any of claims 1, 2, 4 or 7 mixed with a surfactant in a ratio of 1: 1. Or the microemulsion described in 1.   14. The microemulsion according to claim 1, wherein the therapeutic agent is a peptide.   15. Peptides range in molecular weight from 100 to 10,000 and / or 2-35 15. The microemulsion according to claim 14 having the amino acid group of.   16. The peptide is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide), 16. The microemer according to claim 15, which is sopressin, calcitonin or insulin. Rujong.   17． The microparticle according to claim 1, wherein the diameter of the droplet or particle is less than 150 nm. Maru John.   18. A microemulsion according to claim 1 for oral delivery or topical application. .   19. A self-emulsifying (w / o) or water-soluble therapeutic agent may be added if desired. Is an (o / w) microemulsion with the following components: (1) Medium chain fatty acid triglyceride or mixture of medium chain fatty acid triglyceride and Hydrophilicity comprising a low HLB surfactant or a mixture of low HLB surfactants; (2) High HLB surfactant; and (3) Aqueous phase Self-emulsifying Miku whose relative proportion is in either of the regions (A) and (C) of FIG. Emulsion.   20. The method of claim 1 comprising admixing the appropriate amounts of the ingredients in a convenient order. Manufacturing method of microemulsion.   21. (A) a lipophilic phase having medium chain fatty acid triglycerides and a low HLB surfactant. And the ratio of medium chain fatty acid triglyceride to low HLB surfactant is 5: 1 to 1 A lipophilic phase of 0.5: 1; (B) Medium chain alkyl or dialkyl sulfate or medium chain alkyl or di Alkyl sulfonates or medium chain alkyl or dialkyl sulfosuccinates A mixture of at least one high HLB surfactant which is , In a microemulsion in an amount of about 5% to about 30% w / w, or about 70% to A mixture present in an amount of about 100%; (C) consists of an aqueous hydrophilic phase A pharmaceutically acceptable stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion.
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