JPH08507066A

JPH08507066A - 治療用ペプチド含有のミクロエマルジョン

Info

Publication number: JPH08507066A
Application number: JP6519110A
Authority: JP
Inventors: コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクレウス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-02-17
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 1996-07-30
Also published as: EP0684833A1; EP0684833A4; WO1994019001A1

Abstract

(57)【要約】油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（ここに高ＨＬＢ界面活性剤は、多価アルコールに溶かした、中鎖アルキル／ジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩である）、水性相および任意の生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】治療用ペプチド含有のミクロエマルジョン発明の分野本発明は治療薬含有の医薬上許容される油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョン、その調製法およびその使用に関する。発明の背景ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミクロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性剤の性質に依存する。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られる約１〜４５の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般に、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。界面張力が２×１０^-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava）ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７−６２１，１９８８に記載されている。ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５および２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙による不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加させることである。補助界面活性剤は、通常、短鎖アルコールである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマルジョンが文献に記載されている［例えば、ポートン（Po uton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（ Int.Journal of Pharmaceutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J.Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８参照］。ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジョンは高いエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って商業的適用のための調製およびスケールアッブが容易であり；その粒径が小さいため熱力学的安定性を有し、したかって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできるように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin v ivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与え得るこれらの系の性質である。しかしこの薬剤デリバリーの向上に対する原因はあまりよく理解されていない。液体ベースのミクロエマルジョンが、既に、ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させることがすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は、親水性成分として１，２−プロピレングリコールと、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドと、界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）とからなる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョンを得る。加えて、ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚透過性を有するとされている。適当な有機溶媒は、ヘキシルラウラートのような（Ｃ_3-18）アルコールの（Ｃ_10-22）脂肪酸エステル、スクアレンのような（Ｃ_12-32）炭化水素および（Ｃ_6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノ−またはジエステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。しかし、中鎖脂肪酸トリグリセリドの油としての使用について、言及はない。さらには、ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大きい非イオン性界面活性剤およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ_6-22）脂肪性アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水性であってもよい。このような系は経皮デリバリー特性を向上させるとされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ２０ −酸化エチレン（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド含量、２４％）、中鎖トリクリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。中鎖トリグリセリドのカプリル−カプリン酸グリセロールの部分エステルの割合が１：１.５であることに留意すべきである。比較例１において、これは薬剤アレカイジンｎ−プロピルエステルＨＣl塩で処方されている。実施例（実施例１、処方V II）は高分子、ポリペプチドヒルジンを有するが、この場合、油はパルミチン酸イソプロピルである。る論文、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J.Dispersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸モノグリセリドおよび不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸トリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含有する生物学的に活性な物質についての徐放性組成物を開示している。このような不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸モノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤であり、高ＨＬＢ界面活性剤を配合することの記載はない。加えて、中鎖誘導体よりもむしろ長鎖誘導体が用いられている。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリリン／トリカプリリン系に関して、フライベルグ（Freiberg）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Oil.Chem.Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。またも、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことについて何ら記載はない。ドクサート・ナトリウム（Docusate sodium）またはエアロゾルＯＴとしてより知られているジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）は、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤または分散剤として広範に用いられる。ＤＳＳの知られている医薬的使用は：ａ）単独または便秘症の予防または治療におけるアジュバントとしての治療剤、ｂ）錠剤コーティングを促進し、錠剤崩壊および溶解特性を改良するための錠剤形成アジュバント、およびｃ）吸収エンハンサーとしての使用を包含する。ＤＳＳはヘパリン（エンゲル・アール・エッチ（Engel,R.H.）ら、ェイ・ファーム・サイ（J.Pharm.Sci）５８，７０６−７１０、１９６９）、インスリン（デュポン・エイ（Dupont,A）ら、ウゲルクリフト・ラゲル（Ugeskrif t Lager）１１９，１４６１−１４６３、１９５７）およびフェノールスルホンフタレイン（Khalaffalah,Nら、ジェイ・ファーム・サイ，６４，９９１−９９４，１９７５）。水／オクタノール／ジオクチルスルホスクシナート系により形成される局所的薬剤デリバリービヒクルとしてのミクロエマルジョンは、オズボーン・ディ・ダブリュら（Drug Dev.Ind.Pharm.）１４，１２０３−１２１９，１９８８；J.Pha rm.Pharmacol.４３，４５１−４５４，１９９１）により報告されている。これらの研究は、親水性薬剤のin vitroにおける経皮的流出がミクロエマルジョンの組成、特にオクタノール／ＤＳＳ比に依存することを明らかにした。ミリスチン酸イソプロピル（油）、１−ブタノール（補助界面活性剤）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナートおよび水／緩衝剤からなる水中油ミクロエマルジョンからの親油性薬剤のin vitro放出が、トロタ・エム（Trotta,M）らによって記載されている（J.Control.Rel.）１０，２３７−２４３，１９８９；Acta Pharm.Tec hnol.３６，２２６−２３１、１９９０）。ＥＰ−３８７６４７（Matouschek,R.）は経鼻、経直腸または経皮デリバリー用の酸性または塩基性薬剤およびイオン対形成化合物を含有する医薬ミクロエマルジョン組成物を記載する。適当な油は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよび／またはポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテルからなる界面活性剤を含むミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノールおよびパラフィン油を包含する。用いる補助界面活性剤は水相であるポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル／水である。塩基性薬剤の場合、イオン対形成化合物はサルファートである。治療剤、特にペプチドの経口デリバリーについての溶解性、安定性および／または粒径を改良した医薬ミクロエマルジョン組成物がなお必要とされている。発明の要約高ＨＬＢ界面活性剤および水性親水性相と組み合わせ、ある相対量の中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相のミクロエマルジョンを用いることにより、改良された薬剤デリバリー特性が得られた。従って、本発明は、（ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と；（ｂ）ポリオールおよびｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混合物である少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性治療薬とからなる医薬上許容される安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。図面の簡単な記載添付図面は以下のとおりである：第１図は、一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性相からなるミクロエマルジョン系の疑似三相図の読み方を示す。第２図は、成分（１）として示された油／低ＨＬＢ界面活性剤（２〜１の割合）のＣＡＰＴＥＸ８０００／ＣＡＰＭＵＬＣ８、成分（３）として示された高ＨＬＢ界面活性剤のＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）；および成分（２）として示された水性相である水のミクロエマルジョン系の疑似三相図を示す。発明の詳細な記載生物学的に活性な薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョンは、薬剤含有ミクロエマルジョンに対する先駆体として新規かつ有用である。したがって、本発明は、（ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と；（ｂ）ポリオールおよびｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混合物である少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物であって、約５〜約３０％ｗ／ｗの量または約７０〜約１００％の量にてミクロエマルジョン中に存在する混合物と；（ｃ）水性親水性相とからなり、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々が以下のとおりであって、医薬上許容されるものである安定した自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）を提供する。さらなる態様において、本発明は、前記の各（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の成分と、（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。脂肪性、好ましくは、中鎖アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナートをミクロエマルジョンに配合することにより、前記処方にて、特に第２図の領域Ａに関連して投与した場合に、生物学的に活性な薬剤の吸収がさらに向上すると考えられる。本発明の好ましい具体例において、医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミクロエマルジョンは、（ａ）ｉ）５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸トリグリセリドと、０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸トリグリセリドの中鎖脂肪酸トリグリセリド；および ii）中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドまたはその混合物であり、所望により少重量の中鎖遊離脂肪酸を含有していてもよい低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１.５：１である親油性相と；（ｂ）ポリオールおよびｉ）中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、アリールサルファート、または中鎖アルキル−アリールサルファート、またはその医薬上許容される塩； ii）中鎖アルキルまたはジアルキルスルホナート、アリールスルホナート、または中鎖アルキルーアリールスルホナート、またはその医薬上許容される塩； iii）中鎖アルキルまたはジアルキルスルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、または中鎖アルキル−アリールスルホスクシナート、またはその医薬上許容される塩；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混合物である少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性治療薬とからなる。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤はポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール長鎖アルキルエーテルまたはポリエチレングリコール長鎖アルキルエステルである。本発明にて用いる適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然、半合成または合成のものであり、種々の中鎖脂肪酸トリグリセリド、および／または中鎖および長鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物を包含する。かかる混合物は、中鎖および長鎖脂肪性アシルトリグリセリドの物理的混合物だけでなく、例えば、エステル交換により、中鎖および長鎖脂肪性アシル基を含むように化学的に修飾されたトリグリセリドも包含する。好ましい中鎖脂肪性アシルトリグリセリドの場合、脂肪酸組成物は、所望によりカプリン（Ｃ₁₀）酸と混合していてもよいカプリル（Ｃ₈）酸（例、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸および０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸）のトリグリセリドである。適当な例は、商品名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ、オハイオ州，コロンバス）、例えは、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級品ＭＩＧＬＹＯＬ８０８、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２（リノール酸トリグリセリド配合）およびＭＡＺＯＬ１４００（マザー・ケミカル、イリノイ州、ガーニー）を包含する。代表的製品の脂肪酸含量を以下の表を示す（製造業者のデータ）；Ｃ₆およびＣ₁₂はカプロイルおよびラウロイル脂肪性アシル鎖を表す。適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、通常、中性植物、植物油および魚油、例えば、鮫油、ココナツ油、オリーブ油、パーム油、ゴマ油、落下生油、ヒマシ油、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油より得られ、天然状態にて、または全てもしくは部分的に水素化していてもよい。大豆油はオレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリドからなり、一方サンフラワー油はオレイン酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリドからなる。適当には、かかる長鎖脂肪酸トリグリセリドにおいて、大部分の脂肪酸成分はＣ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸である。他の適当なトリグリセリドはエステル交換されたトリグリセリドを包含し、中性および長鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸およびカプリン酸基を含有するトリグリセリドの混合物をオレイン酸またはリノール酸に富む植物油と化学的に反応させることにより合成してもよい。適当なかかるエステル交換トリグリセリドの例は、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズより、ＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ−Ｄおよび９１０Ａ−Ｄとして入手可能な製品を包含し、それは典型的には、３０−８０％カプリン酸およびカプリル酸、１０−５０％リノール酸（８１０シリーズ）または１０−６０％オレイン酸＋５％までのリノール酸（９１０シリーズ）および２５％までの他の酸からなる。本明細書にて用いられる「中鎖脂肪酸」なる用語中の「中鎖」なる語は、飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖または脂肪酸をいい、脂肪性アシル鎖は所望により置換されていてもよい。任意の置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキルまたはハロ置換アルキルを包含する。本明細書にて用いるハロゲンは、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩを包含する。本明細書にて用いられる「長鎖脂肪酸」なる用語中の「長鎖」なる語は、飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖または脂肪酸をいい、「中鎖」について前記したように所望により置換されていてもよい。本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、通常、多量の水性相を可溶化し得るミクロエマルジョンを生成するための補助高ＨＬＢ界面活性剤として配合される。しかし、かかるミクロエマルジョンは、一般に、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が不在のミクロエマルジョンよりも比較的粘性である。本発明にて用いられる適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性アシルモノグリセリド、脂肪性アシルジグリセリド、ソルビタン中鎖または長鎖脂肪性アシルエステルおよび中鎖遊離脂肪酸、ならびにその混合物を包含する。適当なモノおよびジグリセリドは、各々、異なる脂肪性モノおよびジグリセリドの混合物を包含し、その脂肪酸基は中鎖または長鎖あるいはその混合物である。適当な中鎖脂肪性アシルモノおよびジグリセリドはカプリル酸およびカプリン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％のモノグリセリドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities））の商品名で入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１.６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３％）、カプリル酸（６７％）およびカプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、シグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬＣ８を包含する（オレアートとして表示される製造業者のデータ；実際のＣ８／１０モノおよびジグリセリド含量は、各々、約４５％）。本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０重量％の、好ましくは少なくとも約９０重量％の、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含むモノおよびジグリセリドの混合物、好ましくはカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性剤の製品は、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８（Huls America,Inc.）（約８０− ９０重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプリリン（シグマ・ケミカルズより１−モノオクタノイル−ラク−グリセロールとして製造）（約９９重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプラート（シグマ・ケミカルズより１−モノデカノイル−ラク−グリセロールとして製造）（約９９重量％のカプリン酸モノグリセリド含有）を包含する。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノバルミタートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８−９９（ナタネ油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪性アシルモノグリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６８％）およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の主な脂肪酸はオレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ₁₈の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈のモノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭｙｖａｔｅｘＳＭＧの商品名で入手可能な製品であるモノグリセリドのジアセチル化およびジスクシニル化製品も有用である。本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖エステルは、ＳＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ８３の商品名で市販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。本発明において用いるのに適当なソルビタン中鎖エステルは、ソルビタンカプリラート、ソルビタンカプラート、ソルビタンラウラートを包含する。本発明において用いられる適当な中鎖脂肪酸は、カプリル酸およびカプリン酸およびその混合物である。適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２〜８のＨＬＢ平均値を有する。ＣＡＭＰＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ１８６製品のＨＬＢ値は、各々、約５.５〜６、３.７、４.３、３.７および２.８である。１−モノカプリリンの推定ＨＬＢは約８.０である。本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、中鎖脂肪性アシル成分、例えば、カプリル酸およびカプリン酸から誘導されるもの、特に、カプリル酸からの誘導体からなる。従って、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡＰＴＥＸ３５５、８１０、ＣＡＰＴＥＸ８０００、特にＣＡＰＴＥＸ８０００；ＣＡＰＭＵＬＭＣＭまたはＣＡＰＭＶＬＣ８、特にＣＡＰＭＵＬＣ８からなる。本発明の自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンにおける低ＨＬＢ界面活性剤（中鎖脂肪酸モノグリセリドおよび／または中鎖脂肪酸ジグリセリドであり、親油性相の成分である）の使用は粒径減少をもたらし、治療薬の吸収を促進すると考えられる。したがって、好ましい具体例において、本発明は、中鎖脂肪酸トリグリセリドがカプリル酸またはカプリルおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物であり、低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸がカプリル酸またはカプリルおよびカプリン酸の混合物であり、所望により少量の中鎖脂肪酸、特にカプリル酸トリグリセリドおよびカプリル酸モノグリセリドまたはジグリセリドあるいはその混合物を含有していてもよい中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドあるいはその混合物であるミクロエマルジョンを提供する。本発明にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートである。該脂肪性基は中鎖または長鎖アルキルまたはジアルキル基である。中鎖部は、前記したように、Ｃ₆〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₈〜Ｃ₁₀を含有し、長鎖部はＣ₁₂〜Ｃ₂₄を、好ましくはＣ₁₄〜Ｃ₁₈を含有する。脂肪性鎖は分枝または分枝していなくてもよく、所望により、置換されていてもよく、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。好ましくは、脂肪性基は中鎖長である。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナート基と連結するのに２つの可能な形態がある。１つは脂肪性アシルエステル結合であり、他方はエステル結合である。脂肪性またはアリール基がサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートと脂肪性アシルエステル結合を形成する場合、すなわち、付加的なカルボニル［Ｃ（Ｏ）］基を含有する場合、脂肪性（またはアリール）基はエステル結合の脂肪酸部として区別されるようになる。脂肪性アシルエステル結合は、例えば、Ｃ_6-12−Ｃ（Ｏ）−ＯＳ（Ｏ）₃Ｎa＋である。これは、本明細書にてエステル結合と称される、Ｃ_6-12Ｃ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）３Ｎa＋の一般に認識されている結合と異なる。この用語は、Ｃ_6-12ＯＨ基とスルホン酸のスルホンエステルを形成するＯ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎa⁺基と反応させることに由来する。好ましくは、該結合はエステル結合であり、脂肪性アシルエステル結合ではない。より好ましくは、結合基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。本明細書にて用いる場合、「アリール」サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートなる語は、フェニルまたはナフチル基を意味する。適当なアリールスルホナートは、例えば、ベンゼンスルホナートを包含する。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートと連結するについて１以上の部位が可能である場合、該化合物は脂肪性およびアリール結合の両方の混合物、例えばドデシルベンゼンサルファートであってもよい。本明細書にて用いるこの組み合わせを「脂肪性−アリール」と称する。好ましくは、この例における該脂肪性基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。適当な長鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは、限定されるものではないが、ミリスチン（Ｃ１４）、パルミチン（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）ステアリン（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、バセエン（vaceenic）酸（トランスオレイン酸）またはリノール酸（Ｃ１８：２）を包含する。適当には、アルキルおよびジアルキル部は、異なる中鎖および長鎖部の混合物、例えば、Ｃ１２とＣ１６基を有するジアルキルサルファートである。好ましくは、サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは中鎖アルキルまたはジアルキル誘導体である。適当な中鎖基は、限定されるものではないが、オクチル（Ｃ₈）、デシル（Ｃ₁₀）、ドデシル（Ｃ₁₂）、イソオクトアノイル、またはジオクチル、ジデシルもしくはジドデシルを包含する。好ましくは、中鎖基はオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルである。さらに好ましくは、高ＨＬＢはオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルスルホスクシナートであるか、またはオクチル、デシルまたはドデシルサルファートである。本発明のさらに別の態様は、本明細書にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤として、種々の脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートの混合物を組み合わせることである。適当には、サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートは、医薬上許容される水溶性の塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、またはアンモニウムもしくはＮ（Ｒ）₄（Ｒはアルキルである）誘導体と称される第四級アンモニウム塩であるか、またはエタノールアミンまたはトリエタノールアミンのような第一級および第二級（プロトン化）アミン塩である。好ましくは、該塩はアルカリ金属塩である。適当には、該塩は中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、例えばオクチル、デシルまたはドデシルサルファートであるか、またはジアルキルスルホスクシナートの塩であり、そのうちナトリウムジオクチルスルホスクシナートおよびナトリウムドデシルサルファートが好ましい。ナトリウムジオクチルスルホスクシナート（ＤＳＳ）およびナトリウムドデシルサルファート（ＳＤＳ）は、各々、４１および４０の推定ＨＬＢ値を有する。本明細書にて用いる「ポリオール」なる語は、すなわち２またはそれ以上のヒドロキシル基を含有する多価アルコールである。そのような化合物は、限定されるものではなく、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。ＰＥＧはまた高分子単位としてエチレングリコールを有するポリグリコールをいう。好ましくは、該ポリオールは３またはそれ以上のアルコール単位を有し、ＰＥＧのグリセロールである。さらに好ましくは、ポリオールは、分子量が４００であるＰＥＧ（ＰＥＧ−４００）である。他の適当な多価アルコールは、限定されるものではないが、エチレングリコール（２−ＯＨ単位）、ソルビトール（６−ＯＨ）およびマンニトール（６−ＯＨ）を包含する。サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートのポリオールに対する割合は、約１０：１ないし１：１であり、好ましくは５：１ないし１：１、さらに好ましくは５：１ないし２：１、最も好ましくは約１：１である。商業上入手可能なＤＳＳ製品は、あらゆるＵＳＰ等級を包含し、ＤＳＳ（１００％）、ＤＳＳ８５％界面活性剤（１５％安息香酸ナトリウム）またはＰＥＧ４００中のＤＳＳ（５０％）を包含する。適当には、本発明にて用いる混合物は、ポリオールと、少なくとも１つの高ＨＬＢ界面活性剤（サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるいはその医薬上許容される塩）とからなるものである。サルファート部またはその医薬上許容される塩は、脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性− アリールサルファートまたはその混合物である。スルホナートまたはその医薬上許容される塩は、脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物である。スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩は、脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物である。高ＨＬＢ界面活性剤は前記サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートのいずれかとその医薬上許容される塩の混合物であってもよい。かかる混合物はサルファート基、スルホナート基またはスルホスクシナート基の２成分または３成分系混合物とすることができる。好ましい高ＨＬＢは中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるいはその医薬上許容される塩である。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートである高ＨＬＢ界面活性剤の総重量は、処方中に存在する高ＨＬＢ界面活性剤の総重量の少なくとも５０％、より好ましくは１００％に近い値である。処方中に他の高ＨＬＢ界面活性剤を配合していもよいことがわかるであろう。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤の総重量は約５〜約３０％（ｗ／ｗ）および約７０から１００％（ｗ／ｗ）未満の範囲である。さらに好ましくは、高ＨＬＢ界面活性剤の総重量は５〜約２５％（ｗ／ｗ）および８０％から１００％（ｗ／ｗ）未満の範囲である。これらの量のうち、少なくとも５０％ｗ／ｗはサルファートなどの界面活性剤からならなければならない。付加的な非イオン性、イオン性および両性イオン界面活性剤は、処方中に存在する高ＨＬＢ界面活性剤全体のわずか５０％、好ましくはそれ以下である。所望により、高ＨＬＢ界面活性剤は、さらなる賦形剤または補助界面活性剤を含有してもよく、限定されるものではないが、１）非イオン性界面活性剤、例えば、（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えばＭＹＲＪ５２製品（ポリオキシエチレン４０ステアラート）；（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、このうちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい；（ｃ）ポリエチレングリコール長鎖アルキルエーテルのようなＰＥＧグリセロールエーテル、例えば、ポリエチル化グリコールラウリルエーテルおよびＰＥＧ脂肪性アルコールエーテル；（ｄ）長鎖アルキルエステルのようなＰＥＧグリセロールエステルおよびＰＥＧ脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−モノステアラート。界面活性剤系は、加えて、限定されるものではないが、以下に示すような他の界面活性剤を含有してもよい：１）カチオン性界面活性剤、例えば、臭化セチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）または臭化ベンズアルコニウム；２）アニオン性界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、コール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩など、タウロコール酸ナトリウムおよびＣ₆−Ｃ₁₈脂肪性アシルカルニチンを包含する、胆汁酸塩およびそのアルカリ金属塩；または３）低ＨＬＢ界面活性剤、例えは、アニオン性、カチオン性または両性イオンであるリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンまたは卵ホスファチド、コレステロールまたは長鎖遊離脂肪酸（例、オレイン酸）のような他の脂質；本明細書において用いる「治療剤」または「生物学的に活性な薬剤」（以下、「薬剤」と称する）なる語は、生物学的活性を有し、親水性相に溶解し、少なくとも処方中に用いた高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相よりも親水性相中に優先的に溶解する化合物をいうものである。かかる物質はペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も包含する。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。特に好ましいのは、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸基を有する。好ましい小ペプチドは、ＲＧＤ含有ペプチド、例えば平均分子量が約６００のテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質を包含する。これらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（Adams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーバ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough ）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＶＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎ^a−アセチル− Ｃｙｓ−Ａｓn−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、Ｄｔｃは４,４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミノメチルフェニルアラニンを意味する）である。ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約６００ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜６０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれていてもよい。本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８、ＶＳ４８８０７７７、ＶＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプチドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを意味する）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限定されるわけではない。他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂（モマニー、ＵＳ４４１１８９０、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）などのヘキサペプチド、およびその類似体または同族体を包含する。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜２５ｍｇの量で含まれる。本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ポリペプチドおよび蛋白質は、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含する。他の適当な大ポリペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Bittle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含する。本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまたはＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨＰ５の類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂）の類似体または同族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を包含する。好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎ^a−アセチル −Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂またはシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、それによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする処方を提供する。水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のその溶解度にのみ制限される。生理学的pＨ（３〜１０の範囲）にある等張水相を用いて、活性成分の一体性および組成物の安定性を失うことなく、ＰＥＧ（４００）と高ＨＬＢ界面活性剤、特に脂肪族サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートの脂肪性アシルまたはジアシル誘導体の比率を適当に修飾することにより薬剤の溶解を促進してもよい。水性親水性相は、水または等張セイライン溶液を含むのが適当であり、さらに選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールおよび他のモノまたはジサッカリドを含んでもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリド、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、第１図に示す相図により当業者には容易に決定できる。この系は、中鎖脂肪酸トリグリセリド（油）、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性／親水性相の４成分からなるため、疑似三相図を用いる。この場合、３つの変数だけがあり、その各々を三角形の１つの辺で表されるように、２成分、例えば油と低ＨＬＢ界面活性剤の割合を一定に保つ。すなわち、第１図において、（１）は一定割合Ｘの油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表し、（２）は親水性（水性）相を表し、（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を表す。例えば、点「Ａ」は５０％油＋低ＨＬＢ界面活性剤、２０％水性相および３０％高ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表す。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（一定割合）を高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明な処方は、安定したミクロエマルジョンの形成を示すものである。用いる成分の個々の特性に従って、室温で液体およびゲル状の処方が得られる。安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏光下での試験により確認できる。ミセル特性であるミクロエマルジョンは等方性であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。中鎖油（ＣＡＭＴＥＸ８０００）および低ＨＬＢ界面活性剤（ＣＡＭＴＥＸＣ８）を２：１の割合で、高ＨＬＢ界面活性剤（ＤＳＳ／ＰＥＧ４００）を１：１の割合で、かつ水を含有する系の代表的疑似三相図を第２図に示す。油＋低ＨＬＢ界面活性剤の混合物は成分（１）で示されており、水は成分（２）で、高ＨＬＢ界面活性剤は成分（３）で示されている。この系は、ミクロエマルジョン領域として相図に示される、清澄、透明なミクロエマルジョンの２つの範囲を付与し、その範囲は、通常、領域（Ａ）と（Ｃ）に細分割される。不安定な処方は領域（Ａ）と（Ｃ）の間の範囲にて生成されるが、領域（Ａ）から領域（Ｃ）の連続した範囲にて、ＰＥＧ４００のＤＳＳに対して別の割合および／または油／低ＨＬＢ界面活性剤の別の割合を用いることにより、安定したミクロエマルジョンが得られる。この細分割は、主に、過剰量の水の存在下、伝導度、粘度および希釈度の違いによるものである。本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは疑似三相図の領域（Ａ）および（Ｃ）にあるものである。粘度および伝導度は共に領域（Ｃ）にて増加する。過剰の分散相（セイラインまたは水）の存在下で、領域（Ａ）のミクロエマルジョンは元の（ｗ／ｏ）を示す、混濁したエマルジョン（ｏ／ｗ）になる。対照的に、領域（Ｃ）からのミクロエマルジョンは水中油の等方性系（ミクロエマルジョン）の清澄な特性を保持する。したがって、さらなる態様において、本発明は、種々の成分の相対的割合が第２図のような疑似三相図の領域（Ａ）および（Ｃ）の範囲内にある、前記の安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。一般に、代表的系において、油＋低ＨＬＢが、ミクロエマルジョンの約５％〜約２５％の範囲にて、および約７０％から１００％未満の範囲にて存在し、高ＨＬＢ界面活性剤が約５％から約３０％および約７０％から１００％未満の範囲にて、および水性親水性相、すなわち水またはセイラインが２０％（ｗ／ｗ）未満で存在する場合、安定した清澄、透明な液体ミクロエマルジョンが得られる。相図の代表的な範囲を作成するこのプロセスにより、本発明の範囲内にある安定した自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる。適当には、一の場合において、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤の合計がミクロエマルジョンの約７０ないし１００％（ｗ／ｗ）からなる。もう一つ別の場合において、中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤の合計がミクロエマルジョンの約５ないし約２５％（ｗ／ｗ）からなる。中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合してもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１ないし約１.５：１、好ましくは約４：１ないし約２：１の範囲にある場合、有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１に向かって増加するにしたがって、ミクロエマルジョン存在範囲の領域（Ｃ）がますます支配的となることが判明した。適当には、一の場合において、高ＨＬＢ界面活性剤は、約５ないし約３０％の範囲にて存在してもよく、もう一つ別の場合において、７０％ないし１００％未満にて存在する。加えて、高ＨＬＢ界面活性剤をポリオールと１０：１ないし１：１にて、好ましくは１：１にて混合してもよい。適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりもほんの少し大きな値から約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１〜約１５％（ｗ／ｗ）からなる。一般に、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加が、親水性相の相対量の増加に匹敵することは当業者に容易に理解される。本発明の好ましいミクロエマルジョンにおいて、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は、好ましくは、４：１および２：１である。本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および外界温度で、長時間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す。処方は、種々の温度、例えば４℃、外界温度、３７℃および５０℃、好ましくは４℃または外界温度で安定な形態で貯蔵できる。本発明のペプチド含有ミクロエマルジョンは、対応するペプチド不含ミクロエマルジョンの安定性（貯蔵寿命）と類似した安定な特性を示す。安定な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは水性相のpＨが約３から約８まで変化する場合に形成され、低または高pＨで高い溶解度を示す薬剤に関して有利である。該ミクロエマルジョンは種々の粘度を示す。相対的に多量の高ＨＬＢ界面活性剤を含むミクロエマルジョン、領域（Ｃ）ＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）は、この物質の高い粘度のためにより粘度が高くなる傾向がある。好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えばレーザー光散乱技法による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、最も好ましくは５〜３５ｎｍの範囲である。種々の相は、所望により、さらに以下の成分をある少量にて含んでもよいが、これに限定されない：ｉ）酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（モノ水和物）； ii）安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース； iii）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； iv）プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン。本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化および／またはミクロ流動化または他の機械的攪拌により与えられるような高い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは適当な量を穏やかに手動で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように攪拌する簡単なプロセスにより容易に調製できる。好ましくは、薬剤を親水性相中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解させ、これを次にあらかじめ混合した油および低ＨＬＢ界面活性剤の組合せに、続いて高ＨＬＢ界面活性剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および薬剤不含親水性相を混合することにより、まず薬剤不含ミクロエマルジョンを調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。ミクロエマルジョンを調製する間、すべての成分を溶解させるのにより高い温度（４０−６０℃）を必要するかもしれないが、好ましい系は室温で処方できる。ペプチドのような熱不安定性活性成分の場合、外界温度での処方が特に有利である。本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなる医薬組成物であり、したがって、ヒトを含む動物に投与する治療法を包含するものである。従って、別の態様において、本発明は有効量の治療薬を配合した前記ミクロエマルジョンを、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供するものである。投与に対する治療効果を得るのに必要な薬剤の量は、もちろん、選択した薬剤、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらには、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療を受ける患者によって決定され、このような最適値は常套手段により決定できる。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できることは明らかである。本発明はまた、医薬の製造における、前記した中鎖脂肪酸トリグリセリド、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、治療薬および親水性相の使用を提供する。本発明のミクロエマルジョンは、経口、局所、直腸、膣内または他の全身投与に用いることができる。したがって、該ミクロエマルジョンはそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。経口および局所投与用の組成物が特に好ましい。本発明を以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）および生物学的例により説明するが、これに限定されない。代表的組成物の相図疑似三相図を以下の代表的系について作成した：中鎖脂肪酸トリグリセリド（油）ＣＡＰＴＥＸ８０００低ＨＬＢ界面活性剤ＣＡＰＭＵＬＣ８高ＨＬＢ界面活性剤ＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）水性相水油の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は２：１であった。また、油の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１、４：１または３：１である前記系について疑似三相図を作成できる。他の別の疑似三相図は、高ＨＬＢ界面活性剤がＤＳＳ（純粋）またはＤＳＳ＋１５％安息香酸ナトリウムをＰＥＧ４００または別のポリオールに１０：１ないし１：１の範囲にて溶かし、２：１ないし５：１の割合で前記の代表的系について作成できる。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面活性剤（一定割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および水性相に対して滴定することにより決定し、相分離点、曇点および透明点を明記する。得られた相図を第２図に示す。偏光下で試験した場合、非複屈折が観察された。前記した例を用いて、ＰＥＧ４００の代わりにプロピレングリコールまたはグリセロールのような他のポリオールを用いて別の処方を調製してもよい。また、ＤＳＳ高ＨＬＢ界面活性剤をナトリウムドデシルサルフファート（ＳＤＳ）に変えてもよい。実施例本明細書の記載に従って、以下の組成を有する処方を調製できる。これらのミクロエマルジョンは、親水性相をジオクチルナトリウムスルホスクシナートのＰＥＧ中溶液に加えることにより処方した。その後、この混合物に油＋低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を加え、手動により十分に混合し、清澄な透明ミクロエマルジョンを得た。別法として、親水性相を、油および低ＨＬＢ界面活性剤の適当な重量の混合物に加え、ついでそれに高ＨＬＢ界面活性剤を穏やかに攪拌しながら（マグネティックホットプレートスターラー）加えることができる。活性成分配合のミクロエマルジョンは、適量の薬剤を適量の水性相に溶かすか、または好ましくは、ストック溶液を用いることにより、相前記したと同様の方法にて調製でき、ついで必要ならば、渦巻き状に攪拌しながら希釈して、完全に溶解させる。生物学的例カルセインの生物学的利用能標準的無意識ラット実験（ウォーカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（Li fe Science）４７，２９−３６，１９９０）を用いて、試験化合物であるカルセイン［５（６）−カルボキシ−フルオロセイン、分子量＝６２３］を前記のいずれかの実施例におけるミクロエマルジョンとして投与した場合の十二指腸内生物学的利用能を評価し、同一化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液として投与した場合に得られる評価と比較した。血漿試料中の化合物の濃度を蛍光分光学を用いて測定する。ミクロエマルジョン１ｋｇ当たり約１.２５マイクロモルまたは１.０ｍｌを十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、生物学的利用能を測定し、等張トリス緩衝液として投与した場合の生物学的利用能と比較する。前記した生物学的利用能測定は、当業者にとって十分に理解できるものであるが、便宜上、以下に繰り返し記載する：吸収実験について用いる場合、雄ラットを一夜絶食させる。溶液またはミクロエマルジョンからの化合物（この場合、カルセイン）の静脈内（ｉ.ｖ.）または十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与を常法に従って行う。ｉ.ｖ.投与の場合、絶食させたラットをロムパン（Rompun）（５ｍｇ／ｋｇ）およびケトセット（ketset）（３５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を腹腔内注射して麻酔し、静脈用カテーテルを装着する。一日、ラットを手術から回復させる。カテーテルを装着したラットを化合物の投与前１８時間絶食させた。各化合物を側尾− 静脈投与により投与する。０.５ｍｌのアリコートの血液試料を０、１、３、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分で採集した。０分の試料は投与の１５分前に採集する。１６００ｘｇで５分間遠心分離に付すことにより、血漿を全血から取り出し、ついで試料当たり２５０μｌのアリコートを−２０℃で貯蔵する。血液ペレットを１２.５単位のヘパリン処理したセイラインで復元し、静脈用カテーテルを介してラットに戻す。実験後、ラットをペントハルビタールを静脈内投与して殺す。ｉ.ｄ.投与の場合、静脈用カテーテルに加えて、十二指腸用カテーテルを外科的に麻酔ラットに装着し、動物を４ないし５日間手術より回復させる。化合物を溶液またはミクロエマルジョンより十二指腸用カテーテルを介して投与する。血液試料（０.５ｍｌアリコート）を静脈用カテーテルを介してヘパリン処理したエッペンドルフ（eppendorf）管にて０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分で採集する。０分試料は投与の１５分前に採集する。ｉ .ｖ.投与プロトコルにて前記したように、血漿を分析用に採集し、血液をラットに戻す。各ラットの時間経後の大便を、軟便、軟便／水便または粘性のランクで評価する。吸収実験の終わりに（投与後、４〜６時間または２４時間）、二酸化炭素を用いて窒息させて殺し、採血する。ついで、腹部切開を行い、完全なＧＩ管を摘出し、５０ｘ倍率の顕微鏡で観察する。カルセインの血漿中濃度を、パーキン・エルマー・ＬＳ・５０発光分光計を用い、４９０および５１５ｎｍの励起および放射波長で蛍光により測定する。生物学的利用能（％Ｆ）を、以下の式を用いて、ｉ.ｄ.またはｉ.ｖ投与後のＡＵＣ（血漿中濃度−時間曲線下の面積）より算定する：％Ｆ＝（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）ｘ（用量_iv／用量_id）ｘ１００本発明の処方を以下の方法により活性成分を有するまたは有しないＧＩ刺激評価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価この試験において使用するのに適当なラットは、雄スプレーグ−ドーリ（（Sp rague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラトリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させることにより殺し、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺ−１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほとんどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョンの処方である。例えば本発明の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、裸眼および顕微鏡の両方で観察する。動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエマルジョン１ｇ当たり３ｍｇのペプチド（例えば、ＲＧＤフィブリノゲン受容体拮抗物質含有ペプチド）を含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生物学的利用能に関して試験する。ａ）セイライン中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテーテルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入したラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のようにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する：１０.８４ｍｇのペプチドを０.９％セイライン溶液で８ｍｌにする。０.５ｍｌアリコートの血液試料を０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分に採集する。０分の試料を投与する１５分前に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り出し、次に該血漿を−２０℃で１試料当たり２５０μｌのアリコートにて貯蔵する。血液ペレットをヘパリン処理したセイライン溶液で復元し、カテーテルを介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して殺す。ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頸静脈および十二指腸用カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミクロエマルジョン中またはセイライン溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘバリン処理したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリコートの血液試料を集める。０分の試料を十二指腸用カテーテルにより投与の１５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与（項ａ）において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタールの静脈内投与により殺し、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。ｃ）ペプチド血漿濃度の分析ＨＰＬＣ分析用の試料の前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドについて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ² の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、試料に関するピーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。ｄ）生物学的利用能の計算まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する［（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）＊（用量_iv／用量_id）］＊［１００］。ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペプチドに関する経口生物学的利用能のデータを、前記方法により得ることができる。適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の１つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸したガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルをしっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を実際の試料採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中にいれる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液試料を含む管を静かに２、３回倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血液試料をエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定する。０時点の直後に血液試料を採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適量のミクロエマルションを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与する。血液試料を次にクロモ−ログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝集阻害に関して試験する。試料を試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、セイライン溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液試料の１ｍｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。攪拌棒をキュベット中にいれ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オームに等しく設定する。攪拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコラーゲンを攪拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る。一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシで拭う。考察および結論イヌは、本発明にて関心のあるペブチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドをセイライン溶液中経口投与する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られる効果との有用な比較に供する。本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験前記実施例に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する。調製後、これをin vivｏ評価の前に外界温度で安定な形態にて約４８時間さらに貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂のセイライン溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。雄ラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰのセイライン溶液（対照）および前記ミクロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケースにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまでセイライン溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈用カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌの血液試料を採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分。血液試料を氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモンについて分析する。前記実験から得られた試料の分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定するのに必要である。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液濃度および実際の生物学的利用能を観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物の、症状の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的には医師の裁量による。最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチドまたはその類似体もしくは同族体、バソプレシンまたはその類似体もしくは同族体、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトスタチンまたはその類似体もしくは同族体、またはインスリンまたはその類似体もしくは同族体から選択される。病状および前記した各治療薬ならびに他の治療薬の使用は当業者には公知である。これら薬剤の多くについて、かかる使用が既に各特許にて副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本発明にて開示した具体例の修飾および改良も以下の請求の範囲に含まれる。当業者は前記載事項を用いてさらに工夫することなく、本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら制限するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/11 38/22 38/23 38/28 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/26 9455−4Ｃ 37/30 9455−4Ｃ 37/34

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と；（ｂ）ポリオールおよびｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混合物である少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物であって、ミクロエマルジョン中、約５％ないし約３０％（ｗ／ｗ）の量にて、または約７０％ないし約１００％（ｗ／ｗ）の量にて存在する混合物と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性治療薬とからなる医薬上許容される安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン。２．脂肪酸トリグリセリドが５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸トリグリセリドおよび０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸トリグリセリドからなる請求項１記載のミクロエマルジョン。３．脂肪酸トリグリセリドが、本質的にカプリル酸から形成される請求項２記載のミクロエマルジョン。４．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドあるいはその混合物であり、所望により少重量の遊離中鎖脂肪酸を含有していてもよい請求項１または２記載のミクロエマルジョン。５．中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドが５０〜１００％のカプリル酸および０〜５０％のカプリン酸から形成される請求項４記載のミクロエマルジョン。６．中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドがカプリル酸から形成される請求項５記載のミクロエマルジョン。７．高ＨＬＢ界面活性剤がポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリコール長鎖アルキルエーテルおよびポリエチレングリコール長鎖アルキルエステルからなる群より選択される請求項１、２または４のいずれか１つに記載のミクロエマルジョン。８．高ＨＬＢ界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートである請求項７記載のミクロエマルジョン。９．高ＨＬＢ界面活性剤が中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートからなる請求項１記載のミクロエマルジョン。１０．高ＨＬＢ界面活性剤が医薬上許容される水溶性塩、アルカリ金属塩、アンモニウムまたは第四級アンモニウム塩、または第二級または第三級プロトン化アミンである請求項７または９記載のミクロエマルジョン。１１．高ＨＬＢがジオクチルスルホスクシナートまたはドデシルサルファートの塩である請求項１０記載のミクロエマルジョン。１２．ポリオールがポリエチレングリコールである請求項９記載のミクロエマルジョン。１３．ポリオールがポリエチレングリコールであり、該ポリオールが高ＨＬＢ界面活性剤と１：１の割合で混合されている請求項１、２、４または７のいずれか１つに記載のミクロエマルジョン。１４．治療薬がペプチドである請求項１記載のミクロエマルジョン。１５．ペプチドが１００〜１００００の範囲の分子量および／または２〜３５のアミノ酸基を有する請求項１４記載のミクロエマルジョン。１６．ペプチドがフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンである請求項１５記載のミクロエマルジョン。１７．小滴または粒子の直径が１５０ｎｍ未満である請求項１記載のミクロエマルジョン。１８．経口デリバリーまたは局所塗布用の請求項１記載のミクロエマルジョン。１９．所望により、水溶性治療薬を配合してもよい自己乳化性（ｗ／ｏ）または（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンであって、以下の成分：（１）中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物および低ＨＬＢ界面活性剤または低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる親水性；（２）高ＨＬＢ界面活性剤；および（３）水性相の相対割合が第２図の領域（Ａ）および（Ｃ）のいずれかである自己乳化性ミクロエマルジョン。２０．適量の成分を都合がよい順序で混合することからなる請求項１に記載のミクロエマルジョンの製法。２１．（ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１ .５：１である親油性相と；（ｂ）中鎖アルキルまたはジアルキルサルファートまたは中鎖アルキルまたはジアルキルスルホナートまたは中鎖アルキルまたはジアルキルスルホスクシナートである少なくとも１つの高ＨＬＢ界面活性剤と、ポリオールとの混合物であって、ミクロエマルジョン中、約５％〜約３０％ｗ／ｗの量にて、または約７０％〜約１００％の量にて存在する混合物と；（ｃ）水性親水性相とからなる医薬上許容される安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン。