JPH08507535A - １５−置換４−アザステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は−Ｈ又はＣ_1-10アルキルであり；Ｒ²は−Ｈ又はＣ_1-10アルキルであり；Ｒ³はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシル、シアノ又はトリフェニルチオ−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は一置換基又は二置換基である］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステルは５α−レダクターゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は痙瘡、アンドロゲン脱毛症、女性多毛症、良性前立腺過形成、前立腺炎を治療するため、並びに前立腺癌を治療及び予防するために単独使用又は他の活性剤と併用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 １５−置換４−アザステロイド発明の技術分野 本発明はアイソザイム５α−レダクターゼ１の阻害に依存する作用機序を有す る療法において、治療剤として一般に薬理的に有用な新規化合物、新規組成物、 その使用方法及びその製造方法を提供する。発明の背景 尋常性痙瘡、脂漏症、女性多毛症、女性及び男性の部分禿頭症を含むアンドロ ゲン脱毛症並びに良性前立腺過形成のようなある種の望ましくない肉体的徴候は 、代謝系におけるテストステロン（Ｔ）又は類似の男性ホルモンの過剰蓄積に起 因するアンドロゲン過剰刺激の結果として生じる。アンドロゲン過剰症の望まし くない結果を阻止するべく化学療法剤を提供する試みの結果、まず数種のステロ イド系抗アンドロゲンが発見されたが、それ自体望ましくないホルモン活性を有 していた。例えばエステロゲンはアンドロゲンの作用を妨害するだけでなく、女 性化作用も有する。例えば４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチル アニリドのような非ステロイド系抗アンドロゲンも開発 された。Ｎｅｒｉら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９７２，９１（２）参照。しか しながら、これらの製品はホルモン作用がないにも拘わらず、レセプター部位を 天然アンドロゲンと競合するので、男性受容者又は女性受容者の男性胎児を女性 化させる傾向及び／又は試験の過剰刺激をもたらすフィードバック作用を生じる 傾向がある。 ある種のターゲット器官（例えば前立腺）におけるアンドロゲン活性の主要メ ディエーターは５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）であり、この物質はテ ストステロン−５α−レダクターゼ（単に５α−レダクターゼとも呼称する）の 作用によりターゲット器官に局所的に形成される。５α−レダクターゼの阻害剤 はこれらの器官でアンドロゲン過剰刺激の症状を予防又は軽減するように機能す る。特に本願出願人名義の１９８３年３月２２日発行米国特許第４，３７７，５ ８４号及び１９８８年７月２６日発行同第４，７６０，０７１号を参照されたい 。皮膚組織、特に頭皮組織と相互作用する第２の５α−レダクターゼアイソザイ ムが存在することも知られている。例えばＧ．Ｈａｒｒｉｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９，ｐｐ．１０７８７−１０７９ １（Ｎｏｖ． １９９２）を参照されたい。主に皮膚組織で相互作用するアイソザイムは５α− レダクターゼ１（又は５α−レダクターゼタイプ１）と慣用的に呼称され、主に 前立腺組織の内側で相互作用するアイソザイムは５α−レダクターゼ２（又は５ α−レダクターゼタイプ２）と呼称される。 例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のようなアンドロゲン過剰症の治療には、 ジヒドロテストステロン産生を著しく阻害するように２種のアイソザイム１及び ２の双方に対して活性な単一薬剤を入手できることが望ましい。皮膚及び頭皮の 疾患（例えば尋常性痙瘡、男性の部分禿頭症及び女性多毛症）の治療に使用する ためには、頭皮に関連するアイソザイム５α−レダクターゼ１を阻害するのに高 度に選択的な単一薬剤を入手できることも望ましい。更に、選択的５α−レダク ターゼ１阻害剤は、ＢＰＨ等のアンドロゲン過剰症の治療及び／又は前立腺癌の 予防及び治療、並びに尋常性痙瘡、脂漏症、女性多毛症及びアンドロゲン脱毛症 等の皮膚及び頭皮関連疾患の治療でフィナステライド（ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商 標））等の５α−レダクターゼ２と併用することができる。あるいは、２種のア イソザイムを阻害することが可能な単一薬剤をこのようなアンドロ ゲン過剰症の治療に使用することもできる。更に、本発明の５α−レダクターゼ １阻害剤はアンドロゲン脱毛症の治療のためにミノキシジル等のカリウムチャネ ルオープナーと併用することもできる。従って、本発明の目的は５α−レダクタ ーゼアイソザイム１の阻害に十分な活性を有する化合物を提供することである。発明の要約 本発明の化合物は、５α−レダクターゼタイプ１の阻害剤であり、一般構造式 ： ［式中、 点線ａ、ｂ及びｃは各々独立して単結合又は二重結合を表し、但しｂとｃは同時 に二重結合を表すことができず； Ｒ¹は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ²は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ³はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコ キシル、シアノ、ヒドロキシル及びトリフェニルチオ−Ｃ_1-6アルキルからなる 群から選択され； Ｒ⁴はケト、スピロジオキソラン及びオキシミノからなる群から選択される置換 基により一置換されるか又は、水素及びＲ⁵により二置換されており； Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、Ａｌｋ−Ｒ⁶、Ａｌｋ−Ｘ−Ａｌｋ−Ｒ⁶、Ｈｅｔ及 び置換されないか又は一もしくは二置換されたフェニルからなる群から選択され 、前記置換基はハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、Ｃ_1-6アルキル及 びＣ_1-6アルコキシルから選択され； Ｒ⁶は水素、ヒドロキシル、−ＣＯ−Ｒ⁷、−ＣＯＯ−Ｒ⁷、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁷、 −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷及びフェニルからなる群から選択され； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ピリジル及び置換されないか又は一もしくは二置換 されたフェニルからなる群から選択され、前記置換基はハロゲン、Ｃ_1-5アルコ キシル、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル及びＣ_1-5アル キルアミノカルボニルからなる群から選択され； ＸはＯ又はＮＨであり； ＡｌｋはＣ_0-10アルキル又はＣ_2-10アルケニルであり、但 しＣが０であるときにはＡｌｋ部分は存在せず； Ｈｅｔはピリジル、チオフェン、モルホリニル及びチアゾールからなる群から選 択される］ を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくエステルである。 本発明の１態様によると一般式： ［式中、 点線ａは単結合又は二重結合を表し； Ｒ¹は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ²は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ³はＣ_1-10アルコキシル、Ｃ_1-10アルキル及びシアノからなる群から選択され ； Ｒ⁴はＣ_2-10アルケニルオキシル、Ｃ_1-10アルコキシル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_{1-1 0} アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、カルボ ニル、ヒドロキ シル及び−ＮＨＲ⁵からなる群から選択され； Ｒ⁵は水素及びＣ_1-10アルキルカルボニルからなる群から選択される］ の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステルが提供される。 本発明の範囲内の化合物の特定例を以下に挙げるが、本発明の化合物は以下の 例に限定されるものではない。 ４，１５β−ジメチル−１７β−プロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロス タン−３−オン； １５β−エチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３− オン； ４−メチル−１５β−メトキシ−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンド ロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−シアノ−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−３−オン； １５β−エチル−１７−ケト−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−メトキシ−１７β−アリルオキシ−４−アザ−５α−アン ドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−アミノ−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−２１−イソペンチル−４−アザ−５α−プレグナン−３ −オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（４−メチル−ｎ−ペンタノイルアミノ）−４ −アザ−５α−アンドロスタン； ４−メチル−１５β−メトキシ−１７β−ｎ−プロピルオキシ−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）−４− アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジ オン； ４，１５β，１７β−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン ； ４，１５β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン −３，１７−ジオン； ４−メチル−１５β−エチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−３−オン； ４−メチル−１５α−イソプロピル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１ ７−ジオン； ４−メチル−１５β−イソプロピル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１ ７−ジオン； ４−アザ−１５β−エチル−１７β−ｎ−プロピルオキシ−５α−アンドロスタ ン−３−オン； ４−アザ−１５β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−アザ−１５β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３− オン； ４−メチル−１５β−メトキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７− ジオン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−アザ−１５β−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン； ４−メチル−１５β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジ オン； ４，７β，１５−トリメチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−３−オン； ４，７β，１５−トリメチル−１７β−アリルオキシ−４−アザ−５α−アンド ロスタン−３−オン； ４，７β，１５−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジ オン； ４−アザ−１５β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３− オン；及び ４−アザ−１５β−エチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン。発明の詳細な説明 本発明の化合物は５α−レダクターゼを阻害するため、特に５α−レダクター ゼタイプ１アイソザイムを阻害するために有用である。５α−レダクターゼタイ プ１の阻害以外に、本発明の化合物のある種のものは５α−レダクターゼタイプ ２アイソザイムも阻害する。５α−レダクターゼ タイプ１及び２はいずれもテストステロンを５α−ジヒドロテストステロンに変 換するので、本発明の化合物は良性前立腺過形成、痙瘡、女性多毛症、男性の部 分禿頭症、アンドロゲン脱毛症等のアンドロゲン過剰症の治療；前立腺癌の予防 及び治療；並びに前立腺炎の治療において有用である。 「医薬的に許容可能な塩」なる用語に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機又 は無機酸と反応させることにより一般に製造される本発明の化合物の非毒性塩を 意味する。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、 重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、樟脳 スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデ ト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト ン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシル レゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸 塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リ ンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝 酸塩、メチ ル硫酸塩、ムチン酸塩、ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、ナプシル酸塩、 硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、 パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩 、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸 塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。 「治療的に有効な量」なる用語は、治療する疾病の症状を含めて研究者又は内 科医が要求する組織、器官系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発す る薬剤の量を意味する。「哺乳動物」なる用語は当然のことながらヒトを含む。 「アルキル」なる用語は合計炭素原子数１〜１０、又はこの範囲内の任意数の 直鎖又は分枝鎖アルカンを意味する。 「アルケニル」なる用語は鎖上の任意位置に１以上の不飽和度を有しており、 合計炭素原子数２〜１０、又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分枝鎖アルケンを 意味する。 「アルキル」又は「アルケニル」又はその一部を置換基名に含む場合（例えば アラルコキシアリールオキシ）には「アルキル」及び「アルケニル」に関する上 記限定を含む ものと理解されたい。炭素原子の指定数（例えばＣ_1-10）はアルキルもしくはア ルケニル部分中の炭素原子数又はアルキルもしくはアルケニルをその一部として 含むより大きい置換基のアルキルもしくはアルケニル部分を独立して意味する。 「アルキルアミノカルボニルオキシ」及び「アルキルカルバミン」なる用語は 同一の意味であり、本明細書中では区別しないで使用する。 本発明の目的は、式Ｉの新規化合物を単独又は別の５α−レダクターゼ阻害剤 及び／又はカリウムチャネルオープナーと共に経口、全身、非経口又は局所投与 することにより、男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症、尋常性痙瘡、脂 漏症及び女性多毛症のアンドロゲン過剰症状を治療する方法を提供することであ る。特に、５α−レダクターゼ阻害剤はフィナステライド等の５α−レダクター ゼ２阻害剤でもよいし、５α−レダクターゼタイプ１及びタイプ２の二元阻害剤 でもよい。「アンドロゲン脱毛症の治療」なる用語は、アンドロゲン脱毛症の進 行阻止及び／又は回復のみならず、毛髪成長の促進も含む。本発明の目的は更に 、式Ｉの新規化合物を単独又は５α−レダクターゼ２阻 害剤及び／又は５α−レダクターゼタイプ１及びタイプ２二元阻害剤と共に経口 、全身又は非経口投与することにより、良性前立腺過形成、前立腺炎を治療し、 前立腺癌を治療及び／又は予防する方法を提供することである。 更に本発明の目的は、本発明の新規治療法で使用するのに適した局所、経口、 全身及び非経口医薬製剤を提供することである。上記症状の治療に使用するため に本発明の化合物を活性成分として含有する組成物は全身投与用慣用ベヒクル中 の種々の治療剤形で投与することができる。例えば、本発明の化合物は錠剤、カ プセル（各々時限放出及び徐放製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル 剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルジョン等の経口剤形で投与し てもよいし、注射により投与してもよい。また、静脈内（ボーラス及び注入の両 者を含む）、腹腔内、皮下、閉塞を伴うか又は伴わない局所、又は筋肉内剤形で 投与することもでき、このような剤形はいずれも医薬分野の当業者に周知である 。有効且つ非毒性量の所望の化合物を抗アンドロゲン剤として使用することがで きる。 本発明の化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性 別及び健康状態；治療すべき症状の 重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用する特定化合物又はその塩 を含む種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であ れば、症状の進行を予防、阻止又は抑制するために必要な薬剤の有効量を容易に 決定及び処方することができよう。 適応症に使用する場合の本発明の経口用量は約０．０５〜１０００ｍｇ／日で ある。本発明の組成物は好ましくは０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５ 、５．０、１０．０、１５．０、２５．０及び５０．０ｍｇの活性成分を含有す る錠剤形態で提供される。本発明の化合物の血漿中有効濃度は０．００２ｍｇ〜 ５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。有利には、本発明の化合物は１日１回投与して もよいし、１日の合計用量を１日に２、３又は４回に分けて投与してもよい。更 に、本発明の化合物は適切な鼻内ベヒクルの局所使用により鼻内形態で投与して もよいし、当業者に周知の経皮スキンパッチ形態を使用して経皮経路で投与して もよい。経皮送達システム形態で投与するためには、当然のことながら投与期間 を通して中断せずに連続して投与することになる。 男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症、尋常 性痙瘡、脂漏症及び女性多毛症の治療には、局所投与に適した医薬的に許容可能 なキャリヤーと共に活性化合物を含有する医薬組成物として本発明の化合物を投 与する。局所医薬組成物は皮膚塗布に適した例えば溶液、クリーム、軟膏、ジェ ル、ローション、シャンプー又はエアゾール製剤の形態であり得る。本発明の化 合物を含有するこれらの局所医薬組成物は通常、医薬的に許容可能なベヒクルと 混合した約０．００１〜１５重量％の活性化合物を含有する。 尋常性痙瘡、男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症、脂漏症、女性多毛 症、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療並びに前立腺癌の予防及び／又は治療に は、単一経口、全身又は非経口医薬製剤中で本発明の化合物を治療的に有効な量 の５α−レダクターゼ２阻害剤（例えばフィナステライド等）又は５α−レダク ターゼ１阻害剤（例えば４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３ −オン）と併用することができる。あるいは、式Ｉの化合物と５α−レダクター ゼ１又は２阻害剤を別個の経口、全身又は非経口製剤として投与する併用療法を 利用してもよい。また、尋常性痙瘡、男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛 症、脂漏症及び女性多毛症の皮膚及び頭皮関連疾患には本発明 の化合物と５α−レダクターゼ１又は２阻害剤を局所投与用に製剤化することが できる。例えば、式Ｉの化合物とフィナステライドを単一経口又は局所製剤とし て投与してもよいし、各活性剤を別個製剤として投与してもよく、例えば夫々別 個経口製剤として投与してもよいし、フィナステライドの経口製剤を式Ｉの化合 物の局所製剤と併用してもよい。例えば米国特許第４，３７７，５８４号及び同 ４，７６０，０７１号には５α−レダクターゼ阻害剤の投与及び製剤が記載され ている。 男性の部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症の治療には、本発明の化合物と治 療的に有効な量のカリウムチャネルオープナー、例えばミノキシジル、クロマカ リン、ピナシジル、並びにＳ−トリアジン、チアン−１−オキシド、ベンゾピラ ン及びピリジノピラン誘導体から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその 塩と併用することができる。単一局所製剤として活性剤を投与してもよいし、各 活性剤を別個製剤として投与してもよく、例えば夫々別個局所製剤として投与し てもよいし、式Ｉの化合物の経口製剤を例えばミノキシジルの局所製剤と併用し てもよい。カルシウムチャネルオープナーの投与及び製剤については例えば米 国特許第４，５９６，８１２号及び同４，１３９，６１９号並びに１９９２年２ 月２０日付け国際特許公開第ＷＯ９２／０２２２５号を参照されたい。 更に、尋常性痙瘡及び／又はアンドロゲン脱毛症の治療には、治療的に有効な 量の式Ｉの化合物を治療的に有効な量のレチノイン酸又はその誘導体、例えばそ のエステル又はアミド誘導体（例えばトレチノイン又はイソトレチノイン）と併 用投与することにより併用療法を使用することができる。 １種以上の活性剤を別個製剤に配合する併用治療では、活性剤を同時投与して もよいし、時間をずらせて各々別々に投与してもよい。 本発明の方法において、本明細書に詳述する化合物は活性成分を形成すること ができ、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ等の所期投与形態に関し て適切に選択し且つ慣用医薬プラクティスに合致する適切な医薬希釈剤、賦形剤 又はキャリヤー（本明細書中では「キャリヤー」材料と総称する）と混合して投 与するのが一般的である。 例えば錠剤又はカプセルの形態で経口投与するには、活性薬剤成分をエタノー ル、グリセロール、水等の医薬的に 許容可能な非毒性経口不活性キャリヤーと組合わせる。更に、所望又は必要に応 じて適切なバインダー、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合することができ る。適切なバインダーの非限定的な例としては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例え ばグルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム（ 例えばアラビアゴム、トラガカントゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの剤 形で使用する滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ ウム等を挙げることができる。崩壊剤の非限定的な例としては澱粉、メチルセル ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。 液体剤型は合成及び天然ゴム（例えばトラガカントゴム、アラビアゴム）、メ チルセルロース等のような適切な香味入り懸濁剤又は分散剤中で形成される。使 用可能な他の分散剤としてはグリセリン等が挙げられる。非経口投与には、無菌 懸濁液及び溶液が望ましい。静脈投与が望ましい場合には、一般に適切な保存剤 を含有する等張調製物を使用す る。 活性薬剤成分を含有する局所製剤を当業者に周知の種々のキャリヤー材料（例 えばアルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ精 油、鉱油、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル等）と混合し、アルコール溶液、局 所クレンザー、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション、及び クリーム又はジェル製剤としてのシャンプーを形成することができる。例えばヨ ーロッパ特許第０２８５３８２号を参照されたい。 本発明の化合物は小さい単ラメラ小胞体、大きい単ラメラ小胞体及び多重ラメ ラ小胞体等のリポソーム送達システム形態で投与することもできる。リポソーム は種々のリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジ ルコリン）から形成することができる。 本発明の化合物は化合物分子を結合した個々のキャリヤーとしてモノクローナ ル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物をターゲッ ト可能な薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合してもよい。このような ポリマーとしては、パルミトイル残基で置換したポリビニルピロリドン、ピラン コポリマー、ポリヒドロキ シプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミ ドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。更に 、本発明の化合物は薬剤の制御放出に有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ酢 酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ アセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロジェルの 架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合してもよい。 本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し て下記反応図式及び実施例又はその変形に従って容易に製造することができる。 これらの反応では当業者にそれ自体公知の変形を使用することもできるが、この ような変形については詳述しない。 本発明の最適化合物はこれらの実施例に具体的に記載する化合物の任意のもの 又は全部である。しかしながら、これらの化合物は本発明とみなされる唯一の類 を形成すると理解されるべきではなく、化合物又はその部分の任意の組み合わせ 自体が類を形成する。以下の実施例は本発明の化合物に製造を更に詳細に説明す るものである。以下の製造手順の条件及び方法の公知変形を使用してこれらの化 合物 を製造できることは当業者に容易に理解されよう。全温度は特に指定しない限り 、摂氏である。 反応図式４の条件 ａ：CuBr₂、エチレングリコール、ジオキサン、80℃、3時間。 ｂ：KO^tBu、DMSO、50℃、2時間。 ｃ：TsOH、アセトン、H₂O、25℃、4時間。 ｄ：CuI、MeLi、エーテル、THF、0℃、3時間。 ｅ：EtBu、Li、CuCN、THF、-40℃、3時間。 ｆ：CUBr、Me₂S、ⁱPrMgCl、THF、-78℃、6時間。 ｇ：NaBH₄、EtOH、0℃、4時間。 ｈ：ヘキサメチルジシラザン、BuLi、PhNTf₂、THF、0〜25℃、2時間。 ｉ：^tブチルイソシアネート、DBU、CH₂Cl₂、25℃、7日間。 ｊ：トリメチルアチセルクロリド、ピリジン、DMAP、CH₂Cl₂、25℃、24時間。 ｋ：H₂、PtO₂、EtOAc、25℃、16時間。 反応図式５、６及び７の条件 ｌ：CuI、MeLi、PhNTf₂、THF、0〜25℃、16時間。 ｍ：H₂、PtO₂、EtOAc、25℃、16時間。 ｎ：5-メチルヘキシン、（Ph₃P）₂Pd（OAc）₂、CuI、（ⁱPr）₂NH、DMF、25℃、1 6時間。 ｏ：メチルアクリレート、（Ph₃P）₂Pd（OAc）₂、KOAc、DMF、60℃、12時間。 ｐ：H₂、PtO₂、EtOAc、MeOH、25℃、16時間。 ｑ：KCN、THF、60℃、3時間。 ｒ：NaBH₄、EtOH、0℃、4時間。 反応図式８及び９の反応条件 ｓ：NaOMe、MeOH、25℃、1時間。 ｔ：NaBH₄、EtOH、0℃、4時間。 ｕ：KH、臭化アリル、DMF、0℃、1時間。 ｖ：H₂、10%炭素担持Pd、MeOH、25℃。 ｗ：塩化トリメチルアセチル、ピリジン、CH₂Cl₂、25℃、6時間。 ｘ：4-メチル吉草酸、1-ヒドロベンゾトリアゾール水和物、1-（3-ジメチルアミ ノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、THF、25℃、16時間。 ｙ：NH₂OH・HCl、NaOAc、EtOH、80℃、6時間。 ｚ：H₂、PtO₂、EtOH、25℃。 実施例１ 3β−アセトキシ−17−エチレンジオキシアンドロスト−5−エン（1） p−トルエンスルホン酸（1.0g，5.2mmol）と、本明細書に引例として組み入れ るD，Liu．ら，J．Chem．Soc.，PerkinTrans．I，p．2161（1988）で説明されて いる通りにして得た3β−アセトキシアンドロスト−5−エン−17−オン（ジデヒ ドロエピアンドロステロンアセテート）（50g，151.4mmol）と、エチレングリコ ール（18.6ml，520mmol）と、トリエチルオルトホルメート（72ml，428mmol）と を、90℃において共に撹拌し、無水条件下で還流させた。１時間後に、溶媒をゆ っくりと蒸去し、この蒸留を、混合物の温度が110℃に達するまで続けた。高温 の混合物を、ピリジン（8ml）を含む熱メタノール（285ml）中に慎重に注入した 。水（72ml）を加え、溶液をゆっくりと室温に冷やした。結晶を濾別し、乾燥さ せ、標題のアセタール（52.3g，92%）を得た。m.p．143℃。δ_H（CDCl₃）0.86（ s，3H），1.03（s，3H），2.03（s，3H），3,75-4.05（m，4H，17−アセタール ），4.48-4.73（m，1H），5.38（brd，1H，J4.5Hz）。実施例２ 3β−アセトキシ−16α−ブロモ−17−エチレンジオキシアンドロスト−5−エン （2） 上記アセタール（1）（40g，107mmol）を、新たに蒸留した無水THF（20ml）中 に溶解した。THF（120ml）中の過臭化臭化ピリジニウム（80g，250mmol）を加え 、得られた混合物を２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（60g，403mmol）を加え 、30分間撹拌を続けた。水120mlとピリジン（24ml）との中にチオ硫酸ナトリウ ム（80g）を含む溶液を加え、得られた溶液を３時間撹拌した。 混合物を水（250ml）で希釈し、THFを減圧蒸発させた。結晶性の材料を濾別し、 水で十分に洗浄し、乾燥させ、水性エタノールから再結晶させ、16α−ブロモ誘 導体（45g，99mmol，93%）を得た。δ_H（CDCl₃）0.90（s，3H），1.02（s，3H） ，2,03（s，3H），3.85-4.05（m，2H），4.10-4,20（m，1H），4.20-4.30（m，1 H），4.50-4.70（m，1H），4.50-4.60（dd，J₁=10.5，J₂=4.5Hz），5.36（br d ，1H）。実施例３ 3β−ヒドロキシ−17−エチレンジオキシアンドロスト−5,15−ジエン（3） 上記生成物（2）（17g，37.5mmol）を、40-45℃の無水ジメチルスルホキシド （DMSO，170ml）中に溶解した。乾燥したカリウム第三ブトキシド（13.5g，120m mol）を窒素下で加え、混合物を一晩（18時間）40-45℃に維持した。溶液を無水 エーテル（1000ml）中に注入し、固体を全て溶解させるために10分間撹拌した。 水（500ml）を加え、エーテル性溶液を水、次いで飽和ブラインで洗浄した。溶 液を脱水し（MgSO₄）、濾過し、蒸発乾固した。水性エタノールから残渣を再結 晶させ、上記ジエンを得た。δ_H（CDCl₃）0.94（s，3H），3.46-3.63（m，1H） ，3.79-4,08（m，4H），5.37（br d，1H），5.71（dd，J=3.3 Hz,1H），6.13（b r d，J=4.8Hz，1H）。実施例４ 3β−ヒドロキシ−アンドロスタン−5,15−ジエン−17−オン（4） 上記ジエン（3）（5.9 g，16,8mmol）をアセトン150mlとH₂O 15mlとの中に溶 解した。p−トルエンスルホン酸（250mg，1.3mmol）を加え、溶液を一晩４℃で 撹拌した。水（75ml）を加え、溶媒を25℃で減圧除去した。沈殿物が生じ、この 沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。上記17− ケトンを回収した（4.4g，96%）。m.p.＝186-188℃。δ_H（CDCl₃）1.09（s，3H ），1.59（s，3H），3.50-3.60（m，1H），5.41（m，1H），6.05（dd，J=3及び6 Hz，1H），7.51（br d，J=6Hz，1H）。実施例５ 3β−（ジメチル−第三ブチルシリルオキシ）−アンドロスタン−5,15−ジエン −17−オン（5） ジクロロメタン（40ml）中の上記ジエンオン（4）（4.4g，15.3mmol）に対し て、第三ブチルジメチルシリルクロリド（5.61g，37mmol）と、無水トリエチル アミン（5.6ml，40mmol）と、4−ジメチルアミノピリジン（4.52g，37mmol）と を加えた。その混合物を20℃で５時間撹拌し、追加分の塩化メチレンと水を加え た（各々に50mlと200ml）。混合物を塩化メチレンで抽出し、プールし、10%水性 塩化アンモニウム及び飽和ブラインで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、溶媒 を減圧除去した。残渣を70/30ジクロロメタン／ヘキサンを使用するフラッシュ シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって分離させた。生成物4.4g（ 11mmol，72%）を回収した。δ_H（CDCl₃）1,05（s，3H），1,06（s，3H），3.20- 3.60（m， 1H），5.38（d，3Hz，1H），6.03（dd，J=3及び6Hz，1H），7.47（br d，J＝6Hz ，1H）。実施例６ 3β−（ジメチル−第三ブチルシリルオキシ）−15β−メチル−アンドロスト−5 −エン−17−オン（6） かきまぜ棒とゴム隔膜とを取り付けた250ml丸底フラスコを、窒素下で火炎乾 燥した。ヨウ化銅（I）（6.21g，32.8mmol）を加え、上記フラスコをN₂で換気し た。無水ジエチルエーテル（120ml）とテトラヒドロフラン（60ml）との2:1混合 物（v/v）をカニューレによって上記フラスコの中に注入し、溶液を０℃に冷却 した。２当量のメチルリチウム（1.6N，41ml，66mmol）を、溶液の温度が５℃未 満に保ちながら反応混合物にゆっくりと加えた。ヨウ化銅全てが消費されるまで 溶液を撹拌した（30分）。無水THF 40ml中の上記エノン（5）（3.30g，8.2mmol ）を、同様に溶液の温度を５℃未満に保ちながら、５分間かけて注射器を通して 加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、10%塩化アンモニウム10mlを10分間かけ て慎重に滴状に加えた。混合物を15分間撹拌した後で、ジクロロメタン100mlを 加え、混合物を抽出し、有機相を傾瀉した。水性相をジクロロ メタン3×50mlで抽出した。有機層をプールし、MgSO₄上で脱水し、濾過し、減圧 下で体積を減少させた。生成物をクロマトグラフィーによって分離した（75/25 ジクロロメタン／ヘキサン）。生成物（3.10g，7.5mmol，70%）を回収した。δ_H （CDCl₃）1.01（s，3H），1.03（s，3H），1.09（d，J=7Hz,），3.4-3.5（m，1H ），5.34（d，1H）。実施例７ 3β−ヒドロキシ−5−エン−15β−メチル−アンドロスト−5−エン−17−オン （7） かきまぜ棒を100ml丸底フラスコに取り付け、このフラスコにアセトン／水の5 :1溶液60mlと上記化合物（6）3.1ｇとを充填した。溶液を50℃に温め、p−トル エンスルホン酸（800mg，4.2mmol）を加えた。シリル保護基が除去されるまで溶 液を撹拌した（２時間）。溶液の体積を減圧下で減少させ、水100mlを加えた。 生成物を溶液から沈殿させ、フリットガラスで濾過して単離し、氷水3×30mlで 洗浄した。生成物を減圧下で一晩乾燥させた。生成物（2.28g，7.5mmol，95%） を回収した。δ_H（CDCl₃）1.01（s，3H），1.04（s，3H），1.09（d，J＝7Hz,） ，3.45-3.55（m，1H），4.82（bs，1H），5.39（d，1H）。実施例８ 15β−メチル−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン（8） かきまぜ棒を50ml丸底フラスコに取り付け、無水ベンゼン26mlと、上記化合物 （7）2.28gと、シクロヘキサノン7mlを入れた。このフラスコに、凝縮器に取り 付けたDean Starkトラップを装着した。溶液を還流させ、溶媒3mlを除去した（ 水を共沸する）。トルエン10ml以上をアルミニウムイソプロポキシド1.44g（7,1 mmol）と共にフラスコに加え、２時間還流させ留出物10mlを除いた。65℃に冷却 し、水1mlと共にDarco活性炭とCelite濾過助剤を各々600mgずつ加えた。１時間 撹拌し、半融ガラス漏斗を通して濾過し、沈殿物を熱酢酸エチル6×15mlで洗浄 した。減圧下で濾液の体積を減少させ、生成物を、ヘキサン／酢酸エチルの4/1 混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーによってクロマトグラフィーで 分離した。生成物（1.5g，5mmol，63%）を回収した。δ_H（CDCl₃）1.05（s，3H ），1.13（d，J=7Hz,），1.22（s，3H），5.73（d，1H）。実施例９ 15β−メチル−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3−オン（9） 250ml丸底フラスコにかきまぜ棒を取り付け、窒素下で火炎乾燥した。エノン （8）（1.5g，5mmol）とトルエン75mlとを加え、フラスコをゴム隔膜で密封した 。溶液を−78℃に冷却し、温度を−60℃未満に保ちながら水素化ジイソブチルア ルミニウム（7.5ml，トルエン中25%溶液）を滴状に加えた。溶液を−78℃で１時 間撹拌した。温度を−30℃未満に維持しながら、アセトン3ml及びイソプロパノ ール3mlをゆっくりと滴状に加えた。溶液をゆっくりと室温に温め、１時間撹拌 した。別のアセトン1mlを加え、溶液を２時間で35℃に温めた。TLCによると、単 一の、やや強度の落ちたUV活性スポットが見られ、これは上記3−エノンが変換 されたことを示している。溶液を5%硫酸水素ナトリウム中に注入することにより 処理した。その後で、2NH₂SO₄によって溶液をpH=3に酸性化し、1:1エーテル：酢 酸エチルで抽出し、3:2ヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ トグラフィー分離した。生成物（1.33g，89%）を回収した。δ_H（CDCl₃）0.89（ s，3H），1.00（d，J=7Hz,），1.18（s，3H），3.58（m，1H），5,70（d，1H） 。実施例10 15β−メチル−アンドロスタン−17β−オールセコ酸（10） 過ヨウ素酸ナトリウム（6.52g，30.5mmol）と過マンガン酸カリウム（48mg，0 .3mmol）と炭酸ナトリウム（680mg，熱水25ml中に6.4mmol）とを溶解し、この溶 液を、第三ブタノール30ml中に上記化合物（9）（1.33g，4.4mmol）を含む還流 溶液に20分かけて滴状に加えて、上記化合物（9）の過ヨウ素酸塩解離を生じさ せた。添加完了後、懸濁液を１時間還流させ、30℃に冷却し、洗浄（高熱水（3 ×10ml））しながら濾過した。濾液を減圧濃縮して第三ブタノールを除き、5N塩 酸でpH=3に酸性化した。生成物をジクロロメタン4×20mlで抽出し、抽出物をプ ールし、MgSO₄上で脱水した。溶媒を減圧除去した。生成物1.24g（3.7mmol，84% ）を回収した。この生成物を、更に精製することなしに使用した。δ_H（CDCl₃） 0.92（s，3H），1.02（d，J=7Hz），1.13（s，3H），3.58（m，1H）。実施例11 15β−メチル−17β−ヒドロキシ−4−アザアンドロスト−5−エン−3−オン（1 1） かきまぜ棒とゴム隔膜とを装着した50ml丸底フラスコ内で、上記セコ酸（10） （1.24 g，3.7mmol）を、酢酸アンモニウム（1.7g，22.2mmol）及びエチレング リコール（23ml）と混合した。 そのフラスコを窒素下で40分間かけ180℃にゆっくりと加熱し、この温度に２時 間維持した。混合物を70℃に冷却し、溶液を氷水200ml中に注入した。沈殿した 生成物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物を減圧乾燥した。生成物（0.72g，2.2mm ol，61%）を回収した。δ_H（CDCl₃）0.90（s，3H），0.99（d，J=7Hz,），1.11 （s，3H），3.60（t，J=7Hz，1H），4.81（m，1H），7.37（bs，1H）。実施例12 5β−メチル−17β−アリルオキシ−4−アザ−アンドロスト−5−エン−3−オン （12） 水素化カリウム（油中40%分散液、114mg，2mmol）を、かきまぜ棒とゴム隔膜 とを装着した5ml丸底フラスコに加えた。水素化カリウム分散液を無水ヘキサン （2×5ml）で洗浄して上記鉱油を除去し、無水ジメチルホルムアミド3mlをフラ スコに加えた。上記アザステロイド（11）（158mg，0.5mmol）を上記分散液に加 え、溶液を窒素下で１時間０℃で撹拌した。臭化アリル（183mg，1.5mmol）を注 射器で溶液中に注入し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液全体を1N HCl 5ml 中に注入し、ジクロロメタン5×2mlで混合物を抽出した。プールした有 機層を飽和ブライン3×5mlで洗浄した。生成物を3/1ジクロロメタン／酢酸エチ ルを使用してフラッシュクロマトグラフィーで分離した。生成物（78mg 0.2mmol ，44%）を回収した。δ_H（CDCl₃）0.89（s，3H），0.99（d，J=7Hz,），1.06（s ，3H），3.60（m，J＝7Hz，1H），3.95（dd，J＝12Hz，J=5Hz），4.64（dd，J=1 2Hz，J=5Hz），5.1（m，2H），5.79（m，1H）。実施例13 15β−メチル−17β−プロピルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オ ン（13） 上記アザステロイド（12）（78mg，0.2mmol）を、水素雰囲気下において酸化 白金20mg上で撹拌しながらエタノール1ml中で水素化した。反応は40℃で２時間 後に完了した。溶液を濾過して白金触媒を除去した。溶液を水10mlに加えた。溶 液から生成物が晶出し、これを減圧下で乾燥した。生成物48mg（61%）を回収し た。δ_H（CDCl₃）0.85（t，J=7Hz，3H），0.87（s，3H），0.89（s，3H），0.99 （d，J=7Hz,），2.65（m，2H），3.3（m，2H），3.82（t，J=7Hz，1H），3.95（ m，1H），質量スペクトル（M⁺=347）。実施例14 17β−ヒドロキシ−15β−メチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（1 4） 中間体（11）（0.2g，0.65mmol）を氷酢酸3ml中に溶解した。酸化白金（25ml ）を加え、フラスコをゴム隔膜で密閉し、25℃で撹拌しながら水素気体を注射器 で送り込んだ。２時間後には、TLCに出発材料が発見できなかった。反応混合物 を濾過し、溶媒を減圧除去した。生成物を酢酸エチルから再結晶させた。生成物 （0.15g，75%）を回収した。δ_H（CDCl₃）0.87（s，3H），0.92（s，3H），0.98 （d，J＝7Hz,），2.40（m，2H），3.08（dd，J=12Hz，J=5Hz），3.58（t，J=9Hz ，1H），5.72（bs，1H），質量スペクトル（M⁺=305）。実施例15 15−メチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（15） 上記化合物（14）（40mg，0.126mmol）を、かきまぜ棒とゴム隔膜とを装着し た10ml丸底フラスコ内のジクロロメタン3ml中に溶解した。溶液を０℃に冷却し 、4Å粉末分子ふるい100mgと、N−メチルモルホリンN−オキシド210mg（1.7 mmol）と、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（3mg，0.01mmol）とを 加え、２時間撹拌した。TLC分析（95/5ジクロロメタン／メタノール）は、出発 材料が消滅したことを示した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（97/3ジ クロロメタン／メタノール）で精製した。生成物（35mg，0.110mmol）を回収し た。δ_H（CDCl₃）0.94（s，3H），1.02（s，3H），1.10（d，J＝7Hz,），2,42（ m，2H），3.1（dd，J＝12Hz，J=4Hz），5.78（bs，1H）。質量スペクトル（M⁺=3 03）。実施例16 17β−ヒドロキシ−15β−メチル−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−3− オン（16） 上記化合物（14）（55mg，0.17mmol）とジクロロ−ジシアノベンゾキノン（DD Q）（47mg，0.21mmol）とビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミ ド（BSTFA）（175mg，0.68mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸（2mg，0.013 mmol）とを、かきまぜ棒と凝縮器とを装着した5ml丸底フラスコ内のトルエン2ml 中で一晩撹拌した。翌日、赤色のDDQ錯体を停止するためにアセト酢酸メチル40 μｌを加え、溶液を一晩還流させた。その溶液をジクロロメタン5mlで希釈し、 水25 ml）炭酸ナトリウム400mgを含む水10ml、水5ml中の亜硫酸ナトリウム150mgとで 順次抽出した。層を分離させ、有機相を5%炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO₄ 上で脱水し、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（9: 1ジクロロメタン／アセトン）によって精製した。生成物（26mg，47%）を回収し た。δ_H（CDCl₃）0.92（s，3H），0.99（s，3H），1.01（d，J=7Hz），2.53（m ，1H），3.35（dd，J=12Hz，J=4Hz），5.5（bs，1H），5.80（d，J=10Hz，1H） ，6.81（d，J=10Hz，1H）。質量スペクトル（M⁺=303）。 実施例17、18、19の処理手順に関しては、図式１及び２を参照されたい。実施例17 15β−エチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（17） δ_H（CDCl₃）0.89（t，J=7Hz，3H），0.92（s，3H），0.97（s，3H），2.45（ m，2H），3.07（dd，J=12Hz，J=3Hz，1H），5.67（bs，1H）。質量スペクトル（ M⁺＝317）。実施例18 17β−ヒドロキシ−15β−エチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（1 8） δ_H（CDCl₃）0.81（t，J=7Hz），0.83（s，3H），0.89（s，3H），2.32（m，1 H），2.43（m，1H），3.08（dd，J=12Hz，J=4Hz），3.60（t，J=7Hz，1H）。質 量スペクトル（M⁺=319）。実施例19 15β−エチル−17β−プロピルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オ ン（19） δ_H（CDCl₃）0.85（t，J=7Hz，3H），0.87（s，3H），0.89（s，3H），0.99（ d，J=7Hz,），2.65（m，2H），3.3（m，2H），3.82（t，J=7Hz，1H），3.95（m ，1H）。質量スペクトル（M⁺=361）。実施例20 4−メチル−15α−（トリス（フェニルチオ）メタン）−4−アザ−5α−アンド ロスタン−3,17−ジオン（20） 窒素下で火炎乾燥した、かきまぜ棒を装着しゴム隔膜で密封した50ml丸底フラ スコに、トリス（フェニルチオ）メタン（850mg，2.5mmol）と無水テトラヒドロ フラン30mlとを加えた。ドライアイス／アセトン浴を使用して溶液を−78℃に冷 却し、1.05当量の1.6Nn−ブチルリチウム（1.56ml，2.1mmol）を溶液にゆっくり と加えた。温度が25℃になるままにし た。無水テトラヒドロフラン5ml中の、図式４で調製した化合物（31）（0.60g， 2.0mmol）を、５分かけて反応混合物中にカニューレで滴状に加えた。この溶液 を１時間撹拌し、30%塩化アンモニウム2mlで停止した。溶液を水50ml中に注入し 、ジクロロメタン3×25mlで抽出した。有機層をプールし、MgSO₄上で脱水し、濾 過し、溶媒を減圧除去した。NMR（400MHz）によると、15α/15βメチル生成物の 比率は9/1であった。フラッシュクロマトグラフィー（80/20ヘキサン／イソプロ パノール）による精製によって、高R_fの15α誘導体（823mg，74%）を得た。δ_H （CDCl₃）0.73（s，3H），0.91（s，3H），2.32（m，1H），2.05（t，J＝8Hz，1 H），2.2（m，1H），2.45（q，J=5Hz），2.55（dd，J=20，J=10Hz），2.70（dd ，J=14，J=7Hz），2.97（s，3H），3.17（dd，J=16Hz，J=5Hz），3.83（bd，2H ），7.23-7.40（m，13H），7.53-7.55（m，2H）。実施例21 4−メチル−15β−（トリス（フェニルチオ）メタン）−4−アザ−5α−アンド ロスタン−3,17−ジオン（21） 窒素下で火炎乾燥した、かきまぜ棒を装着しゴム隔膜で密閉した10ml丸底フラ スコに、トリス（フェニルチオ）メタン （134mg，0.4mmol）と無水テトラヒドロフラン3mlとを加えた。ドライアイス／ アセトン浴を使用して溶液を−78℃に冷却し、1.05当量の1.6Nn−ブチルリチウ ム（0.25ml，0.4mmol）を溶液にゆっくりと加えた。温度が−40℃になるままに した。無水テトラヒドロフラン1ml中の4−アザ−4−メチル−アンドロスタン−1 5−エン−3,17−ジオン（31）（0.10g，0.33mmol）を、反応混合物中にカニュー レで滴状に加えた。この溶液を−40℃で１時間撹拌し、30%塩化アンモニウム1ml で停止した。溶液を水5ml中に注入し、ジクロロメタン3×5mlで抽出した。有機 層をプールし、MgSO₄上で脱水し、濾過し、溶媒を減圧除去した。NMR（400MHz） によると、15β/15αメチル生成物の比率は18/1だった。フラッシュクロマトグ ラフィー（80/20ヘキサン／イソプロパノール）による精製によって、低R_fの15 β誘導体（175mg，90%）を得た。δ_H（CDCl₃）0.90（s，3H），1.55（s，3H）， 2.43（m，2H），2.88（s，3H），3.21（dd，J=16Hz，J=5Hz），7.23-7.40（m，1 3H），7.53-7.55（m，2H）。実施例22 4,15α−ジメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（22） 4−アザ−4−メチル−15α−（トリス（フェニルチオ）メタン）−アンドロス タン−3,17−ジオン（20）（650mg，1.12mmol）を無水エタノール25ml中に溶解 した。W2 Raney Nickel（Aldrich）4gを無水エタノール（10×10ml）で完全に洗 浄し、反応混合物に加え、その生成物を25℃において水素（STP）下で18時間撹 拌した。反応混合物を濾過し、Raney Nickelをエタノールで洗浄し、約150mlの 濾液を得た。溶媒を減圧除去し、固体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ 80/20ジクロロメタン／アセトン）によって精製し、所期の生成物（22）を得た （300mg，84%）。δ_H（CDCl₃）0.89（s，3H），0.91（s，3H），1.15（d，J=6Hz ），1.70（dd，J=20Hz，J=8Hz），2.43（m，2H），2.70（dd，J=20Hz，J=8Hz） ，2.90（s，3H），3.03（dd，J=12Hz，J=3Hz）。質量スペクトル（M⁺=317）。実施例23 4,15α−ジメチル−17β−ヒドロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オ ン（23） δ_H（CDCl₃）0.65（t，J=9Hz，1H），0.76（s，3H），0.88（s，3H），1.02（ d，J=6Hz），2.40（q，J=5Hz，2H），2.90 （s，3H），2.98（dd，J=12Hz，J=3Hz），3.65（br，1H）。質量スペクトル（M⁺ =319）。実施例24 4,15α−ジメチル−17β−アリルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3− オン（24） δ_H（CDCl₃）0.65（t，J=9Hz，1H），0.80（s，3H），0.87（s，3H），1.00（ d，J=7Hz），2.40（q，J=5Hz，2H），2.90（s，3H），2.98（dd，J=12Hz，J=3Hz ），3.35（t，J=8Hz，1H），3.97（d，J=7Hz，2H），512（dd，J=12Hz，J=3Hz， 1H），5.25（dd，J=18Hz，J=3Hz，1H），5.8-5.9（m，1H）。質量スペクトル（M⁺ =359）。実施例25 4,15α−ジメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（25） δ_H（CDCl₃）0.57（t，J=10Hz，1H），0.72（s，3H），0.86（s，3H），1.02 （d，J=7Hz），2.40（q，J=5Hz，2H），2.89（s，3H），2.98（dd，J=12Hz，J=3 Hz）。質量スペクトル（M⁺=303）。実施例26 4,15α−ジメチル−17β−プロピルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3 −オン（26） δ_H（CDCl₃）0.65（t，J=9Hz，1H），0.78（s，3H），0.87（s，3H），1.01（ d，J=7Hz），2.40（q，J=5Hz，2H），2.90（s，3H），2.98（dd，J=12Hz，J=3Hz ），3.35（m，2H），4.3（m，1H）。質量スペクトル（M⁺=361）。実施例27 4,15β−ジメチル−17β−プロピルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3 −オン（27） δ_H（CDCl₃）0.889（s，3H），0.893（s，3H），0.98（d，J=7Hz），2.43（q ，J=5Hz，2H），2.91（s，3H），3.25（m，1H），3.35（m，2H）。質量スペクト ル（M⁺=361）。実施例28 4−メチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（28） δ_H（CDCl₃）0.85（s，3H），0.89（s，3H），2.92（s，3H），3.85-4.0（m， 2H），4.05-4.15（m，1H），4.20-4.25（m，1H），4.50-4.60（dd，J₁=10.5，J₂ =4.5Hz）。実施例29 4−メチル−16α−ブロモ−17−（3−ジオキソラン）−4−アザ−5α−アンドロ スタン−3−オン（29） δ_H（CDCl₃）0.85（s，3H），0.86（s，3H），2.89（s，3H）。実施例30 4−メチル−17−（1,3−ジオキソラン）−4−アザ−5α−アンドロスタン−15− エン−3−オン（30） （J．Chem．Soc．Perkin Trans．1 1988，2161も参照されたい。この論文は本 明細書に引例として組み入れられる。）上記化合物（29）16.76g（39.3mmol）と 、カリウム第三ブトキシド9.26g（82.5mmol）と、DMSO 200mlとを混ぜて、凝縮 器付きのフラスコ中で50℃で２時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂と飽和NaClとで希 釈し、水性相をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で脱水 し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をエチルエーテルを用いてCH₂Cl₂から結晶 させ、白色の固体9.18gを得た。母液を、15%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤として使 用して40×350mmシリカカラム上でMPLCによって精製した。上記カラムから白色 の固体2.29gを回収した。収率＝84%。実施例31 4−メチル−4−アザ−5α−アンドロスト−15−エン−3,17−ジオン（31） （J．Chem．Soc．Perkin Trans．1 1988，2161も参照されたい。この論文は本 明細書に引例として組み入れられる。）25℃のアセトン500ml中に上記化合物（3 0）11.07g（32.0mmol）を含む溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物1.22g（6 .4mmol）を加え、H₂O 50mlを加えた。この混合物を25℃で４時間撹拌し、アセト ンを真空で蒸発させた。得られた溶液を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで希釈し、水性層 をCH₂Cl₂で抽出した。有機層をK₂CO₃上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。エ チルエーテルを用いてCH₂Cl₂から固体を結晶させ、低R_f不純物で汚染された生成 物を得、この生成物をCH₂Cl₂中に溶解し、15%アセトン／CH₂Cl₂（8.0L）を溶離 剤として使用して40×700mmシリカカラム上でMPLCによって再精製した。白色の 固体8.63gを上記カラムから回収した。収率＝89%。実施例32 4,15β−ジメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（32） （J．Chem．Soc．Perkin Trans．1 1981，1994も参照されたい。この論文は本 明細書に引例として組み入れられる。）N₂下の０℃のTHF 5ml中にヨウ化銅（I） 628mg（3.3mmol）を含む溶液に、撹拌しながらメチルリチウム（エーテル中に1. 4M）4.7ml（6.6mmol）を滴状に加えた。この溶液を15分間撹拌し、THF 2ml中に 上記化合物（31）200mg（0.66mmol）を含む溶液を滴状に加えた。撹拌を０℃で ２時間、25℃で一晩続けた。反応混合物を撹拌しながら飽和NH₄Cl中に注入し、E tOAcで希釈し、有機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出し、有機層と合わせ 、飽和NH₄Clと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。 得られた固体を、15%アセトン／CH₂Cl₂（1.0L）を溶離剤として使用して21×300 mmシリカカラム上でMPLCによって精製した。白色の固体150mgを上記カラムから 回収した。収率＝72%。実施例33 4−メチル−15β−エチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（33 ） （Tet．Lett．1982，23（37），3755、及び、J．Med．Chem．1971，14（3）， 194も参照されたい。これらの論文は本明細書に 引例として組み入れられる。）リチウム分散液（鉱油中に25%）220mg（7.91mmol ）を、ヘキサンで洗浄し、N₂雰囲気下に維持した。これにTHF 10mlを加え、スラ リーを−20℃に冷却した。これに、撹拌しながらエチルブロミド0.295ml（3.95m mol）を滴状に加えた。別のフラスコ内において、シアン化銅（I）177mg（1.98m mol）をトルエンと共に共沸脱水し、N₂下に維持した。THF 2mlを上記CuCNに加え 、スラリーを−40℃に冷却した。このスラリーに−40℃のエチルリチウム溶液を カニューレで加え、反応物を３時間撹拌した。これに、−40℃のTHF 3ml中に上 記化合物（31）100mg（0.33mmol）を含む溶液を加え、３時間撹拌を続けた。飽 和NH₄Clをゆっくりと加えて反応を停止し、EtOAcで希釈し、有機層を分離させた 。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、飽和NH₄ClとH₂Oと飽和NaClとで 洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を、15%アセト ン／CH₂Cl₂（1.0L）を溶離剤として使用して21×300mmシリカカラム上でのMPLC によって精製した。白色の固体27mgを上記カラムから回収した。収率＝25%。実施例34及び実施例35 4−メチル−15（α及びβ）−イソプロピル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3 ,17−ジオン（34及び35） （J．Org．Chem．1990，55（12），3954も参照されたい。この論文は本明細書 に引例として組み入れられる。）N₂下の−78℃のTHF 1ml中に臭化銅（I）ジメチ ルスルフィド錯体135mg（0.66mmol）を含む溶液に、イソプロピルマグネシウム クロリド（THF中に2.0M）0.660ml（1.32mmol）を加えた。このスラリーを30分間 撹拌し、THF 1ml中に上記化合物（31）100mg（0.33mmol）を含む溶液を加え、− 78℃で６時間撹拌を続けた。反応を飽和NH₄Cl 5mlで停止し、EtOAcで希釈し、有 機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で脱 水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を、15%アセトン／CH₂Cl₂（1.0L） を溶離剤として使用して21×300mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。 粘着性の白色の固体30mgを上記カラムから回収した。この材料のNMRと質量スペ クトルは、この材料がC₁₅における異性体の混合物であることを示した。この材 料を更にCH₂Cl₂に溶かし、15%イソプロパノール／ヘキサンで2.9ml/分で溶離し7 .8×300 mm Waters Porosilカラムを２回通すHPLCによって精製した。上記カラムから各 々の異性体を約10mgずつ回収した。収率＝18%。実施例36 4−メチル−15β−メチル−17β−ヒドロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン −3−オン（36） ０℃のエタノール2ml中に上記化合物（32）150mg（0.47mmol）を含む撹拌溶液 に、水素化ホウ素ナトリウム36mg（0.94mmol）を加えた。０℃で４時間撹拌を続 け、反応混合物をH₂O 100ml中に注入し、撹拌した。沈殿物が生じ、濾過によっ て捕集し、H₂Oで洗浄し、高真空下で乾燥させた。白色の固体89mgを回収した。 収率＝59%。実施例37 4−メチル−15β−エチル−17β−ヒドロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン −3−オン（37） ０℃のエタノール1ml中に上記化合物（33）24mg（0.07mmol）を含む撹拌溶液 に、水素化ホウ素ナトリウム6mg（0.14mmol）を加えた。０℃で６時間撹拌を続 け、反応混合物をH₂O 1ml中に注入し、撹拌した。エタノールを真空蒸発さ せ、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、 高真空下で濃縮した。白色の固体15mgを回収した。収率＝64%。実施例38 4,15β−ジメチル−17−トリフルオロメタンスルホニルオキシエステル−4−ア ザ−5α−アンドロスタン−16−エン−3−オン（38） （Tet．Lett．1983，24（10），979も参照されたい。この論文は本明細書に引 例として組み入れられる。）ヘキサメチルジシリザン1.69ml（8.03mmol）をTHF 10ml中に溶解し、０℃に冷却した。N₂雰囲気下で、ブチルリチウム（ヘキサン中 に2.5M）2.78ml（6.96mmol）を加え、生じた沈殿物を希釈するために別のTHF 30 mlを加えた。このスラリーを15分間撹拌し、THF 10ml中に上記化合物（32）1.70 g，（5.35mmol）を含む溶液をこのスラリーに加えた。これを０℃で30分撹拌し 、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド2.87g（8.03mmol）を一回で加 えた。冷却浴を除き、混合物を撹拌した。２時間後に、反応混合物をEtOAcと飽 和NH₄Clとで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO₃ と H₂Oと飽和NaClとで洗浄し、Na₂SO₄上で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得ら れた油を、10%アセトン／CH₂Cl₂で溶離することによって40×350mmシリカカラム 上でのMPLCで精製した。白色の固体1.54gを上記カラムから回収した。収率＝64% 。実施例39 4,15β−ジメチル−17β−第三オキシカルボニルアミノ−4−アザ−5a−アンド ロスタン（39） 上記化合物（36）40mg（0.13mmol）とCH₂Cl₂ 1mlと第三ブチルイソシネナート 0.057ml（0.50mmol）と1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン（D BU）75μl（0.50mmol）とを合わせ、25℃で７日間撹拌した。その後で、粗反応 混合物を21×300mmシリカカラムに直接塗布し、15%アセトン／CH₂Cl₂で溶離する MPLCで精製した。カラムから回収した白色の固体のNMRと質量スペクトルは、所 期の生成物であることを示した。実施例40 4,15β−ジメチル−17β−（第三ブチル−カルボニルオキシ）−4−アザ−5α− アンドロスタン−3−オン（40） 上記化合物（36）40mg（0.13mmol）とCH₂Cl₂ 1mlとトリメチルアセチルクロリ ド0.062ml（0.50mmol）とピリジン40μl（0.50mmol）とN,N−ジメチルアミノピ リジンの数個の結晶とを合わせ、25℃で１日間撹拌した。粗反応混合物を21×30 0mmシリカカラムに直接塗布し、5%アセトン／CH₂Cl₂（1.0L）、その後15%アセト ン／CH₂Cl₂（0.5L）で溶離することによってMPLCで精製した。カラムから回収し た白色の固体のNMRと質量スペクトルは、所期の生成物であることを示した。実施例41 4,15β−ジメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（41） 上記（38）45mgをEtOAc 1ml中に溶解した。これに酸化白金5mgと水素気体とを バルーン貯槽から加えた。この混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によって 取り除き、溶媒を真空除去した。得られた油を、10%アセトン／CH₂Cl₂で溶離す ることによって21×300mmシリカカラム上でのMPLCで精製した。カラムから回収 した白色の固体のNMRと質量スペクトルは、所期の生成物であることを示した。実施例42 4,15β,17−トリメチル−4−アザ−5α−アンドロスト−16−エン−3−オン（42 ） （J．Org．Chem．1990，55（3），964も参照されたい。この論文は本明細書に 引例として組み入れられる。）N₂下の０℃のTHF 15ml中にヨウ化銅（I）2.20g（ 11.5mmol）を含む溶液に、メチルリチウム（エーテル中に1.4M）16.5ml（23.1mm ol）を加えた。これを15分間撹拌し、THF 6ml中に上記化合物（31）700mg（2.31 mmol）を含む溶液を滴状に加えた。０℃で２時間、25℃で一晩撹拌した。反応物 を０℃に再冷却し、THF 5ml中にN−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミ ド907mg（2.54mmol）を含む溶液を１回で加えた。冷却浴を除き、反応物を25℃ で１時間撹拌した。飽和NH₄Cl 50mlをゆっくりと加えることによって反応を停止 し、EtOAcで希釈し、有機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層 を合わせ、飽和NH₄ClとH₂Oと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、 真空濃縮した。得られた油を、15%アセトン／CH₂Cl₂（3.5L）を溶離剤として使 用して40×350mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。白色の固体510mgを カラムから回収した。収率＝70%。実施例43 4，15β，17β−トリメチル−4−アザ−5−アンドロスタン−3−オン（43） 上記化合物（42）50mgをEtOAc 1ml中に溶解した。これに酸化白金5mgとバルー ンからの水素気体を加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によって除 き、溶媒を真空除去した。得られた油を、10%アセトン／CH₂Cl₂で溶離すること によって21×300mmシリカカラム上でのMPLCで精製した。カラムから回収した白 色の固体のNMRと質量スペクトルは、所期の生成物であることを示した。実施例44 4,15β−ジメチル−20−イン−21−イソペンチル−４−アザ−5α−プレグン−1 6−エン−３−オン（44） （Synlett．1991，409も参照されたい。この論文は本明細書に引例として組み 入れられる。）上記化合物（38）110mg（0.24mmol）とジイソプロピルアミン1ml とヨウ化銅（I）2mgとビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）アセ テート10mgと5−メチル−1−ヘキシン39μl（0.29mmol）とDMF 2mlとを、火炎乾 燥したフラスコ内で25℃で合わ せ、窒素下25℃で16時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、濾過して触媒を除 いた。濾液を飽和NaHCO₃とH₂Oと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し 、真空濃縮した。得られた油を、10%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤として使用して2 1×300mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。黄色がかった油69mgをカラ ムから回収した。収率＝73%。実施例45 4,15β−ジメチル−16,20−ジエン−21−（メチルカルボキシレート）−4−アザ −5α−プレグナン−3−オン（45） （Synthesis．1986，320も参照されたい。この論文は本明細書に引例として組 み入れられる。）上記化合物（38）750mg（1.67mmol）とビス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（II）アセテート250mg（0.33mmol）と酢酸カリウム522mg （6.67mmol）とアクリル酸メチル601μl（6.67mmol）とDMF 5mlとを、凝縮器付 きのフラスコ内で合わせ、60℃で12時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、濾 過して触媒を除いた。濾液を飽和NaHCO₃とH₂Oと飽和NaClとで洗浄し、MgSO₄上で 脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、15%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤 として使用して40×350mmシリカカラ ム上でのMPLCによって精製した。赤みを帯びた固体665mgをカラムから回収した 。この生成物には相当量の劣化触媒が含まれることをNMRが示したが、そのまま 使用し、ジエンの還元の後に再び再精製した。実施例46 4,15β−ジメチル−21−イソペンチル−4−アザ−5α−プレグナン−3−オン（4 6） 上記化合物（44）69mgをEtOAc 2mlとMeOH 0.5mlとの中に溶解した。これに酸 化白金10mgとバルーンからの水素気体を加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触 媒を濾過によって除き、溶媒を真空蒸発させた。濾過から回収したワックス状の 固体のNMRと質量スペクトルは、所期の生成物であることを示した。実施例47 4，15β−ジメチル−21−（メチルカルボキシレート）−4−アザ−5α−プレグ ナン−3−オン（47） 上記化合物（45）665mgをEtOAc 10ml中に溶解した。これに酸化白金60mgとバ ルーンからの水素気体とを加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によ って除き、溶媒を真空 蒸発させた。得られた油を、15%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤として使用して40×3 50mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。白色の固体360mgをカラムから 回収した。実施例48 4−メチル−15β−シアノ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（48 ） （J．0rg．Chem．1964，29，64も参照されたい。この論文は本明細書に引例と して組み入れられる。）THF 4ml中に上記化合物（31）125mg（0.41mmol）を含む 溶液に、シアン化カリウム268mgを加え、その後で、KCNの可溶化を促進するため にH₂O ３滴を加えた。混合物を25℃で２時間、60℃で３時間撹拌した。反応物を EtOAcとH₂Oとで希釈し、有機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出し、有機層 を合わせ、真空濃縮した。得られた油を、20%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤として 使用して21×300mmシリカカラム上でのMPLCによって精製した。白色の固体20mg をカラムから回収した。収率＝15%。実施例49 4−メチル−15β−シアノ−17β−ヒドロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン −3−オン（49） 上記化合物（48）18mg（0.05mmol）を０℃のEtOH 1ml中で撹拌し、ホウ水素化 ナトリウム4mg（0.11mmol）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌し、H₂OとEtOHと で希釈し、真空蒸発させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄ 上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、20→50%アセトン／CH₂Cl₂ 勾配を溶離剤として使用して21×100mmシリカカラム上でのMPLCによって精製し た。白色の固体10mgをカラムから回収した。収率＝61%。実施例50 4−メチル−15β−メトキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（5 0） （J．Org．Chem．1964，29，64も参照されたい。この論文は本明細書に引例と して組み入れられる。）上記化合物（31）100mg（0.33mmol）をMeOH 1ml中に溶 解した。これにナトリウムメトキシド21mg（0.40mmol）を加え、混合物を25℃で １時間撹拌した。反応物を飽和NaClとCH₂Cl₂とで希釈した。水性層をCH₂Cl₂で抽 出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた 油を、15%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤として使用して21×300mmシリカカラム上 でのMPLCによって精製した。白色の固体65mgをカラムから回収した。収率＝59% 。実施例51 4−メチル−15β−メトキシ−17β−ヒドロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタ ン−3−オン（51） 上記化合物（50）60mg（0.18mmol）を０℃のEtOH 1ml中で撹拌し、ホウ水素化 ナトリウム14mg（0.36mmol）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を H₂Oで希釈し、EtOHを真空蒸発させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合 わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、15→50%アセト ン／CH₂Cl₂勾配を溶離剤として使用して21×300mmシリカカラム上でのMPLCによ って精製した。白色の固体35mgをカラムから回収した。収率＝58%。実施例52 4−メチル−15β−メトキシ−17β−アリルオキシ−4−アザ−5α−アンドロス タン−3−オン（52） 上記化合物（51）30mg（0.09mmol）をDMF 0.5ml中に溶解し、０℃に冷却した 。この溶液を、ヘキサンで洗浄しN₂下に置いたDMF 0.5ml中に水素化カリウム（ 油中に35%）15mg（0.13 mmol）を含む溶液に加えた。これを０℃で30分間撹拌し、臭化アリル12μl（0.1 3mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、飽和NH₄Clを加えて停止した。溶液を EtOAcで希釈し、有機層を分離させた。水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合 わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、10%アセトン／ CH₂Cl₂を溶離剤として使用して20×100mmシリカカラム上でのMPLCによって精製 し、高真空下で乾燥した。白色の固体15mgをカラムから回収した。収率＝44%実施例53 4−メチル−15β−メトキシ−17β−プロピルオキシ−4−アザ−5α−アンドロ スタン−3−オン（53） 上記化合物（52）12mgをMeOH 1ml中に溶解した。これに炭素担持10%パラジウ ム2mgとバルーンからの水素気体を加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を 濾過によって除き、溶媒を真空蒸発させた。得られた油を、5%イソプロパノール ／ヘキサンで2.9ml/分で溶離することによって、7.8×300mm WatersμPorisilカ ラム上でのHPLCによって精製した。無色の油7mgをカラムから回収した。収率＝5 8%。実施例54 4,15β−ジメチル−17β−アミノ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（5 4） 化合物（32）150mg（0.47mmol）とEtOH 5mlと酢酸ナトリウム116mg（1.42mmol ）とヒドロキシルアミン塩酸塩98mg（1.452mmol）とを合わせ、80℃で６時間撹 拌した。混合物を室温に冷やし、水で希釈した。沈殿物を濾過によって捕集し、 水で洗浄して風乾した。4−メチル−15β−メチル−17−オキシム−4−アザ−5 α−アンドロスタン−3−オン（65）120mgをベージュ色の固体として得た。収率 ＝77%。 4−メチル−15β−メチル−17−オキシム−4−アザ−5α−アンドロスタン−3 −オン120mgをEtOH 2ml中に溶解した。これに酸化白金10mgと酢酸0.5mlとバルー ンからの水素気体とを加えた。混合物を25℃で一晩撹拌し、触媒を濾過によって 除き、溶媒を真空蒸発させた。得られた油を、CH₂Cl₂中0%→10%（10%水酸化アン モニウム／MeOH）勾配で溶離することによって、21×300mmシリカカラム上でのM PLCによって精製した。白色の固体115mgをカラムから回収した。収率＝99%。実施例55 4,15β−ジメチル−17β−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−4−アザ−5 α−アンドロスタン−3−オン（55） 上記（54）50mg（0.16mmol）とCH₂Cl₂ 1ml とトリメチルアセチルクロリド39 μl（0.31mmol）とピリジン25μl（0.31mmol）とを合わせ、25℃で６時間撹拌し た。粗反応混合物に数滴のMeOHを加えて沈殿物を溶解し、混合物を21×300mmシ リカカラムに直接塗布し、15→50%アセトン／CH₂Cl₂勾配を溶離剤として使用し てMPLCによって精製した。白色の固体51mgをカラムから回収した。収率＝79%。実施例56 4,15β−ジメチル−17β−イソペンチルアミド−4−アザ−5α−アンドロスタン （56） 上記化合物（54）50mg（0.16mmol）と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物42mg（0.31mmol）と4−メチル吉草酸39μlとTHF 1mlとを合わせ、25℃で30分 間撹拌した。これに1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイ ミド塩酸塩60mg（0.31mmol）を加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物をEt OAcと飽和NaHCO₃とで希釈し、水性層を EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。 得られた油を、25%アセトン／CH₂Cl₂を溶離剤として使用して21×300mmシリカカ ラム上でのMPLCによって精製した。白色の固体50mgをカラムから回収した。収率 ＝75%。実施例57 4−アザ−16α−ブロモ−4,7β−ジメチル−17−（エチレンジオキシ）−5α− アンドロスタン−3−オン（57） 出発材料の調製 出発材料である4−アザ−4,7β−ジメチル−5α−アンドロスタン−3,17−ジ オンの調製は次の通りである。付加的な情報は、1992年5月20日付で出願された 米国特許出願07/886,537（出願中）から得られ、この出願の開示内容は本明細書 に引例として組み入れる。3−アセトキシ−アンドロスト−5−エン−17−オールの合成 −10℃のEtOH 3ml中に3−アセトキシ−アンドロスト−5−エン−17−オン100m l（0.303mmol）を含む溶液に、撹拌しながらホウ水素化ナトリウム22.9mg（0.60 6mmol）を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、その混合物を水10mlで希釈し、 エタノール溶媒を真空下で除き、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水性Na₂ CO₃とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、粗標題化合物 を残渣として得た。プロトンNMRによって、指定の構造である旨を確認した。3−アセトキシ−アンドロスト−5−エン−17−オール，17−第三ブチル−ジメチ ル−シリルエーテルの合成 上記合成から得られたアンドロスタン−17−オール4.5g（13.55mmol）を23℃ のジメチルホルムアミド50ml中に含む溶液に、イミダゾール2.76g（40mmol）を 加え、第三ブチルジメチルシリルクロリド3.063g（20.32mmol）を加えた。反応 混合物を撹拌すると、固体が沈殿し始めた。追加のDMF 20mlを加え、混合物を更 に一晩撹拌した。混合物を水１リットル中に注入し、固体を濾過し、水で洗浄し た。固体を酢酸エチル中に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム 上で脱水し、濃縮して、標題化合物であるシリル保護17−オールを得た。プロト ンNMRによって、指定の構造である旨を確認した。3−アセトキシ−アンドロスト−5−エン−7−オン−17β−オール，17−第三ブ チル−ジメチルシリルエーテルの合成 上記合成から得られたTBMS保護17−オール5.6g（12.55 mmol）を23℃のアセトニトリル100ｍl中に含む溶液に、90%過酸化水素第三ブチ ル3.958g（43.92mmol）とクロムヘキサカルボニル138mgとを加えた。窒素下で混 合物を24時間還流させ、反応混合物を水1L中に注入し、固体を濾過し、残渣を水 500mlで洗浄し、塩化メチレン350ml中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、粗材料を得た。薄層クロマトグラフィー （シリカゲル上の3:1ヘキサン／酢酸エチル）によると、出発材料の残存を示し た。7%酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤としたシリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィーによって固体を精製し、標題化合物を得た。プロトンNMRによって、指 定の構造である旨を確認した。3,7−ジヒドロキシ−7−メチル−アンドロスト−5−エン−17β−オール，17−T BMSエーテルの合成 上記合成から得られた生成物440mg（0.956mmol）を０℃の無水テトラヒドロフ ラン中に含む溶液に、メチルマグネシウムクロリドを5−10分間滴状に加えた。 反応混合物を室温で24時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムの中に注入した。 THF溶媒を真空で除き、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブ ラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、粗材料を得た。プロトンNMRによって、標 題化合物の指定の構造である旨を確認し、更に精製することなしに次のステップ で使用した。7−メチル−アンドロスト−4,6−ジエン−3−オン−17β−オール，17−第三ブ チル−ジメチルシリルエーテルの合成 上記グリニャール生成物3.5g（7.142mmol）をトルエン50ml／シクロヘキサノ ン50ml中に溶解し、溶媒20mlを真空留出させた。これにアルミニウムイソプロポ キシド4.54gを加え、反応混合物を一晩15時間還流させた。混合物を冷却し、酢 酸エチルで希釈し、酒石酸カリウムナトリウムとブラインとで洗浄し、有機層を 真空濃縮し、残渣を水蒸気蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗 浄し、脱水し、5%EtOAc／ヘキサンを溶離剤としたシリカゲル上でのカラムクロ マトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。7β−メチル−アンドロスト−5−エン−3−オン−17β−オール，第三ブチル− ジメチルシリルエーテルの合成 アンモニア5.5mlとTHF 1mlとトルエン1mlとの中に上記合成による生成物370mg を含む溶液に、小片状の金属リチウム50mgを加えた。その青色の溶液を２時間撹 拌した後に、 THF 2ml中に1,2−ジブロモメタンを含む溶液を加えた。溶液を−78℃で10分間撹 拌した後に、塩化アンモニウム250mgを加え、混合物を10分間撹拌した。過剰の アンモニアを窒素流の下での蒸発によって除いた。反応混合物をブラインで希釈 し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、粗 材料を得、この材料をそのまま次の合成で使用した。7β−メチル−アンドロスト−4−エン−3−オン−17β−オール，第三ブチル− ジメチルシリルエーテルの合成 THF 4ml中に上記合成による生成物432mgを含む溶液に、窒素下において撹拌し ながらDBU（1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデク−7−エン）150μlを加えた 。混合物を1.5時間還流させ、その後冷却し、NH₄Cl溶液で希釈した。溶媒THFを 真空除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し 、減圧濃縮して、粗材料を得た。標題の生成物を、10%EtOAc/ヘキサンを溶離剤 としてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。17β−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−7β−メチル−5−オキソ−α−ノ ル−3,5−セコアンドロスタン−3−酸の合成 80℃の第三ブチルアルコール15ml中に上記合成による生成物884mgを含む溶液 に、水1.5ml中の炭酸ナトリウム248mgを加え、水8ml中に過ヨウ素酸ナトリウム2 .273gと過マンガン酸カリウム16.8mgとを含む混合物を15−20分間かけて滴状に 加えた。反応混合物を２時間80℃に加熱し、その後冷却し、濾過し、残渣を水で 洗浄し、抽出物を真空濃縮した。水性HClで抽出物を酸性化し、酢酸エチルで抽 出し、有機層を水性NaHSO₃とブラインとで洗浄し、脱水し、濃縮して粗生成物を 得た。プロトンNMRによって、指定の構造である旨を確認した。4,7β−ジメチル−4−アザ−アンドロスト−5−エン−3−オン−17β−オール， 第三ブチルジメチルシリルエーテルの合成 エチレングリコール5ml中に上記合成による生成物840mgを含む溶液に、酢酸ナ トリウム1.5gとメチルアミン塩酸塩737mgとを加えた。反応混合物を180℃で４時 間撹拌した後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、濃 縮して粗生成物を得た。プロトンNMRによって、指定の構造である旨を確認した 。4,7β−ジメチル−4−アザ−アンドロスト−5−エン−3−オン−17β−オールの 合成 ０℃のアセトニトリル20ml中に上記合成による生成物700mgを含む溶液に、水 性HF 500μlを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、上記HFを水性炭酸ナトリウ ムで中和し、水で希釈し、真空でアセトニトリルを除き、残渣を酢酸エチルで抽 出した。有機層を脱水し、濃縮し、粗標題化合物を得、3:1クロロホルム／アセ トンを使用したシリカゲル上での分取クロマトグラフィーによって更に精製した 。4,7β−ジメチル−4−アザ−アンドロスタン−3−オン−17β−オールの合成 酢酸10ml中に上記合成による生成物350mgを含む溶液に、酸化白金100mgを加え 、得られた混合物を排気し、水素で換気した。反応物を40Psig水素圧下で室温で 一晩振とうした。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、有機層 を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水性NaHCO₃とブラインとで洗浄し、脱 水し、濃縮し、標題化合物を得た。質量スペクトル：320（M+1）。4−アザ−4,7β−ジメチル−5α−アンドロスタン−3,17−ジオンの合成 上記合成による生成物1.013g（3.176mmol）を塩化メチレン6mlと共に乾燥した フラスコに入れた。粉末化4Å分子ふるい 1.6gとN−メチルモルホリン−N−オ キシド（NMO）0.558g（4.76mmol）とを加え、テトラプロピルアンモニウムペル ルタネート（TPAP）55mg（0.159mmol）を加えた。反応物を２時間撹拌し、酢酸 エチル150mlで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗生成物を得、この生成 物をEtOAcから再結晶させて純粋な生成物を得た。mp 135-138℃。 C₂₀H₃₁NO₂に関する計算値、mw= 317.48 計算値： C，75.67；H，9.84；N，4.41 実測値： C，75.16；H，10.22；N，4.13 質量スペクトル 318（M+1） 1:1エチレングリコール−1,4−ジオキサン（10ml）中に上記合成による4−ア ザ−4,7β−ジメチル−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン生成物（1.0g，3.15 mmol）を含む溶液に、臭化銅（II）（3.5g，15.7mmol）を加えた。暗赤色の反応 混合物を窒素下80℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、 混合物を多量の塩化メチレンで希釈し、水（2×）で洗浄し、飽和水性塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させ、高真空下 で乾燥させ、所期の生成物を概ね定量的収率で得た。この材料を更に精製するこ となしに後続の変換に使用した。実施例58 4,7β−ジメチル−17−（エチレンジオキシ）−4−アザ−5α−アンドロスタン −15−エン−3−オン（58） メチルスルホキシド（25ml）中に16α−ブロモ−4,7β−ジメチル−17−（エ チレンジオキシ）−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（1.20g，2.72mmol ）を含む溶液に、カリウム第三ブトキシド（0.79g，7.04mmol）を加えた。直ぐ に赤色に変わった反応物を、窒素雰囲気下50℃で２時間撹拌した。混合物を室温 に冷やし、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗生成物を、15%アセトン／塩化 メチレンを溶離剤としてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製 した。収量＝400mg（41%）。実施例59 4,7β−ジメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−15−エン−3,17−ジオン（5 9） アセトン（35ml）中に4,7β−ジメチル−17−（エチレンジオキシ）−4−アザ −5α−アンドロスタン−15−エン−3−オン（0.35g，0.97mmol）を含む溶液を 、飽和水性酒石酸（7ml）と共に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩 化メチレンと水との間で分配し、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を35%アセト ン／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによ って精製した。収量＝133mg（43%）。実施例60 4,7β,15−トリメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3,17−ジオン（60） ０℃に冷却したジエチルエーテル（2.7ml）中にヨウ化銅（I）（325mg，1.71m mol）を含む混合物に、窒素雰囲気下で撹拌しながらメチルリチウム（ジエチル エーテル中の1.4M溶液）（2.5ml，3.5mmol）を加えた。０℃で30分間撹拌した後 、テト ラヒドロフラン（1.1ml）中に4,7β−ジメチル−4−アザ−5α−アンドロスタン −15−エン−3,17−ジオン（131mg，0.42mmol）を含む溶液を、注射器で滴状に 加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入 して停止した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽 和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗 生成物を、2%メタノール／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリカゲルク ロマトグラフィーによって精製した。収量は56.3mg（41%）だった。この生成物 の400MHz NMRスペクトルは、15−位における約1:1ジアステレオ異性体混合物を 示した。この混合物を、次のステップで説明するようにホウ水素化ナトリウムで 処理した。実施例61及び62 4,7β,15−トリメチル−17β−ヒドロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3 −オン（61,62） 上記変換から得られた混合物（56mg，0.17mmol）をメタノール（3ml）中に溶 解し、氷浴中で冷却し、２時間氷温においてホウ水素化ナトリウム（20mg，0.53 mmol）で処理した。混合物を濃縮し、塩化メチレンと水との間で分配した。水性 層を 塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。15−位における1:1ジアス テレオ異性体混合物を、移動層としてイソプロパノール／ヘキサン勾配（60分間 かけて5→10%）を用いて溶離しながら7.8×300mm WatersμPorisilカラム上での HPLCによって分割した。 （1）高移動性異性体Aの収量＝16.2mg（29%）、（2）低移動性異性体Bの収量＝2 2mg（39%）。実施例63 4,7β,15−トリメチル−17β−アリルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン− 3−オン（異性体α）（63）。 N,N−ジメチルホルムアミド（0.5ml）中に4,7β,15−トリメチル−17β−ヒド ロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（上記変換から得られた異性 体A）（13mg，0.039mmol）を含む溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中80%分散液 ）（8mg，0.27mmol）を加えた。この混合物を室温で15分撹拌し、臭化アリル（5 0μl，0.58mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。生成 物 を、1→2%メタノール／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーによって精製した。収量＝10mg（47%）。実施例64 4,7β,15−トリメチル−17β−アリルオキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン− 3−オン（異性体β）（64） N,N−ジメチルホルムアミド（0.5ml）中に4,7β,15−トリメチル−17β−ヒド ロキシ−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン（上記変換から得られた異性 体B）（19mg，0.057mmol）を含む溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中80%分散液 ）（8mg，0.27mmol）を加えた。この混合物を室温で15分撹拌し、臭化アリル（5 0ml，0.58mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル で希釈し、水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。生成物を、1 →2%メタノール／塩化メチレンを溶離剤としてフラッシュシリカゲルクロマトグ ラフィーによって精製した。収量＝11mg（52%）。 上記で例示した各化合物に関する¹H NMRデータと質量スペクトルを、次の表に 示す。NMRは、CDCl₃中で400MHzにおいて行った。表に示す位置は、次の一般構造 式に基づくものである。 実施例６５ 生物アッセイ ヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製 フリーザーミルを使用してヒト組織サンプルを微粉砕し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌ ｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して０．２５Ｍスクロースを含有する４０ｍ Ｍリン酸カリウム（ｐＨ６．５）、５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリ ウム、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴ Ｔ）中でホモジナイズした。１，５００×ｇで１５分間ホモジネートを遠心分離 することにより粗核ペレットを調製した。粗核ペレットを２回洗浄し、緩衝液２ 容量に再懸濁した。再懸濁したペレットにグリセロールを最終濃度２０％まで加 えた。酵素懸濁液を−８０℃でアリコートに分割して凍結した。前立腺及び頭皮 レダクターゼをこれらの条件下で保存した処、少なくとも４カ月間安定であった 。５α−レダクターゼアッセイ ５α−レダクターゼタイプ１の反応混合物は最終容量１００μｌ中に４０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ６．５）、５μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭ ジチオトレイ トール及び５００μＭ ＮＡＤＰＨを含有していた。５α−レダクターゼタイプ ２の反応混合物は最終容量１００μｌ中に４０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ５ ．５）、０．３μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトール 及び５００μＭ ＮＡＤＰＨを含有していた。典型的には、前立腺ホモジネート ５０〜１００μｇ又は頭皮ホモジネート７５〜２００μｇを加えることによりア ッセイを開始し、３７℃でインキュベートした。１０〜５０分後、ＤＨＴ及びＴ 各１０μｇを含有する７０%シクロヘキサン：３０%酢酸エチルの混合物２５０μ ｌで抽出することにより反応を停止した。水層と有機層をエッペンドルフマイク ロ遠心機で１４，０００ｒｐｍで遠心分離することにより分離した。有機層を順 相ＨＰＬＣ（７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチル１ｍｌ／ｍｉｎ中で平衡 化した１０ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｒｔｉｓｉｌ ５シリカカラム；保持時 間ＤＨＴ６．８〜７．２分；アンドロスタンジオール７．６〜８．０分；Ｔ９． １〜９．７分）にかけた。ＨＰＬＣシステムはＨｉｔａｃｈｉ Ｍｏｄｅｌ ６ ５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｏｄｅｌ ７５７可変ＵＶデテクター 及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ａ１２０放射能アナライザーを備える Ｗａｔｅｒｓ Ｍｏｄｅｌ ６８０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍから構成 した。ＨＰＬＣ溶離液をＦｌｏ Ｓｃｉｎｔ １（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）１容 量と混合することにより放射能流量検出器を使用してＴからＤＨＴへの変換をモ ニターした。記載の条件下でＤＨＴの生成は少なくとも２５分間線形であった。 ヒト前立腺及び頭皮調製物で観察されたステロイドは、Ｔ、ＤＨＴ及びアンドロ スタンジオールのみであった。阻害試験 化合物を１００％エタノールに溶解した。ＩＣ₅₀値は酵素活性を対照の５０％ まで低下させるために必要な阻害剤の濃度を表す。阻害剤濃度を０．１〜１００ ０ｎＭとする６点滴定を使用してＩＣ₅₀値を決定した。 ５α−レダクターゼタイプ１又は２阻害剤としての本発明の化合物は、上記ア ッセイで夫々５α−レダクターゼタイプ１又は２アイソザイムの阻害を示す化合 物、即ち約１０００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有する化合物である。 上記アッセイで本発明の代表的な化合物の５α−レダクターゼタイプ１又は２ 阻害を試験した。５α−レダクター ゼタイプ１の阻害では、被験化合物は約５００ｎＭ以下のＩＣ₅₀値を有する。こ れらの結果から明らかなように、本発明の化合物はアンドロゲン過剰症の治療に 有用である。 実施例６６ １５β−メチル−１７β−フェニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ ン（６７） 還流トルエン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭酸ナ トリウム、塩化リチウム、エタノールの存在下で標準Ｓｕｚｕｋｉカップリング 条件下で中間体３８をフェニルボロン酸と反応させる。フラッシュシリカゲルク ロマトグラフィーにより所望の１５β−メチル−１７β−フェニル−４−アザ− ５α−アンドロスタン−３−オン−１６−エン（６６）を得た後、１０％炭素担 持パラジウムの存在下でメタノール中で水素化し、標記化合物を得る。Ｓｕｚｕ ｋｉカップリング条件については例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃ ｏｍｍｕｎ． ，（１９８１）ｖｏｌ．１１，ｐａｇｅ．５１３を参照されたい。 実施例６７ １５β−メチル−１７β−（２−チエニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン（６９） Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応でフェニルボロン酸の代わりにチオフェン−２ −ボロン酸を使用した以外は実施例６６と同様に操作して標記化合物を調製する 。標記化合物は中間体１６−エン誘導体６８の飽和後に得られる。 実施例６８ １５β−メチル−１７β−（ｔ−ブチルアミノカルボニルメチレンオキシ）−４ −アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン（７２） 図式１２に示すように、実施例３６の生成物を酢酸ロジウムの存在下でジアザ マロン酸ジベンジルと反応させ、中間体７０を得る。１０％炭素担持パラジウム の存在下でメタノール中で水添分解後、塩酸の存在下で熱ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）中で脱カルボキシル化し、１７β−（カルボキシメチレンオキシ）誘 導体７１を得る。７１を塩化チオニルでその酸塩化物に変換後、塩化メチレン／ テトラヒドロフラン中でｔ−ブチルアミンで処理し、シリカゲルクロマトグラフ ィー精製後に純粋な標記化合物を得る。 以上、特定の好適態様について本発明を説明及び例示したが、発明の趣旨及び 範囲から逸脱することなく種々の変更、変形及び置き換えが可能であることは当 業者に理解さ れよう。例えば、本発明の化合物の上記適応症のいずれかの治療を受ける哺乳動 物の応答の相異に応じて、上記好適用量以外の有効用量を適用することができる 。また、観察される特定の薬理的応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリ ヤーの有無並びに、使用する製剤型及び投与方法により異なり、予想される結果 のこのような相違は本発明の目的及び実施により予期されるものである。従って 、本発明は以下の請求の範囲のみにより規定され、このような請求の範囲は妥当 な範囲内で広く解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 エサー，クレイグ・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07718、ベルフオード、コンプトン・スト リート・46 (72)発明者 ハグマン，ウイリアム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、シヤカマク ソン・ドライブ・871 (72)発明者 コプカ，アイホー・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07041、ミルバーン、リツジウツド・ロー ド・884

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 点線ａ、ｂ及びｃは各々独立して単結合又は二重結合を表し、但しｂとｃは同時 に二重結合を表すことができず； Ｒ¹は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ²は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ³はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシル、シアノ、ヒド ロキシル及びトリフェニルチオ−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され； Ｒ⁴はケト、スピロジオキソラン及びオキシミノからなる群から選択される置換 基により一置換されるか又は、水素及びＲ⁵により二置換されており； Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、Ａｌｋ−Ｒ⁶、Ａｌｋ−Ｘ−Ａｌｋ−Ｒ⁶、Ｈｅｔ及 び置換されないか又は一もしくは二置換されたフェニルからなる群から選択され 、前記置換基はハロゲン、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシルから選 択され； Ｒ⁶は水素、ヒドロキシル、−ＣＯ−Ｒ⁷、−ＣＯＯ−Ｒ⁷、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁷、 −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷及びフェニルからなる群から選択され； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ピリジル及び置換されないか又は一もしくは二置換 されたフェニルからなる群から選択され、前記置換基はハロゲン、Ｃ_1-5アルコ キシル、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル及びＣ_1-5アル キルアミノカルボニルからなる群から選択され； ＸはＯ又はＮＨであり； ＡｌｋはＣ_0-10アルキル又はＣ_2-10アルケニルであり、但しＣが０であるときに はＡｌｋ部分は存在せず； Ｈｅｔはピリジル、チオフェン、モルホリニル及びチアゾールからなる群から選 択される］ の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくエステル。 ２．構造式： ［式中、 点線ａは単結合又は二重結合を表し； Ｒ¹は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ²は水素及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され； Ｒ³はＣ_1-10アルコキシル、Ｃ_1-10アルキル及びシアノからなる群から選択され ； Ｒ⁴はＣ_2-10アルケニルオキシル、Ｃ_1-10アルコキシル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_{1-1 0} アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、カルボ ニル、ヒドロキシル及び−ＮＨＲ⁵からなる群から選択され； Ｒ⁵は水素及びＣ_1-10アルキルカルボニルからなる群から選択される］ を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステ ル。 ３．Ｒ¹が水素及びメチルから選択され、Ｒ²が水素及びメチルから選択され、Ｒ³ がＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシル及びシアノから選択される請求項２に記 載の化合物。 ４．４，１５β−ジメチル−１７β−プロピルオキシ−４−アザ−５α−アンド ロスタン−３−オン； １５β−エチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−メトキシ−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンド ロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−シアノ−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−３−オン； １５β−エチル−１７−ケト−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−メトキシ−１７β−アリルオキシ−４−アザ−５α−アン ドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−アミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３ −オン； ４，１５β−ジメチル−２１−イソペンチル−４−アザ−５α−プレグナン−３ −オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（４−メチル−ｎ−ペンタノイルアミノ）−４ −アザ−５α−アンドロスタン； ４−メチル−１５β−メトキシ−１７β−ｎ−プロピルオキシ−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）−４− アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−メチル−１５β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジ オン； ４，１５β，１７β−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン ； ４，１５β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン； ４−メチル−１５β−エチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−３−オン； ４−メチル−１５α−イソプロピル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１ ７−ジオン； ４−メチル−１５β−イソプロピル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１ ７−ジオン； ４−アザ−１５β−エチル−１７β−ｎ−プロピルオキシ−５α−アンドロスタ ン−３−オン； ４−アザ−１５β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン； ４，１５β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−アザ−１５β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３− オン； ４−メチル−１５β−メトキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７− ジオン； ４，１５β−ジメチル−１７β−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン； ４−アザ−１５β−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン； ４−メチル−１５β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジ オン； ４，７β，１５−トリメチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−３−オン； ４，７β，１５−トリメチル−１７β−アリルオキシ−４−アザ−５α−アンド ロスタン−３−オン； ４，７β，１５−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジ オン； ４−アザ−１５β−メチル−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３− オン；及び ４−アザ−１５β−エチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンからなる 群から選択される化合物。 ５．医薬的に許容可能なキャリヤーと治療的に有効な量の請求項１に記載の化合 物を含有する、痙瘡、アンドロゲン脱毛症、男性の部分禿頭症、女性多毛症、良 性前立腺過形成及び前立腺炎の治療、並びに前立腺癌の治療及び予防用医薬組成 物。 ６．治療的に有効な量の５α−レダクターゼタイプ２阻害剤を更に含有する請求 項５に記載の組成物。 ７．５α−レダクターゼタイプ２阻害剤がフィナステライド又は医薬的に許容可 能なその塩である請求項６に記載の組成物。 ８．局所投与に適しており、治療的に有効な量のカリウムチャネルオープナーを 更に含有する請求項５に記載の組成物。 ９．カリウムチャネルオープナーがミノキシジル又は医薬的に許容可能なその塩 である請求項８に記載の組成物。