JPH08507783A - 不安緩解剤としてのトリアジン化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 不安または不安障害を治療するために、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはその薬剤的にまたは獣医学的に許容される酸付加塩が使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 不安緩解剤としてのトリアジン化合物の使用 本発明は、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２， ４−トリアジンとその薬剤的におよび獣医学的に許容される酸付加塩の、治療へ の使用に関する。 ヨーロッパ特許出願第００２１１２１号は、中枢神経系の異常（例えば、精神 障害や神経障害）の治療に活性があり、抗けいれん剤（例えば、てんかんの治療 ）として特に有用な、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）− １，２，４−トリアジンを含む、トリアジン群を記載している。これらのトリア ジンは非抑制性であり、従ってフェノバルビトンのような抑制性抗けいれん剤と 比較して有利である。ヨーロッパ特許出願第０２４７８９２号は、３，５−ジア ミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオネ ート（その溶解性が優れているため、特に好適な塩）について記載している。 その機構研究において、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル ）−１，２，４−トリアジンは、電圧感受性ナトリウムチャネルの利用依存性ブ ロックを引き起こし（ラング（Ｌａｎｇ）ら、１９９３、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘ ｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、２６６、８２９；リーズ・ジーとリーチ・エム・ジェイ（ Ｌｅｅｓ，Ｇ．ａｎｄ Ｌｅａｃｈ，Ｍ．Ｊ．）、１９９３、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ ｓ．、６１２、１９０）、抗けいれん剤脳中濃度で興奮性アミノ酸（主にグルタ ミン酸）の放出を阻害することが証明されている（リーチ・エム・ジェイ（Ｌｅ ａｃｈ，Ｍ．Ｊ）ら、１９８６、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２７、４９０−４９７； ズー・エス・ジーとマギー・イー・ジー（Ｚｈｕ，Ｓ．Ｇ．ａｎｄ ＭｃＧｅe ，Ｅ．Ｇ．）、１９９０、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１１２、３４８−３ ５１）。グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系で重要な神経伝達物質として機 能し、抹消神経系においても特異的な作用を有していることが証明されている。 この化合物の公知の抗けいれん剤作用は、グルタミン酸塩放出の阻害剤として電 圧感受性ナトリウムチャネルに作用する能力が原因であるとされてい る。 不安は、広範囲の臨床症状に関速する症状である。従来不安の管理は鎮静性不 安緩解剤（その例としては、ジアゼパム（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１− メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）のような ベンゾジアゼピン類がある）による治療よりなる。しかしベンゾジアゼピン類の 臨床使用には、依存症と運動失調などの好ましくない副作用が伴う。従って、有 効な不安緩解剤である新しい薬剤に対するニーズが引き続き存在する。 驚くべきことに、不安の制御において３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジク ロロフェニル）−１，２，４−トリアジンやその塩が有効であることが、見いだ された。すなわち、本発明は、不安または不安障害の治療用薬剤の製造における 、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリア ジンまたはその薬剤的にまたは獣医学的に許容される酸付加塩の、治療への使用 を提供する。 ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリア ジンは、本明細書において以後化合物Ａと呼ぶ。化合物Ａおよびその塩をまとめ て本化合物と呼ぶ。本化合物は予防的および治療的に有効な投与量で非毒性であ る。これらは、依存症を引き起こさず、運動失調のような行動変化を引き起こさ ないという、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類に対して、重要な付加的利 点を有している（以下の実施例１と比較例を参照）。 化合物Ａの適切な酸付加塩には、有機酸と無機酸の両方と形成されるものがあ る。このような酸付加塩は、通常薬剤的におよび獣医学的に許容される。このよ うな塩の例には、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、 酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、オキザロ酢酸、およびイセチオン酸と形成される塩がある。イセチオン酸との 塩は特に良好な溶解性を有するため、好適である。 本化合物は、式（II）： の化合物を環化して、必要であれば、こうして得られた化合物Ａを薬剤的にまた は獣医学的に許容される酸付加塩に変換する工程により製造される。 環化は典型的には、強塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で、好ましく はＣ_1-4アルカノール（例えば、メタノールまたはエタノール）のようなアルカ ノール中で還流させて、式IIの化合物を加熱することにより行われる。この方法 は例えば、ヨーロッパ特許出願第００２１１２１号の実施例１に記載されている ように実施される。随時行われる次の工程の化合物Ａの酸付加塩への変換は、従 来法（例えば、周囲温度で適切な酸で処理）で行われる。イセチオン酸との塩は 、例えばヨーロッパ特許出願第０２４７８９２号（特に実施例３）に記載される ように製造される。 式IIの出発化合物は、米国特許第３６３７６８８号に記載される方法により製 造することができる。 不安障害（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）とは、「精神障害の診断およ び統計マニュアル」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒs）（改訂第３版、１ ９８７年。アメリカ精神病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）出版、米国ワシントンＤ．Ｃ．、２３５−２５３頁参 照）において、特徴的な症状として不安の症状と回避行動を有する精神状態があ ると定義されている。 「全身性不安障害」（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒ ｄｅr）とは、基本的な特徴が、６ヶ月またはそれ異常の期間に約２回以上の生 活環境に対する、非現実的なまたは過度の不安と心配である状態である。この期 間の間患者は、何日も不安に悩まされる。患者は不安な時には、運動性緊張（ｍ ｏｔｏｒ ｔｅｎｓｉｏｎ）、自立性活動冗進、角醒およびスキャニング（ｓｃ ａｎｎｉｎｇ）の症状を示す。 「単純恐怖症」（ｓｉｍｐｌｅ ｐｈｏｂｉａ）とは、（後述のパニック障害 のように）パニック発作を有する不安や、社会状況の中における屈辱や当惑（こ れは社会恐怖症に属する）ではなく、周りの剌激に対して絶えず恐怖を有するこ とが基本的特徴である不安障害である。単純恐怖症は「特異的」恐怖症とも呼ば れ、ほとんどの場合、動物（例えば、犬、蛇、昆虫およびネズミ）が関与してい る。他の単純な恐怖症には、血液や組織傷害の目撃（血液−傷害恐怖症）、閉鎖 された空間（閉所恐怖症）、高所（高所恐怖症）または飛行機旅行に対する恐怖 がある。恐怖剌激に対して暴露されると、ほとんどいつも即時不安応答が発生す る。 「パニック障害」とは、（少なくとも４つの特徴的な関連する症状を有する、 強度の恐怖または不快感が断続して起きる）パニック発作が繰り返し起きること を特徴とする症状である。この発作は通常数分間（まれには、数時間）継続し、 予測できず、単純恐怖症とは異なりほとんどいつも不安を起こす状況への暴露の 直前または直後に起きる。この発作の「予測できない」ことは、この疾患の基本 的な特徴である。パニック発作は、通常強度の心配または不安が急に起きること により始まり、息切れ、めまい、失神、窒息、動悸、震戦、発汗、ふるえ、吐き 気、感覚麻痺、潮紅または寒気、胸痛などの身体症状を伴う。 パニック障害は、広場恐怖症を伴い、その重症の場合には事実上いえに閉じこ もってしまう。 不安はそれ自体不安障害の中心であるばかりでなく、他の精神障害や器質的臨 床症状も伴って起きる。 「脅迫障害」（ｏｂｓｓｅｓｉｖｅ ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅ ｒ）（ＯＣＤ、脅迫神経症とも呼ばれる）は、例えば主症状は、苦痛を引き起こ すのに十分な強さの脅迫観念が繰り返し起きて、時間がかかり、患者の正常な生 活または生活様式を大きく妨害する。不安はこの障害に伴う特徴であり、患者は 、例えば脅迫の原因を含む状態を嫌って避けるようになる。 このような精神障害のさらなる例は、「外傷後ストレス障害」（ｐｏｓｔ−ｔ ｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。この疾患の主要 な特徴的症状は、障害（すなわち、精神的に苦痛）事件を再体験し、その事件 の原因に関するものを避け、全身的な応答が麻痺し、覚醒増加がある。関連する 「事件」は、単純な死別、慢性の疾患、夫婦喧嘩などの通常の経験の範囲外であ る。例としては、自分自身、または子供、配偶者または他の親戚の生命への深刻 な脅迫、事故や暴力による他人の死や傷害の目撃がある。不安はこのような状態 に伴う通常症状である。 不安を伴う他の精神症状には、精神分裂症、気分障害および主要うつ性疾患（ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）がある。 最後に、不安症状を伴う器質的臨床症状には、パーキンソン病、多発性硬化症 および他の肉体的な不具を伴う疾患がある。 不安緩解剤候補を試験するのに適した不安の動物モデルとしては、ラットのフ ォーゲル葛藤（Ｖｏｇｅｌ ｃｏｎｆｌｉｃｔ）（水飲み懲罰）モデルがある（ フォーゲル・ジェイ・アール（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｒ．）ら、１９７１、Ｐｓｙｃ ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２１、１−７）。葛藤方法に基づく他の動物モデル のように、フォーゲル葛藤モデルでは、動物の欲望を懲罰により抑制することに より、ヒトの不安に例えられる葛藤状態を引き起こす。 不安緩解剤としての性質を有する薬剤を投与すると、懲罰により抑制された応 答を緩和するであろう。この特定のモデルでは、これは対照と比較して懲罰の間 の舐める（飲もうとする）回数が増加することにより現れる。 フォーゲル葛藤試験は過去約２０年の間に広く使用されるようになり、臨床的 に有効な不安緩解剤と良好な相関を有する、抗不安剤の選択的スクリーニング試 験であることがわかった。さらに、一連の精神活性の非不安緩解剤が、この試験 で擬陽性を与えることはなかった（フォーゲル・ジェイ・アール（Ｖｏｇｅｌ， Ｊ．Ｒ．）ら、前述；クック・エルとセピンウォール・ジェイ（Ｃｏｏｋ．Ｌ． ａｎｄ Ｓｅｐｉｎｗａｌｌ，Ｊ．）、１９７５；”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏ ｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ”中のベンゾジアゼ ピン類の効果と作用機構の行動解析、コスタ・イーとグリーンガード・ピー（Ｃ ｏｓｔａ，Ｅ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ，Ｐ．）編、ニューヨーク、ラーベ ンプレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ）、１−２８頁；マコウェン・ティー・ジェ イ（ＭｃＣｏｗｅｎ，Ｔ．Ｊ．）ら、１９８３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１８、２７７−２７９頁）。 以下の実施例１に示すように、本化合物は、フォーゲル葛藤モデルにおいて活 性である。従って本化合物は不安緩解剤である。すなわち、本発明は、治療的に 有効量の本化合物の１つを噛乳動物に投与することよりなる、哺乳動物の不安ま たは不安障害を治療する方法を与える。こうして不安は制御および／または緩和 される。従ってヒトまたは動物の症状は改善される。 本化合物は前述の不安障害、および精神起源または器質起源の臨床症状に伴う 状態として起きる不安を治療するのに有効である。従って、本化合物を使用して 治療される不安障害の例としては、全身性不安障害、単純恐怖症およびパニック 障害がある。本化合物はまた、脅迫障害、外傷後ストレス障害、精神分裂症、気 分障害、主要うつ性疾患などの精神症状、およびパーキンソン病や多発性効果症 などの器質性臨床症状に伴う不安の治療にも有用である。 本化合物は、予防的または治療的に有効な量で非毒性である。化合物Ａのマウ スにおける急性毒性（ＬＤ₅₀）は、２５０ｍｇ／ｋｇであり、ラットでは６４０ ｍｇ／ｋｇである。これらは、化合物Ａの投与１０日後に、動物の５０％が生存 している投与量レベルである。 本化合物は種々の経路や種々の剤型で投与され、経口、直腸、非経口（例えば 、皮下、筋肉内および静脈内）、硬膜外、鞘内、関節内、局所および口内投与を 含む。 本化合物は、上記の任意の剤型で、１日あたりｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ の投与量（例えば、５ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０ｍｇ／ｋ ｇから３０ｍｇ／ｋｇ）で投与される。経口投与の場合は、４０ｍｇ／ｋｇの投 与量が特に好ましい。ヒトの成人での投与量範囲は、年齢、体重、患者の状態お よび投与経路などの種々の要因により異なる。典型的な投与量は、１日あたり２ ０から３２００ｍｇ、典型的には１日あたり３５０から１４００ｍｇ、好ましく は１日あたり６００から１０７０ｍｇである。本化合物は作用の持続が長いため 、治療の最初の日に７０ｍｇから３２００ｍｇの投与量で、以後は低投与量の２ ０ｍｇから１６００ｍｇが好ましい場合もある（すべての投与量は基体の量とし て表してある）。 本発明はさらに、薬剤的にまたは獣医学的に許容される担体または希釈剤、お よび活性成分として本化合物の１つよりなる、組成物を与える。本組成物は、従 来法により製造され、薬剤的に許容される形で投与される。 経口投与の場合は、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を含有する微粉 末または顆粒が、頓服水、水またはシロップ中で、乾燥状態でカプセルまたは薬 袋中で、非水性懸濁物中（懸濁剤を含有していてもよい）で、または水またはシ ロップ中の懸濁液として提供される。好ましい場合または必要な場合は、香料、 保存剤、懸濁剤、増粘剤または乳化剤を含有してもよい。本発明に従って水性懸 濁液が調製される場合は、少なくとも１つのこのような媒体が存在する。 混合物として含有される他の化合物には、例えば医学的に不活性の成分であり 、錠剤またはカプセル用の乳糖、ブドウ糖、ショ糖、セルロース、デンプンまた はリン酸カルシウム、軟カプセル用のオリーブ油またはオレイン酸エチル、懸濁 液またはエマルジョン用の水または植物油などの固体または液体希釈剤；シリカ 、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび／ またはポリエチレングリコールのような潤滑剤；コロイド性粘土のようなゲル化 剤；トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような増粘剤；デンプン、 アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた はポリビニルピロリドンのような結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩 またはナトリウムデンプングリコレートのような分解剤；発泡剤混合物；色素； 甘味剤；レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸塩のような湿潤剤；およ び例えば、湿潤剤、保存剤、緩衝剤および抗酸化剤など（これらはこのような製 剤用の公知の添加物である）のような他の治療上許容される付属成分がある。 経口投与のための液体分散剤は、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液でもよ い。シロップは例えば、担体としてショ糖、またはショ糖にグリセロールおよび ／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを一緒に含有してもよい。糖 尿病患者のためのシロップは特に、グルコースに代謝されないかほんの少量のみ がグルコースに代謝される担体のみの製品（例えば、ソルビトール）を含有して もよい。懸濁物やエマルジョンは、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウ ム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニ ルアルコールのような担体を含有してもよい。 筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物とともに薬剤的に許容さ れる担体（例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコ ールのようなグリコール、および必要な場合には、螺量の塩酸リドカイン）を含 有してもよい。静脈内注射のための溶液は、例えば無菌水（これは一般的に「注 射用水」である）のような担体を含有してもよい。しかし好ましくは、これらは 無菌水、水溶液、等張生理食塩水のような形をとる。あるいは、本化合物はリポ ソーム内にカプセル化されてもよい。 本化合物はまた、他の添加剤無しで純粋な形で投与することもできる（この場 合、好適な投薬型はカプセル、薬袋または錠剤である）。 分別した単位で提供される錠剤や他の製剤は、本化合物の１つの１日量または その一部の適切な量を含有するのが便利である。例えば、投与単位は５ｍｇから ５００ｍｇを含有してもよいが、通常は１０ｍｇから２５０ｍｇの本化合物の１ つを含有する（基体として表されている）。 本発明を以下の実施例で例示する。 添付の図面において、図１は、実施例１のラットモデルの試験で、０、１０、 ２０および４０ｍｇ／ｋｇの基体当量の投与量の化合物Ａイセチオネートの、５ 分間の試験での舐めた平均回数（±標準誤差、ｙ軸）のグラフである。実施例１：ラットの不安のフォーゲル葛藤モデルにおける化合物Ａの試験 方法と材料 動物 雄の冠毛のあるリスター（Ｌｉｓｔｅｒ）ラット（チャールズリバー（Ｃｈａ ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ））（１５０−２００ｇ）を、７−１０匹の群で維持し、 餌は自由に与えた。試験の２４時間前に、ホームケージから水瓶を取り除いた。装置 装置は、格子状の床と水飲み用瓶を外に取り付けたオペラント条件チャンバー （スキナー（Ｓｓｋｉｎｎｅｒ）箱）であり、瓶の飲み口はチャンバーの中から 届くようにした。チャンバーを、通気して音を減弱した箱の中に入れた。水飲み 口を舐めた時の検出は、「ドリンコメーター」（”Ｄｒｉｎｋｏｍｅｔｅｒ”） 回路（キャンプデン・インスツルメンツ社（Ｃａｍｐｄｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅ ｎｔｓ Ｌｔｄ．）、ロンドンＷ８ ７ＴＨ、英国）中で行なった（格子状の床 と水飲み口との接触が１つの回路になっている）。実験の制御は、「スパイダー 」（”Ｓｐｉｄｅｒ”）マイクロコンピューターシステム（ポール・フレー社（ Ｐａｕｌ Ｆｒａｙ Ｌｔｄ．）、ウォータービーチ、ケンブリッジＣＢ５ ９ ＱＺ、英国）により行い、これは舐めたことを「ドリンコメーター」回路から計 測し、定電流ショック発生器（キャンプデン・インスツルメンツ社（Ｃａｍｐｄ ｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．））から実験時間とショックの発生を 制御し、生データのプリントアウトを作成した。方法 試験日の朝（水を絶ってから１８−２０時間後）、ラットをそれぞれチャンバ ー内に入れ、５分間のショックを与えない時間を設けて、水飲み口に慣れて舐め 始めるようにさせた（前試験）。５００回舐めるとこの期間が終わる。５分間以 内に必要な５００回舐めなかったラットは使用しなかった。さらに水を絶った後 に（最大２４時間）そして薬剤／賦形剤前処理の後に、ラットを１匹ずつチャン バーに戻した。実験のこの第２回目の部では、水飲み口を４０回舐めさせ、４１ 回目から５分間の実験を自動的に開始した。この５分間の実験の間に、水飲み口 を２０回舐める毎に、水飲み口を格子状の床の間に小さな電気ショックを与えた （０．０７５ｍＡを０．５秒間）。水飲み瓶を舐めた場合にショックがあるため にこのショックは避けることが可能であり、水飲み口から離せばショックはなく なった。舐めた回数を記録した。統計 マン−ウィットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定を用いて統計的比較 を行なった。これらのタイプの行動実験の集団に関して仮定を立てることは必ず しも受け入れられないため、この非パラメータ検定が適切であった。０．０５未 満のｐ値を、有意の効果を示すものと見なした。マン−ウィットニー（Ｍａｎｎ −Ｗｈｉｔｎｅｙ）検定では、データを順番に並べる。このような場合、結果を 平均±標準誤差で表現することは必ずしも厳密に正しくはない。しか し、結果の表現に明確性を示す目的のために、平均値と標準誤差を使用した。使用した化合物 化合物Ａイセチオネートを蒸留水に溶解し、試験の１時間前に５ｍｌ／ｋｇの 量で経口投与した。対照ラットには水賦形剤のみを与えた。 結果（舐めた回数）を次の表１と図１に示す。 データは、賦形剤対照の応答の百分率として示す（賦形剤＝１００％）。１０ ０％以上の増加は不安緩解剤作用を示し、低下は不安誘導作用を示す。強調した 図は、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）不安緩解剤作用を示す。 図１は、化合物Ａイセチオネートは懲罰応答で、２０と４０ｍｇ／ｋｇで投与 量に相関した増加を示したことを示している。他には全く行動変化は観察されな かったことも重要である。比較例：ラットの不安のフォーゲル葛藤モデルにおける参照化合物の試験 実施例１に記載した方法と材料を使用して、以下の化合物を試験した：陽性対 照として公知の不安緩解剤であるジアゼパム（１０ｍｇアンプル、ロッシュ（Ｒ ｏｃｈｅ））、標準的抗けいれん剤であるカルバマゼピン（シグマ（Ｓｉｇｍａ ））とフェニトイン＊（シグマ（Ｓｉｇｍａ））。蒸留水を用いてジアゼパムを アンプルから希釈し、試験の２０分前に皮下投与した（２ｍｌ／ｋｇ）。カルバ マゼピンとフェニトインは、ボールミルを用いて０．２５％（ｗ／ｖ）のセラコ ール（ｃｅｌａｃｏｌ）水に懸濁し、試験の１時間前に経口投与した（５ｍｌ／ ｋｇ）。^* ナトリウム塩：投与量は親酸の当量で表してある。 結果を次の表２に示す。 データは、賦形剤対照の応答の百分率として示す（賦形剤＝１００％）。１０ ０％以上の増加は不安緩解剤作用を示し、低下は不安誘導作用を示す。強調した 図は、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）不安緩解剤作用を示す。 結果は、ジアゼパムは懲罰応答（ＰＲ）で、０．５と１．０ｍｇ／ｋｇで投与 量に相関した増加を示したことを示している。この効果は大きく有意であった。 しかし１．０ｍｇ／ｋｇでは運動失調を伴っていた（これはベンゾジアゼピン類 に通常起きる、筋肉弛緩作用の結果である）。 カルバマゼピンとフェニトインは、化合物Ａおよびその塩と同様に抗けいれん 作用を有するため、試験した。しかし、カルバマゼピンは５．０ｍｇ／ｋｇで何 の作用も示さず、２０ｍｇ／ｋｇでもＰＲの有意な増加はなかった。フェニトイ ンは１０または４０ｍｇ／ｋｇのいずれでも何の作用も示さなかった。 さらなる実験で、実施例１の方法と材料を使用して以下の化合物を評価した： 標準抗けいれん剤：カルバマゼピン エトサクシニミド フェニトインナトリウム バルプロン酸ナトリウム ５−ＨＴ₃ リセプターアンタゴニスト： ベメセトロン（ＭＤＬ７２２２２） 塩酸オンダンセトロン ベメセトロンはジメトキシスルホキシドと蒸留水の混合液中で投与し、残りの 化合物は０．２５％（ｗ／ｖ）セラコール水中で投与した；すべての化合物は試 験の１時間前に５ｍｌ／ｋｇで与えた。 結果（舐めた回数）を以下の表３に示す。塩の場合は、投与量はその親化合物 の当量で示してある。 データは、賦形剤対照の応答の百分率としてを示した（賦形剤＝１００％）。 １００％以上の増加は不安緩解剤作用を示し、低下は不安誘導作用を示す。強調 した図は、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）不安緩解剤作用を示す。 この結果は、懲罰応答におけるカルバマゼピンのみが、投与量に相関した有意 な増加を示したことを示している。 ５−ＨＴ₃ リセプターアンタゴニストであるベメセトロンとオンダンセトロ ンは、他の動物モデルにおいて不安緩解剤作用を示すことが報告されている。フ ォーゲル葛藤モデルで、化合物Ａイセチオネート（実施例１）とは対照的にこれ らの化合物が有意な不安緩解剤作用を示さなかったことは、化合物Ａとその塩の この性質は５−ＨＴ₃ リセプターに介在されるものではないことを示している 。実施例２：薬剤組成物 経口投与のための錠剤は以下の成分により調剤される： 化合物Ａ ・・・・・・・・・・・・・・・・ １５０ｍｇ 乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２００ｍｇ トウモロコシデンプン ・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ ポリビニルピロリドン ・・・・・・・・・・ ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・ ４ｍｇ 活性化合物を乳糖、デンプンと混合して、ポリビニルピロリドン水溶液を用い て顆粒化する。得られる顆粒を乾燥させて、ステアリン酸マグネシウムと混合し て、圧縮して平均重量４０８ｍｇの錠剤を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 253/06 Ｅ 7431−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 不安または不安障害の治療薬を製造するための、３，５−ジアミノ−６ −（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬剤的 におよび獣医学的に許容される酸付加塩の使用。 ２． ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４− トリアジンイセチオネートである、請求項１に記載の使用。 ３． 不安障害は全身性不安障害である、請求項１または２に記載の使用。 ４． 不安障害は単純恐怖症またはパニック障害である、請求項１または２に 記載の使用。 ５． 不安は脅迫障害または外傷後ストレス障害に伴っている、請求項１また は２に記載の使用。 ６． 不安は精神分裂病、気分障害または主要うつ性障害に伴っている、請求 項１または２に記載の使用。 ７． 不安は器質性症状に伴っている、請求項１または２に記載の使用。 ８． 器質性症状は、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項７に 記載の使用。 ９． 治療的に有効量の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル ）−１，２，４−トリアジンおよび薬剤的にまたは獣医学的に許容されるその酸 付加塩から選択される化合物を、哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物の 不安または不安障害の治療法。 １０． 哺乳動物はヒトである、請求項９に記載の方法。 １１． ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４ −トリアジンまたはその薬剤的にまたは獣医学的に許容される酸付加塩よりなる 、不安または不安障害の治療に使用するための薬剤。