JPH08507786A

JPH08507786A - 肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン

Info

Publication number: JPH08507786A
Application number: JP6521057A
Authority: JP
Inventors: ウィアーズ，ジェフェリー，グレグ; ジー．シュット，アーネスト; ジェイ．ペルーラ，ティモシー; イー．キーパート，ピーター
Original assignee: アライアンスファーマシューティカルコーポレイション
Priority date: 1993-03-16
Filing date: 1994-03-01
Publication date: 1996-08-20
Also published as: DE69419503T2; WO1994021227A1; EP0689422A1; AU679052B2; US5635538A; ES2133546T3; EP0689422B1; AU6356694A; ATE182071T1; DK0689422T3; DE69419503D1; GR3030793T3

Abstract

(57)【要約】種特異感受性を有する実験動物での、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンを開示する。さらに、このフルオロカーボン成分は短い器官内停滞時間も示す。前記エマルジョンは、水相、乳化剤、および肺における気体捕獲を低減するために約８トルより低い蒸気圧を有し、且つ約６週間より短い、より好ましくは約３〜４週間より短い器官内停滞半減期を有するフルオロカーボン（またはフルオロカーボン混和物）を含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン発明の背景本発明は高度にフッ素化されたあるいは過フッ素化された化合物を含有するエマルジョンに関する。より詳しくは本発明は、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンに関する。フルオロカーボンエマルジョンは治療剤および診断剤としての用途が見出されている。フルオロカーボンの多くの治療用途はこれらの化合物の顕著な酸素担持能力に関連する。市販の生物医学的なフルオロカーボンエマルジョンの一つであるフルオゾル（Fluosol）（（株）ミドリ十字、大阪、日本）は経皮的経管腔的冠状血管形成術中の心筋層への酸素搬送を促進させるための酸素担体として現在使用されている（フルオゾル、サマリー・ベーシス・オブ・アプルーバル（Summ ary Basis of Approval）、参照番号ＯＢ−ＮＤＡ８６−０９０９、１９８９年１２月）。フルオロカーボンエマルジョンは例えば像形成のような診断用途でも使用されている。例えばパーフルブロン（perflubron）（臭化パーフルオロオクチルすなわちＣ₈Ｆ₁₇Ｂｒ）のような放射線不透過性フルオロカーボンが上記目的のために特に有用である。ある種の動物においては種々のパーフルオロカーボンエマルジョンの静脈内投与に関連して、肺の残気量の増加（ＩＰＲＶ）が観察されている。ＩＰＲＶと肺の機能不全との間の直接的な相互関係は確実には同定されていないが、後にＩＰＲＶが同定されたある種の感受性動物では、機能不全（呼吸困難および致死の兆候である動脈ＰＯ₂の減少を含む）が時々観察されている。ＩＰＲＶは肺系統内での気体捕獲の結果として起こり、そして動物の検死中のように胸腔内圧力が周囲圧力と等しくなった時に、肺の正常な気体放出を妨害する。気体捕獲は肺の中での泡沫または気泡形成の結果として起きると考えられている。正常な環境下では、気体捕獲効果なしに、肺胞内で気泡または液橋が自然に生じそして消失することが注目される。しかしながら、肺の中でフルオロカーボン蒸気の存在下、これらの気泡が大量の空気を捕獲して成長する際に、ＩＰＲＶが起きると考えられている。上記のように、気泡形成が続くと（ある種の動物においては）肺の機能不全が生じうる。ＩＰＲＶはフルオロカーボン成分の蒸気圧に依存しており、比較的低い蒸気圧のフルオロカーボンではこの現象は見られない。フルオロカーボン成分の蒸気圧の減少はまた、小粒子フルオロカーボンエマルジョンにおける作用時の不安定化機構のカギであるオストワルド熟成に対するエマルジョン小滴の安定化においても重要な役割を果す。先行技術では、オストワルド熟成を抑制するために考えられたフルオロカーボンエマルジョン調合物について記載している。例えば、デービス（Davis）他の米国特許第４,８５９, ３６３号、マイネルト（Meinert）の米国特許第５,１２０,７３１号、カバルノフ（Kabalnov）他のＫｏｌｌｏｉｄｎＺｈ．、４８：２７−３２（１９８６）を参照のこと。これらの調合物は、２種のフルオロカーボン成分よりなる混合物を含有しており、副フルオロカーボン成分は主フルオロカーボン成分よりかなり高い分子量および低い蒸気圧を有する。フルオロカーボンエマルジョン粒子は、静脈内投与の後に網内系（ＲＥＳ）細胞に取り込まれ一時的に保持される。この停滞時間を最短にすることが望ましい（以後、器官内半減期あるいは器官内停滞に対する全ての言及はＲＥＳ器官、原則的には肝臓および脾臓中の停滞を対象とする）。残念なことに、先行技術がフルオロカーボンエマルジョン中に比較的高分子量のフルオロカーボンを含んでいる時には、器官内停滞時間もかなり増加する。多くのフルオロカーボンにおける器官内停滞時間は、そのフルオロカーボンの分子量と指数的関係を示し、また、投与量および動物種に決定的に依存する。Ｊ.Ｇ.リエス（Riess）、アーティフィシァル・オルガンズ（Artificial Organs）、８：４４、４９−５１（１９８４）；Ｊ.Ｇ.リエス、インターナショナル・シンポジウム・オン・ブラッド・サブスティテューツ（International Symposium on Blood Substitutes）、バリ、イタリー：１９８７年６月１９−２０日、会報１３５−１６６頁を参照のこと。肺における気体捕獲特性を示さないか、または前記気体捕獲特性が低減されており、且つ器官内停滞時間の短いパーフルオロカーボンエマルジョンに関する要望がある。従って、本発明はこうした特徴を有するフルオロカーボンエマルジョンを提供するものである。発明の要旨本発明は、肺における気体捕獲特性が低減され、およびＲＥＳ器官内停滞時間が短いという両方の特徴を意外にも示すフルオロカーボンエマルジョンを包括する。すなわち、本発明によれば下記の性質を有するフルオロカーボンエマルジョンが提供される。（１）肺における気体捕獲を妨げるために、上記フルオロカーボン成分の３７℃における蒸気圧は、２０トルより低く、好ましくは１０トルより低く、より好ましくは８トルより低い。（２）上記フルオロカーボン成分は、それらの分子量から予測される器官内半減期より相当短い、好ましくは約６週間より短い、そしてより好ましくは約３〜４種間より短い器官内半減期を有する。一つの好ましい態様では、上記エマルジョンは水相、乳化剤、および単一の低蒸気圧親油性フルオロカーボンを含有する。上記特徴を示す現在知られている２、３のフルオロカーボンが存在することは事実である。ＩＰＲＶを排除するための単一の親油性フルオロカーボン成分として適すると思われる数種のフルオロカーボンが表IIに挙げられており、これらには、ＣＦ₃（ＣＦ₂）₈Ｂｒ、（ＣＦ₃）₂ ＣＦ（ＣＦ₂）₃ＣＦ（ＣＦ₃）ＣＦ₂Ｂｒ、Ｆ−オクチルエタンおよびＦ−ブロモエーテル類が包まれている。他の好ましい態様では、上記フルオロカーボンは２種あるいはそれ以上のフルオロカーボンの混合物である（「フルオロカーボン相」）。上記エマルジョンは、そのフルオロカーボン相が約５０％〜約９９．９％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボンと約０．１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボンより低い蒸気圧を有し、且つ少なくとも１箇所に親油性部分を有する第二のフルオロカーボンを含有する、フルオロカーボン成分を含んでいてもよい。特に、第二のフルオロカーボンでは、１箇所あるいはそれ以上の親油性部分は、有利には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｈ、ＣＨ₃、または、炭素数が２又は３の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖である。ある好ましい態様では、第二のフルオロカーボンは、一般式、Ｃ_nＦ_2n+1ＲまたはＣ_nＦ_2nＲ₂（ここで、ｎは９〜１２の整数であり、Ｒは親油性部分である）で表される脂肪族パーフルオロカーボンである。種々の好ましい態様では第二のフルオロカーボンは、臭化パーフルオロデシル、Ｃ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ＝ＣＨ₂、またはＣ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ₂ＣＨ₃、あるいは直鎖状または分岐鎖状の臭素化パーフルオロアルキルエーテル類よりなる群から選択される。より好ましくは、第二のフルオロカーボンは臭化パーフルオロデシルよりなる。各々の第二のフルオロカーボンにおいて分子量は約５５０ドルトンより大きいことが望ましい。第二のフルオロカーボンについての別の定義により、各々の第二のフルオロカーボンは、ヘキサン中での臨界溶解温度が、実質的に同じ分子量（すなわち、１０ドルトンの範囲内の、好ましくは３、４、または５ドルトンの範囲内の分子量）を有する完全にフッ素化されたフルオロカーボンのそれより少なくとも１０℃低い。好ましいエマルジョンにおいては、不連続的なフルオロカーボン相は、約６０％〜約９９.５％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボン、および約０.５％〜約４０％（ｗ／ｗ）の第二のフルオロカーボンを、より好ましくは約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボン、および約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の第二のフルオロカーボンを含んでいる。これらの混合物中の第一のフルオロカーボン成分は約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、そして約４週間より短い、好ましくは約２もしくは３週間より短い、さらに好ましくは７日間以内の器官内半減期を有する。特にこのフルオロカーボン相は、臭化パーフルオロオクチル（ＰＦＯＢ、ＵＳＡＮパーフルブロン）と臭化パーフルオロデシル（ＰＦＤＢ）の適当な混合物を好ましく含有する。特定な態様について特に焦点を当てると、本発明の一様相は、水相、乳化剤、および３７℃における蒸気圧が約２０トルより低く、約６週間より短い器官内半減期を有し、且つ親油性成分を有する液体フルオロカーボン相を含んでなる、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンであり、前記フルオロカーボン相は少なくとも２種の、重量比で約２０：１〜約１：２０のフルオロカーボンの混合物を含んでいる。好ましくは、上記フルオロカーボン相は、約４週間より短い器官内半減期を有する第一のフルオロカーボンと第一のフルオロカーボンより低い蒸気圧を有する第二のフルオロカーボンを含んでいる。一態様では、第一のフルオロカーボンは約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、そして第二のフルオロカーボンは約５６０〜７００ドルトンの分子量を有する。他の態様では、フルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧は、約１０トルより低く、好ましくは約８トルより低い。他の態様では、本発明は水相、乳化剤、および少なくとも１０％（重量／容量）の臭化Ｆ−デシルを含むフルオロカーボン相からなる、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンである。このエマルジョンでは、フルオロカーボン相は有利にはさらに臭化Ｆ−オクチルも含んでもよく、前記臭化Ｆ−オクチルは好ましくはフルオロカーボン相中に少なくとも４５％〜８０％または９０％（重量／容量）で存在し、臭化Ｆ−デシルはフルオロカーボン相中に約１０〜５５％（重量／容量）で存在する。本発明のさらに他の態様は、水相、乳化剤、および約６週間より短い器官内半減期と３７℃において１０トルより低い蒸気圧を有する単一の低蒸気圧親油性フルオロカーボンから本質的になるフルオロカーボン相を含む、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンである。上記フルオロカーボン相用に適するフルオロカーボンは、Ｆ−オクチルエタンおよびＦ−デシルエタンである。好ましくは、上記フルオロカーボンは３〜４週間より短い器官内半減期を有する。好ましい態様では、上記フルオロカーボンは３７℃において８トルより低い蒸気圧を有する。他の態様では、本発明は、水相、乳化剤、およびそのフルオロカーボン相では３７℃における蒸気圧が約８トルより高いというフルオロカーボン相に含まれる第一のフルオロカーボンとでエマルジョンを形成することにより、患者に静脈内投与するためのフルオロカーボンエマルジョンを製造する方法を示しているが、それは、前記フルオロカーボン相中に第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺における気体捕獲効果を低減させ、また、第二のフルオロカーボンの添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約８トル以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点と約４週間より短い器官内停滞半減期を有するというような改良点を含むものである。上記のような、第二のフルオロカーボンは好ましくは親油性部分を含んでおり、より好ましくはブロモフルオロカーボンである。最後に、本発明は哺乳動物にフルオロカーボンエマルジョンを投与する方法も包括しており、上記エマルジョンは水相、乳化剤、およびそのフルオロカーボン相では３７℃における蒸気圧が約８トルより高いというフルオロカーボン相に含まれる第一のフルオロカーボンを含むのであるが、ここでの改良点はフルオロカーボン相中の第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺における気体捕獲効果を低減させることであり、また、第二のフルオロカーボン相の添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約８トル以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有することである。上述の様に、本発明のエマルジョンに関する基準の一つは、上記フルオロカーボン成分が短い器官内停滞時間を示すことである。低蒸気圧親油性フルオロカーボンの一つである臭化パーフルオロデシルは、例えば、インビボで約２３日間のＲＥＳ半減期を有するが、これとほぼ同じ分子量を有する非親油性パーフルオロカーボンのＲＥＳ半減期は約６０〜３００日とばらつきがある（表Ｉ／図７を参照のこと）。この特徴は重要であり、それは生理学的に許容可能な調合物とそうでないものとの間の差を意味する。先行技術の低蒸気圧フルオロカーボンはいずれも親油性でないこと、すなわち本発明の有利な性質を有していないことに注目すべきである。例えば、表Ｉおよび図３を参照すると、本発明のフルオロカーボンは全て、デービスらや、カバルノフ、およびマイネルト等の先行技術のフルオロカーボンよりはるかに低い臨界溶解温度（ＣＳＴ）および予定器官内停滞時間を有する。本発明のフルオロカーボンを除いて、従来のフルオロカーボンにおいては、ＲＥＳ器官内での停滞時間と分子量とは直接的な相互関係を示す。また、本発明で使用される親油性フルオロカーボンを除いて、パーフルオロ化合物の構造は、停滞時間／分子量の強い関係にほとんど影響を与えない。つまり、ヘテロ原子または環式構造の存在は、器官内停滞時間にほとんど影響を与えない。本発明の使用において特に好ましい乳化剤は卵黄リン脂質であり、そしてこの乳化剤の好適な量は１％〜１０％（ｗ／ｖ）である。フッ素化された表面活性剤も好ましい。図面の簡単な説明図１は、５.４ｇＰＦＣ／ｋｇの投与量で静脈内投与された後に、肺での気体捕獲の結果としてラットに生ずる肺容量の増加を示すグラフである。試験した調合物は、４％の卵黄リン脂質により安定化された濃縮（９０ｗ／ｖ％）フルオロカーボンエマルジョンである。図２は、５.４ｇＰＦＣ／ｋｇの投与量で静脈内投与された後に、肺での気体捕獲の結果としてウサギに生ずる肺容量の増加を示すグラフである。試験した調合物は、４％の卵黄リン脂質により安定化された濃縮（９０ｗ／ｖ％）フルオロカーボンエマルジョンである。図３は、デービス、カバルノフ、およびマイネルトにより提案された先行技術のエマルジョン安定剤を含む種々のフルオロカーボンについて、フルオロカーボンの分子量（ｇ／モル）に対するヘキサン中の臨界溶解温度（°Ｋ）のプロットを表す。図４は、種々のフルオロカーボンにおける器官内半減期（日）に対する分子量（ｇ／モル）を示すプロットである。このプロットは、２０トルより高い蒸気圧を有するフルオロカーボンに関する気体塞栓の形成に関連する低分子量留分を含んでいる。このプロットはまた、４週間より短い器官内停滞時間を有する化合物に関連する高分子量留分も含んでいる。図５は、種々のフルオロカーボンにおける器官内半減期（日）に対する分子量（ｇ／モル）を示すプロットである。このプロットは、肺における気体捕獲を考慮するための（すなわち８トル以下に制限するための）５２０ｇ／モル以下の低分子量留分を含んでいる。図６は、臭化パーフルオロオクチル（ＰＦＯＢ）および臭化パーフルオロデシル（ＰＦＤＢ）の混合物の種々のモル分率における３７℃でのフルオロカーボン蒸気圧（トル）のグラフである。図７は、フルオロカーボンの種々の性質を示す表である。好ましい態様の説明Ｉ．序論本発明のフルオロカーボンエマルジョンは二相、すなわち連続的な水相および不連続的なフルオロカーボン相を含有する。浸透圧およびｐＨを維持して生理学的許容性を強めるために、一般的には、連続相は浸透剤および緩衝剤を含む。治療用途のための最近のフルオロカーボンエマルジョンの不連続相は、一般的に２０ｗ／ｖ％〜１２５ｗ／ｖ％までのフルオロカーボンまたは高度にフッ素化された化合物（以後では「フルオロカーボン」または「パーフルオロカーボン」と称する）を含む。ここで使用されている「重量／容量」または「ｗ／ｖ」という表現は１００立方センチメートルまたはミリリットル当たりのグラムを意味する。本発明は、肺における気体捕獲特性が低減され且つ器官内停滞時間が短いフルオロカーボンエマルジョンを提供するものである。まず、肺における気体捕獲特性を低減するためには、フルオロカーボンエマルジョンが２０トルより低い、そしてより好ましくは８トルより低い蒸気圧を有するフルオロカーボンまたはその混合物を含むことが望ましい。さらに、長い体内停滞時間を避けるために、単一のフルオロカーボンは親油性であることが望ましい。あるいは、エマルジョンは、上記のように、第一のフルオロカーボンに、相対的に高い分子量および低い蒸気圧を有し且つその分子構造中に親油性部分を含む第二のフルオロカーボンを加えたようなフルオロカーボンの混合物を含有してもよい。このような形で、本発明のエマルジョンは、ＩＰＲＶの低減を示す。 II．組成Ａ．フルオロカーボン本発明において使用に適するフルオロカーボンの特徴を、以下でさらに詳細に説明する。適当なフルオロカーボンの例を示す。１．肺における気体捕獲を妨げるためまたは低減させるためには、エマルジョンの形で投与されるべきフルオロカーボンが選択される。これまでに、およそ３０トルの蒸気圧を有するフルオロカーボンエマルジョンの静脈内投与が、気体／蒸気微細気泡の静脈内塞栓を引き起こすことが見出されている。この影響を妨げるためには、第一に、上記フルオロカーボンの蒸気圧が約２０トルより低いことが望ましい。図１および２を参照すると、ラットおよびウサギにおける、肺での気体捕獲（ＰＧＴ）に対する投与されたフルオロカーボンの蒸気圧の影響が示されている。明白にわかるように、フルオロカーボンの蒸気圧が約８トルを越えるとＰＧＴは増大する。１２〜１３トルのような中間的な蒸気圧水準では、気体／蒸気の静脈内塞栓は起きないが、比較的大規模の肺の残気量増加（ＩＰＲＶ）が起きることが見出されている。従って、このようなフルオロカーボンエマルジョン中で使用されるフルオロカーボンはいずれも、約２０トルより低い蒸気圧を有することが望まれ、好ましくは蒸気圧が１５、１４、または１３トルより低く、より好ましくは蒸気圧が約１２、１１、または１０トルより低く、さらには、蒸気圧が９、８、または７トルより低いことが最も好ましい。しかしながら、上述のように、ＩＰＲＶに関連する蒸気圧はフルオロカーボンを選択するための唯一の基準ではない。詳しくは、フルオロカーボンが短い体内停滞時間を有することが望ましい。器官内でのフルオロカーボンの半減期は６週間より短いことが好ましく、さらに半減期が３〜４週間より短いことがより好ましい。単一のフルオロカーボンについては、フルオロカーボン成分は低い蒸気圧を有し且つ親油性でなければならない。使用可能な例としては、表Ｉおよび図７に示されるフルオロカーボンを含むが、それ以外の低蒸気圧性の親油性フルオロカーボンも考えられる。図４および５は種々のフルオロカーボンの分子量とそれらの半減期（日）との関係を示している。フルオロカーボンの混合物については、第一のフルオロカーボンは以下のリストから選択できる。そのようなフルオロカーボンは、約５５０ドルトンより小さい分子量を有していなければならず、Ｃ₄Ｆ₉ＣＨ＝ＣＨＣ₄Ｆ₉（「Ｆ−４４Ｅ」）、ｉ−ＣＦ₃ＣＦ₉ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｆ₁₃（「Ｆ−ｉ３６Ｅ」）のようなビス（Ｆ −アルキル）エテン類、および、Ｃ₁₀Ｆ₁₈（Ｆ−デカリン、パーフルオロデカリンまたはＦＤＣ）、Ｆ−アダマンタン（ＦＡ）、パーフルオロインダン、Ｆ−メチルアダマンタン（ＦＭＡ）、Ｆ−１,３−ジメチルアダマンタン（ＦＤＭＡ）、パーフルオロ−２,２,４,４−テトラメチルペンタン、Ｆ−ジ−またはＦ−トリ−メチルビシクロ［３,３,１］ノナン（ノナン）のような環式フルオロカーボン、Ｆ− トリプロピルアミン、Ｆ−４−メチルオクタヒドロキノリジン（ＦＭＯＱ）、Ｆ −Ｎ−メチル−デカヒドロイソキノリン（ＦＭＩＱ）、Ｆ−ｎ−メチルデカヒドロキノリン（ＦＨＱ）、およびＦ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン（ＦＣＨＰ）のようなＣ_7-12過フッ素化アミン類を含む。その他の適当な第一のフルオロカーボンの例には、臭化パーフルオロオクチル（Ｃ₈Ｆ₁₇Ｂｒ、ＵＳＡＮパーフルブロン）、１−ブロモペンタデカフルオロヘプタン（Ｃ₇Ｆ₁₅Ｂｒ）、および１−ブロモトリデカフルオロヘキサン（Ｃ₆Ｆ₁₃ Ｂｒ、臭化パーフルオロヘキシルまたはＰＦＨＢとしても知られている）のような臭素化されたパーフルオロカーボンが包含される。これ以外の臭素化されたフルオロカーボンについては、ロング（Long）の米国特許第３,９７５,５１２号および第４,９８７,１５４号に開示されている。その他の非フッ素置換基を有する第一のフルオロカーボンとして、例えば、１ −クロロ−ヘプタデカフルオロオクタン（Ｃ₈Ｆ₁₇Ｃｌ、塩化パーフルオロオクチルまたはＰＦＯＣｌとも称される）、水素化パーフルオロオクチル、および異なる炭素原子数を有する同様な化合物も考えられる。本発明に従って、考えられるその他の第一のフルオロカーボンには、パーフルオロアルキル化されたエーテル類、ハロゲン化されたエーテル類（特に臭素化されたエーテル類）、またはポリエーテル類、例えば、（ＣＦ₃）₂ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ₂）₂ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂、（Ｃ₄Ｆ₉）₂Ｏが包まれる。さらに、フルオロカーボン−炭化水素化合物、例えば、Ｃ_nＦ_2n+1−Ｃ_n'Ｈ_2n'+1、Ｃ_nＦ_2n+1ＯＣ_n'Ｈ₂ _n'+1 またはＣ_nＦ_2n+1ＣＨ＝ＣＨＣ_n'Ｈ_2n'+1（ここで、ｎおよびｎ’は、同一もしくは異なってもよく、約１〜約１０である（化合物が室温において液体である限り））の一般式を有する化合物を使用することもできる。このような化合物には、例えば、Ｃ₈Ｆ₁₇Ｃ₂Ｈ₅およびＣ₆Ｆ₁₃ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｈ₁₃が包まれる。第一のフルオロカーボンとしての使用に特に好ましいフルオロカーボンには、パーフルオロアミン類、次の一般的構造を有する末端置換された直鎖脂肪族パーフルオロカーボン：Ｃ_nＦ_2n+1Ｒ（ここで、ｎは６〜８の整数であり、Ｒは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ₃、または、炭素数が２または３の飽和あるいは不飽和の炭化水素の群から選択される親油性部分を含有する）次の一般的構造を有するビス（Ｆ−アルキル）エテン類：Ｃ_nＦ_2n+1−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_n'Ｆ_2n'+1（ここで、ｎおよびｎ’の合計は６〜１０に等しい）および、次の一般的構造を有するパーフルオロエーテル類：Ｃ_nＦ_2n+1−Ｏ−Ｃ_n'Ｆ_2n'+1（ここで、ｎおよびｎ’の合計は６〜９に等しい）が包含される。さらに、パーフルオロシクロアルカン類またはパーフルオロアルキルシクロアルカン類、パーフルオロアルキル飽和複素環式化合物、またはパーフルオロターシャリーアミン類の一般的な群から選択されるフルオロカーボンも第一のフルオロカーボンとして使用に適しているとしてよい。一般的にはシュバイグハルト（ Schweighart）の米国特許第４,８６６,０９６号を参照のこと。エステル類、チオエーテル類、および異性体を含む他の種々の修飾され混合されたフルオロカーボン−炭化水素化合物も、本発明の第一のフルオロカーボンとしての使用に適するフルオロカーボン物質の広範囲の定義内に包括されることは認識されよう。その他のフルオロカーボンの適当な混合物も考えられる。ここに挙げられていないが、治療用途に役立つこの開示のなかで記載されている性質を有するその他のフルオロカーボンも考えられる。このようなフルオロカーボンは、商業的に入手可能であるか、または、特別に製造することができる。当技術分野の専門家が認識しているように、当技術分野において既知のフルオロカーボンの製造方法が種々存在する。例えば、シュバイグハルトの米国特許第４ ,８９５,８７６号を参照のこと。第二のフルオロカーボンは、好ましくは、１つもしくはそれ以上の親油性部分で置換されており、且つ第一のフルオロカーボンより高い分子量および低い蒸気圧を有する脂肪族フルオロカーボンである。有利には、親油性部分はフルオロカーボン分子上の末端置換基である。好ましくは、第二のフルオロカーボンの分子量は約５４０ドルトンより大きい。第二のフルオロカーボンの分子量の上限に関する制限は、一般的には、その器官内停滞時間および第一のフルオロカーボンによるその可溶性とに関連するであろう。普通には、第二のフルオロカーボンは約７００ドルトンより小さい分子量を有する。最も好ましい第二のフルオロカーボンは、約１５０℃より高い沸点、および約１×１０^-9モル／リットルより低い水溶解度を有する。もちろん、当技術分野の専門家が認識しているように、異なる親油基で置換された多くのフルオロカーボンを本発明における第二のフルオロカーボンとして好適に使用することができる。このようなフルオロカーボンには、エステル類、チオエーテル類、および異性体を含む種々のフルオロカーボン−炭化水素化合物が包含される。ここに示されている基準を満たす２種もしくはそれ以上のフルオロカーボンの混合物も、本発明の第二のフルオロカーボンとしての使用に適するフルオロカーボン物質の広範囲の定義内の包括される。ここに挙げられていないが、治療用途に役立つこの開示に記載されている性質を有するフルオロカーボンもこれらの他に考えられる。親油性部分は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ₃、または、炭素原子数が２または３の飽和あるいは不飽和の炭化水素よりなる群から最適に選択される。従って、好ましい第二のフルオロカーボンは、次の一般式で表される末端置換されたパーフルオロカーボンハロゲン化物：Ｃ_nＦ_2n+1ＸまたはＣ_nＦ_2nＸ₂（ここで、ｎは８もしくはそれ以上、好ましくは１０〜１２であり、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩよりなる群から選択されるハライドである）次の一般式で表される１−アルキル−パーフルオロカーボンもしくはジアルキルパーフルオロカーボン：Ｃ_nＦ_2n+1−（ＣＨ₂）_n'ＣＨ₃（ここで、ｎは８もしくはそれ以上、好ましくは１０〜１２であり、ｎ’は０〜２である）次の一般式で表される１−アルケニル−パーフルオロカーボン：Ｃ_nＦ_2n+1−Ｃ_n'Ｈ_(2n'-1)（ここで、ｎは１０もしくはそれ以上、好ましくは１０〜１２であり、ｎ’は２もしくは３である）次の一般的構造で表される臭素化された直鎖状もしくは分岐鎖状のパーフルオロエーテル類またはポリエーテル類：Ｂｒ−（Ｃ_nＦ_2n+1−Ｏ−Ｃ_n'Ｆ_2n'+1）（ここで、ｎおよびｎ’は各々２以上であり、ｎおよびｎ’の合計は８もしくはそれ以上である）の群から選択できる。より好ましくは、本発明の第二のフルオロカーボンは、直鎖状もしくは分岐鎖状の臭素化された過フッ素化アルキルエーテル類、臭化パーフルオロデシル（Ｃ₁₀ Ｆ₂₁Ｂｒ）、臭化パーフルオロドデシル（Ｃ₁₂Ｆ₂₅Ｂｒ）、１−パーフルオロデシルエテン（Ｃ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ＝ＣＨ₂）、および１−パーフルオロデシルエタン（Ｃ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ₂ＣＨ₃）よりなる群から選択され、特に好ましくは、臭化パーフルオロデシルである。最初の別の定義によると、前記の定義を満たすか満たさないかにかかわらず、そのフルオロカーボンのヘキサンに対する臨界溶解温度（ＣＳＴ）が、実質的に同じ分子量（約１０ドルトンまでの変動は許容される）を有するフルオロカーボンのＣＳＴより１０℃を越えて低いフルオロカーボンも本発明における使用に適する。多数のパーフルオロカーボンのＣＳＴと分子量との比較が表Ｉに示されている。ＣＳＴを測定するための方法は実施例２に示されている。特に、臭化Ｆ−オクチルと臭化Ｆ−デシルとの混合物が上記の条件を満たすことが見出された。詳しくは、少なくとも１０ｗｔ／ｖ％の臭化Ｆ−デシルを含むフルオロカーボン相が好ましい。より好ましくは、フルオロカーボン相は臭化Ｆ −オクチルを約４５％〜８０％もしくは９０％（ｗｔ／ｖ）含み、フルオロカーボン相中に臭化Ｆ−デシルが約１０％〜５５％（ｗｔ／ｖ）存在する。Ｂ．乳化剤上記フルオロカーボンエマルジョンはまた、乳化剤も含有する。この明細書中での使用に際しては、乳化剤は不連続相と連続相との界面で層を形成することにより不連続相の小滴の形成および維持を助けるあらゆる化合物または組成物である。上記乳化剤は単一化合物を含んでいてもよく、または例えば共表面活性剤（ co-surfastant）の場合のようにいかなる化合物の組み合わせを含んでいてもよい。本発明においては、好ましい乳化剤は、リン脂質、非イオン系表面活性剤、中性もしくは陰イオン性であってもよいフッ素化された表面活性剤、およびこのような乳化剤の組み合わせよりなる群から選択される。米国特許第４,８６５,８３６号により十分に記載されているように、レシチンは、フルオロカーボン乳化剤として頻繁に使用されるリン脂質である。卵黄リン脂質はフルオロカーボン用の乳化剤として非常に有望である。例えば、ロングの米国特許第４,９８７,１５４号を参照のこと。その他の乳化剤としては、例えばフルオロ表面活性剤としても知られるフッ素化された表面活性剤のようなものを良好な効果とともに使用することができる。安定なエマルジョンを与えうるフルオロ表面活性剤には、トリパーフルオロアルキルコレート、パーフルオロアルキルコレスタノール、パーフルオロアルキルオキシメチルコレート、Ｃ₃Ｆ₇Ｏ（ＣＦ₂）₃Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（Ｏ）（ＣＨ₃）₂（ＸＭＯ−１０）、およびフッ素化されたポリヒドロキシル化表面活性剤、例えばＪ.Ｇ.リエス他による「新規なフッ素化されたポリヒドロキシル化表面活性剤のインビボでの適用ためのフルオロカーボンおよび表面活性剤の設計、合成および評価」、（Biomat．Artif．Cells Artif．Organs 16:421-430(1988) ）で論じられているものが含まれる。本発明における使用に適する非イオン系表面活性剤にはポリオキシエチレン− ポリオキシプロピレン共重合体が含まれる。このような分類に属する化合物の例として、プルロニックＦ−６８のようなプルロニック（Pluronic）がある。陰イオン系表面活性剤、特に、炭素原子数が１２〜２４の脂肪酸（またはそれらの塩）を使用することもできる。好適な陰イオン系表面活性剤の一例は、オレイン酸またはその塩であるオレイン酸ナトリウムである。特定の乳化剤の選択が本発明にとって主要事項ではないことは理解されよう。実際に、水中フルオロカーボンエマルジョンの形成を促進させ得る事実上いずれの乳化剤（開発中のものも含む）も、本発明における使用時に改良されたエマルジョンを形成し得る。所定の用途に最適な乳化剤または乳化剤の組み合わせは、過度の実験を必要としない試験研究により決めることができるだろう。従って、本発明の技術の実施者は、生体適合性のような性質によって乳化剤または乳化剤の組み合わせを選択すべきである。Ｃ．連続相連続相は水性媒体を含んでなる。好ましくは、前記媒体は生理学的に許容可能なものである。例えば、好ましいエマルジョンはｐＨを緩衝し維持する能力を有し、且つ適当な浸透性を与えるものである。これは典型的には、当技術において、１種もしくはそれ以上の通常の緩衝剤及び／又は浸透剤あるいはこれらの性質を組み合わせた薬剤を水相中に含有させることにより得られている。さらに、安定化のためやエマルジョンの利点をさらに高めるために、他の薬剤または補助剤を連続相に補充してもよい。これらの薬剤または補助剤には、コレステロール、トコフェロール類及び／又はこれらの混合物もしくは組み合わせが含まれる。Ｄ．エマルジョンの製造本発明によるフルオロカーボンエマルジョンは、通常の乳化手順、例えば、実施例１に記載されているようなマントン−ガウリンミキサーまたはマイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス・コーポレーション、ニュートン、マサチュセッツ）中でのエマルジョン調合物の機械的乳化または超音波乳化、の方法を用いて製造される。単一のフルオロカーボン、または第一および第二のフルオロカーボンを、水相と希望する比で、表面活性剤と共に配合する。普通は、種々の成分を単に混合するかまたは配合することによりプレエマルジョン混合物が製造される。次に、このプレエマルジョンを所望の乳化装置中で乳化する。フルオロカーボンの混合物を使用する時には、第一のフルオロカーボンが合計フルオロカーボンの残りを占めるようにして、第二のフルオロカーボンをフルオロカーボンの合計量の約０.１％〜５０％（ｗ／ｗ）配合することができ、好ましい態様では、第二のフルオロカーボンをフルオロカーボンの合計量の約０.５％〜約４０％（ｗ／ｗ）配合することができる。エマルジョン中でのフルオロカーボン混合物の濃度は、好ましくは、約２０％〜約１２５％（ｗ／ｖ）の範囲内のいずれかある。好ましいエマルジョンでは、合計パーフルオロカーボンの濃度は、約３０％、４０％、または５０％から約７０％、８０％、９０％、または１００％（ｗ／ｖ）までである。乳化剤は、約０.１％〜１０％の、より好ましくは１％または２％〜約６％（ｗ／ｖ）の濃度で加えられる。実施例１対照エマルジョンの製造対照エマルジョンの組成：パーフルブロン／レシチン（９０／４ｗ／ｖ％）９０ｇのＰＦＯＢ、４ｇの卵黄リン脂質（ＥＹＰ）、並びに生理学的水準の塩類および緩衝液を含有する対照エマルジョンを、ロングの方法（米国特許第４, ９８７,１５４号）に従って高圧均質化により製造した。実施例２臨界溶解温度（ＣＳＴ）の測定液体フルオロカーボンについての臨界溶解温度は下記の方法で測定された。試料フルオロカーボンおよび炭化水素（例えば、ヘキサン）の等容量混合物を密封瓶の中に入れ、温度調節された水浴の中に沈めた。はっきりした二相が現れるまでサンプルを冷却した。この時点で、温度をゆっくり高めた。二相が完全に混和する（すなわち、単一液体相となる）最低温度がＣＳＴと定義される。比較目的のために、この特許で使用された全てのＣＳＴ温度がヘキサンに対して報告されている。しかしながら、親油性フルオロカーボンについてのヘキサンに対するＣＳＴを測定することは、これらの物質におけるＣＳＴが非常に低いため、しばしば不可能である。従って、親油性物質についてのＣＳＴはしばしばより長い鎖長の炭化水素中で測定されて、ヘキサンに対する値はＣＳＴに対するアルカン鎖の長さの線状プロットの外挿により決められる。さらに、その他いくつかの第二のフルオロカーボンも同様に許容可能であると考えられる。詳しくは、パーフルオロブロモエーテル類、パーフルオロオクチルエタン（ＰＦＯＥ）、臭化パーフルオロノニル、パーフルオロオクチルエタン、並びにアルキルパーフルオロアルカン類（例えば、Ｃ₈Ｆ₁₇Ｃ₂Ｈ₅およびＣ₁₀Ｆ₂ ₁ Ｃ₂Ｆ₅）から選択されるその他化合物が、個々にまたは混合物で、適すると考えられる。いずれの場合にも、第二のフルオロカーボンは、第一のフルオロカーボンと適当な比で混合された時にそれが肺における気体捕獲を排除する（すなわち、フルオロカーボン相が、２０トルより低い、好ましくは８トルより低い蒸気圧を有し、且つ約３〜４週間の器官内半減期を有する）ように選択される。図６でなされているようにラウールの法則を用いてフルオロカーボン混合物の蒸気圧を計算することにより、または蒸気圧を経験的に決めることにより、許容可能な組成物を得ることもできる。実施例３ＩＰＲＶに対する蒸気圧の影響図１および２はそれぞれラットおよびウサギにおけるＩＰＲＶに対する蒸気圧の影響を示している。約８トルより低い蒸気圧ではＩＰＲＶはかなり減じられることは明らかである。また、図６に示されているように、６０ｗ／ｖ％のＰＦＯＢと３０ｗ／ｖ％のＰＦＤＢとの混合物は、ラウールの法則に従い、約８トルの蒸気圧を有する。これらの混合物は、約０.１トルの蒸気圧を有する単一フルオロカーボンにおいて観察される水準までＩＰＲＶを効果的に減少させ得る。本発明をある一定の好ましい態様の概念で開示してきたが、本発明の範囲は以下の請求の範囲により決められるものであり、上記の好ましい態様に限定されるものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年３月８日【補正内容】２頁２７行以降の全文肺における気体捕獲特性を示さないか、または前記気体捕獲特性が低減されており、且つ器官内停滞時間の短いパーフルオロカーボンエマルジョンに関する要望がある。従って、本発明はこうした特徴を有するフルオロカーボンエマルジョンを提供するものである。発明の要旨本発明は、肺における気体捕獲特性が低減され、およびＲＥＳ器官内停滞時間が短いという両方の特徴を意外にも示すフルオロカーボンエマルジョンを包括する。すなわち、本発明によれば下記の性質を有するフルオロカーボンエマルジョンが提供される。（１）肺における気体捕獲を妨げるために、上記フルオロカーボン成分の３７℃における蒸気圧は、２.６７ｋＰａ（２０トル）より低く、好ましくは１.３３ｋＰａ（１０トル）より低く、より好ましくは１.０７ｋＰａ（８トル）より低い。（２）上記フルオロカーボン成分は、それらの分子量から予測される器官内半減期より相当短い、好ましくは約６週間より短い、そしてより好ましくは約３〜４種間より短い器官内半減期を有する。一つの好ましい態様では、上記エマルジョンは水相、乳化剤、および単一の低蒸気圧親油性フルオロカーボンを含有する。上記特徴を示す現在知られている２、３のフルオロカーボンが存在することは事実である。ＩＰＲＶを排除するための単一の親油性フルオロカーボン成分として適すると思われる数種のフルオロカーボンが表IIに挙げられており、これらには、ＣＦ₃（ＣＦ₂）₈Ｂｒ、（ＣＦ₃）₂ ＣＦ（ＣＦ₂）₃ＣＦ（ＣＦ₃）ＣＦ₂Ｂｒ、Ｆ−オクチルエタンおよびＦ−ブロモエーテル類が包まれている。他の好ましい態様では、上記フルオロカーボンは２種あるいはそれ以上のフルオロカーボンの混合物である（「フルオロカーボン相」）。上記エマルジョンは、そのフルオロカーボン相が約５０％〜約９９.９％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボンと約０.１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボンより低い蒸気圧を有し、且つ少なくとも１箇所に親油性部分を有する第二のフルオロカーボンを含有する、フルオロカーボン成分を含んでいてもよい。特に、第二のフルオロカーボンでは、１箇所あるいはそれ以上の親油性部分は、有利には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｈ、ＣＨ₃、または、炭素数が２又は３の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖である。ある好ましい態様では、第二のフルオロカーボンは、一般式、Ｃ_nＦ₂ _n+1 ＲまたはＣ_nＦ_2nＲ₂（ここで、ｎは９〜１２の整数であり、Ｒは親油性部分である）で表される脂肪族パーフルオロカーボンである。種々の好ましい態様では第二のフルオロカーボンは、臭化パーフルオロデシル、Ｃ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ＝ＣＨ₂ 、またはＣ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ₂ＣＨ₃、あるいは直鎖状または分岐鎖状の臭素化パーフルオロアルキルエーテル類よりなる群から選択される。より好ましくは、第二のフルオロカーボンは臭化パーフルオロデシルよりなる。各々の第二のフルオロカーボンにおいて分子量は約５５０ドルトンより大きいことが望ましい。第二のフルオロカーボンについての別の定義により、各々の第二のフルオロカーボンは、ヘキサン中での臨界溶解温度が、実質的に同じ分子量（すなわち、１０ドルトンの範囲内の、好ましくは３、４、または５ドルトンの範囲内の分子量）を有する完全にフッ素化されたフルオロカーボンのそれより少なくとも１０℃低い。好ましいエマルジョンにおいては、不連続的なフルオロカーボン相は、約６０％〜約９９.５％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボン、および約０.５％〜約４０％（ｗ／ｗ）の第二のフルオロカーボンを、より好ましくは約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の第一のフルオロカーボン、および約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の第二のフルオロカーボンを含んでいる。これらの混合物中の第一のフルオロカーボン成分は約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、そして約４週間より短い、好ましくは約２もしくは３週間より短い、さらに好ましくは７日間以内の器官内半減期を有する。特にこのフルオロカーボン相は、臭化パーフルオロオクチル（ＰＦＯＢ、ＵＳＡＮパーフルブロン）と臭化パーフルオロデシル（ＰＦＤＢ）の適当な混合物を好ましく含有する。特定な態様について特に焦点を当てると、本発明の一様相は、水相、乳化剤、および３７℃における蒸気圧が約２.６７ｋＰａ（２０トル）より低く、約６週間より短い器官内半減期を有し、且つ親油性成分を有する液体フルオロカーボン相を含んでなる、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンであり、前記フルオロカーボン相は少なくとも２種の、重量比で約２０：１〜約１：２０のフルオロカーボンの混合物を含んでいる。好ましくは、上記フルオロカーボン相は、約４週間より短い器官内半減期を有する第一のフルオロカーボンと第一のフルオロカーボンより低い蒸気圧を有する第二のフルオロカーボンを含んでいる。一態様では、第一のフルオロカーボンは約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、そして第二のフルオロカーボンは約５６０〜７００ドルトンの分子量を有する。他の態様では、フルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧は、約１.３３ｋＰａ（１０トル）より低く、好ましくは約１.０７ｋＰａ（８トル）より低い。他の態様では、本発明は水相、乳化剤、および少なくとも１０％（重量／容量）の臭化Ｆ−デシルを含むフルオロカーボン相からなる、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンである。このエマルジョンでは、フルオロカーボン相は有利にはさらに臭化Ｆ−オクチルも含んでもよく、前記臭化Ｆ−オクチルは好ましくはフルオロカーボン相中に少なくとも４５％〜８０％または９０％（重量／容量）で存在し、臭化Ｆ−デシルはフルオロカーボン相中に約１０〜５５％（重量／容量）で存在する。本発明のさらに他の態様は、水相、乳化剤、および約６週間より短い器官内半減期と３７℃において１.３３ｋＰａ（１０トル）より低い蒸気圧を有する単一の低蒸気圧親油性フルオロカーボンから本質的になるフルオロカーボン相を含む、肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョンである。上記フルオロカーボン相用に適するフルオロカーボンは、Ｆ−オクチルエタンおよびＦ−デシルエタンである。好ましくは、上記フルオロカーボンは３〜４週間より短い器官内半減期を有する。好ましい態様では、上記フルオロカーボンは３７℃において１.０７ｋＰａ（８トル）より低い蒸気圧を有する。他の態様では、本発明は、水相、乳化剤、およびそのフルオロカーボン相では３７℃における蒸気圧が約１.０７ｋＰａ（８トル）より高いというフルオロカーボン相に含まれる第一のフルオロカーボンとでエマルジョンを形成することにより、患者に静脈内投与するためのフルオロカーボンエマルジョンを製造する方法を示しているが、それは、前記フルオロカーボン相中に第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺における気体捕獲効果を低減させ、また、第二のフルオロカーボンの添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約１.０７ｋＰａ（８トル）以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点と約４週間より短い器官内停滞半減期を有するというような改良点を含むものである。上記のような、第二のフルオロカーボンは好ましくは親油性部分を含んでおり、より好ましくはブロモフルオロカーボンである。最後に、本発明は哺乳動物にフルオロカーボンエマルジョンを投与する方法も包括しており、上記エマルジョンは水相、乳化剤、およびそのフルオロカーボン相では３７℃における蒸気圧が約１.０７ｋＰａ（８トル）より高いというフルオロカーボン相に含まれる第一のフルオロカーボンを含むのであるが、ここでの改良点はフルオロカーボン相中の第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺における気体捕獲効果を低減させることであり、また、第二のフルオロカーボン相の添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約１.０７ｋＰａ（８トル）以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有することである。上述の様に、本発明のエマルジョンに関する基準の一つは、上記フルオロカーボン成分が短い器官内停滞時間を示すことである。低蒸気圧親油性フルオロカーボンの一つである臭化パーフルオロデシルは、例えば、インビボで約２３日間のＲＥＳ半減期を有するが、これとほぼ同じ分子量を有する非親油性パーフルオロカーボンのＲＥＳ半減期は約６０〜３００日とばらつきがある（表Ｉ／図７を参照のこと）。この特徴は重要であり、それは生理学的に許容可能な調合物とそうでないものとの間の差を意味する。先行技術の低蒸気圧フルオロカーボンはいずれも親油性でないこと、すなわち本発明の有利な性質を有していないことに注目すべきである。例えば、表Ｉおよび図３を参照すると、本発明のフルオロカーボンは全て、デービスらや、カバルノフ、およびマイネルト等の先行技術のフルオロカーボンよりはるかに低い臨界溶解温度（ＣＳＴ）および予定器官内停滞時間を有する。本発明のフルオロカーボンを除いて、従来のフルオロカーボンにおいては、ＲＥＳ器官内での停滞時間と分子量とは直接的な相互関係を示す。また、本発明で使用される親油性フルオロカーボンを除いて、パーフルオロ化合物の構造は、停滞時間／分子量の強い関係にほとんど影響を与えない。つまり、ヘテロ原子または環式構造の存在は、器官内停滞時間にほとんど影響を与えない。本発明の使用において特に好ましい乳化剤は卵黄リン脂質であり、そしてこの乳化剤の好適な量は１％〜１０％（ｗ／ｖ）である。フッ素化された表面活性剤も好ましい。図面の簡単な説明図１は、５.４ｇＰＦＣ／ｋｇの投与量で静脈内投与された後に、肺での気体捕獲の結果としてラットに生ずる肺容量の増加を示すグラフである。試験した調合物は、４％の卵黄リン脂質により安定化された濃縮（９０ｗ／ｖ％）フルオロカーボンエマルジョンである。トルのｋＰａへの換算係数は、１トル＝０.１３３２９ｋＰａである。図２は、５.４ｇＰＦＣ／ｋｇの投与量で静脈内投与された後に、肺での気体捕獲の結果としてウサギに生ずる肺容量の増加を示すグラフである。試験した調合物は、４％の卵黄リン脂質により安定化された濃縮（９０ｗ／ｖ％）フルオロカーボンエマルジョンである。図３は、デービス、カバルノフ、およびマイネルトにより提案された先行技術のエマルジョン安定剤を含む種々のフルオロカーボンについて、フルオロカーボンの分子量（ｇ／モル）に対するヘキサン中の臨界溶解温度（°Ｋ）のプロットを表す。図４は、種々のフルオロカーボンにおける器官内半減期（日）に対する分子量（ｇ／モル）を示すプロットである。このプロットは、２.６７ｋＰａ（２０トル）より高い蒸気圧を有するフルオロカーボンに関する気体塞栓の形成に関連する低分子量留分を含んでいる。このプロットはまた、４週間より短い器官内停滞時間を有する化合物に関連する高分子量留分も含んでいる。図５は、種々のフルオロカーボンにおける器官内半減期（日）に対する分子量（ｇ／モル）を示すプロットである。このプロットは、肺における気体捕獲を考慮するための（すなわち１.０７ｋＰａ（８トル）以下に制限するための）５２０ｇ／モル以下の低分子量留分を含んでいる。図６は、臭化パーフルオロオクチル（ＰＦＯＢ）および臭化パーフルオロデシル（ＰＦＤＢ）の混合物の種々のモル分率における３７℃でのフルオロカーボン蒸気圧（トル）のグラフである。図７は、フルオロカーボンの種々の性質を示す表である。好ましい態様の説明Ｉ．序論本発明のフルオロカーボンエマルジョンは二相、すなわち連続的な水相および不連続的なフルオロカーボン相を含有する。浸透圧およびｐＨを維持して生理学的許容性を強めるために、一般的には、連続相は浸透剤および緩衝剤を含む。治療用途のための最近のフルオロカーボンエマルジョンの不連続相は、一般的に２０ｗ／ｖ％〜１２５ｗ／ｖ％までのフルオロカーボンまたは高度にフッ素化された化合物（以後では「フルオロカーボン」または「パーフルオロカーボン」と称する）を含む。ここで使用されている「重量／容量」または「ｗ／ｖ」という表現は１００立方センチメートルまたはミリリットル当たりのグラムを意味する。本発明は、肺における気体捕獲特性が低減され且つ器官内停滞時間が短いフルオロカーボンエマルジョンを提供するものである。まず、肺における気体捕獲特性を低減するためには、フルオロカーボンエマルジョンが２.６７ｋＰａ（２０トル）より低い、そしてより好ましくは１.０７ｋＰａ（８トル）より低い蒸気圧を有するフルオロカーボンまたはその混合物を含むことが望ましい。さらに、長い体内停滞時間を避けるために、単一のフルオロカーボンは親油性であることが望ましい。あるいは、エマルジョンは、上記のように、第一のフルオロカーボンに、相対的に高い分子量および低い蒸気圧を有し且つその分子構造中に親油性部分を含む第二のフルオロカーボンを加えたようなフルオロカーボンの混合物を含有してもよい。このような形で、本発明のエマルジョンは、ＩＰＲＶの低減を示す。 II．組成Ａ．フルオロカーボン本発明において使用に適するフルオロカーボンの特徴を、以下でさらに詳細に説明する。適当なフルオロカーボンの例を示す。１．肺における気体捕獲を妨げるためまたは低減させるためには、エマルジョンの形で投与されるべきフルオロカーボンが選択される。これまでに、およそ３ .９９ｋＰａ（３０トル）の蒸気圧を有するフルオロカーボンエマルジョンの静脈内投与が、気体／蒸気微細気泡の静脈内塞栓を引き起こすことが見出されている。この影響を妨げるためには、第一に、上記フルオロカーボンの蒸気圧が約２ .６７ｋＰａ（２０トル）より低いことが望ましい。図１および２を参照すると、ラットおよびウサギにおける、肺での気体捕獲（ＰＧＴ）に対する投与されたフルオロカーボンの蒸気圧の影響が示されている。明白にわかるように、フルオロカーボンの蒸気圧が約１.０７ｋＰａ（８トル）を越えるとＰＧＴは増大する。１.６０〜１.７３ｋＰａ（１２〜１３トル）のような中間的な蒸気圧水準では、気体／蒸気の静脈内塞栓は起きないが、比較的大規模の肺の残気量増加（ＩＰＲＶ）が起きることが見出されている。従って、このようなフルオロカーボンエマルジョン中で使用されるフルオロカーボンはいずれも、約２.６７ｋＰａ（２０トル）より低い蒸気圧を有することが望まれ、好ましくは蒸気圧が２.００、１.８６または１.７３ｋＰａ（１５、１４、または１３トル）より低く、より好ましくは蒸気圧が約１.６０、１.４６または１.３３ｋＰａ（１２、１１、または１０トル）より低く、さらには、蒸気圧が１.２０、１.０６または０.９３１（９、８、または７トル）より低いことが最も好ましい。しかしながら、上述のように、ＩＰＲＶに関連する蒸気圧はフルオロカーボンを選択するための唯一の基準ではない。詳しくは、フルオロカーボンが短い体内停滞時間を有することが望ましい。器官内でのフルオロカーボンの半減期は６週間より短いことが好ましく、さらに半減期が３〜４週間より短いことがより好ましい。単一のフルオロカーボンについては、フルオロカーボン成分は低い蒸気圧を有し且つ親油性でなければならない。使用可能な例としては、表Ｉおよび図７に示されるフルオロカーボンを含むが、それ以外の低蒸気圧性の親油性フルオロカーボンも考えられる。図４および５は種々のフルオロカーボンの分子量とそれらの半減期（日）との関係を示している。フルオロカーボンの混合物については、第一のフルオロカーボンは以下のリストから選択できる。そのようなフルオロカーボンは、約５５０ドルトンより小さい分子量を有していなければならず、Ｃ₄Ｆ₉ＣＨ＝ＣＨＣ₄Ｆ₉（「Ｆ−４４Ｅ」）、ｉ−ＣＦ₃ＣＦ₉ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｆ₁₃（「Ｆ−ｉ３６Ｅ」）のようなビス（Ｆ −アルキル）エテン類、および、Ｃ₁₀Ｆ₁₈（Ｆ−デカリン、パーフルオロデカリンまたはＦＤＣ）、Ｆ−アダマンタン（ＦＡ）、パーフルオロインダン、Ｆ−メチルアダマンタン（ＦＭＡ）、Ｆ−１,３−ジメチルアダマンタン（ＦＤＭＡ）、パーフルオロ−２,２,４,４−テトラメチルペンタン、Ｆ−ジ−またはＦ−トリ−メチルビシクロ［３,３,１］ノナン（ノナン）のような環式フルオロカーボン、Ｆ−トリプロピルアミン、Ｆ−４−メチルオクタヒドロキノリジン（ＦＭＯＱ）、Ｆ−Ｎ−メチル−デカヒドロイソキノリン（ＦＭＩＱ）、Ｆ−ｎ−メチルデカヒドロキノリン（ＦＨＱ）、およびＦ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン（ＦＣＨＰ）のようなＣ_7-12過フッ素化アミン類を含む。その他の適当な第一のフルオロカーボンの例には、臭化パーフルオロオクチル（Ｃ₈Ｆ₁₇Ｂｒ、ＵＳＡＮパーフルブロン）、１−ブロモペンタデカフルオロヘプタン（Ｃ₇Ｆ₁₅Ｂｒ）、および１−ブロモトリデカフルオロヘキサン（Ｃ₆Ｆ₁₃ Ｂｒ、臭化パーフルオロヘキシルまたはＰＦＨＢとしても知られている）のような臭素化されたパーフルオロカーボンが包含される。これ以外の臭素化されたフルオロカーボンについては、ロング（Long）の米国特許第３,９７５,５１２号および第４,９８７,１５４号に開示されている。その他の非フッ素置換基を有する第一のフルオロカーボンとして、例えば、１ −クロロ−ヘプタデカフルオロオクタン（Ｃ₈Ｆ₁₇Ｃｌ、塩化パーフルオロオクチルまたはＰＦＯＣｌとも称される）、水素化パーフルオロオクチル、および異なる炭素原子数を有する同様な化合物も考えられる。本発明に従って、考えられるその他の第一のフルオロカーボンには、パーフルオロアルキル化されたエーテル類、ハロゲン化されたエーテル類（特に臭素化されたエーテル類）、またはポリエーテル類、例えば、（ＣＦ₃）₂ＣＦＯ（ＣＦ₂ ＣＦ₂）₂ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂、（Ｃ₄Ｆ₉）₂Ｏが包まれる。さらに、フルオロカーボン−炭化水素化合物、例えば、Ｃ_nＦ_2n+1−Ｃ_n'Ｈ_2n'+1、Ｃ_nＦ_2n+1ＯＣ_n'Ｈ₂ _n'+1 またはＣ_nＦ_2n+1ＣＨ＝ＣＨＣ_n'Ｈ_2n'+1（ここで、ｎおよびｎ’は、同一もしくは異なってもよく、約１〜約１０である（化合物が室温において液体である限り））の一般式を有する化合物を使用することもできる。このような化合物には、例えば、Ｃ₈Ｆ₁₇Ｃ₂Ｈ₅およびＣ₆Ｆ₁₃ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｈ₁₃が包まれる。第一のフルオロカーボンとしての使用に特に好ましいフルオロカーボンには、パーフルオロアミン類、次の一般的構造を有する末端置換された直鎖脂肪族パーフルオロカーボン：Ｃ_nＦ_2n+1Ｒ（ここで、ｎは６〜８の整数であり、Ｒは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ₃、または、炭素数が２または３の飽和あるいは不飽和の炭化水素の群から選択される親油性部分を含有する）次の一般的構造を有するビス（Ｆ−アルキル）エテン類：Ｃ_nＦ_2n+1−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_nＦ_2n'+1（ここで、ｎおよびｎ’の合計は６〜１０に等しい）および、次の一般的構造を有するパーフルオロエーテル類：Ｃ_nＦ_2n+1−Ｏ−Ｃ_n'Ｆ_2n'+1（ここで、ｎおよびｎ’の合計は６〜９に等しい）が包含される。さらに、パーフルオロシクロアルカン類またはパーフルオロアルキルシクロアルカン類、パーフルオロアルキル飽和複素環式化合物、またはパーフルオロターシャリーアミン類の一般的な群から選択されるフルオロカーボンも第一のフルオロカーボンとして使用に適しているとしてよい。一般的にはシュバイグハルト（ Schweighart）の米国特許第４,８６６,０９６号を参照のこと。エステル類、チオエーテル類、および異性体を含む他の種々の修飾され混合されたフルオロカーボン−炭化水素化合物も、本発明の第一のフルオロカーボンとしての使用に適するフルオロカーボン物質の広範囲の定義内に包括されることは認識されよう。その他のフルオロカーボンの適当な混合物も考えられる。ここに挙げられていないが、治療用途に役立つこの開示のなかで記載されている性質を有するその他のフルオロカーボンも考えられる。このようなフルオロカーボンは、商業的に入手可能であるか、または、特別に製造することができる。当技術分野の専門家が認識しているように、当技術分野において既知のフルオロカーボンの製造方法が種々存在する。例えば、シュバイグハルトの米国特許第４ ,８９５,８７６号を参照のこと。第二のフルオロカーボンは、好ましくは、１つもしくはそれ以上の親油性部分で置換されており、且つ第一のフルオロカーボンより高い分子量および低い蒸気圧を有する脂肪族フルオロカーボンである。有利には、親油性部分はフルオロカーボン分子上の末端置換基である。好ましくは、第二のフルオロカーボンの分子量は約５４０ドルトンより大きい。第二のフルオロカーボンの分子量の上限に関する制限は、一般的には、その器官内停滞時間および第一のフルオロカーボンによるその可溶性とに関連するであろう。普通には、第二のフルオロカーボンは約７００ドルトンより小さい分子量を有する。最も好ましい第二のフルオロカーボンは、約１５０℃より高い沸点、および約１×１０^-9モル／リットルより低い水溶解度を有する。もちろん、当技術分野の専門家が認識しているように、異なる親油基で置換された多くのフルオロカーボンを本発明における第二のフルオロカーボンとして好適に使用することができる。このようなフルオロカーボンには、エステル類、チオエーテル類、および異性体を含む種々のフルオロカーボン−炭化水素化合物が包含される。ここに示されている基準を満たす２種もしくはそれ以上のフルオロカーボンの混合物も、本発明の第二のフルオロカーボンとしての使用に適するフルオロカーボン物質の広範囲の定義内の包括される。ここに挙げられていないが、治療用途に役立つこの開示に記載されている性質を有するフルオロカーボンもこれらの他に考えられる。親油性部分は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ₃、または、炭素原子数が２または３の飽和あるいは不飽和の炭化水素よりなる群から最適に選択される。従って、好ましい第二のフルオロカーボンは、次の一般式で表される末端置換されたパーフルオロカーボンハロゲン化物：Ｃ_nＦ_2n+1ＸまたはＣ_nＦ_2nＸ₂（ここで、ｎは８もしくはそれ以上、好ましくは１０〜１２であり、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩよりなる群から選択されるハライドである）次の一般式で表される１−アルキル−パーフルオロカーボンもしくはジアルキルパーフルオロカーボン：Ｃ_nＦ_2n+1−（ＣＨ₂）_n'ＣＨ₃（ここで、ｎは８もしくはそれ以上、好ましくは１０〜１２であり、ｎ’は０〜２である）次の一般式で表される１−アルケニル−パーフルオロカーボン：Ｃ_nＦ_2n+1−Ｃ_n'Ｈ_(2n'-1)（ここで、ｎは１０もしくはそれ以上、好ましくは１０〜１２であり、ｎ’は２もしくは３である）次の一般的構造で表される臭素化された直鎖状もしくは分岐鎖状のパーフルオロエーテル類またはポリエーテル類：Ｂｒ−（Ｃ_nＦ_2n+1−Ｏ−Ｃ_n'Ｆ_2n'+1）（ここで、ｎおよびｎ’は各々２以上であり、ｎおよびｎ’の合計は８もしくはそれ以上である）の群から選択できる。より好ましくは、本発明の第二のフルオロカーボンは、直鎖状もしくは分岐鎖状の臭素化された過フッ素化アルキルエーテル類、臭化パーフルオロデシル（Ｃ₁₀ Ｆ₂₁Ｂｒ）、臭化パーフルオロドデシル（Ｃ₁₂Ｆ₂₅Ｂｒ）、１−パーフルオロデシルエテン（Ｃ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ＝ＣＨ₂）、および１−パーフルオロデシルエタン（Ｃ₁₀Ｆ₂₁ＣＨ₂ＣＨ₃）よりなる群から選択され、特に好ましくは、臭化パーフルオロデシルである。最初の別の定義によると、前記の定義を満たすか満たさないかにかかわらず、そのフルオロカーボンのヘキサンに対する臨界溶解温度（ＣＳＴ）が、実質的に同じ分子量（約１０ドルトンまでの変動は許容される）を有するフルオロカーボンのＣＳＴより１０℃を越えて低いフルオロカーボンも本発明における使用に適する。多数のパーフルオロカーボンのＣＳＴと分子量との比較が表Ｉに示されている。ＣＳＴを測定するための方法は実施例２に示されている。特に、臭化Ｆ−オクチルと臭化Ｆ−デシルとの混合物が上記の条件を満たすことが見出された。詳しくは、少なくとも１０ｗｔ／ｖ％の臭化Ｆ−デシルを含むフルオロカーボン相が好ましい。より好ましくは、フルオロカーボン相は臭化Ｆ −オクチルを約４５％〜８０％もしくは９０％（ｗｔ／ｖ）含み、フルオロカーボン相中に臭化Ｆ−デシルが約１０％〜５５％（ｗｔ／ｖ）存在する。Ｂ．乳化剤上記フルオロカーボンエマルジョンはまた、乳化剤も含有する。この明細書中での使用に際しては、乳化剤は不連続相と連続相との界面で層を形成することにより不連続相の小滴の形成および維持を助けるあらゆる化合物または組成物である。上記乳化剤は単一化合物を含んでいてもよく、または例えば共表面活性剤（ｃo-surfastant）の場合のようにいかなる化合物の組み合わせを含んでいてもよい。本発明においては、好ましい乳化剤は、リン脂質、非イオン系表面活性剤、中性もしくは陰イオン性であってもよいフッ素化された表面活性剤、およびこのような乳化剤の組み合わせよりなる群から選択される。米国特許第４,８６５,８３６号により十分に記載されているように、レシチンは、フルオロカーボン乳化剤として頻繁に使用されるリン脂質である。卵黄リン脂質はフルオロカーボン用の乳化剤として非常に有望である。例えば、ロングの米国特許第４,９８７,１５４号を参照のこと。その他の乳化剤としては、例えばフルオロ表面活性剤としても知られるフッ素化された表面活性剤のようなものを良好な効果とともに使用することができる。安定なエマルジョンを与えうるフルオロ表面活性剤には、トリパーフルオロアルキルコレート、パーフルオロアルキルコレスタノール、パーフルオロアルキルオキシメチルコレート、Ｃ₃Ｆ₇Ｏ（ＣＦ₂）₃Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（Ｏ）（ＣＨ₃）₂（ＸＭＯ−１０）、およびフッ素化されたポリヒドロキシル化表面活性剤、例えばＪ.Ｇ.リエス他による「新規なフッ素化されたポリヒドロキシル化表面活性剤のインビボでの適用ためのフルオロカーボンおよび表面活性剤の設計、合成および評価」、（Biomat．Artif．Cells Artif．Organs 16:421-430(1988) ）で論じられているものが含まれる。本発明における使用に適する非イオン系表面活性剤にはポリオキシエチレン− ポリオキシプロピレン共重合体が含まれる。このような分類に属する化合物の例として、プルロニックＦ−６８のようなプルロニック（Pluronic）がある。陰イオン系表面活性剤、特に、炭素原子数が１２〜２４の脂肪酸（またはそれらの塩）を使用することもできる。好適な陰イオン系表面活性剤の一例は、オレイン酸またはその塩であるオレイン酸ナトリウムである。特定の乳化剤の選択が本発明にとって主要事項ではないことは理解されよう。実際に、水中フルオロカーボンエマルジョンの形成を促進させ得る事実上いずれの乳化剤（開発中のものも含む）も、本発明における使用時に改良されたエマルジョンを形成し得る。所定の用途に最適な乳化剤または乳化剤の組み合わせは、過度の実験を必要としない試験研究により決めることができるだろう。従って、本発明の技術の実施者は、生体適合性のような性質によって乳化剤または乳化剤の組み合わせを選択すべきである。Ｃ．連続相連続相は水性媒体を含んでなる。好ましくは、前記媒体は生理学的に許容可能なものである。例えば、好ましいエマルジョンはｐＨを緩衝し維持する能力を有し、且つ適当な浸透性を与えるものである。これは典型的には、当技術において、１種もしくはそれ以上の通常の緩衝剤及び／又は浸透剤あるいはこれらの性質を組み合わせた薬剤を水相中に含有させることにより得られている。さらに、安定化のためやエマルジョンの利点をさらに高めるために、他の薬剤または補助剤を連続相に補充してもよい。これらの薬剤または補助剤には、コレステロール、トコフェロール類及び／又はこれらの混合物もしくは組み合わせが含まれる。Ｄ．エマルジョンの製造本発明によるフルオロカーボンエマルジョンは、通常の乳化手順、例えば、実施例１に記載されているようなマントン−ガウリンミキサーまたはマイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス・コーポレーション、ニュートン、マサチュセッツ）中でのエマルジョン調合物の機械的乳化または超音波乳化、の方法を用いて製造される。単一のフルオロカーボン、または第一および第二のフルオロカーボンを、水相と希望する比で、表面活性剤と共に配合する。普通は、種々の成分を単に混合するかまたは配合することによりプレエマルジョン混合物が製造される。次に、このプレエマルジョンを所望の乳化装置中で乳化する。フルオロカーボンの混合物を使用する時には、第一のフルオロカーボンが合計フルオロカーボンの残りを占めるようにして、第二のフルオロカーボンをフルオロカーボンの合計量の約０.１％〜５０％（ｗ／ｗ）配合することができ、好ましい態様では、第二のフルオロカーボンをフルオロカーボンの合計量の約０.５％〜約４０％（ｗ／ｗ）配合することができる。エマルジョン中でのフルオロカーボン混合物の濃度は、好ましくは、約２０％〜約１２５％（ｗ／ｖ）の範囲内のいずれかある。好ましいエマルジョンでは、合計パーフルオロカーボンの濃度は、約３０％、４０％、または５０％から約７０％、８０％、９０％、または１００％（ｗ／ｖ）までである。乳化剤は、約０.１％〜１０％の、より好ましくは１％または２％〜約６％（ｗ／ｖ）の濃度で加えられる。実施例１対照エマルジョンの製造対照エマルジョンの組成：パーフルブロン／レシチン（９０／４ｗ／ｖ％）９０ｇのＰＦＯＢ、４ｇの卵黄リン脂質（ＥＹＰ）、並びに生理学的水準の塩類および緩衝液を含有する対照エマルジョンを、ロングの方法（米国特許第４, ９８７,１５４号）に従って高圧均質化により製造した。実施例２臨界溶解温度（ＣＳＴ）の測定液体フルオロカーボンについての臨界溶解温度は下記の方法で測定された。試料フルオロカーボンおよび炭化水素（例えば、ヘキサン）の等容量混合物を密封瓶の中に入れ、温度調節された水浴の中に沈めた。はっきりした二相が現れるまでサンプルを冷却した。この時点で、温度をゆっくり高めた。二相が完全に混和する（すなわち、単一液体相となる）最低温度がＣＳＴと定義される。比較目的のために、この特許で使用された全てのＣＳＴ温度がヘキサンに対して報告されている。しかしながら、親油性フルオロカーボンについてのヘキサンに対するＣＳＴを測定することは、これらの物質におけるＣＳＴが非常に低いため、しばしば不可能である。従って、親油性物質についてのＣＳＴはしばしばより長い鎖長の炭化水素中で測定されて、ヘキサンに対する値はＣＳＴに対するアルカン鎖の長さの線状プロットの外挿により決められる。さらに、その他いくつかの第二のフルオロカーボンも同様に許容可能であると考えられる。詳しくは、パーフルオロブロモエーテル類、パーフルオロオクチルエタン（ＰＦＯＥ）、臭化パーフルオロノニル、パーフルオロオクチルエタン、並びにアルキルパーフルオロアルカン類（例えば、Ｃ₈Ｆ₁₇Ｃ₂Ｈ₅およびＣ₁₀Ｆ₂ ₁ Ｃ₂Ｆ₅）から選択されるその他化合物が、個々にまたは混合物で、適すると考えられる。いずれの場合にも、第二のフルオロカーボンは、第一のフルオロカーボンと適当な比で混合された時にそれが肺における気体捕獲を排除する（すなわち、フルオロカーボン相が、２.６７ｋＰａ（２０トル）より低い、好ましくは１.０７ｋＰａ（８トル）より低い蒸気圧を有し、且つ約３〜４週間の器官内半減期を有する）ように選択される。図６でなされているようにラウールの法則を用いてフルオロカーボン混合物の蒸気圧を計算することにより、または蒸気圧を経験的に決めることにより、許容可能な組成物を得ることもできる。実施例３ＩＰＲＶに対する蒸気圧の影響図１および２はそれぞれラットおよびウサギにおけるＩＰＲＶに対する蒸気圧の影響を示している。約１.０７ｋＰａ（８トル）より低い蒸気圧ではＩＰＲＶはかなり減じられることは明らかである。また、図６に示されているように、６０ｗ／ｖ％のＰＦＯＢと３０ｗ／ｖ％のＰＦＤＢとの混合物は、ラウールの法則に従い、約１.０７ｋＰａ（８トル）の蒸気圧を有する。これらの混合物は、約０.０１３ｋＰａ（０.１トル）の蒸気圧を有する単一フルオロカーボンにおいて観察される水準までＩＰＲＶを効果的に減少させ得る。本発明をある一定の好ましい態様の概念で開示してきたが、本発明の範囲は以下の請求の範囲により決められるものであり、上記の好ましい態様に限定されるものではない。請求の範囲１．水相、乳化剤、および、３７℃における蒸気圧が約２.６７ｋＰａ（２０トル）より低く、約６週間より短い器官内半減期を有し、且つ親油性成分を有する液体フルオロカーボン相であって、前記フルオロカーボン相が少なくとも２種のフルオロカーボンの約２０：１〜約１：２０の重量比混合物を含んでなる液体フルオロカーボン相、を含有する肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン。２．前記フルオロカーボン相が、約４週間より短い器官内半減期を有する第一のフルオロカーボンおよび前記第一のフルオロカーボンより低い蒸気圧を有する第二のフルオロカーボンを含有する請求項１記載のフルオロカーボンエマルジョン。３。前記第一のフルオロカーボンが約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、前記第二のフルオロカーボンが約５６０〜７００ドルトンの分子量を有する請求項２記載のフルオロカーボンエマルジョン。４．前記フルオロカーボン相が、３７℃において約１.３３ｋＰａ（１０トル）より低い蒸気圧を有する請求項１記載のフルオロカーボンエマルジョン。５．前記フルオロカーボン相が、３７℃において１.０７ｋＰａ（８トル）より低い蒸気圧を有する請求項１記載のフルオロカーボンエマルジョン。６．水相、乳化剤、および、少なくとも１０重量／容量％の臭化Ｆ−デシルを含むフルオロカーボン相、を含有する肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン。７．前記フルオロカーボン相がさらに臭化Ｆ−オクチルを含有する請求項６記載のフルオロカーボンエマルジョン。８．前記臭化Ｆ−オクチルが前記フルオロカーボン相中に重量／容量で約４５％〜９０％存在し、前記臭化Ｆ−デシルが前記フルオロカーボン相中に重量／容量で約１０％〜５５％存在する請求項７記載のフルオロカーボンエマルジョン。９．水相、乳化剤、および、約６週間より短い器官内半減期および３７℃において１.３３ｋＰａ（１０トル）より低い蒸気圧を有する単一の低蒸気圧親油性フルオロカーボンより本質的になるフルオロカーボン相、を含有する肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン。１０．前記フルオロカーボンがＦ−オクチルエタンまたはＦ−デシルエタンである請求項９記載のフルオロカーボンエマルジョン。１１．前記フルオロカーボンが３〜４週間より短い器官内半減期を有する請求項９記載のフルオロカーボンエマルジョン。１２．前記フルオロカーボンが３７℃において１.０７ｋＰａ（８トル）より低い蒸気圧を有する請求項９記載のフルオロカーボンエマルジョン。１３．水相、乳化剤、およびフルオロカーボン相の蒸気圧が３７℃において約１.０７ｋＰａ（８トル）より高いようなフルオロカーボン相中にある第一のフルオロカーボンとでエマルジョンを形成することにより、患者に静脈内投与するためのフルオロカーボンエマルジョンを製造する方法において、フルオロカーボン相中に第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺における気体捕獲効果を低減させることを含み、第二のフルオロカーボンの添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約１.０７ｋＰａ（８トル）以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有するようにした改良。１４．前記第二のフルオロカーボンが親油性部分を含む請求項１３記載の方法。１５．前記第二のフルオロカーボンがブロモフルオロカーボンである請求項１３記載の方法。１６．エマルジョンが水相、乳化剤、およびフルオロカーボン相の蒸気圧が３７℃において約１.０７ｋＰａ（８トル）より高いようなフルオロカーボン相中にある第一のフルオロカーボンとを含有するフルオロカーボンエマルジョンを哺乳動物に投与する方法において、フルオロカーボン相中の第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺での気体捕獲効果を低減することを含み、第二のフルオロカーボンの添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約１. ０７ｋＰａ（８トル）以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有するようにした改良。１７．水相、乳化剤、およびフルオロカーボン相の蒸気圧が３７℃において約１.０７ｋＰａ（８トル）より高いようなフルオロカーボン相中にある第一のフルオロカーボンと、を含有するフルオロカーボンエマルジョンの肺における気体捕獲効果の低減に関して使用するための医薬品であり、ここでの改良が、前記第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを含有することであり、第二のフルオロカーボンがフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約１.０７ｋＰａ（８トル）以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有するようにしたことである医薬品。１８．前記フルオロカーボンがＦ−オクチルエタンまたはＦ−デシルエタンである請求項１７記載の医薬品。１９．前記第一のフルオロカーボンが約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、前記第二のフルオロカーボンが約５６０〜７００ドルトンの分子量を有する請求項１７記載の医薬品。２０．前記第二のフルオロカーボンが親油性部分を含む請求項１７記載の医薬品。２１．前記第二のフルオロカーボンがブロモフルオロカーボンである請求項１７記載の医薬品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シュット，アーネストジー. アメリカ合衆国，92129 カリフォルニア, サンディエゴ，ラグウィードストリート 12139番地 (72)発明者ペルーラ，ティモシージェイ. アメリカ合衆国，92131 カリフォルニア, サンディエゴ，フォレストビューレーン 11465番地 (72)発明者キーパート，ピーターイー. アメリカ合衆国，92130 カリフォルニア, サンディエゴ，パイロンポイント 4165番地

Claims

【特許請求の範囲】１．水相、乳化剤、および、３７℃における蒸気圧が約２０トルより低く、約６週間より短い器官内半減期を有し、且つ親油性成分を有する液体フルオロカーボン相であって、前記フルオロカーボン相が少なくとも２種のフルオロカーボンの約２０：１〜約１：２０の重量比混合物を含んでなる液体フルオロカーボン相、を含有する肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン。２．前記フルオロカーボン相が、約４週間より短い器官内半減期を有する第一のフルオロカーボンおよび前記第一のフルオロカーボンより低い蒸気圧を有する第二のフルオロカーボンを含有する請求項１記載のフルオロカーボンエマルジョン。３．前記第一のフルオロカーボンが約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、前記第二のフルオロカーボンが約５６０〜７００ドルトンの分子量を有する請求項２記載のフルオロカーボンエマルジョン。４．前記フルオロカーボン相が、３７℃において約１０トルより低い蒸気圧を有する請求項１記載のフルオロカーボンエマルジョン。５．前記フルオロカーボン相が、３７℃において８トルより低い蒸気圧を有する請求項１記載のフルオロカーボンエマルジョン。６．水相、乳化剤、および、少なくとも１０重量／容量％の臭化Ｆ−デシルを含むフルオロカーボン相、を含有する肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン。７．前記フルオロカーボン相がさらに臭化Ｆ−オクチルを含有する請求項６記載のフルオロカーボンエマルジョン。８．前記臭化Ｆ−オクチルが前記フルオロカーボン相中に重量／容量で約４５％〜９０％存在し、前記臭化Ｆ−デシルが前記フルオロカーボン相中に重量／容量で約１０％〜５５％存在する請求項７記載のフルオロカーボンエマルジョン。９．水相、乳化剤、および、約６週間より短い器官内半減期および３７℃において１０トルより低い蒸気圧を有する単一の低蒸気圧親油性フルオロカーボンより本質的になるフルオロカーボン相、を含有する肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン。１０．前記フルオロカーボンがＦ−オクチルエタンまたはＦ−デシルエタンである請求項９記載のフルオロカーボンエマルジョン。１１．前記フルオロカーボンが３〜４週間より短い器官内半減期を有する請求項９記載のフルオロカーボンエマルジョン。１２．前記フルオロカーボンが３７℃において８トルより低い蒸気圧を有する請求項９記載のフルオロカーボンエマルジョン。１３．水相、乳化剤、およびフルオロカーボン相の蒸気圧が３７℃において約８トルより高いようなフルオロカーボン相中にある第一のフルオロカーボンとでエマルジョンを形成することにより、患者に静脈内投与するためのフルオロカーボンエマルジョンを製造する方法において、フルオロカーボン相中に第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺における気体捕獲効果を低減させることを含み、第二のフルオロカーボンの添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約８トル以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有するようにした改良。１４．前記第二のフルオロカーボンが親油性部分を含む請求項１３記載の方法。１５．前記第二のフルオロカーボンがブロモフルオロカーボンである請求項１３記載の方法。１６．エマルジョンが水相、乳化剤、およびフルオロカーボン相の蒸気圧が３７℃において約８トルより高いようなフルオロカーボン相中にある第一のフルオロカーボンとを含有するフルオロカーボンエマルジョンを哺乳動物に投与する方法において、フルオロカーボン相中の第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを供給することにより、静脈内投与時のエマルジョンの肺での気体捕獲効果を低減することを含み、第二のフルオロカーボンの添加がフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約８トル以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有するようにした改良。１７．エマルジョンが水相、乳化剤、およびフルオロカーボン相の蒸気圧が３７℃において約８トルより高いようなフルオロカーボン相中にある第一のフルオロカーボンと、を含有するフルオロカーボンエマルジョンを哺乳動物に静脈投与することを含む、フルオロカーボンエマルジョンの肺における気体捕獲効果の低減に関して使用するための医薬品であり、ここでの改良が、前記第一のフルオロカーボンと組み合わせて有効量の第二のフルオロカーボンを含有することであり、第二のフルオロカーボンがフルオロカーボン相の３７℃における蒸気圧を約８トル以下に減少させ、ここでのフルオロカーボン相が約３７℃より低い融点および約４週間より短い器官内停滞半減期を有するようにしたことである医薬品。１８．前記フルオロカーボンがＦ−オクチルエタンまたはＦ−デシルエタンである請求項１７記載の医薬品。１９．前記第一のフルオロカーボンが約４６０〜５５０ドルトンの分子量を有し、前記第二のフルオロカーボンが約５６０〜７００ドルトンの分子量を有する請求項１７記載の医薬品。２０．前記第二のフルオロカーボンが親油性部分を含む請求項１７記載の医薬品。２１．前記第二のフルオロカーボンがブロモフルオロカーボンである請求項１７記載の医薬品。