JPH08508008A

JPH08508008A - 新規なピペラジンカルボキサミド

Info

Publication number: JPH08508008A
Application number: JP6505223A
Authority: JP
Inventors: アブラーモ，リースベト; ノルドヴイ，クルト; ルンドステート，トルビヨルン; オールソン，クヌート・グンナー; ブロドスキー，マーテイン
Original assignee: フアーマシア・アクチエボラーグ
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-22
Publication date: 1996-08-27
Anticipated expiration: 2018-06-16
Also published as: PT620814E; IL106502A; ES2144009T3; CN1088579A; AU666212B2; DE69328165T2; SE9202266D0; DK0620814T3; GR3033629T3; EP0620814A1; CA2141210A1; US5574031A; NZ254312A; CN1055687C; DE69328165D1; ATE190973T1; WO1994003436A1; IL106502A0; JP3418195B2; AU4595393A

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）（式中、Arは同一または異なって（II）および（III）（式中、R₃はハロゲンまたは水素である）から選択され、R₁およびR₂は同一または異なって水素または低級アルキルから選択され、ｎは２または３であり、Ｘは窒素またはメチンであり、Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンである場合、Ｙは窒素または酸素から選択され、Ａは次のカルボキシル誘導体（IV）および（Ｖ）（式中、R₄およびR₅は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは硫黄または酸素から選択され、そしてR₆は（VI）および（VII）（式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR₇は水素または低級アルキルから選択される）から選択される）から選択される）を有する新規な化合物およびその薬理学的に活性な塩に関する。新しい化合物は精神障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規なピペラジンカルボキサミド発明の背景現在、臨床上使用されている薬剤より効果的で副作用の少ない有効な薬剤が神経障害の治療において緊急に必要である。現在使用されている抗精神病薬はやっかいな錐体外路運動障害（例えば急性筋緊張異常反応および晩発生運動異常）をもたらし、また精神分裂病の拒絶症状（例えば限られたまたは鈍い感情的刺激）の改善には不十分である。抗うつ病剤の主な欠点はこれらによっては患者の30〜 40％がうつ病の緩和に失敗するということである。抗不安剤は一般に習慣性を伴う。従来技術中枢神経系において薬理学的に活性な種々のピペラジン誘導体は当該技術分野で知られており、いくつかの代表的な例を挙げることができる。米国特許第4,308,387号は臨床研究において有用な精神病治療特性を示すアンペロジドを開示している。アンペロジドは行動の周辺プロフィール（a limbic p rofile of action）を有する。発明の詳述本発明によれば、一般式（Ｉ）（式中、Arは同一または異なって（式中、R₃はハロゲンまたは水素である）から選択され、 R₁およびR₂は同一または異なって水素またはアルキルから選択され、ｎは２または３であり、Ｘは窒素またはメチンであり、Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンまたは炭素である場合、Ｙは窒素または酸素から選択され、Ａは次のカルボキシル誘導体（式中、R₄およびR₅は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは硫黄または酸素から選択され、そしてR₆は（式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR₇は水素または低級アルキルから選択される）から選択される）から選択される）を有する新規な化合物およびその薬理学的に活性な塩が提供される。前記の定義において使用される「低級アルキル」なる用語は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の、飽和および不飽和炭化水素基を包含することを意味し、「シクロアルキル」なる用語は３〜８個の炭素原子を有する環状の、飽和および不飽和炭化水素基を包含することを意味し、「低級アルコキシ」なる用語は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルコキシ基を包含することを意味し、そして「ハロゲン」なる用語はフルオロおよびブロモを包含することを意味する。式（Ｉ）の化合物は塩基性であるため、それらを適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパモ酸（pamoic acid）ような有機酸で処理することによりそれらの治療的に活性な酸付加塩に変換することができる。逆に、塩形態をアルカリ処理することによりその遊離塩基形態に変換することができる。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩は有用な薬理学的性質を有し、それにより精神病、うつ病、不安および薬物濫用（drug abuse）のような精神障害の治療に使用できる。動物のストレスおよび不安もまた治療できる。本発明の化合物は向精神薬の特性を示す。これらは選択的な5-HT₂アンタゴニストであることがわかった。製造法一般式（Ｉ）を有する化合物は慣用の方法により製造することができる。方法１式（II）（式中、Ar、ＸおよびＹは前記で定義された通りであり、そしてＬはハロゲンおよびアルキルまたはアリールスルホネートのような適当な離脱基である）の化合物を式（III）（式中、R₁、R₂、Ａおよびｎは前記で定義された通りである）の化合物と反応させる。反応は標準的なＮ−アルキル化法を使用して行なうことができる。方法２式（IV）（式中、Ar、R₁、R₂、Ｘ、Ｙおよびｎは前記で定義された通りである）の化合物を式（Ｖ）、（VI）（式中、R₄、R₅、R₆およびＺは前記で定義された通りであり、そしてＬは適当な離脱基である）の化合物と反応させる。方法３式（IV）の化合物を式（VII） O=C=N-R₄ （VII）（式中、R₄は前記で定義された通りである）の化合物と反応させる。方法４式（VIII）（式中、Arは前記で定義された通りであり、そしてＬはヒドロキシまたは離脱基である）の化合物を式（IX）（式中、ｎおよびＡは前記で定義された通りである）の化合物と反応させる。方法５式（Ｘ）（式中、Ar、ｎ、R₁およびR₂は前記で定義された通りである）の化合物を式（Ｖ）または（VI）の化合物と反応させて式（XI）（式中、Ar、ｎ、R₁、R₂およびＡは前記で定義された通りである）の生成物を得る。化合物（XI）を還元して式（XII）（式中、Ar、R₁、R₂、ｎおよびＡは前記で定義された通りである）の化合物を得る。方法６式（ＸIII）（式中、Ar、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂およびＺは前記で定義された通りである）の化合物を第二アミンと反応させて式（Ｉ）の生成物を得る。方法７式（IV）の化合物を式（ＸIV）のトリホスゲンと反応させて式（ＸＶ）（式中、Ar、ｎ、Ｘ、Ｙ、R₁およびR₂は前記で定義された通りである）の生成物を得、それを第二アミンと反応させて式（Ｉ）の生成物を得る。実施例以下に記載の化合物は本願の目的に特に関係するものであるが、これらの実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。これらの化合物は番号コードａ：ｂで表示されており、そしてａはその化合物の製造が記載されている実施例の番号を意味し、ｂはその実施例に従って製造された化合物の順序を示す。従って、化合物１：２は実施例１に従って製造された２番目の化合物を意味する。化合物の構造はNMR、質量スペクトルおよび元素分析により確認される。融点が付記されている場合、これらは補正されていない。実施例１：１１−｛３−〔ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノ〕プロピル｝−Ｎ−エチル− ４−ピペラジン−カルボキサミド塩酸塩 4.7g（0.3モル）のＮ−エチルピペラジンカルボキサミド、13.4g（0.036モル）の３−〔ビス−（ｐ−フルオロフェニル）アミノ〕プロピルヨージドおよび５g（0.060モル）のNaHCO₃をエタノール中で48時間還流した。冷却後、反応混合物を濾過した。溶媒の蒸発により粗製塩基を得た。 3.2gの遊離塩基を40mlのジエチルエーテルに溶解した。塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。２−ブタノン中における再結晶により2.7gの表題化合物（１：１）を得た。融点164〜165℃。実施例２：１４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕−エチル｝−Ｎ− ｎ−オクチル−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩 5.6g（0.017モル）の２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチルピペラジン、4.5g（0.018モル）のフェニル−オクチルカルバメートおよび2 .8gの炭酸カリウムを60mlのトルエンと一緒に約１時間撹拌しそして還流した。反応混合物を濾過した。濾液を水で３回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾過から溶媒を蒸発により除去して油状物を得た。 6.5gの油状物を70mlの酢酸エチルに溶解した。塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。イソプロパノール／エーテルからの再結晶により5.3g の表題化合物（２：１）を得た。融点171〜172℃。実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。２：２１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノ〕エチル｝ −４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ピペラジン2.25塩酸塩融点192〜193℃。実施例３：１４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕−エチル｝−Ｎ− エチル−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩５gの２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕−エチル−ピペラジンおよび100mlのエーテルを三つ口フラスコに入れた。20mlのエーテルに溶解した1.1gのエチルイソシアネートをそのフラスコに一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解した。塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。イソプロパノールからの再結晶により4.5gの表題化合物（３：１）を得た。融点191〜192℃。実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。３：２４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕−エチル｝−Ｎ− シクロヘキシル−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩融点199〜200℃。３：３４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕−エチル｝−Ｎ− フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩融点211〜212℃。３：４４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕−エチル｝−Ｎ− メチル−１−ピペラジンチオカルボキサミド塩酸塩融点193〜194℃。３：５１−〔３−（Ｎ−４−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プロピル〕−Ｎ−エチル−４−ピペラジンカルボキサミド二シュウ酸塩融点172〜173℃。３：６１−〔３−（Ｎ−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル −４−ピペラジンカルボキサミド二フマル酸塩融点151〜155℃。３：７１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミノ）プロピル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩水和物融点167〜170℃。３：８１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩半水和物融点187〜190℃。３：９１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンチオカルボキサミド1.5塩酸塩融点187〜188℃。３：10 １−〔３−（Ｎ−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プロピル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジンカルボキサミド二フマル酸塩融点175℃（分解）実施例３b：１４−｛２−〔（4,4−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩 20mlの氷酢酸中における４−｛２−〔（4,4−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝ピペラジン（4.0g、0.012モル）の溶液を０℃まで冷却すると同時に20mlの水に溶解した３g（0.036モル）のシアン酸カリウムを加えた。得られる溶液を室温で24時間撹拌し、次に100mlの水で希釈した。20％重炭酸ナトリウム水溶液をpH７になるまで加え、次に200mlの酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物４g（0.011モル）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：0.9）により精製し、対象の中心フラクションを合一し、濃縮して３gの油状物を得た。 30mlのエタノールを加えて冷却した後、物質を凝固させた。生成した固体を濾過により集め、20mlの冷エタノールで２回洗浄した。固体をエーテルに溶解し、エタノール中における５Ｎ HClを加えた。エタノール：エーテルからの再結晶により白色の固体を得た。３gの表題化合物（３b：１）を得た。融点116〜119℃。実施例４：１４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩 3.7g（0.020モル）の１−（２−ヒドロキソエチル）−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキサミドおよび2.4g（0.010モル）の４ −フルオロベンズヒドリルクロライドを窒素下165〜170℃（油浴温度）で45分間撹拌した。冷却後、60mlの水および60mlのトルエンを反応混合物に加えた。相を分離した。有機溶媒の蒸発により粗製塩基を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として単離した。 2.0gの遊離塩基を20mlのエーテルに溶解した。二塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。イソプロパノール：ジエチルエーテル／３：１からの再結晶により1.5gの表題化合物（４：１）を得た。融点202〜203℃。実施例５：１１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジンカルボキサミド2.25塩酸塩 3.2g（0.01モル）の１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリリデン）アミノ〕エチル｝ピペラジンおよび80mlのエーテルを三つ口フラスコに入れた。 20mlのエーテルに溶解した1.4g（0.01モル）のシクロヘキシルイソシアネートをフラスコに一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して結晶を生成した。次に生成物を濾過した。 2.2g（0.05モル）の結晶を20mlのメタノールに溶解し、1.0g（0.03モル）のNa BH₄を加えて１時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水およびエーテルに溶解した。エーテル層を水で３回洗浄し、乾燥した。塩酸塩をエタノール中で塩酸を用いて沈殿させた。イソプロパノールからの再結晶により1.8gの表題化合物（５：１）を得た。融点196〜197℃。実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。５：２１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノ〕エチル｝−４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ピペラジン2.25塩酸塩融点165〜167℃。５：３１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノ〕エチル｝−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンチオカルボキサミド融点133〜134℃。実施例６：１１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝−（４− モルホリノ−カルボニル）ピペラジン塩酸塩 10gの４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝− ｐ−ニトロフェニルピペラジンカルバメートを20mlのモルホリンと一緒に140℃ で12時間加熱した。過剰のモルホリンを蒸発させた。残留物をエーテル中に溶解し、そしてブライン、10％NaOH、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製塩基を油状物として得た。油状物をエーテルに溶解し、そして塩酸塩をエタノール中で塩酸を用いて沈殿させた。メタノール：アセトン／１：10からの再結晶により8.0gの表題化合物（６：１）を得た。融点208〜209℃。実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。６：２１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝−４−（ピロリジノ−カルボニル）ピペラジン塩酸塩融点170〜171℃。６：３１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノ〕エチル｝−４−（４−メチルピペリジノカルボニル）ピペラジン2.5塩酸塩融点219〜221℃。６：４１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノ〕エチル｝−４−（N ,N−ジペンチルカルバモイル）ピペラジン2.5塩酸塩融点113〜115℃。６：５１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミノ）プロピル〕−N,N−ジエチル−４−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩融点141〜142℃。実施例７：１１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝−４−（N ,N−ジエチルカルバモイル）ピペラジン塩酸塩５g（0.015モル）の１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝ピペラジン、50mlのトルエンおよび３ml（0.02モル）のトリエチルアミンの溶液を100mlのトルエン中における1.5g（0.005モル）のトリホスゲンの溶液に５〜10℃で１時間滴加した。混合物を室温で16時間放置し、次に１Ｎ NaO Hおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により粗製塩基を油状物として得た。油状物をエーテルに溶解し、そして塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。酢酸エチル：２−ブタノン／３：１からの再結晶により2.5gの表題化合物（７：１）を得た。融点158〜160℃（分解）。実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。７：２１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝−４−（N ,N−ジプロピルカルバモイル）ピペラジン塩酸塩融点125〜127℃。実施例８試験１ 5-HT₂受容体に対する親和性結合アッセイは本質的に³H−ケタンセリンをリガンドとして使用し、LeysenらのMol．Pharmacol．21，301〜314（1982年）に記載のようにして行なわれる。試験２ D₂受容体に対する親和性結合アッセイは実質的に³H−スピロペリドールをリガンドとして使用し、Leys enらのMol．Pharmacol．21，301〜314（1982年）に記載のようにして行なわれる。表１に記載の化合物は本発明を制限するためのものではなく、単に式（Ｉ）の範囲内の化合物の有用な薬理活性を例示するためのものである。実施例９次の製剤は本発明のすべての薬理学的に活性な化合物についての代表例である。適当なカプセル剤の例：活性成分の量がより高い場合、使用するラクトースの量は減らすことができる。適当な錠剤の例：注射による非経口的適用のための溶液は好ましくは約0.5〜約５重量％の濃度で、活性物質の薬学的に許容しうる水溶性塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は安定剤および／または緩衝剤を含有してもよく、そして様々な投与単位のアンプルで都合よく提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ルンドステート，トルビヨルンスウエーデン国エス―240 21 リヨツデチヨピンゲ．イエークブロムステルヴエイエン37 (72)発明者オールソン，クヌート・グンナースウエーデン国エス―211 36 マルメ. バールツアースガタン２ (72)発明者ブロドスキー，マーテインスウエーデン国エス―214 55 マルメ. エーリクフエルトスガタン73セー

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）（式中、Arは同一または異なって（式中、R₃はハロゲンまたは水素である）から選択され、 R₁およびR₂は同一または異なって水素または低級アルキルから選択され、ｎは２または３であり、Ｘは窒素またはメチンであり、Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンである場合、Ｙは窒素または酸素から選択され、Ａは次のカルボキシル誘導体（式中、R₄およびR₅は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは硫黄または酸素から選択され、そしてR₆は（式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR₇は水素または低級アルキルから選択される）から選択される）から選択される）を有する新規な化合物およびその薬理学的に活性な塩。２．ｎが２である請求項１記載の化合物。３．R₁およびR₂が水素である請求項１または２記載の化合物。４．Ｘがメチンである請求項３記載の化合物。５．Ｙが酸素である請求項４記載の化合物。６．R₄およびR₅が水素または低級アルキルから選択される請求項５記載の化合物。７．R₆がピロリジンである請求項５記載の化合物。８．一般式（Ｉ）（式中、Arは同一または異なって（式中、R₃はハロゲンまたは水素である）から選択され、 R₁およびR₂は同一または異なって水素または低級アルキルから選択され、ｎは２または３であり、Ｘは窒素またはメチンであり、Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンである場合、Ｙは窒素、酸素または硫黄から選択され、Ａは次のカルボキシル誘導体（式中、R₄およびR₅は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは硫黄または酸素から選択され、そしてR₆は（式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR₇は水素または低級アルキルから選択される）から選択される）から選択される）を有する新規な化合物およびその薬理学的に活性な塩の製造法であって、一般式（II）（式中、Ar、ＸおよびＹは上記で定義された通りであり、そしてＬは離脱基である）を有する化合物を一般式（III）（式中、R₁、R₂、ｎおよびＡは上記で定義された通りである）を有する化合物と反応させるか；または一般式（IV）（式中、Ar、R₁、R₂、Ｘ、Ｙおよびｎは上記で定義された通りである）を有する化合物を式（Ｖ）または（VI）（式中、Ｚ、R₄、R₅およびR₆は上記で定義された通りであり、そしてＬは適当な離脱基である）を有する化合物と反応させるか；または上記で定義された化合物（IV）を式（VII） O=C=N-R₄ （VII）（式中、R₄は上記で定義された通りである）を有する化合物と反応させるか；または一般式（VIII）（式中、Arは上記で定義された通りであり、そしてＬはヒドロキシまたは離脱基である）を有する化合物を式（IX）（式中、R₁、R₂、ｎおよびＡは上記で定義された通りである）の化合物と反応させるか；または式（Ｘ）（式中、Ar、ｎ、R₁およびR₂は上記で定義された通りである）の化合物を式（Ｖ）または（VI）の化合物と反応させて式（XI）（式中、Ar、ｎ、R₁、R₂およびＡは上記で定義された通りである）の生成物を得、この化合物（XI）を還元して所望の生成物、式（XII）（式中、Ar、R₁、R₂、ｎおよびＡは上記で定義された通りである）の化合物を得るか；または式（ＸIII）（式中、Ar、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂およびＺは上記で定義された通りである）の化合物を第二アミンと反応させるか；または上記の式（IV）の化合物を式（ＸIV）のトリホスゲンと反応させて式（ＸＶ）（式中、Ar、ｎ、Ｘ、Ｙ、R₁およびR₂は上記で定義された通りである）の生成物を得、それを第二アミンと反応させる前記製造法。９．活性成分として一般式（Ｉ）を有する化合物の１種以上を、好ましくは薬理学的に許容しうる担体、所望により他の薬理学的に活性な薬剤と一緒に含有する医薬組成物。 10．一般式（Ｉ）を有する化合物を動物の生体に投与する工程を包含する、精神障害に罹患している生体の治療法。