JPH0272174A - 異項環化合物、その製造法およびその医薬への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は［（４−ピペリジル）メチル］−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−イソインドール誘導体および［（４−ピペ
リジル）メチル］−２．３，４．５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−ヘンズアゼビン誘導体、その製造法ならびにその医
薬への応用に関するものである。

（課題を解決するため手段） 本発明は、式Ｉ。

＼ ［式中、ｍおよびｎは、各々ｌであるか、もしくは各々
２であるか、またはｍか３てありかつｎが１であり、 Ｒは、水素原子または−Ｚ−Ｒ’（ここで、Ｚは、ＣＯ
−または−〇１］、−であり、Ｒ′は、ハロケン原子、
直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基および
直鎖状または分枝鎖状（Ｃ，−Ｃ３）アルコキシ基から
選ばれる１〜３の置換基を有していてらよいフェニル基
を表す）である］ で示される化合物を提供するものである。

本発明化合物は遊離塩基または酸付加塩であってもよい
。

また、−殺伐１で示される本発明化合物は下記反応式ｌ
に示す方法によって製造することかできる。

反応式ｌ ＼ Ｃｏ−Ｒ ↓ ＼ ＣＨ，−Ｒ （式中、ｍおよびｎならびにＲ゛は前記の定義と同じで
あり、Ｔｏｓはト／ル基である。） マス、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはキ７レン
のような不活性溶媒の存在下もしくは非存在下、２０〜
１５０℃の温度で、場合により３級アミンのような有機
塩基もしくは炭酸アルカリ金属または炭酸水素塩のよう
な無機塩基の存在下で、−殺伐■で示される化合物と一
殺伐■で示されるトシレートとを反応させることによっ
て、Ｚが一〇〇−である一般式Ｉで示される化合物を製
造する。

これによって、Ｚが一〇〇−である一般式１て示される
化合物に対応する一般式１ａで示される化合物が得られ
る。

Ｚが−ＣＨ，−である−殺伐Ｉで示される化合物を製造
したい場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサンのようなエーテル系溶媒中、２０〜ｌ　
ＯＯ’Ｃの温度で、−殺伐１ａで示される化合物を、例
えば水素化アルミニウムＪチウム、水素化アルミニウム
のようなホウ素またはアルミニウムの単一または＞ｍ＝
の水素化物、ジボラン／テトラヒドロフラン錯体、また
はジボラン／メチルスルフィド錯体、あるいは同様な手
段によって還元する。

これによって、Ｚが−Ｃ１（２−である−殺伐Ｉで示さ
れる化合物に対応する一般式１ｂで示される化合物が得
られる。

Ｒが水素原子である一般式Ｉで示される化合物は、Ｒか
ベンジルフ、（である−殺伐Ｉで示される化合物の脱ベ
ンジル化によって、例えば、メタノールもしくはエタノ
ールのようなアルコール系溶媒中、２０〜８０’Ｃの温
度で、金属触媒（所望により、例えばパラジウム／木炭
、硫酸バリウムまたは炭酸力ルンウムのような不活性も
しくは塩基性支持体上）の存在下、０．１＝０．５ＭＰ
ａの圧力下で水素ガスによる水素添加分解によって得る
ことができる。

式ＩＩ　（ｍ＝ｎ＝　１　）で示される２、３−ジヒド
ロ−ＩＨ−イソインドールは、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ、　Ｃ。

１１ｅｃＬｉｖｅ　Ｖｏｌ、　Ｖ、　４０６−４０８お
よび１０６４−１０６６に開示されているような方法に
よって製造することかできる。

一般式ＩＩ（ｍ＝ｎ＝２）で示される２、３，４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンは、Ｈｅ１ｖ
ｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　１８．１３８８
（１９３５）に開示されているような方法で製造するこ
とができる。

−殺伐ＩＩ　（ｍ＝　３およびｎ＝１）で示される２、
３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン
は、Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、　７８２
（１９７３）に開示されているような方法で製造するこ
とができる。

一般式■で示されるトンレートは、下記反応式２に示す
方法に従って製造することかできる。

反応式２ 塩素化溶媒のような不活性溶媒中、２０〜８０℃の温度
で、−殺伐■て示される４−ピペリジンメタノールと一
殺伐Ｒ’Ｃ０ＣＱ、（式中、Ｒ′は前記定義と同じであ
る）で示される酸クロリドとを反応させる。これによっ
て、−殺伐■で示されるエステル−アミドか得られ、こ
れを、例えば低紙脂肪族アルコール溶媒、好ましくはエ
タノール中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムに
よってケン化して一殺伐■で示されるアルコールを得、
最後に、ピリジンのような塩基性媒質中で塩化トンルに
よって、このトンレートが製造される。

−殺伐■の４−ピペリジンメタ／−ルは、例えば、水素
化アルミニウムリチウムによる４−ピペリジンカルボン
酸エチルの還元によって、または１−ベンジル−４−ピ
ペリジンカルボン酸エチルを同様の方法で還元し、次い
で減圧下で接触水素添加分解することによって得ること
ができる。

実施例３に詳述する別の方法によって、適切に選択され
た１、２−ビス（ブロモアルキル）ベンゼンおよび１−
フェニルメチル−４−ピペリジンカルボキサミドまたは
１−フェニルメチル−４−ピペリジンメタンアミンから
、２．３−、；ヒドロ−ＩＨ−インドールまたは２．３
．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンの窒素
含有環の形成とともに本発明化合物を製造することがで
きる。

以下に実施例を挙げて、本発明化合物の製造法について
詳述する。元素微量分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルによって、得られた生成物の構造を確認した。

実施例の標題において、かっこ内に示す番号は、後述す
る第１表の番号に対応している。

実施例１（化合物６） １．２．　　＋１−［（３−メチルフェニル）カルポニ
機械的撹拌装置およびコンデンサーを装着した容ｆｆ１
４１２の３つ口丸底フラスコに、水素化アルミニウムリ
チウム２８．５９（０，７５モル）およびテトラヒドロ
フラン１．２０を入れた。得られた懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン１．２ｇに溶解した４ピペリジンカルボン酸
エチル１１７．９９（０，７５モル）を添加し、混合物
を２０’Ｃで６時間撹拌した。Ｏ′Ｃに冷却し、次いで
、逐次、水２２ｆｆＣ１ＩＮ水酸化ナトリウム２２ｆｆ
Ｃおよび水４６ｆｆＣを添加することによって加水分解
した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濾過し、沈澱
物をテトラヒドロフランで洗浄し、次いでエーテルで洗
浄した。

溶媒を減圧下で蒸発させて油状物８４．４９を得、この
油状物を、さらに処理せずに次の工程に用いエート 容量３Ｑの３つ口丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で
４−ピペリジンメタノール４２．２５９（０，３６７モ
ル）および１，２−ジクロロエタン４３０ｍＱを入れ、
トリエチルアミン８２ｇ（０，８］モル）を添加し、次
いで３−メチルベンソイルクロリド１２５．２９（０，
８１モル）を〆烈加した。、昆合物を４時間３０分加熱
還流し、さらにトリエチルアミン８．２９（０，０８モ
ル）および３−メチルヘンジイルクロリド１２．５ｙ（
０，０８モル）を添加し、混合物をさらに３時間加熱し
た。

混合物をｔす過し、塩を１，２−ンクロロエ９７で洗浄
し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶
解し、この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
溶媒を減圧下で留去し、残留物をイソプロピルアルコー
ル／酢酸エチル混合物（１：１）で再結晶した。白色の
固体８０９を得た。

融点＝８０〜８３℃０ エタノール４００酎にＨ−［（３−メチルフェニル）カ
ルボニル］−４−ピペリジル）メチル・３−メチルベン
ゾエート８０９（０，２３モル）を溶解した溶液に、エ
タノール７５好および水７５１１Ｑに水酸化カリウム１
２．７６９（０，２３モル）を溶解した溶液を添加した
。混合物を２０’Ｃで３時間撹拌し、エタノールを減圧
下で留去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水
で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して
アルコール５３ｙを得、このアルコールを、さらに処理
せずに次の工程に用いた。

ピリジン１００ｉＣに１−［（３−メチルフェニル）カ
ルボニル］−４−ピペリジンメタノール５２９（０，２
２モル）を溶解した溶液に、ピリジン６０１中の４−メ
チルフェニルスルホニルクロリド５３．３ｙ（０，２８
モル）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、次
いで水に注いだ。ジクロロメタンによって相を抽出し、
有機相を１．ＯＮ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体７０ｇを得た。融
点＝６８〜７０℃。

アルゴン雰囲気下に置いた容ｆｆ１２５０ｆｆｆ２の丸
底フラスコに、２．３−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−イソインド
ール３．６９（０，０３モル）およびｆｌ−［（３−メ
チルフェニル）カルホニル］−４−ピペリジル）メチル
・（４−メチルフェニル）スルホネート１２８９（０，
０３３モル）を入れ、混合物を１５０℃に３時間３０分
加熱した。濃厚な褐色の油状物が得られ、これをジクロ
ロメタンで希釈し、濃アンモニア溶液を添加し、有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマト
グラフィーによって精製した。塩基７．５９を分離した
。融点１２５〜１２７℃０ ２−プロパツール中の塩酸によって、その塩酸塩を製造
し、酢酸エチル／２−プロノリール混合物中で再結晶し
た。融点１２１７．５〜２２０’Ｃ。

火樵週λ（化合物７） アルゴン雰囲気下に置いた容ｆｆｉ２５０ｍＱ、の３つ
目丸底フラスコに、テトラヒドロフラン２ｏＩＩＩＱ中
の水素化アルミニウムリチウム０．５４ｇ（１４，４ミ
リモル）を入れ、０℃に冷却したテトラヒドロフラン７
５１Ｑに溶解した２−＋［１−［（３−メチルフェニル
）カルホニル］−４−ピペリジル］メチル）２．３−ジ
ヒドロ−ＩＨ−イソインドール３１５ｇ（９，４２ミＩ
Ｊモル）を添加し、混合物を冷却状態で５分間撹拌し、
次いで、１時間加熱還流した。

透明な橙色の溶液が得られ、この溶液を冷却しながら、
これに６．５％水酸化ナトリウム７ｆｆ１２を添加した
。暗橙色の懸濁液が得られ、これを濾過し、濾液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を、シリカカラムクロマト
グラフィーにかけてジクロロメタン／メタノール混合物
（９６：４）で溶離して精製した。結晶化した褐色の油
状物２．３５ｙを分離した。融点・９３５〜９５℃０ この塩基（７，３３ミリモル）をエタノール１５０ｍＱ
に溶解し、エタノール１００ａｏ２にフマル酸１７ｇ（
１４，１リモル）を溶解した溶液を添加し、混合物を最
初の量の半分に濃縮し、結晶化した白色の固体を濾過番
こよって分離し、酢酸エチル／メタノール混合物（１：
１）で再結晶した。最後に、純粋なニフマル酸塩２．８
９を得た。融点；１９８〜２００．５℃０ 実施例３（化合物３） ル・二塩酸塩 Ａ　第１法 乾燥トルエン２（２中に、アルコン雰囲気下で４ビベリ
ンン力ルホキサミド１２３．０９（０，９６モル）およ
び重炭酸ナトリウム９０．８９（１，０８モル）を添加
した。ブロモメチルベンゼン１８０６ｇ（１２５，６ｍ
Ｑ、、１．０５６モル）を添加し、混合物を５時間加熱
還流した。

混合物を熱濾過した。ルさ液を冷却すると、白色の沈澱
物が形成した。これを分離し、乾燥して、乾燥生成物１
１３．４ｙを得た。融点：１６０〜１６２℃０ アルゴン雰囲気下で、丸底フラスコに、予め石油エーテ
ルで洗浄した油状物（４８１ミリモル）中の５０％濃水
素化ナトリウム２３ｇを入れ、次に７メチルホルムアミ
ドＩＯＭを入れ１、次いてｌで２０分間かけてジメチル
ホルムアミド４５、ＷＱに１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジンカルボキサミド５９（２２，９ミリモル）
を溶解した溶液を入れた。懸濁液を室温で１時間撹拌し
、次いで６０’Ｃで１時間撹拌した。

次いで、６０〜７０’Ｃに温度を維持するような方法で
ジメチルホルムアミド４０Ｍ０．に１，２−ビス（ブロ
モメチル）ベンゼン６．０５ｈ（２２，９ミリモル）を
溶解した溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した
。

混合物を水と水との混合物に注ぎ、酢酸エチルで処理し
、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し
た。橙色の固体が得られ、これをシクロヘキサン中で再
結晶し、エーテルで洗浄し、シクロヘキサン中でもう１
回再結晶した。白色の固体１，１９が得られた。

この白色の固体を、イソプロピルアルコール５Ｍとイソ
プロピルアルコールに塩酸を溶解した０、１Ｎ溶液３４
．３１１Ｃとの混合物に添加し、溶液を加熱還流し、冷
却した。塩酸塩１．２ｇが得られた。融点：２４３〜２
４６℃（分解）。

Ｂ、第２法 冷却状態で、乾燥エーテルａｏｏｉｃに水素化アルミニ
ウムリチウム１．８５ｇ（４８，４ミリモル）を入れ、
これに、乾燥エーテル２０ＲＱに２−　＋［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジル１力ルホニルｌ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール１０．０９（３１，
２ミリモル）を溶解した溶液をゆっくりと添加した。混
合物を室温で３０分間撹拌し、次いで還流下で７時間撹
拌した。次いで、水８ｍＱで狛水分解し、濾過し、エー
テルで固体を洗浄し、濾液を乾燥し、濃縮した。黄色の
油状物を得、これはすぐに結晶化した。エタノールで取
り、この溶液中に塩酸ガス流を通気した。クリーム色の
固体か得られ、これをエタノール／メタノール混合物（
２：１）中で２回再結晶した。二塩酸塩７．７ｇが得ら
れた。融点：２９１〜２９３℃０乾燥エーテル２．　ｉ
Ｍ中に、アルゴンＷ　［Ｉｌ　気下で、１−（フェニル
メチル）−４−ピペリノン力ルホキサミド５０．０ｇ（
２２９ミリモル）および水素化アルミニウムリチウムｌ
　３．０ｙ（３４３ミリモル）を入れ、７１１合物を８
時間加熱還流した。水５０ｉ（を添加し、混合物を濾過
し、固体をエーテルで洗浄し、有機相を分離し、乾燥し
、溶媒を留去した。

黄色油状物４０．７９か得られ、これを、イソフロビル
アルコールに塩酸を溶解した０、ＩＮ溶液１９９１２に
溶解した。この溶液を体積か宥になるまで濃縮し、冷却
し、沈澱した白色固体を濾過し、イソプロピルアルコー
ル中でｒｌＴ結晶した。塩酸塩３３７ｇが得られた。融
点、１８８〜１９０’ｃ。

アルゴン雰囲気下で７メチルホルムアミド４０籾中に１
．２−ビス（ブロモメチル）ベンセン１．９７９（７，
４８ミリモル）および炭酸カリウム５．２９（３，７４
ミリモル）を入れた。混合物を水浴で冷却し、ｌ−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジンメタンアミン・塩酸塩
１８ｇをゆっ（りと添加した。

混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水と水との〆昆合
物に注いだ。固体を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離
し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。黄色の油状
物１．８９が得られた。これは結晶化し、加熱状態で、
イソプロピルアルコールに塩酸を溶解した０、ＩＮ溶ｅ
Ｌ５９ｐＱに溶解した。

溶液を冷却し、沈澱した白色固体を濾過し、二塩酸塩０
．８ｇを分離した。融点：２９１〜２９１゜５℃０ 実施例４（化合物１） バー　／ｌ／　装置に、２−ｆ［ｌ−（フェニルメチル
）４−ピペリジルコメチルｌ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−イソインドール・二塩酸塩５６．６ｙ（１４９ミリモ
ル）、エタノール３００ｍ１２、水５０ａＣおよびパラ
ジウム処理化木炭（１０％０％バラ／ラム９を入れ、約
０．４１ＭＰａ下で９時間水素添加分解した。

得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発し、活性炭の存在
下、メタノール／エタノールＵａ物（１１）で残留物を
取った。混合物を濾過し、ｌ＠液を蒸発させ、わずかに
青味がかった白色の二塩酸塩３９．６ｙを得た。融点・
２９８〜３０１℃０実施例５（化合物１４） 塩 アルゴン雰囲気下に置いた、撹拌装置を装着した丸底フ
ラスコに、２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアセピン３９（０，０２モル）、＋１−［（３−
メチルフェニル）カルボニル］−４ピペリジル）メチル
・４−メチルベンセンスルホネート７．６９（０，０２
モル）、炭酸カリウム２．８ｇ（０，０２モル）および
ジメチルホルムアミド２０１を入れた。混合物を９０’
Ｃで９時間環撹拌し、冷却し、水に注いだ。混合物をジ
クロロメタンで抽出し、有機相を水でｔし浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物７．
５９が得られ、これを、シリカカラムクロマトグラフィ
ーにかけてエーテルで溶離して精製し、純粋な塩基２９
を得た。このＩＬｉを最少量のエタノールに溶解し、フ
マル酸０．３３９を添加し、混合物を室温で３０分間撹
拌し、溶媒を減温下で留去し、残留物をイソプロピルア
ルコール中で再結晶した。最後に、フマル酸塩０７５９
を分離した。融点：１５９〜１６０℃０ 実施例６（化合物１５） ５０１ｒＱに溶解した２−＋［１−［（３−メチルフェ
ニル）カルホニル］−４−ピペリンル］メチル１−２３
．４．５−テトラヒドロ−１１−１−３−ベンズアセピ
ン１ｇ（２，８ミリモル）を添加した。混合物を６０℃
で２時間撹拌し、逐次、水１ｍＱおよびＩＮ水酸化ナト
リウム２ｆｆＣを添加して加水分解し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、こび過し、濾液を減圧下で蒸発させた。油
状残留物０８ｇが得られ、これを最少量のエタノールに
取り、エタノールに溶解したフマル酸０．５５９を添加
し、沈澱した白色の結晶を濾過した。最後に、ニフマル
酸塩０．５９を分離した。融点・２１２〜２１．３℃０ 実施例７（化合物２０） アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランｌＯＭＱに水素
化アルミニウムリチウム０２６ｇ（７ミリモル）を懸濁
した懸濁液に、テトラヒドロフランアルゴン雰囲気下に
置いた、撹拌装置を装着した丸、底フラスコに、２．３
．４．５−テトラヒＦロＩＨ−２−ベンズアゼピン３ｇ
（０，０２モル）、ｉｌ−［（３−メチルフェニル）カ
ルボニル］−４ピペリジル）メチル・４−メチルベンゼ
ンスルホネート７．６ｙ（０，０２モル）、炭酸カリウ
ム２．８ｙ（０，０２モル）およびジメチルホルムアミ
ド２０１を入れた。この混合物を９０’Ｃで９時間撹拌
し、冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去した。残留物６．５９が得られ、これ
をシリカカラムクロマトグラフィーにかけてエーテルで
溶離して精製し、純粋な塩基２．５ｇを得た。この１９
を最少量のエタノールに溶解し、２−プロパツールに塩
酸を溶解した０５ＩＮ溶液２８吋を添加し、混合物を室
温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧留去し、残留物をイソ
プロピルアルコール中で再結晶した。最後に、塩酸塩０
６９を分離した。融点：１９２〜１９３℃０実施例８く
化合物２１） に水素下アルミニウムリチウム０．３１４９（８，２ミ
リモル）を懸濁した懸濁液に、テトラヒドロフラン２０
ｍＱに溶解した２　−ＩＣＩ−［（３−メチルフェニル
）カルボニル］−４−ビペリンル］メチルｌ−２゜３．
４．５−テトラヒドロ−１１−（−２−ベンズアセピン
１．５９（４，Ｉ　ミリモル）を添加した。混合物を６
０℃で２時間撹拌し、逐次、水１ｍρおよびＩＮ水酸化
すｌ−’Ｊウム２好を添加して加水分解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。油
状残留物１，１９が得られ、これを最少量のエタノール
に取り、エタノールに溶解したフマル酸０．６７９を添
加し、沈澱した白色の結晶を濾過した。最後に、ニフマ
ル酸塩１．２９を分離した。融点・１７６〜１７７℃０ 本発明に含まれる化合物の化学構造式および物理学的性
質を下記第１表に示す。「塩」の欄において、ｒＨｃ１
２Ｊは塩酸塩を、ｒｄｉｔ（ＣＱＪは二塩酸塩を、ｒｆ
ｕ叱」はフマル酸塩を、そしてｒｄｉｆｕｍ、　Ｊはニ
フマル酸塩を示す。＊は三水和物塩を示す。

アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン２０ｍＱ本発明
化合物について一連の薬理試験を行った結果、治療活性
を有する物質として有用であることかわかった。

本発明化合物の５ＨＴ、Ａ型セロトニン作動性レセプタ
ーに対する親和性に関する研究を行った。

ラット海馬において、本発明化合物は、コズラン等（Ｇ
ｏｚｌａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）［Ｎａｔｕｒｅ、　（１
９８３）、　３０５．１４０−１．４２］に記載されて
いる、標識化された特異的リガンド、［３Ｈ］−８−ヒ
ドロキン−２−ジプロピルアミノテトラリン（以下、［
’Ｈ］−ｇ−ＯＨ−ＤＰＡＴと略記する）のレセプター
への結合にとって代わる。

使用した動物は体重１６０〜２００ｇのスブラーキュー
ドゥーレイの雄性う、トてあった。話頭後、その脳を取
り出し、海馬を切除した。この組織を、塩酸でｐＩ（を
７．４に調節した５０ｘＭトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝ｉ（
ｉ　ｌ　Ｏ容量中、ウルトラ−ターラックス・ポリトロ
ン（ｔｌｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）
装置で最大速度の半分の速度で３０秒間粉砕した（１ｄ
当たり新鮮な組織１００巧に相当する）。ホモ／ナイズ
した組織を、毎回４８，０００Ｘｉ？でｌ。

分間遠心し、冷却した新しい緩衝液中にベレットを再懸
濁することによって、４℃で３回洗浄した。

最後に、このベレットを緩衝液に懸濁し、５０・′７Ｍ
緩衝液１１当たり最初の組織１００ｚｙの濃度を得た。

次いで、懸濁液を３７℃で１０分間でインキュベートし
た。

１０μＭパルキリンおよび３ｉｚＭバーオキセチンを含
有する緩衝液（最終世Ｉ　ＲＱ）中で膜懸濁液１００μ
Ｑをインキュベートすることによって、［３Ｈ］−８−
ＯＩ（−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）との結合を測定する。

３７℃で５分間インキュベートした後、ワットマン（Ｔ
ｈａｔｍａｎ）ＣＦ　／　Ｂフィルレターによるン慮過
（こよって膜を回収し、これを水冷緩衝液５靜ずつで３
回洗浄した。ノンチレーション液中でフィルターを抽出
し、その放射活性を液体シンチグラフィーによって測定
した。［３）（］−］８−ＯＨ−ＤＰＡの特異的結合は
、フィルターに残存した放射活性の量として定義され、
ＩＯμＭ５−ヒドロキシトリプタミン中て相互インキュ
ベートすることによって抑制することができる。ＩｎＭ
の濃度の［３１１］３−０Ｈ−ＤＰＡＴでの特異的結合
は、フィルター上で回収した全放射活性の７０〜８０％
であった。

被験化合物の各濃度について、Ｃ３Ｈ１−８−○Ｈ−Ｄ
ＰＡＴとの結合の抑制率を測定し、次いてＩＣ５ｏ濃度
、即ち、結合を５０％抑制する濃度を測定した。

本発明化合物について、ＩＣ５ｏ値は０．００１〜１μ
Ｍであった。

さらに、他のイン・ビトロ試験の結果、本発明化合物は
ラット犬脳皮質の膜のび（シグマ）レセプターに親和性
を有していることがわかった。これは、本発明化合物の
抗精神病薬としての可能性を示すものである。

本発明化合物の中枢活性は、エイチ・デボータ（Ｉｔ、
　Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ）［５ｌｅｅｐ　１９７６、３
ｒｄ　Ｅｕｒｏｐ、　ＣｏｎｇｒＳｌｅｅｐ　Ｒｅｓ、
　、　Ｍｏｎｔｐｅｌ　１ｉｅｒ　１９７６、３５８−
３６１（Ｋａｒｇｅｒ、　Ｂａｓｅｌ　１９７７）］に
開示されている方法に従って、ネコの　レセルピンによ
って生起される［Ｐ　Ｇ　Ｏ（ｐ。

ｎｔｏｇｅｎｉｃｕｌｏｏｃｃｉｐｉｔａｌ）スパイク
ス」に及ぼす効果によって評価した（ＰＧＯ−Ｒ試験）
。

人工呼吸下、クラーレ麻痺したネコに、レセルピン０．
１５ｗｇ／に９の腹腔的注射から４時間後、被験化合物
の蓄積用量を３０分毎に静脈内投与した（０．００１〜
３ｍｇ／に９＞。皮質および深部（外側の線状体）の電
極を用いて、脳波活性およびフェーズ（ＰＧＯ−Ｒスパ
イク）活性を得る。被験化合物の各投与について、ＰＧ
○ス／′ｅイクの数の割合の減少、およびこのスパイク
の数が５０％減少する活性用ｆｉｉＡＤｓｏを測定した
。

本発明化合物の静脈内ＥＤ５ｏ値は０．００３〜３ｍ９
／に９である。

試験の結果、式Ｉで示される化合物は、イン・ビトロで
、５−ＨＴ、Ａ型セロトニン作動性レセプターおよびシ
グマ型レセプターに対して高い親和性および選択性を有
していることが示された。これラノ化合物は、イン・ビ
ボでは、上記レセプターについて作動（アコニスト）活
性または部分的作動活性を示した。

本発明化合物は、５−）（Ｔ、Ａおよび／またはシグマ
！嬰セロトニン作動性レセプターか直接的にもしくは間
接的に関連する疾患および症状の治療、特に抑衛状態、
不安状態、精神分裂病のような精神病状態および睡眠障
害の治療、食物摂取の調節、ならひに高血圧または偏頭
痛のような血管、心臓血管および脳血管の障害の治療に
用いることができる。

この目的のために、本発明化合物は、日用量１〜１００
０ｕｙを許容範囲とする用量で、全ての適している賦形
剤とともに、経口または非経口投与に適している全ての
剤形にすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ｍおよびｎは、各々１であるか、もしくは各々
   ２であるか、またはｍが３でありかつｎが１であり、 Ｒは、水素原子または−Ｚ−Ｒ’（ここで、Ｚは、−Ｃ
   Ｏ−または−ＣＨ＿２−であり、Ｒ’は、ハロゲン原子
   、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル基
   および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルコ
   キシ基から選ばれる１〜３の置換基を有していてもよい
   フェニル基を表す）である］ で示される化合物およびその酸付加塩。 ２、請求項１に記載の化合物の製造法であって、ジメチ
   ルホルムアミド、トルエンまたはキシレンのような不活
   性溶媒の存在下もしくは非存在下、２０〜１５０℃の温
   度で、場合により３級アミンのような有機塩基もしくは
   炭酸アルカリ金属または炭酸水素塩のような無機塩基の
   存在下で、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、ｍおよびｎは請求項１の定義と同じである）で
   示される化合物と一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｔｏｓはトシル基であり、Ｒ’は請求項１の定
   義と同じである） で示されるトシレートとを反応させて一般式 I ａ：▲
   数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中、ｍ、ｎおよびＲ’は請求項１の定義と同じであ
   る） で示される化合物を得、次いで、Ｚが−ＣＨ＿２−であ
   る一般式 I で示される化合物を製造することが望まれ
   る場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
   はジオキサンのようなエーテル系溶媒中、２０〜１００
   ℃の温度で、一般式 I ａで示される化合物を、例えば
   水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムのよ
   うなホウ素またはアルミニウムの単一または複合の水素
   化物、ジボラン／テトラヒドロフラン錯体、またはジボ
   ラン／メチルスルフィド錯体によって還元することを特
   徴とする製造法。 ３、請求項１に記載の化合物および医薬賦形剤を含有す
   ることを特徴とする医薬組成物。