JPH07252243A - １−［２−（１ｈ−インデン−３−イル）エチル−４−（ナフタ−１−イル）ピペラジン誘導体、その製法及び治療における応用 - Google Patents
１−［２−（１ｈ−インデン−３−イル）エチル−４−（ナフタ−１−イル）ピペラジン誘導体、その製法及び治療における応用Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 不安状態、鬱病、睡眠障害、恐怖症、強迫性
疾患、アルコール中毒症につながる疾患、性行為にかか
わる疾患、感情の調節、血管及び心臓血管の疾患の治療
などに利用できる新規化合物を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｘは、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルコキシ基又は
シクロプロピルメトキシ基を示し、Ｙは、水素原子又は
メトキシ基を示す］で示される化合物は上記疾患の治療
に有用である。
疾患、アルコール中毒症につながる疾患、性行為にかか
わる疾患、感情の調節、血管及び心臓血管の疾患の治療
などに利用できる新規化合物を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｘは、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルコキシ基又は
シクロプロピルメトキシ基を示し、Ｙは、水素原子又は
メトキシ基を示す］で示される化合物は上記疾患の治療
に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−［２−（１Ｈ−イ
ンデン−３−イル）エチル］−４−（ナフタ−１−イ
ル）ピペラジン誘導体、その製法及び治療における応用
に関する。
ンデン−３−イル）エチル］−４−（ナフタ−１−イ
ル）ピペラジン誘導体、その製法及び治療における応用
に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明化合物は、一般
式（I）：
式（I）：
【化７】 ［式中、Ｘは、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルコキシ基又は
シクロプロピルメトキシ基を示し、Ｙは、水素原子又は
メトキシ基を示す］で示される化合物である。
シクロプロピルメトキシ基を示し、Ｙは、水素原子又は
メトキシ基を示す］で示される化合物である。
【０００３】Ｘは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、特にメトキ
シ基が好ましく、Ｙは、メトキシ基が好ましい。本発明
化合物は、塩基又は付加塩のいずれの形であっても良
い。一般式（I）で示される化合物に類似する構造を持
ち、抗鬱剤及び不安緩解剤として使用できる化合物は、
ＥＰ特許出願０，４９０，７７２号に記載されている。
シ基が好ましく、Ｙは、メトキシ基が好ましい。本発明
化合物は、塩基又は付加塩のいずれの形であっても良
い。一般式（I）で示される化合物に類似する構造を持
ち、抗鬱剤及び不安緩解剤として使用できる化合物は、
ＥＰ特許出願０，４９０，７７２号に記載されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（I）で示される化合物は、後述する反応式１及び２に
従って製造することができる。
（I）で示される化合物は、後述する反応式１及び２に
従って製造することができる。
【０００５】反応式１に従えば、例えばトルエン、キシ
レン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの不活性な芳香族又はエーテル系溶媒中の、例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素、水素
化ホウ素複合体／テトラヒドロフラン又は水素化ホウ素
／ジメチルスルフィド、水素化アルミニウムなどのアル
カリ金属水素化物又は金属水素化物のような単純な又は
複合体の還元剤で３０℃〜１４０℃（使用する溶媒によ
って異なる）にて一般式（II）で示される１Ｈ−インデ
ン−３−酢酸誘導体［式中、Ｙは前述と同意義である］
を処理し、一般式（III）で示されるアルコールを得
る。次いで、トリエチルアミン又はピリジンのような有
機塩基の存在下に、要すれば不活性な溶媒中で、０℃〜
４０℃の温度にて４−メチルベンゼンスルホニルクロリ
ドでこのアルコールを処理し、一般式（IV）で示される
誘導体を得る。最後に、１００℃〜１５０℃、好ましく
は１３０℃で、要すればトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オ
ンなどの高沸点溶媒中にて、この化合物を一般式（V）
で示されるピペラジン誘導体［式中、Ｘは前述と同意義
である］と反応させる。
レン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの不活性な芳香族又はエーテル系溶媒中の、例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素、水素
化ホウ素複合体／テトラヒドロフラン又は水素化ホウ素
／ジメチルスルフィド、水素化アルミニウムなどのアル
カリ金属水素化物又は金属水素化物のような単純な又は
複合体の還元剤で３０℃〜１４０℃（使用する溶媒によ
って異なる）にて一般式（II）で示される１Ｈ−インデ
ン−３−酢酸誘導体［式中、Ｙは前述と同意義である］
を処理し、一般式（III）で示されるアルコールを得
る。次いで、トリエチルアミン又はピリジンのような有
機塩基の存在下に、要すれば不活性な溶媒中で、０℃〜
４０℃の温度にて４−メチルベンゼンスルホニルクロリ
ドでこのアルコールを処理し、一般式（IV）で示される
誘導体を得る。最後に、１００℃〜１５０℃、好ましく
は１３０℃で、要すればトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オ
ンなどの高沸点溶媒中にて、この化合物を一般式（V）
で示されるピペラジン誘導体［式中、Ｘは前述と同意義
である］と反応させる。
【化８】
【０００６】反応式２に示す方法に従えば、まず、テト
ラヒドロフランのような不活性な溶媒中にて、２０℃〜
５０℃の温度で、一般式（II）で示される１Ｈ−インデ
ン−３−酢酸誘導体［式中、Ｙは前述と同意義である］
をＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールと反応させ、反
応系中で対応するイミダゾリドを得、次にこれを不活性
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンの
ようなエーテル系溶媒中にて、２０℃〜５０℃で一般式
（V）［式中、Ｘは前述と同意義である］で示されるピ
ペラジン誘導体と反応させ、一般式（VI）で示されるア
ミドを得る。最後に、３０℃〜１４０℃（使用する溶媒
により異なる）にて、例えばトルエン、キシレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
不活性な芳香族又はエーテル系溶媒中の、例えば水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素、水素化ホウ素複
合体／テトラヒドロフラン又は水素化ホウ素／ジメチル
スルフィド、水素化アルミニウムなどのアルカリ金属水
素化物又は金属水素化物のような単純な又は複合体の還
元剤でこのアミドを還元する。
ラヒドロフランのような不活性な溶媒中にて、２０℃〜
５０℃の温度で、一般式（II）で示される１Ｈ−インデ
ン−３−酢酸誘導体［式中、Ｙは前述と同意義である］
をＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールと反応させ、反
応系中で対応するイミダゾリドを得、次にこれを不活性
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンの
ようなエーテル系溶媒中にて、２０℃〜５０℃で一般式
（V）［式中、Ｘは前述と同意義である］で示されるピ
ペラジン誘導体と反応させ、一般式（VI）で示されるア
ミドを得る。最後に、３０℃〜１４０℃（使用する溶媒
により異なる）にて、例えばトルエン、キシレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
不活性な芳香族又はエーテル系溶媒中の、例えば水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素、水素化ホウ素複
合体／テトラヒドロフラン又は水素化ホウ素／ジメチル
スルフィド、水素化アルミニウムなどのアルカリ金属水
素化物又は金属水素化物のような単純な又は複合体の還
元剤でこのアミドを還元する。
【化９】
【０００７】一般式（II）で示される出発化合物は、
Ｃ．Ａ．，７６（２３），１４０２７９ｓ、Ｃ．Ａ．，
１０４（１），５６５２ｑ及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，（１９７２），１
（７），９４１に記載されている。レフォルマトスキー
反応の条件下で、亜鉛粉末の存在下に、２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｙ＝Ｈ、市販）又は６
−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン（Ｙ＝ＯＣＨ3、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９
７０），３５（３），６４７及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，（１９７７），４２（１２），２１５５に記載さ
れている）をエチルブロモアセテートと反応させ、エチ
ル（６−Ｙ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イリデン）アセテート及びエチル５−Ｙ−１Ｈ−インデ
ン−３−アセテートを得る。この混合物を塩基性のアル
コール媒質中で加水分解し、一般式（II）で示される酸
を得る。一般式（V）で示されるピペラジン誘導体は、
公知であり、例えば、ＥＰ特許出願０，３４３，０５０
号及び０，３５４，０９３号及び０，４３４，５６１
号、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８６），２９
（１１），２３７９及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１
９８８），３１（１０），１９６８及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，（１９９１），３４（８），２６２３に記載
されている方法により得ることができる。
Ｃ．Ａ．，７６（２３），１４０２７９ｓ、Ｃ．Ａ．，
１０４（１），５６５２ｑ及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，（１９７２），１
（７），９４１に記載されている。レフォルマトスキー
反応の条件下で、亜鉛粉末の存在下に、２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｙ＝Ｈ、市販）又は６
−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン（Ｙ＝ＯＣＨ3、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９
７０），３５（３），６４７及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，（１９７７），４２（１２），２１５５に記載さ
れている）をエチルブロモアセテートと反応させ、エチ
ル（６−Ｙ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イリデン）アセテート及びエチル５−Ｙ−１Ｈ−インデ
ン−３−アセテートを得る。この混合物を塩基性のアル
コール媒質中で加水分解し、一般式（II）で示される酸
を得る。一般式（V）で示されるピペラジン誘導体は、
公知であり、例えば、ＥＰ特許出願０，３４３，０５０
号及び０，３５４，０９３号及び０，４３４，５６１
号、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８６），２９
（１１），２３７９及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１
９８８），３１（１０），１９６８及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，（１９９１），３４（８），２６２３に記載
されている方法により得ることができる。
【０００８】
【実施例】以下の実施例は、本発明化合物の製造を詳細
に示す。微量元素分析及びＩＲ及びＭＮＲスペクトルに
より、得られた化合物の構造を確認した。実施例の標題
中、括弧内に記載した数字は後に記載する表の左端の欄
の数字に対応する。
に示す。微量元素分析及びＩＲ及びＭＮＲスペクトルに
より、得られた化合物の構造を確認した。実施例の標題
中、括弧内に記載した数字は後に記載する表の左端の欄
の数字に対応する。
【０００９】実施例１ （化合物番号４） ４−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル］−１−（７−メトキシナフタ−１−イル）
ピペラジン （Ｅ）−２−ブテンジオエイト（１：２）
ル）エチル］−１−（７−メトキシナフタ−１−イル）
ピペラジン （Ｅ）−２−ブテンジオエイト（１：２）
【００１０】１．１． ５−メトキシ−１Ｈ−インデン
−３−エタノール 水素化リチウムアルミニウム０．７６ｇ（０．０２モ
ル）をジエチルエーテル５０ｍｌに懸濁し、５−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−３−酢酸２．０４ｇ（０．０１モ
ル）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、３２時間加熱
還流する。この混合物を冷却し、１０％酒石酸カリウム
ナトリウム水溶液１．６ｍｌで加水分解し、１時間煮沸
して濾過する。残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を減圧下で蒸発させる。油状残留物１．８ｇを得、こ
れを蒸留して精製する。黄色の液体１．５５ｇを得、こ
れをそのまま次の工程で用いる。
−３−エタノール 水素化リチウムアルミニウム０．７６ｇ（０．０２モ
ル）をジエチルエーテル５０ｍｌに懸濁し、５−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−３−酢酸２．０４ｇ（０．０１モ
ル）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、３２時間加熱
還流する。この混合物を冷却し、１０％酒石酸カリウム
ナトリウム水溶液１．６ｍｌで加水分解し、１時間煮沸
して濾過する。残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を減圧下で蒸発させる。油状残留物１．８ｇを得、こ
れを蒸留して精製する。黄色の液体１．５５ｇを得、こ
れをそのまま次の工程で用いる。
【００１１】１．２． ２−（５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンデン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネ
イト ５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−エタノール１．２
７ｇ（０．００６７モル）を乾燥ピリジン１１ｍｌに溶
解し、この混合物を撹拌し、氷浴を用いて冷却する。こ
れに４−メチルベンゼンスルホニルクロリド１．４ｇ
（０．００７３モル）を少しずつ加え、低温条件下で一
晩、そして室温で４時間撹拌する。この溶液を１０Ｎ−
塩酸１６ｍｌと氷４８ｇの混合物へ注ぎ、この混合物を
ジエチルエーテルで処理する。有機相を分離し、水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾
液を減圧下にて蒸発させる。無色油状の生成物１．９４
ｇを得、これをそのまま次の工程で用いる。
ンデン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネ
イト ５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−エタノール１．２
７ｇ（０．００６７モル）を乾燥ピリジン１１ｍｌに溶
解し、この混合物を撹拌し、氷浴を用いて冷却する。こ
れに４−メチルベンゼンスルホニルクロリド１．４ｇ
（０．００７３モル）を少しずつ加え、低温条件下で一
晩、そして室温で４時間撹拌する。この溶液を１０Ｎ−
塩酸１６ｍｌと氷４８ｇの混合物へ注ぎ、この混合物を
ジエチルエーテルで処理する。有機相を分離し、水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾
液を減圧下にて蒸発させる。無色油状の生成物１．９４
ｇを得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００１２】１．３． ４−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１−（７−メトキ
シナフタ−１−イル）ピペラジン （Ｅ）−２−ブテン
ジオエイト（１：２） ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル４−メチルベンゼンスルホネイト２．０７ｇ（０．０
０６モル）と１−（７−メトキシナフタ−１−イル）ピ
ペラジン２．９０ｇ（０．０１２モル）を混合し、この
混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下にて油浴中で１３０
℃で２時間加熱する。混合物をジクロロメタンに取り、
この溶液を水、及び希釈した水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、再度、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
して、濾過する。濾液を減圧下で蒸発させる。油状物
４．０８ｇを得、これをシリカゲルカラムにて９２：８
のジクロロメタン／アセトン混合物で溶出するクロマト
グラフィーにより精製する。塩基２．０９ｇを得、この
塩基２．０３ｇ（０．００４９モル）を２−プロパノー
ルとジエチルエーテルの混合物に溶解し、この溶液を加
温し、これに加熱した２−プロパノール中にフマル酸
０．５６９ｇを含む溶液を加える。この混合物を撹拌し
ながら冷却し、一晩静置する。中性のフマル酸塩２．１
６ｇを得る。融点：１５８〜１５９℃。
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１−（７−メトキ
シナフタ−１−イル）ピペラジン （Ｅ）−２−ブテン
ジオエイト（１：２） ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル４−メチルベンゼンスルホネイト２．０７ｇ（０．０
０６モル）と１−（７−メトキシナフタ−１−イル）ピ
ペラジン２．９０ｇ（０．０１２モル）を混合し、この
混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下にて油浴中で１３０
℃で２時間加熱する。混合物をジクロロメタンに取り、
この溶液を水、及び希釈した水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、再度、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
して、濾過する。濾液を減圧下で蒸発させる。油状物
４．０８ｇを得、これをシリカゲルカラムにて９２：８
のジクロロメタン／アセトン混合物で溶出するクロマト
グラフィーにより精製する。塩基２．０９ｇを得、この
塩基２．０３ｇ（０．００４９モル）を２−プロパノー
ルとジエチルエーテルの混合物に溶解し、この溶液を加
温し、これに加熱した２−プロパノール中にフマル酸
０．５６９ｇを含む溶液を加える。この混合物を撹拌し
ながら冷却し、一晩静置する。中性のフマル酸塩２．１
６ｇを得る。融点：１５８〜１５９℃。
【００１３】実施例２ （化合物番号２） ４−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル］−１−（ナフタ−１−イル）ピペラジン
ル）エチル］−１−（ナフタ−１−イル）ピペラジン
【００１４】２．１． ４−［（５−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）アセチル］−１−（ナフタ−１−
イル）ピペラジン テトラヒドロフラン１２ｍｌ中に５−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−酢酸２．４５ｇ（０．０１２モル）を含
む溶液にＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２．０ｇ
（０．０１２モル）を少しずつ加え、これをアルゴン雰
囲気下で、この混合物を１時間撹拌する。これに、テト
ラヒドロフラン１０ｍｌ中に１−（ナフタ−１−イル）
ピペラジン２．５５ｇ（０．０１２モル）を含む溶液を
加え、この混合物を一晩静置する。溶媒を減圧下で蒸発
させ、油状の残留物を水及びジエチルエーテルに取り、
濾過により得られた固形物を集め、乾燥する。生成物
４．１３ｇを得、これをそのまま次の工程で用いる。
インデン−３−イル）アセチル］−１−（ナフタ−１−
イル）ピペラジン テトラヒドロフラン１２ｍｌ中に５−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−酢酸２．４５ｇ（０．０１２モル）を含
む溶液にＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２．０ｇ
（０．０１２モル）を少しずつ加え、これをアルゴン雰
囲気下で、この混合物を１時間撹拌する。これに、テト
ラヒドロフラン１０ｍｌ中に１−（ナフタ−１−イル）
ピペラジン２．５５ｇ（０．０１２モル）を含む溶液を
加え、この混合物を一晩静置する。溶媒を減圧下で蒸発
させ、油状の残留物を水及びジエチルエーテルに取り、
濾過により得られた固形物を集め、乾燥する。生成物
４．１３ｇを得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００１５】２．２． ４−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１−（ナフタ−１
−イル）ピペラジン ５００ｍｌ容丸底フラスコにアルゴン雰囲気下に水素化
リチウムアルミニウム０．７６ｇ（０．０２モル）を入
れ、ジエチルエーテルで被覆する。４−［（５−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−３−イル）アセチル］−１−（ナ
フタ−１−イル）ピペラジン２．０ｇ（０．００５モ
ル）を入れたソックスレー抽出器をフラスコの上部に配
置し、この混合物をエーテルで還流しながら３０分間反
応させる。反応混合物を１０％酒石酸カリウムナトリウ
ム水溶液１．６ｍｌで処理し、濾過する。固形物をジエ
チルエーテル、次いでテトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を減圧下で蒸発させる。得られた油状物は、結晶化す
る。これをジエチルエーテルで処理した後、ヘキサンと
ジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶し、化合物
０．４５ｇを得る。融点：１０２〜１０３℃。
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１−（ナフタ−１
−イル）ピペラジン ５００ｍｌ容丸底フラスコにアルゴン雰囲気下に水素化
リチウムアルミニウム０．７６ｇ（０．０２モル）を入
れ、ジエチルエーテルで被覆する。４−［（５−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−３−イル）アセチル］−１−（ナ
フタ−１−イル）ピペラジン２．０ｇ（０．００５モ
ル）を入れたソックスレー抽出器をフラスコの上部に配
置し、この混合物をエーテルで還流しながら３０分間反
応させる。反応混合物を１０％酒石酸カリウムナトリウ
ム水溶液１．６ｍｌで処理し、濾過する。固形物をジエ
チルエーテル、次いでテトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を減圧下で蒸発させる。得られた油状物は、結晶化す
る。これをジエチルエーテルで処理した後、ヘキサンと
ジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶し、化合物
０．４５ｇを得る。融点：１０２〜１０３℃。
【００１６】実施例３ （化合物番号３） ４−［２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１
−（７−メトキシナフタ−１−イル）ピペラジン
（Ｅ）−２−ブテンジオエイト（１：１）
−（７−メトキシナフタ−１−イル）ピペラジン
（Ｅ）−２−ブテンジオエイト（１：１）
【００１７】３．１． １Ｈ−インデン−３−エタノー
ル 乾燥したジエチルエーテル２００ｍｌ中に水素化リチウ
ムアルミニウム３．４ｇ（０．０９モル）を懸濁し、ジ
エチルエーテル１５０ｍｌ中に１Ｈ−インデン−３−酢
酸７．７ｇ（０．０４４モル）を含む溶液を滴加し、こ
の混合物を撹拌し、２０時間加熱還流する。混合物を冷
却し、１０％酒石酸カリウムナトリウム約８ｍｌで加水
分解して１時間煮沸し、濾過する。残渣をジエチルエー
テルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を蒸留
により精製する。生成物５．２ｇを得、これをそのまま
次の工程で用いる。
ル 乾燥したジエチルエーテル２００ｍｌ中に水素化リチウ
ムアルミニウム３．４ｇ（０．０９モル）を懸濁し、ジ
エチルエーテル１５０ｍｌ中に１Ｈ−インデン−３−酢
酸７．７ｇ（０．０４４モル）を含む溶液を滴加し、こ
の混合物を撹拌し、２０時間加熱還流する。混合物を冷
却し、１０％酒石酸カリウムナトリウム約８ｍｌで加水
分解して１時間煮沸し、濾過する。残渣をジエチルエー
テルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を蒸留
により精製する。生成物５．２ｇを得、これをそのまま
次の工程で用いる。
【００１８】３．２． ２−（１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル４−メチルベンゼンスルホネイト 乾燥ピリジン５０ｍｌに１Ｈ−インデン−３−エタノー
ル５ｇ（０．０３１モル）を溶解し、この混合物を撹拌
して氷浴を用いて冷却する。４−メチルベンゼンスルホ
ニルクロリド５．９ｇ（０．０３１モル）を少しずつ加
え、低温条件下で１時間撹拌し、さらに、室温で４時間
撹拌する。この溶液を１０Ｎ−塩酸１００ｍｌと氷２０
０ｇの混合物中へ注ぎ、この混合物をジエチルエーテル
で２回抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濾過する。濾液を減圧下で蒸発さ
せる。油状生成物７ｇを得、これをそのまま次の工程で
用いる。
ル）エチル４−メチルベンゼンスルホネイト 乾燥ピリジン５０ｍｌに１Ｈ−インデン−３−エタノー
ル５ｇ（０．０３１モル）を溶解し、この混合物を撹拌
して氷浴を用いて冷却する。４−メチルベンゼンスルホ
ニルクロリド５．９ｇ（０．０３１モル）を少しずつ加
え、低温条件下で１時間撹拌し、さらに、室温で４時間
撹拌する。この溶液を１０Ｎ−塩酸１００ｍｌと氷２０
０ｇの混合物中へ注ぎ、この混合物をジエチルエーテル
で２回抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濾過する。濾液を減圧下で蒸発さ
せる。油状生成物７ｇを得、これをそのまま次の工程で
用いる。
【００１９】３．３． ４−［２−（１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル］−１−（７−メトキシナフタ−１−
イル）ピペラジン （Ｅ）−２−ブテンジオエイト
（１：１） ２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチル４−メチルベ
ンゼンスルホネイト１．１５ｇ（０．００３６６モル）
と１−（７−メトキシナフタ−１−イル）ピペラジン
１．９５ｇ（０．００８モル）を混合し、この混合物を
撹拌し、アルゴン雰囲気下で油浴中にて１３０℃で３時
間加熱する。混合物を冷却し、これを１０％水酸化ナト
リウム溶液１０ｍｌに取り、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出した溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過する。濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を
シリカゲルカラムにて９８：２のジクロロメタン／アセ
トン混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製す
る。塩基１．３ｇ（０．００３３８モル）を得、これを
２−プロパノール５０ｍｌに溶解し、フマル酸０．４ｇ
を加え、この混合物を撹拌しながら冷却して一晩静置す
る。濾過の後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥してエ
タノールから再結晶する。フマル酸塩１．１５ｇを得
る。融点：１８４〜１８５℃。
３−イル）エチル］−１−（７−メトキシナフタ−１−
イル）ピペラジン （Ｅ）−２−ブテンジオエイト
（１：１） ２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチル４−メチルベ
ンゼンスルホネイト１．１５ｇ（０．００３６６モル）
と１−（７−メトキシナフタ−１−イル）ピペラジン
１．９５ｇ（０．００８モル）を混合し、この混合物を
撹拌し、アルゴン雰囲気下で油浴中にて１３０℃で３時
間加熱する。混合物を冷却し、これを１０％水酸化ナト
リウム溶液１０ｍｌに取り、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出した溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過する。濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を
シリカゲルカラムにて９８：２のジクロロメタン／アセ
トン混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製す
る。塩基１．３ｇ（０．００３３８モル）を得、これを
２−プロパノール５０ｍｌに溶解し、フマル酸０．４ｇ
を加え、この混合物を撹拌しながら冷却して一晩静置す
る。濾過の後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥してエ
タノールから再結晶する。フマル酸塩１．１５ｇを得
る。融点：１８４〜１８５℃。
【００２０】実施例４ （化合物番号１０） ４−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル］−１−［７−（シクロプロピルメトキシ）
ナフタ−１−イル］ピペラジン （Ｅ）−２−ブテンジ
オエイト（１：１）
ル）エチル］−１−［７−（シクロプロピルメトキシ）
ナフタ−１−イル］ピペラジン （Ｅ）−２−ブテンジ
オエイト（１：１）
【００２１】４．１． Ｎ−（７−ヒドロキシナフタ−
１−イル）アセトアミド ８−アミノナフタ−２−オール１００ｇ（０．５５モ
ル）を無水酢酸１２５ｍｌ（１３５．２５ｇ又は１．３
２５モル）に注ぎ、氷浴を用いて冷却して、この混合物
を低温条件下で１時間撹拌する。この混合物を氷水３７
５ｍｌに注ぎ、数時間撹拌した後、紫色の固形物を濾過
により集め、ジエチルエーテル３０ｍｌで３回洗浄し、
減圧下で乾燥する。生成物１０８．８ｇを得、これをそ
のまま次の工程で用いる。融点：１９３〜１９５℃。
１−イル）アセトアミド ８−アミノナフタ−２−オール１００ｇ（０．５５モ
ル）を無水酢酸１２５ｍｌ（１３５．２５ｇ又は１．３
２５モル）に注ぎ、氷浴を用いて冷却して、この混合物
を低温条件下で１時間撹拌する。この混合物を氷水３７
５ｍｌに注ぎ、数時間撹拌した後、紫色の固形物を濾過
により集め、ジエチルエーテル３０ｍｌで３回洗浄し、
減圧下で乾燥する。生成物１０８．８ｇを得、これをそ
のまま次の工程で用いる。融点：１９３〜１９５℃。
【００２２】４．２． Ｎ−［７−（シクロプロピルメ
トキシ）ナフタ−１−イル］アセトアミド 予め、乾燥ペンタンで洗浄しておいた、油中に６０％濃
度に懸濁した水素化ナトリウム３．４ｇ（０．０８５モ
ル）をジメチルスルホキシド１００ｍｌに入れた液に、
窒素雰囲気下で、ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中にＮ
−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）アセトアミド１
７．１ｇ（０．０８５モル）を含む溶液を氷水浴を用い
て冷却しながら加え、室温で２時間撹拌する。これに
（クロロメチル）シクロプロパン９．０５ｇ（０．１モ
ル）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌し一晩静置
する。この混合物を水１Ｌ中に注ぎ、１時間撹拌した
後、低温条件下で一晩静置する。濾過により固形物を分
離し、水で洗浄して乾燥する。生成物１３ｇを得、これ
をそのまま次の工程に用いる。融点：１５４〜１５５
℃。
トキシ）ナフタ−１−イル］アセトアミド 予め、乾燥ペンタンで洗浄しておいた、油中に６０％濃
度に懸濁した水素化ナトリウム３．４ｇ（０．０８５モ
ル）をジメチルスルホキシド１００ｍｌに入れた液に、
窒素雰囲気下で、ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中にＮ
−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）アセトアミド１
７．１ｇ（０．０８５モル）を含む溶液を氷水浴を用い
て冷却しながら加え、室温で２時間撹拌する。これに
（クロロメチル）シクロプロパン９．０５ｇ（０．１モ
ル）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌し一晩静置
する。この混合物を水１Ｌ中に注ぎ、１時間撹拌した
後、低温条件下で一晩静置する。濾過により固形物を分
離し、水で洗浄して乾燥する。生成物１３ｇを得、これ
をそのまま次の工程に用いる。融点：１５４〜１５５
℃。
【００２３】４．３． ７−（シクロプロピルメトキ
シ）ナフタレン−１−アミン Ｎ−［７−（シクロプロピルメトキシ）ナフタ−１−イ
ル］アセトアミド１３ｇ（０．０５モル）、１０Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液３５ｍｌ及び２−メトキシエタノー
ル１５０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下にて４時間加熱還
流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメ
タン２００ｍｌ及び水２００ｍｌに取り、この混合物を
活性炭の存在下で撹拌し、ケイソウ土上で濾過する。有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶
媒を減圧下で乾燥する。残留物をシリカゲルカラムにて
ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより、
精製する。油状物７．８ｇを得、これは冷却により結晶
化する。融点：４９〜５０℃。
シ）ナフタレン−１−アミン Ｎ−［７−（シクロプロピルメトキシ）ナフタ−１−イ
ル］アセトアミド１３ｇ（０．０５モル）、１０Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液３５ｍｌ及び２−メトキシエタノー
ル１５０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下にて４時間加熱還
流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメ
タン２００ｍｌ及び水２００ｍｌに取り、この混合物を
活性炭の存在下で撹拌し、ケイソウ土上で濾過する。有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶
媒を減圧下で乾燥する。残留物をシリカゲルカラムにて
ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより、
精製する。油状物７．８ｇを得、これは冷却により結晶
化する。融点：４９〜５０℃。
【００２４】４．４． １−［７−（シクロプロピルメ
トキシ）ナフタ−１−イル］ピペラジン ７−（シクロプロピルメトキシ）ナフタレン−１−アミ
ン７．７ｇ（０．０３６モル）、ビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩６ｇ（０．０３６モル）、ブタノール
５０ｍｌ、及びヨウ化カリウム約５０ｍｇの混合物を窒
素雰囲気下にて１０時間加熱還流する。これに炭酸カリ
ウム２．５ｇ（０．０１８モル）を加え、１０時間加熱
還流し、さらに、炭酸カリウム１．２５ｇ（０．００９
モル）を２回加えてこの混合物を１０時間加熱還流す
る。ブタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン１
００ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ中に
取り、この混合物を活性炭の存在下で撹拌し、濾過す
る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに
て９０：１０のジクロロメタン／メタノール混合物で溶
出するクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発
させた後、油状生成物４．２ｇを得、これをそのまま次
の工程に用いる。
トキシ）ナフタ−１−イル］ピペラジン ７−（シクロプロピルメトキシ）ナフタレン−１−アミ
ン７．７ｇ（０．０３６モル）、ビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩６ｇ（０．０３６モル）、ブタノール
５０ｍｌ、及びヨウ化カリウム約５０ｍｇの混合物を窒
素雰囲気下にて１０時間加熱還流する。これに炭酸カリ
ウム２．５ｇ（０．０１８モル）を加え、１０時間加熱
還流し、さらに、炭酸カリウム１．２５ｇ（０．００９
モル）を２回加えてこの混合物を１０時間加熱還流す
る。ブタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン１
００ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ中に
取り、この混合物を活性炭の存在下で撹拌し、濾過す
る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに
て９０：１０のジクロロメタン／メタノール混合物で溶
出するクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発
させた後、油状生成物４．２ｇを得、これをそのまま次
の工程に用いる。
【００２５】４．５． ４−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１−［７−（シク
ロプロピルメトキシ）ナフタ−１−イル］ピペラジン
（Ｅ）−２−ブテンジオエイト（１：１） ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル４−メチルベンゼンスルホネイト１．１４ｇ（０．０
０３３モル）、１−［７−（シクロプロピルメトキシ）
ナフタ−１−イル］ピペラジン２ｇ（０．００７モル）
の混合物を窒素雰囲気下で徐々に加熱し、１３０℃に維
持しながら３時間加熱する。この混合物を１０％水酸化
ナトリウム溶液２０ｍｌに取り、ジクロロメタンで抽出
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させて残留物をシリカゲルカラムにて９８：２
のジクロロメタン／アセトン混合物で溶出するクロマト
グラフィーにより精製する。塩基１．３ｇ（０．００２
８６モル）を得、これを２−プロパノール２０ｍｌに溶
解し、この溶液を加熱還流してフマル酸０．３３ｇ
（０．００２８６モル）を加える。この混合物を冷却
し、濾過により固形物を分離してエタノールから再結晶
し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥する。フマル酸塩
０．６５ｇを得る。融点：１５４〜１５５℃。
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］−１−［７−（シク
ロプロピルメトキシ）ナフタ−１−イル］ピペラジン
（Ｅ）−２−ブテンジオエイト（１：１） ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル４−メチルベンゼンスルホネイト１．１４ｇ（０．０
０３３モル）、１−［７−（シクロプロピルメトキシ）
ナフタ−１−イル］ピペラジン２ｇ（０．００７モル）
の混合物を窒素雰囲気下で徐々に加熱し、１３０℃に維
持しながら３時間加熱する。この混合物を１０％水酸化
ナトリウム溶液２０ｍｌに取り、ジクロロメタンで抽出
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させて残留物をシリカゲルカラムにて９８：２
のジクロロメタン／アセトン混合物で溶出するクロマト
グラフィーにより精製する。塩基１．３ｇ（０．００２
８６モル）を得、これを２−プロパノール２０ｍｌに溶
解し、この溶液を加熱還流してフマル酸０．３３ｇ
（０．００２８６モル）を加える。この混合物を冷却
し、濾過により固形物を分離してエタノールから再結晶
し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥する。フマル酸塩
０．６５ｇを得る。融点：１５４〜１５５℃。
【００２６】以下の表に本発明化合物の化学構造及び物
理的性質を示す。表中、「Ｘ」の欄の「ＯＣＨ2ｃＣ3Ｈ
5」はシクロプロピルメトキシ基を示す。「塩」の欄
中、「−」は、塩基型の化合物を示し、「ｆｕｍ」は、
フマル酸塩又は（Ｅ）−２−ブテンジオエイトを示す。
括弧内の比は、酸：塩基のモル比を示す。
理的性質を示す。表中、「Ｘ」の欄の「ＯＣＨ2ｃＣ3Ｈ
5」はシクロプロピルメトキシ基を示す。「塩」の欄
中、「−」は、塩基型の化合物を示し、「ｆｕｍ」は、
フマル酸塩又は（Ｅ）−２−ブテンジオエイトを示す。
括弧内の比は、酸：塩基のモル比を示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】本発明化合物を試験したところ、治療物
質としての利点が証明された。
質としての利点が証明された。
【００２９】Ｓａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｏｅｍａｋ
ｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９
９２），１０８，８５−９２に記載されている計画書に
従い、ラット海馬に存在する５−ＨＴ1Aタイプのセロト
ニンレセプターに対するこの化合物の親和性をインビト
ロで検定した。この化合物は、５−ＨＴ1Aレセプターに
対する特異的標識リガンド、［3Ｈ］−８−ヒドロキシ
−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（以下、
［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴと表す。この化合物は、
Ｇｏｚｌａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９８３），３０
５，１４０−１４２に記載されている）の結合にとって
代わる。動物は、体重１６０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。ラットの首を
切断し、脳を取り出して海馬を切り取り、Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘ ＰｏｌｙｔｒｏｎTM装置を用い、塩酸で
ｐＨを７．４に調整した１０倍量の５０ｍＭトリス緩衝
液中（緩衝液１ｍｌにつき新鮮組織１００ｍｇに相当す
る）で最大速度の半分の速度にて海馬組織を３０秒間粉
砕する。粉砕された組織を４８，０００×ｇで１０分間
遠心分離し、ペレットを新たな冷却した緩衝液に懸濁す
ることにより、４℃にて３回洗浄する。最後にペレット
を、５０ｍＭの緩衝液１ｍｌ当たり、処理前の組織で１
００ｍｇの濃度になるよう懸濁する。次いで、この懸濁
液を３７℃で１０分間インキュベートする。［3Ｈ］−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）との結合は、パルジリン
１０μＭ及びパロキセチン３μＭを含む最終容量１ｍｌ
の緩衝液中、細胞膜懸濁液１００μｌをインキュベート
することにより定量する。３７℃で１５分間のインキュ
ベーションの後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＢTMフィルタ
ー上で濾過して細胞膜を回収し、５ｍｌの氷冷緩衝液で
３回に分けて洗浄する。フィルターをシンチレーション
リキッドで抽出し、放射能をリキッドシンチグラフィー
により測定する。［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異
的結合は、フィルター上に保持された放射能の量とし、
この結合は、１０μＭ濃度の５−ヒドロキシトリプタミ
ンとともにインキュベートすれば阻害され得る。
［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ１ｎＭでの特異的結合
は、フィルター上に回収された放射能の総量の９０％を
示す。検定に付した化合物の各濃度に対する［3Ｈ］−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合阻害のパーセントを求め、
結合を５０％阻害する濃度ＩＣ50を得る。ＩＣ50の値は
１０〜３００ｎＭの間に分布する。
ｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９
９２），１０８，８５−９２に記載されている計画書に
従い、ラット海馬に存在する５−ＨＴ1Aタイプのセロト
ニンレセプターに対するこの化合物の親和性をインビト
ロで検定した。この化合物は、５−ＨＴ1Aレセプターに
対する特異的標識リガンド、［3Ｈ］−８−ヒドロキシ
−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（以下、
［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴと表す。この化合物は、
Ｇｏｚｌａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９８３），３０
５，１４０−１４２に記載されている）の結合にとって
代わる。動物は、体重１６０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。ラットの首を
切断し、脳を取り出して海馬を切り取り、Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘ ＰｏｌｙｔｒｏｎTM装置を用い、塩酸で
ｐＨを７．４に調整した１０倍量の５０ｍＭトリス緩衝
液中（緩衝液１ｍｌにつき新鮮組織１００ｍｇに相当す
る）で最大速度の半分の速度にて海馬組織を３０秒間粉
砕する。粉砕された組織を４８，０００×ｇで１０分間
遠心分離し、ペレットを新たな冷却した緩衝液に懸濁す
ることにより、４℃にて３回洗浄する。最後にペレット
を、５０ｍＭの緩衝液１ｍｌ当たり、処理前の組織で１
００ｍｇの濃度になるよう懸濁する。次いで、この懸濁
液を３７℃で１０分間インキュベートする。［3Ｈ］−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）との結合は、パルジリン
１０μＭ及びパロキセチン３μＭを含む最終容量１ｍｌ
の緩衝液中、細胞膜懸濁液１００μｌをインキュベート
することにより定量する。３７℃で１５分間のインキュ
ベーションの後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＢTMフィルタ
ー上で濾過して細胞膜を回収し、５ｍｌの氷冷緩衝液で
３回に分けて洗浄する。フィルターをシンチレーション
リキッドで抽出し、放射能をリキッドシンチグラフィー
により測定する。［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異
的結合は、フィルター上に保持された放射能の量とし、
この結合は、１０μＭ濃度の５−ヒドロキシトリプタミ
ンとともにインキュベートすれば阻害され得る。
［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ１ｎＭでの特異的結合
は、フィルター上に回収された放射能の総量の９０％を
示す。検定に付した化合物の各濃度に対する［3Ｈ］−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合阻害のパーセントを求め、
結合を５０％阻害する濃度ＩＣ50を得る。ＩＣ50の値は
１０〜３００ｎＭの間に分布する。
【００３０】本発明化合物をウシ尾状核に存在するセロ
トニン５ＨＴ1Dレセプターに対する親和性ついて、イン
ビトロ検定に付した。これは、Ｈｅｕｒｉｎｇ ａｎｄ
Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（１９
８７），７，８０４−９０３に記載されている特異的標
識リガンド、［3Ｈ］−５−ヒドロキシトリプタミンの
置換により示される。ウシ尾状核（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ｇａｎｅ，Ｐａｒｉｓ）は使用するまで、−８０℃で保
存する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ
TM装置を用い、塩酸でｐＨを７．４に調整した１０倍量
の５０ｍＭトリス緩衝液中（緩衝液１ｍｌにつき新鮮組
織１００ｍｇに相当する）で最大速度の半分の速度にて
海馬組織を３０秒間粉砕する。粉砕された組織を４℃に
て２回洗浄し、４０，０００×ｇで１０分間遠心分離
し、ペレットはその都度、氷冷した緩衝液に再懸濁す
る。最後にペレットを、５０ｍＭの緩衝液１ｍｌ当たり
処理前の組織１００ｍｇの濃度になるよう懸濁する。こ
の懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートし、次い
で、この細胞膜の懸濁液を４０，０００×ｇで１０分間
遠心分離し、ペレットを８倍量の、トリス（５０ｍ
Ｍ）、アスコルビン酸（０．１％）、塩化カルシウム
（４ｍＭ）、パルジリン（１０μＭ）、メスレルジン
（１００ｎＭ）及び８−ヒドロキシジプロピルアミノテ
トラリン（１００ｎＭ）を含み塩酸でｐＨを７．４に調
整したインキュベーション媒質に懸濁する。［3Ｈ］−
５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）との結合は、最
終濃度１ｍｌのインキュベーション媒質中の細胞膜懸濁
液１００μｌをインキュベートすることにより定量す
る。３７℃で３０分間インキュベーションし、次いで、
０℃〜４℃で５分間インキュベーションし、Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／ＢTMフィルター上で濾過して細胞膜を回収
し、塩酸でｐＨを７．４に調整した５０ｍＭ氷冷トリス
緩衝液１ｍｌで２回に分けて洗浄する。フィルターをシ
ンチレーションリキッドで抽出し、放射能をリキッドシ
ンチグラフィーにより測定する。［3Ｈ］−５−ヒドロ
キシトリプタミンの特異的結合はフィルター上に保持さ
れた放射能の量として定義される。この結合は、０．１
μＭ濃度の５−ヒドロキシトリプタミンとともにインキ
ュベートすれば阻害され得る。［3Ｈ］−５−ヒドロキ
シトリプタミン２ｎＭでの特異的結合は、フィルター上
で回収された放射能の総量の７０％を示す。検定に付し
た化合物の各濃度に対する［3Ｈ］−５−ヒドロキシト
リプタミンとの結合阻害のパーセントを求め、結合を５
０％阻害する濃度ＩＣ50を得る。この検定において、本
発明化合物の中で最も活性の高い化合物のＩＣ50の値は
３０ｎＭ以下である。
トニン５ＨＴ1Dレセプターに対する親和性ついて、イン
ビトロ検定に付した。これは、Ｈｅｕｒｉｎｇ ａｎｄ
Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（１９
８７），７，８０４−９０３に記載されている特異的標
識リガンド、［3Ｈ］−５−ヒドロキシトリプタミンの
置換により示される。ウシ尾状核（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ｇａｎｅ，Ｐａｒｉｓ）は使用するまで、−８０℃で保
存する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ
TM装置を用い、塩酸でｐＨを７．４に調整した１０倍量
の５０ｍＭトリス緩衝液中（緩衝液１ｍｌにつき新鮮組
織１００ｍｇに相当する）で最大速度の半分の速度にて
海馬組織を３０秒間粉砕する。粉砕された組織を４℃に
て２回洗浄し、４０，０００×ｇで１０分間遠心分離
し、ペレットはその都度、氷冷した緩衝液に再懸濁す
る。最後にペレットを、５０ｍＭの緩衝液１ｍｌ当たり
処理前の組織１００ｍｇの濃度になるよう懸濁する。こ
の懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートし、次い
で、この細胞膜の懸濁液を４０，０００×ｇで１０分間
遠心分離し、ペレットを８倍量の、トリス（５０ｍ
Ｍ）、アスコルビン酸（０．１％）、塩化カルシウム
（４ｍＭ）、パルジリン（１０μＭ）、メスレルジン
（１００ｎＭ）及び８−ヒドロキシジプロピルアミノテ
トラリン（１００ｎＭ）を含み塩酸でｐＨを７．４に調
整したインキュベーション媒質に懸濁する。［3Ｈ］−
５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）との結合は、最
終濃度１ｍｌのインキュベーション媒質中の細胞膜懸濁
液１００μｌをインキュベートすることにより定量す
る。３７℃で３０分間インキュベーションし、次いで、
０℃〜４℃で５分間インキュベーションし、Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／ＢTMフィルター上で濾過して細胞膜を回収
し、塩酸でｐＨを７．４に調整した５０ｍＭ氷冷トリス
緩衝液１ｍｌで２回に分けて洗浄する。フィルターをシ
ンチレーションリキッドで抽出し、放射能をリキッドシ
ンチグラフィーにより測定する。［3Ｈ］−５−ヒドロ
キシトリプタミンの特異的結合はフィルター上に保持さ
れた放射能の量として定義される。この結合は、０．１
μＭ濃度の５−ヒドロキシトリプタミンとともにインキ
ュベートすれば阻害され得る。［3Ｈ］−５−ヒドロキ
シトリプタミン２ｎＭでの特異的結合は、フィルター上
で回収された放射能の総量の７０％を示す。検定に付し
た化合物の各濃度に対する［3Ｈ］−５−ヒドロキシト
リプタミンとの結合阻害のパーセントを求め、結合を５
０％阻害する濃度ＩＣ50を得る。この検定において、本
発明化合物の中で最も活性の高い化合物のＩＣ50の値は
３０ｎＭ以下である。
【００３１】本発明化合物を、ラット大脳皮質のセロト
ニンレセプター（５−ＨＴ2）に対するスピペロンの結
合の置換についてのインビトロ検定にかけた。この検定
のために、ラットから脳を取り出し、皮質を切り取り、
０℃にて、１０倍量の次の組成の緩衝液混合物中でホモ
ジナイズする（１Ｌ当たり、５０ｍｍｏｌのトリス／Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４）、塩化ナトリウム１２０ｍ
ｍｏｌ及び塩化カリウム５ｍｍｏｌ）。ホモジナイズし
た混合物を４０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、こ
の操作を２回行い、ペレットを回収する。ペレットを同
緩衝液混合物で洗浄、懸濁し、再びホモジナイズして遠
心分離する。最後に、得られたペレットを同緩衝液混合
物に１ｍｌ当たり、湿潤組織１００ｍｇの比率で希釈す
る。この組織をパルジリン１０μｍｏｌ／Ｌの存在下に
３７℃で１０分間プレインキュベーションし、次いで、
０．３ｎｍｏｌ／Ｌの3Ｈ−スピペロン（比活性：１５
〜３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び検定する化合物の存在下で
３７℃にて２０分間インキュベーションする。次いで、
細胞膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＢTMフィルター上の濾
過により回収し、冷却した緩衝液５ｍｌで２回洗浄す
る。フィルター上に残留した放射能をリキッドシンチグ
ラフィーにより測定する。化合物の活性を求めるため、
置換した薬物の濃度の関数として、3Ｈ−スピペロンの
特異的結合の阻害のパーセントについて曲線を作成す
る。特異的結合を５０％阻害する濃度、ＩＣ50をグラフ
的に求める。特異的結合は、１００μｍｏｌ／Ｌの５−
ＨＴによって置換される結合として定義する。本発明化
合物のＩＣ50濃度は、５０〜１５００ｎＭである。
ニンレセプター（５−ＨＴ2）に対するスピペロンの結
合の置換についてのインビトロ検定にかけた。この検定
のために、ラットから脳を取り出し、皮質を切り取り、
０℃にて、１０倍量の次の組成の緩衝液混合物中でホモ
ジナイズする（１Ｌ当たり、５０ｍｍｏｌのトリス／Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４）、塩化ナトリウム１２０ｍ
ｍｏｌ及び塩化カリウム５ｍｍｏｌ）。ホモジナイズし
た混合物を４０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、こ
の操作を２回行い、ペレットを回収する。ペレットを同
緩衝液混合物で洗浄、懸濁し、再びホモジナイズして遠
心分離する。最後に、得られたペレットを同緩衝液混合
物に１ｍｌ当たり、湿潤組織１００ｍｇの比率で希釈す
る。この組織をパルジリン１０μｍｏｌ／Ｌの存在下に
３７℃で１０分間プレインキュベーションし、次いで、
０．３ｎｍｏｌ／Ｌの3Ｈ−スピペロン（比活性：１５
〜３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び検定する化合物の存在下で
３７℃にて２０分間インキュベーションする。次いで、
細胞膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＢTMフィルター上の濾
過により回収し、冷却した緩衝液５ｍｌで２回洗浄す
る。フィルター上に残留した放射能をリキッドシンチグ
ラフィーにより測定する。化合物の活性を求めるため、
置換した薬物の濃度の関数として、3Ｈ−スピペロンの
特異的結合の阻害のパーセントについて曲線を作成す
る。特異的結合を５０％阻害する濃度、ＩＣ50をグラフ
的に求める。特異的結合は、１００μｍｏｌ／Ｌの５−
ＨＴによって置換される結合として定義する。本発明化
合物のＩＣ50濃度は、５０〜１５００ｎＭである。
【００３２】最後に、Ｐａｚｏｓら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，（１９８４），１０６，５３９−５
４６及びＹａｇａｌｏｆ ａｎｄ Ｈａｒｔｉｇ，Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９８６），２６，１２
０−１２５に記載されている特異的標識リガンド、［3
Ｈ］−メスレルジンの結合を置換することにより示され
る、ブタ脈絡叢内に存在する５ＨＴ1Cセロトニンレセプ
ターに対する本発明化合物の親和性について、インビト
ロ検定にかけた。脈絡叢（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒｇａｎ
ｅ，Ｐａｒｉｓ）は、使用するまで−８０℃で保存す
る。０〜４℃にて、ＰｏｔｔｅｒTMホモジナイザーを用
い、組織を１０倍量のスクロース（０．３２モル）中で
１０〜１５ムーブメント（８００ｒｐｍ）にてホモジナ
イズする。細胞膜懸濁液を４℃にて１０００×ｇで１０
分間遠心分離し、上澄みを４℃にて３０，０００×ｇで
２０分間遠心分離する。ペレットを塩酸でｐＨを７．４
に調整した１０倍量の５０ｍＭトリス緩衝液中に懸濁
し、次いで３７℃にて１５分間インキュベートする。最
後に、この懸濁液を４℃にて３０，０００×ｇで２０分
間遠心分離し、ペレットを２８倍量の、塩酸でｐＨを
７．４に調整した次の組成のインキュベーション緩衝液
中に取る（トリス５０ｍＭ、アスコルビン酸０．１％、
塩化カルシウム４ｍＭ、パルジリン１０μＭ）。
［3Ｈ］−メスレルジン（１ｎＭ）との結合は、インキ
ュベーション媒質最終容量５００μｌ中、細胞膜懸濁液
１００μｌをインキュベートすることにより測定した。
３７℃にて３０分間のインキュベーションの後、０〜４
℃で５分間インキュベーションし、予め０．０５％濃度
のポリエチレンイミンで３０分間処理しておいたＷｈａ
ｔｍａｎ ＧＦ／ＢTM上の濾過により細胞膜を回収し、
細胞膜を塩酸でｐＨを７．４に調整し氷冷した５０ｍＭ
トリス緩衝液１ｍｌで２回洗浄する。フィルターをシン
チレーションリキッドで抽出し、リキッドシンチグラフ
ィーにより放射能を測定する。［3Ｈ］−メスレルジン
の特異的結合は、フィルター上に保持された放射能の量
と定義される。この結合は、１０μＭ濃度の５−ヒドロ
キシトリプタミンとともにインキュベートすれば阻害さ
れ得る。［3Ｈ］−メスレルジン１ｎＭの濃度におい
て、特異的結合はフィルター上に回収された放射能の総
量の９０％を示す。検定に付した化合物の各濃度に対す
る［3Ｈ］−メスレルジンとの結合阻害のパーセントを
求め、結合を５０％阻害する濃度ＩＣ50を得る。この検
定において、本発明化合物のＩＣ50の値は５〜５００ｎ
Ｍである。
ａｒｍａｃｏｌ．，（１９８４），１０６，５３９−５
４６及びＹａｇａｌｏｆ ａｎｄ Ｈａｒｔｉｇ，Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９８６），２６，１２
０−１２５に記載されている特異的標識リガンド、［3
Ｈ］−メスレルジンの結合を置換することにより示され
る、ブタ脈絡叢内に存在する５ＨＴ1Cセロトニンレセプ
ターに対する本発明化合物の親和性について、インビト
ロ検定にかけた。脈絡叢（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒｇａｎ
ｅ，Ｐａｒｉｓ）は、使用するまで−８０℃で保存す
る。０〜４℃にて、ＰｏｔｔｅｒTMホモジナイザーを用
い、組織を１０倍量のスクロース（０．３２モル）中で
１０〜１５ムーブメント（８００ｒｐｍ）にてホモジナ
イズする。細胞膜懸濁液を４℃にて１０００×ｇで１０
分間遠心分離し、上澄みを４℃にて３０，０００×ｇで
２０分間遠心分離する。ペレットを塩酸でｐＨを７．４
に調整した１０倍量の５０ｍＭトリス緩衝液中に懸濁
し、次いで３７℃にて１５分間インキュベートする。最
後に、この懸濁液を４℃にて３０，０００×ｇで２０分
間遠心分離し、ペレットを２８倍量の、塩酸でｐＨを
７．４に調整した次の組成のインキュベーション緩衝液
中に取る（トリス５０ｍＭ、アスコルビン酸０．１％、
塩化カルシウム４ｍＭ、パルジリン１０μＭ）。
［3Ｈ］−メスレルジン（１ｎＭ）との結合は、インキ
ュベーション媒質最終容量５００μｌ中、細胞膜懸濁液
１００μｌをインキュベートすることにより測定した。
３７℃にて３０分間のインキュベーションの後、０〜４
℃で５分間インキュベーションし、予め０．０５％濃度
のポリエチレンイミンで３０分間処理しておいたＷｈａ
ｔｍａｎ ＧＦ／ＢTM上の濾過により細胞膜を回収し、
細胞膜を塩酸でｐＨを７．４に調整し氷冷した５０ｍＭ
トリス緩衝液１ｍｌで２回洗浄する。フィルターをシン
チレーションリキッドで抽出し、リキッドシンチグラフ
ィーにより放射能を測定する。［3Ｈ］−メスレルジン
の特異的結合は、フィルター上に保持された放射能の量
と定義される。この結合は、１０μＭ濃度の５−ヒドロ
キシトリプタミンとともにインキュベートすれば阻害さ
れ得る。［3Ｈ］−メスレルジン１ｎＭの濃度におい
て、特異的結合はフィルター上に回収された放射能の総
量の９０％を示す。検定に付した化合物の各濃度に対す
る［3Ｈ］−メスレルジンとの結合阻害のパーセントを
求め、結合を５０％阻害する濃度ＩＣ50を得る。この検
定において、本発明化合物のＩＣ50の値は５〜５００ｎ
Ｍである。
【００３３】Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｓｌｅｅｐ
１９７６，３ｒｄ Ｅｕｒｏｐ．Ｃｏｎｇｅｒ．Ｓｌｅ
ｅｐ Ｒｅｓ．，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ １９７６，
３５８−３６１（Ｋａｒｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ １９７
７）に記載されている方法に従い、ネコにおいてレセル
ピンにより誘導される「ＰＧＯ スパイク波」（ｐｏｎ
ｔ−ｇｅｎｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ−ｓｐｉｋ
ｅｓ）に対する作用により、本発明化合物の（５ＨＴ1A
タイプの）中枢活性をインビボで測定する（ＰＧＯ−Ｒ
テスト）。人工的換気の下でクラーレ処置したネコ対
し、レセルピンを０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内へ
注入し、４時間後に検定する化合物の累積用量（０．１
〜３ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を３０分間隔で投与する。皮
質電極及び深部電極（側方膝）を用い、脳波及び相活性
（ＰＧＯ−Ｒスパイク波）を記録する。検定した化合物
の各用量について、ＰＧＯスパイク波の数の減少をパー
セントに換算し、スパイク波の数を５０％減少させる薬
効量ＡＤ50を求める。本発明化合物のＡＤ50の値は、静
脈内で０．３ｍｇ／ｋｇ以下である。
１９７６，３ｒｄ Ｅｕｒｏｐ．Ｃｏｎｇｅｒ．Ｓｌｅ
ｅｐ Ｒｅｓ．，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ １９７６，
３５８−３６１（Ｋａｒｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ １９７
７）に記載されている方法に従い、ネコにおいてレセル
ピンにより誘導される「ＰＧＯ スパイク波」（ｐｏｎ
ｔ−ｇｅｎｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ−ｓｐｉｋ
ｅｓ）に対する作用により、本発明化合物の（５ＨＴ1A
タイプの）中枢活性をインビボで測定する（ＰＧＯ−Ｒ
テスト）。人工的換気の下でクラーレ処置したネコ対
し、レセルピンを０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内へ
注入し、４時間後に検定する化合物の累積用量（０．１
〜３ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を３０分間隔で投与する。皮
質電極及び深部電極（側方膝）を用い、脳波及び相活性
（ＰＧＯ−Ｒスパイク波）を記録する。検定した化合物
の各用量について、ＰＧＯスパイク波の数の減少をパー
セントに換算し、スパイク波の数を５０％減少させる薬
効量ＡＤ50を求める。本発明化合物のＡＤ50の値は、静
脈内で０．３ｍｇ／ｋｇ以下である。
【００３４】最後に、Ｃｏｒｎｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，（１９６２），２０，１０６−１２０
に記載されている方法に従い、マウスにおいて、Ｌ−５
−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−５−ＨＴＰ）により
生じる頭部の単収縮の阻止に関する本発明化合物の効果
について、本発明化合物の５ＨＴ2タイプの抗セロトニ
ン活性を測定した。雄性ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ Ｆｒａｎｃｅ，体重１８〜２２ｇ）に腹
腔内又は経口的に増加する用量でこの化合物を投与する
か、又は溶剤を投与する。このとき、腹腔内投与の場合
は同時に、そして経口投与の場合は６０秒前にＬ−５−
ＨＴＰを２５０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射する。５−
ＨＴＰの注射の４５分後、各マウスについて、１分間当
たりの単収縮の回数を計測する。各マウスの単収縮の回
数の平均値を計算し、対照群に対する相対的変化をパー
セントで算出する。用量−作用曲線に基づいて、ＡＤ50
（５０％薬効量、すなわち対照群に対して単収縮の平均
回数を５０％減少させる用量）をＭｉｌｌｅｒ ａｎｄ
Ｔａｉｎｔｅｒ（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．，（１９４４），５７ ，２６１に記載さ
れている）の方法によりグラフ的に求める。本発明化合
物のＡＤ50の値は、腹腔内投与で３ｍｇ／ｋｇ以下、経
口投与では１．５ｍｇ／ｋｇ程度である。この検定の結
果、本発明化合物が５ＨＴ1A、５ＨＴ1D、５ＨＴ1Cタイ
プのセロトニンレセプターに対して強い親和性を持って
おり、５ＨＴ2レセプターに対しても、ある程度の親和
性を持っていることがわかった。インビボでは、５ＨＴ
1A作用薬及び５ＨＴ2拮抗薬としての性質を持つ。
ｒｍａｃｏｌ．，（１９６２），２０，１０６−１２０
に記載されている方法に従い、マウスにおいて、Ｌ−５
−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−５−ＨＴＰ）により
生じる頭部の単収縮の阻止に関する本発明化合物の効果
について、本発明化合物の５ＨＴ2タイプの抗セロトニ
ン活性を測定した。雄性ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ Ｆｒａｎｃｅ，体重１８〜２２ｇ）に腹
腔内又は経口的に増加する用量でこの化合物を投与する
か、又は溶剤を投与する。このとき、腹腔内投与の場合
は同時に、そして経口投与の場合は６０秒前にＬ−５−
ＨＴＰを２５０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射する。５−
ＨＴＰの注射の４５分後、各マウスについて、１分間当
たりの単収縮の回数を計測する。各マウスの単収縮の回
数の平均値を計算し、対照群に対する相対的変化をパー
セントで算出する。用量−作用曲線に基づいて、ＡＤ50
（５０％薬効量、すなわち対照群に対して単収縮の平均
回数を５０％減少させる用量）をＭｉｌｌｅｒ ａｎｄ
Ｔａｉｎｔｅｒ（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．，（１９４４），５７ ，２６１に記載さ
れている）の方法によりグラフ的に求める。本発明化合
物のＡＤ50の値は、腹腔内投与で３ｍｇ／ｋｇ以下、経
口投与では１．５ｍｇ／ｋｇ程度である。この検定の結
果、本発明化合物が５ＨＴ1A、５ＨＴ1D、５ＨＴ1Cタイ
プのセロトニンレセプターに対して強い親和性を持って
おり、５ＨＴ2レセプターに対しても、ある程度の親和
性を持っていることがわかった。インビボでは、５ＨＴ
1A作用薬及び５ＨＴ2拮抗薬としての性質を持つ。
【００３５】これらの結果は、本発明化合物が５Ｈ
Ｔ1A、５ＨＴ1D、５ＨＴ1C及び５ＨＴ2のタイプのセロ
トニンレセプターの機能不全につながる全ての状態、特
に不安状態、鬱病、睡眠障害、恐怖症、強迫性疾患、ア
ルコール中毒症につながる疾患、性行為にかかわる疾
患、感情の調節、及び片頭痛や高血圧のような血管及び
心臓血管の疾患の治療のために使用できることを示す。
Ｔ1A、５ＨＴ1D、５ＨＴ1C及び５ＨＴ2のタイプのセロ
トニンレセプターの機能不全につながる全ての状態、特
に不安状態、鬱病、睡眠障害、恐怖症、強迫性疾患、ア
ルコール中毒症につながる疾患、性行為にかかわる疾
患、感情の調節、及び片頭痛や高血圧のような血管及び
心臓血管の疾患の治療のために使用できることを示す。
【００３６】この目的のために、本発明化合物は、適当
な賦形剤とともに、経口的又は非経口的投与に適するあ
らゆる剤型、例えば裸錠又はコーティング錠又はゼラチ
ンカプセル又はその他のカプセル又は坐剤又は飲食可能
か注射可能な液剤又は懸濁剤の形に製剤して投与するこ
とができる。この製剤の有効成分含有量は、１日に１か
ら１０００ｍｇの投与を可能にする量である。
な賦形剤とともに、経口的又は非経口的投与に適するあ
らゆる剤型、例えば裸錠又はコーティング錠又はゼラチ
ンカプセル又はその他のカプセル又は坐剤又は飲食可能
か注射可能な液剤又は懸濁剤の形に製剤して投与するこ
とができる。この製剤の有効成分含有量は、１日に１か
ら１０００ｍｇの投与を可能にする量である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 295/02 Ａ (72)発明者 ミッシェル・ペイノ フランス94240ライ・レ・ローズ、リュ・ デ・マルガリート２番 (72)発明者 ミレーユ・セヴラン フランス75014パリ、リュ・レイモン・ロ セラン73番 (72)発明者 パスカル・ジョルジュ フランス78730サン・アルノー・アン・イ ヴリンヌ、リュ・デ・カトル・ヴァン19番
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（I）： 【化１】 ［式中、 Ｘは、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルコキシ基又はシクロプ
ロピルメトキシ基を示し、Ｙは、水素原子又はメトキシ
基を示す］で示される塩基の形の化合物又はその付加
塩。 - 【請求項２】 ＸがＣ1−Ｃ3アルコキシ基を示し、Ｙが
メトキシ基を示すことを特徴とする請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ｘがメトキシ基を示すことを特徴とする
請求項２の化合物。 - 【請求項４】 ａ）一般式（II）： 【化２】 ［式中、Ｙは請求項１と同意義である］で示される１Ｈ
−インデン−３−酢酸誘導体を還元剤で処理して得た一
般式（III）： 【化３】 で示されるアルコールを４−メチルベンゼンスルホニル
クロリドで処理し、一般式（IV）： 【化４】 で示される誘導体を得、最後にこれを一般式（V）： 【化５】 ［式中、Ｘは請求項１と同意義である］で示されるピペ
ラジン誘導体と反応させるか、あるいは、 ｂ）前述の、一般式（II）で示される１Ｈ−インデン−
３−酢酸誘導体をまず、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダ
ゾールと反応させて対応するイミダゾリドを反応系中で
得、これを前述の、一般式（V）で示されるピペラジン
誘導体で処理して一般式（VI）： 【化６】 で示されるアミドを得、最後に還元剤を用いて還元する
ことを特徴とする請求項１の化合物の製造法。 - 【請求項５】 請求項１の化合物を含むことを特徴とす
る医薬。 - 【請求項６】 請求項１の化合物を賦形剤と組み合わせ
て含むことを特徴とする医薬的組成物。
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