JPH08508237A

JPH08508237A - 遷移金属化合物並びに抗腫瘍療法及び／又は造血系統刺激剤への、これらの化合物の利用

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Publication number: JPH08508237A
Application number: JP5506551A
Authority: JP
Inventors: レジナレスカ; イドウナアフイヒトナー
Original assignee: マックス―デルブリユツク―ツエントラムフユルモレキユラーレメデイツイン
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1996-09-03
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: DE4134158A1; ES2118831T3; AU2755192A; WO1993006824A1; JP3627240B2; DK0611303T3; DE4134158C2; ATE166576T1; DE59209351D1; GR3027576T3; EP0611303A1; EP0611303B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、水溶性または油溶性遷移金属化合物を含有する製剤およびその製造法に加えて、造血系統を刺激するため及び／又は抗腫瘍療法のため、リオトロフィク・メソフェーズにおける、水溶性または油溶性遷移金属化合物の利用に関するものである。たとえば、リポソームに封入したカルボプラチンを用いると、白血球数の平均以上の増加が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】遷移金属化合物並びに抗腫瘍療法及び／又は造血系統刺激剤への、これらの化合物の利用詳細説明ゥ本発明は、水溶性または油溶性遷移金属化合物製剤の利用および抗腫瘍療法及び／又は造血系統を刺激するための製剤の製造方法に関するものである。リポソームは、一方が水性コンパートメントで相互に切り離された、同心円状に配列された両親媒性二重層からなる、密集した、微小な構造に特徴がある。リポソームは、細胞膜に似ているため２２年ほど前から、原核遺伝子と真核遺伝子を含めて、生理活性物質用の多機能性キャリアシステムや輸送システムとして研究されてきた（Arndt,C.，Fichter,I.，（編）：リポソームの製造・特性・用途，Akademie-Verlag，ベルリン［1986］；Gregori-adis,G.，（編）：薬物キャリアとしてのリポソーム−最近の動向と進歩，John Wiley and Sons，Chichester ［1988］；Lopez-Berestein,G,．Fidler,I.J.，（編）：感染症と癌の治療におけるリポソーム，Alan R.Liss，ニューヨーク，［1989］；Nicolau,C.，Cudd,A ．：ＤＮＡのキァリアとしてのリポソーム．クリティカル・レビュー，Therapeu tic Drug Carrier Systems 6,239 71［1989］）特に広範に行われているのは、薬剤のリポソームによるカプセル封入の研究である（Fichtner,I.，Arndt,D.：リポソーム研究の現状と展望，Pharmazie,44,75 2-57［1989］）。リポソームは他のキャリアンステム（ナノ粒子、合成セル、等）に比べいろいろ長所があり、とりわけ、細胞安定剤のカプセル封入の場合次のような利点がある。 −問題の状況によって、組成・電荷・数量および安定性を選択できること、 −完全な生物分解が可能である、 −免疫反応または毒性反応が全く存在しない、 −リポソームでカプセル封入した薬物の効能が変わることがある、 −臓器分布および所定臓器へのトロピーの変動、 −目標設定方法の多様な可能性（レクチンと抗体）。リポソームはその両親媒性的性質によって水溶性でも油溶性でも、いずれの物質も封入することができ、臨床的にもほとんど確立され、一方では、開発中の細胞安定剤もいくつかカプセルに封入され、その物理化学的、生物化学的並びに薬理学的特性もぞれぞれの出発化合物に比べて特徴づけられている。リポソームでカプセルに入れた抗腫瘍薬を用いると、フリーな形の薬物を用いた場合に比べ、治療作用はほぼ同じであるが、毒性の低下が認められることがよくある。遷移金属化合物を小胞状の形で用いると、ほぼ同等かおるいは実質的に高められた抗腫瘍性作用の外に、造血系統を平均以上に刺激する結果になることが、意外にも判明した。本発明は特許請求項１・９・１４及び１７によって実現できる。従属特許請求項２〜８、１０〜１３、１５・１６・１８〜２４は優先的変形である。本発明の方法によると、たとえば、ジエトキシ−ビス（１−フェニルブトン− １，３−ジオナート）チタン（IV）（ブドチタン）ＫＲ１０２，やトランス−インダゾリュゥムビスインダゾールテトラクロロルテナート（III）ＫＰ６９２のような親油性の遷移金属化合物は小胞状の被覆が考慮される。シス−〔ビスネオデカノエートトランス−Ｒ．Ｒ）-１，２−ジアミノ−シクロヘキサンプラチンI I〕（ＮＤＰＰ），やシス−〔（トランス−１，２−シクロブタンジメチルアミン）−（Ｓ）−２−オキシドプロパナート−プラチン（II）〕ロバプラチンのような親油性白金誘導体の外に、第二世代の白金配位化合物である、〔１，１−シクロブタンジカルボキシレート〕−プラチン（II）ＣＢＤＣＡすなわちカルボプラチンも特に重要である。この薬物は、ジス−プラチンど比べて、水に５〜８倍よく溶け、ジカルボキシレート・グループにより、 −血漿安定性が高く、 −血漿半減期が長く、 −血清蛋白と血漿蛋白の不可逆的結合が少なく、さらに、投与された白金が腎糸球体から速やかに排泄される性質がある（Miceti ch,K.C.，Barnes,D.，Erickson,L.C.；Cancer Res．45,4043-47［1985］）。したがって，カルボプラチンはシス−ＤＤＰより腎臓毒性が少なく、投与制限されている、はっきりした骨髄抑制に導く。カルボプラチンを、いろいろな組成・数量・安定性・電荷のリポソームでカプセルに入れた後、フリーな薬物と比較して等量の服用量をマウスモデルに投与すると、治療活性はわずかながら下がったものの、同時に白血球の増加が際立っていることが認められた。リポソームカルボプラチンを用いて達せられたこの白血球数の増加は、シクロファスファミドとの併用により、この薬物により投与制限されている白血球減少症の防止に導いた。寒天培養法により、造血前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ，ＣＦＵ−Ｇ．ＣＦＵ−Ｍ）を処理した動物の血清を検査して、ＧＭ −ＣＳＦまたはＩＬ−３と相乗的に作用したり、あるいはＣＳＦ作用自身を持つ（ＩＬ−１からＩＬ−１０まで、α−インターフェロン、腫瘍壊死因子、等）コロニー刺激因子の分配率が著しく上昇することが判明した。リポソームの天然の標的は大食細胞／単核細胞であるから、遷移金属化合物をカプセルに入れると、これらの細胞を活性化された状態、つまり殺腫瘍性の状態に変える。したがって、この特性は種々の薬剤の開発に利用できる。そこで、造血の刺激（エイズの処置）の外に、複合化学療法（臨床上確立された細胞安定剤による投与制限白血球減少症の克服）は、コロニー刺激因子の生理的産出（場合によっては、遺伝子工学的につくられた，かなりの副作用負荷因子の解放）も可能になる。リポソームカルボプラチンの本発明の方法の利用により得られた結果を、次に詳しく説明する。このリポソームにより動物実験による研究に必要な量の薬物を封入できたので、逆相蒸発ベシケル（ＲＥＶ）でテストした。ベシケルの数量や薄層性に関する特性づけは、電子顕微鏡（ネガティブ・コントラスト）及びいくつかの場合には準弾性光散乱による、サイズ分布の定量まで行った。封入速度の測定は、塩化スズへのコロイド結合という、問接的な方法で行った。マウスのＰ３８８白血病について繰り返し行った動物実験（i.p.）において１００又は１５０ｍｇのカルボプラチンをフリーまたはリポソームに封入した形でi.P.投与した後治療指数（％Ｔ／Ｃ）について測定し、毒性パラメーター（体重差と白血球数）を対照（生理的食塩水で処置した動物）と比較して、次のような結果をえた。 −カルボプラチンのＰ３８８に対する細胞増殖抑制効果は、もともとあまり優れたものではないが、リポソームによるカプセル封入によりさらに低下する。 −リポソームに封入した形のカルボプラチンを投与すると、白血球数が有意に上昇するが、一方フリーな形のカルボプラチンは白血球減少効果を示す（図１）。白血球効果の特性づけをさらに押し進めるために、腫瘍のない動物へカルボプラチン含有ＲＥＶ，フリーカルボプラチン（100mg/kg）、ブランクＲＥＶおよび生理的食塩水を投与し、日をおいて採血をつづけた。その結果リポソームで封入したカルボプラチンを用いた場合、２日目と７日目に白血球が120.000又は60.00 0G/Iとピークに達し、正常値の１０倍又は５倍になることがわかった（図２）。微分血液像における白血球数の調査によると、１日目に好中球と骨髄球の相対的な増加があり、これは造血の左シフトを示している（図３）。７日目には５０％リンパ球と４５％好中球が検出され、この傾向は１５日目にも存在していた（図４）。ピーク１は周辺の貯蔵庫から白血球が分配されたことを示しており、ピーク２は骨髄からの白血球の分配を物語っている。この結果は骨髄の症状を抑える細胞安定剤による白血球減少を緩和したり未然に防止するために臨床的に使われており、これはシクロフォスアミドどの併用により裏付けられている。100mg/kgのジクロフォスアミドを服用して１時間後に、カルボプラチン−リポソーム（50mg/kg）を投与した。シクロフォスアミド単独では、がなり顕著な白血球減少症を、カルボプラチン−リポソーム単独では、白血球増加症をひき起こすが、併用すると対照グループで測定された、白血球−正常値を達成する（図５）。これらの結果は次のように解釈できる。リポソームの潜在的な標的は大食細胞である。その影響を検証するため、リポソーム投与の１日前に、チモサン（大食細胞遮断物質）100mg/kgをs.c.もしくはi.P.で処置した。前処理なしでは、カルボブラチン−リポソームはすでに述べた白血球の刺激を示した。リポソームによるカプセル封入製剤の前に、チモサンs.c.を投与しても、この作用には影響がなかった。チモサンi.P.を投与した場合、白血球刺激の完全な低下は検出できなかった（図６）。したがってこのような事実から、リポソームもしくはそれから分配されたチトキン（グラノールサーイト・単核細胞・活性化因子；インターローイキン、たどえばＩＬ３，ＩＬ６）の天然標的としての大食細胞／単核細胞が造血効果の重要な担い手であることがわかる。この所見は、骨髄幹細胞テストにおけるコロニー刺激活性の特性づけのための最初の試験により支持された。血清処置動物は、リポソームカプセル封入カルボプラチンをi.P. 投与後、コロニー成長の刺激が１２倍になることを示した。それによって、リポソーム・カルボプラチンは造血の内因性刺激剤になり、放射線・化学・エイズの各治療において併用すると、改善効果を期待できる。リポソーム・ロバプラチン｛シス〔（トランス-1,2-ジクロブタンジメチルアミン）-（Ｓ）-2-オキジドプロパノエート−プラチン（II）〕｝を本発明の方法により投与すると、白血球数ががなり上昇する。ルイス肺腫瘍のテスト（i.v.）ではｉ.P.治療後１日で、9.2から33.4Ｇ／ｌへ約３倍の上昇を示した。白血球の定量は４日目にも行った。次に本発明を具体的な実施例で説明する。実施例例１アイフォスファチジルコリン（Singleton et al.，J.Am.Oil Chemist's Soc． 42,53-6［1965］の方法により製造）2328mgとコレステロール（ＵＳＰＸＶIIIに対応）1132mgの混合物から脂質フィルムをつくり、これをテトラヒドロフラン45 0mlとカルボプラチン900mgを含有する、滅菌した、カルシゥムフリー、フォスファート・バッファー（PH7.2-7.4）食塩水60mlからなる混合物に分散させる。つづいて、有機溶媒を回転蒸発器にて、さまざまな真空度で留去させ、ゲル中間相にできたリポソーム分散物を、カプセルに封入されていない作用物質から分離するため、 40,000回転／分で１時間、遠心分離する（４℃，バッファー量10倍過剰で３回）。最後の遠心分離につづいて、ペレットを希望量のバッファーに再度けんだくさせた後で、ろ過膜（2.0;1.0;0.8;0.4;0.2μｍ）の上に押し出す。えられたべシケル分散物は４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例２水素化アイフォスファチジルコリン（Reszka et al.，Pharmazie 44,503［198 9］の方法により製造）2328mgとコレステロール（ＵＳＰＸＶIIIに対応）1132mg の混合物及び例１記載の添加物から、同様にリポソームをつくり、例１と同様に処理した。えられたリポソーム分散物は４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例３水素化アイフォスファチジルコリン（Reszka et al.，Pharmazie 44,503［198 9］の方法により製造）1164mgからなる脂質フィルムを、テトラヒドロフラン225 mlと滅菌した、カルシゥムフリー、フォスファート・バッファー（PH7.2-7.4）食塩水30mlの中で分散させ、このけんだく物を例１記載の方法で処理した。えられたリポソーム分散物は４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例４アイフォスファチジルコリン（Singleton et al.，J.Am.Oil Chemist's Soc． 42,53-6［1965］の方法により製造）150mgからなる脂質フィルムを、滅菌した、カルシゥムフリー、フォスファート・バッファー（PH7.2-7.4）で、カルボプラチン19.35mgを含む、食塩水3.86mlに分散させた。生成した分散物多層リポソームは、ろ過膜による、すでに述べた方法で押し出すことができる。えられたリポソーム分散物は４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例５水素化アイフォスファチジルコリン（Reszka et al.，Pharmazie 44,503［198 9］の方法により製造）1164mgからなる脂質フィルムを、滅菌した、カルシゥムフリー、フォスファート・バッファー（PH7.2-7.4）で、カルボプラチン19.35mg を含む、食塩水3.86mlに分散させた。生成した多層ベシケル分散物は、例４に記述されているように処理すると、４℃の貯蔵温度で非経口（i.v.）投与に適している。例６水素化アイフォスファチジルコリン（Reszka et al.，Pharmazie 44,503［198 9］の方法により製造）129.2mgとコレストロール（ＵＳＰＸＶIIIに対応）31.13 mgの混合物及びジアセチルフォスフェート（Dihexadecylhydrogenphosphat）、最純、（Serva）の混合物がら脂質フィルムをつくり、これをテトラヒドロフラン25mlと滅菌した、カルシゥムフリー、フォスファート・バッファー（PH7.2-7. 4）で、カルボプラチン50mgを含む、食塩水2.33mlからなる混合物中に分散させた。つづいてこのけんだく液を、例１に記載したように処理した。生成したリポソーム分散物は、４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例７アイフォスファチジルコリン（Singleton et al.，J.Am.Oil Chemist's Soc． 42,53 6［1965］の方法により製造）200mg、コレステロール（ＵＳＰＸＶIIIに対応）99.2mg、ステアリルアミン9.57mg：最純、（Serva）及びブドチタン40mg の混合物から脂質フィルムをつくり、それを15mlのジエチルエーテルと滅菌、カルシゥムフリーの生理的食塩水５mlからなる混合物中に分散させた。つづいて、このけんだく物を、例１記載のように処理した。えられたリポソーム分散物は、４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例８アイフォスファチジルコリン（Singleton et al.，J.Am.Oil Chemist's Soc． 42,53-6［1965］の方法により製造）100mgとトランス−インダゾリゥムビスインダゾールテトラクロロルテナート（III）５mgから脂質フィルムをつくり、これを滅菌、カルシゥムフリーの生理的食塩水５ml中に分散させた。生成した分散物多層リポソームは、４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例９水素化アイフォスファチジルコリン（Reszka et al.，Pharmazie 44,503［198 9］の方法により製造）100mgとコレステロール（ＵＳＰＸＶIIIに対応）49.51mg 及びトランス−インダゾリゥムビスインダゾールテトラクロロルテナート（III ）５mgの混合物から脂質フィルムをつくり、これを滅菌、カルシゥムフリーの生理的食塩水５ml中に分散させた。生成した分散物多層リポソームは、４℃で貯蔵でき、非経口（i.v.）投与に適している。例１０水素化アイフォスファチジルコリン（Reszka et al.，Pharmazie 44,503［198 9］の方法により製造）517mgとコレステロール（ＵＳＰＸＶIIIに対応）215mgの混合物から脂質フィルムをつくり、これをテトラヒドロフラン100mlと滅菌した、カルシゥムフリー、フォスファート・バッファー（PH7.2-7.4）で、しょ糖（2 38mmol/l）を含有し、さらにカルボプラチン200mgを含有する食塩水13.3mlの混合物中に分散させた。このけんだく物を例１記載の方法と同様に処理した。リポソーム分散物を引き続き凍結乾燥機で処理し、保護ガスの下で密封した。使用直前に、この乾燥製剤に滅菌条件下で蒸留水（滅菌、パイロジェン・フリー）13.3 mlを加え、その容器を10分間振とうした。えられたリポソーム分散物は、非経口（i.v.）投与に適していた。例１１−２０例１−１０と同様であるが、ただカルボプラチンの代わりに、ロバプラチン90 0mgを加えている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月２７日【補正内容】 −問題の状況によって、組成・電荷・数量および安定性を選択できること、 −完全な生物分解が可能である、 −免疫反応または毒性反応が全く存在しない、 −リポソームでカプセル封入した薬物の効能が変わることがある、 −臓器分布および所定臓器へのトロピーの変動、 −目標設定方法の多様な可能性（レクチンと抗体）。リポソームはその両親媒性的性質によって水溶性でも油溶性でも、いずれの物質も封入することができ、臨床的にもほとんど確立され、一方では、開発中の細胞安定剤もいくつかカプセルに封入され、その物理化学的、生物化学的並びに薬理学的特性もそれぞれの出発化合物に比べて特徴づけられている。リポソームでカプセルに入れた抗腫瘍薬を用いると、フリーな形の薬物を用いた場合に比べ、治療作用はほぼ同じであるが、毒性の低下が認められることがよくある。遷移金属化合物を小胞状の形で用いると、ほぼ同等がおるいは実質的に高められた抗腫瘍性作用の外に、造血系統を平均以上に刺激する結果になることが、意外にも判明した。本発明は特許請求項１・９・１４及び１７によって実現できる。従属特許請求項２〜８、１０〜１５、１８及び１９は優先的変形である。本発明の方法によると、たどえば、ジエトキシ−ビス（１−フェニルブトン− １，３−ジオナート）チタン（IV）（ブドチタン）ＫＲ１０２，やトランス−インダゾリュゥムビスインダゾールテトラクロロルテナート（III）ＫＰ６９２のような親油性の遷移金属化合物は小胞状の被覆が考慮される。シス−〔ビスネオデカノエートトランス−Ｒ．Ｒ）−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンプラチン II〕（ＮＤＤＰ），やジス−〔（トランス−１，２−シクロブタンジメチルアミン）−（Ｓ）−２−オキシドプロパナート−プラチン（II）〕ロバプラチンのような親油性白金誘導体の外に、第二世代の白金配位化合物である、〔１，１−シクロブタンジカルボキシレート〕−プラチン（II）ＣＢＤＣＡすなわちカルボプラチンも特に重要である。請求の範囲９．ミセル系、ミクロエマルジヨン、ラメラ相、六角晶系相のような、リオトロフィク・メソフェーズ及び／又はナノ粒子のような他のキャリア中の、水溶性又は油溶性遷移金属化合物によって特徴づけられた、顆粒球活性化因子ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ，ＩＬ−１からＩＬ−１０並びにα−インターフェロン及び腫瘍壊死因子の刺激のような造血系統刺激及び／又は抗腫瘍治療のための小胞状の製剤。１０．水溶性又は油溶性遷移金属化合物が、細胞増殖抑制作用を伴うことを特徴とする請求の範囲９に記載の製剤。１１．水溶性又は油溶性遷移金属化合物が、小胞状、特にリポソームに封入されていることを特徴とする請求の範囲９又は１０に記載の製剤。１２．ａ）脂質、界面活性剤、乳化剤のような天然・半合成又は全合成の一種の両親媒性物質、ｂ）一種のステロイド、ｃ）一種の荷電した脂質成分、ｄ）一種の水溶性又は油溶性遷移金属化合物、ｅ）一種のキャリア流体及び場合によってはナノ粒子のような添加助剤、によって特徴づけられた、請求の範囲９から１１のいずれかに記載の製剤。１３．ａ）一般式Ｉの、天然・半合成又は全合成の一種の両親媒性物質、ここでＲ₁とＲ₂はＣ₁₀−Ｃ₂₀のアルカノイル基、アルケノイル基、アルキル基、アルケニル基を意味する。ｂ）一般式IIの、一種のシテロイド、ここではＲはＨコルステロールまたはＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ＝ジエトキシコルステロールを意味する。ｃ）ジアセチルフォスフェートのアニオン、バルミチン酸・ステアリン酸、フォスファチジルセリン・フォスファチド酸のような一種のリン脂質のアニオン又はスルファチドのようなスフィンゴリピドのアニオン、ｄ）白金又はチタン又はルテニウム化合物の一種、によって持徴づけられる請求の範囲９から１２のいずれかに記載の製剤。１４．カルボプラチン〔（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）−プラチン（II）〕又はロバプラチン｛シス−〔（トランス−１，２−シクロブタンジメチルアミン）−（Ｓ）−２−オキシドプロバナート−プラチン（II）〕｝によって特徴づけられる請求の範囲９から１３のいずれかに記載の製剤。１５．成分ａ：ｂ：ｃをモル比で１：０．３：０．１から１：１：０．１又は１：１：０．５までを含有することを特徴とする、請求の範囲９から１１のいずれかに記載の製剤。１６．成分ｃ：ｄをモル比で２：１から１０：１の範囲で含有することを特徴とする請求の範囲１２から１５のいずれかに記載の製剤。１７．水溶性又は油溶性の遷移金属化合物を、それ自体は公知の方法で、リオトロフィク・メソフェーズの水相又は油相中、場合によっては親油性アンカーに封入し、そして場合によっては凍結乾燥した製剤を再度分散させたことを特徴とする、抗腫瘍治療及び／又は造血系統の刺激に用いる製剤の製造方法。１８．白金又はチタン又はルテニゥム化合物を用いて、それ自体公知の方法により、リポソーム分散物をつくることを特徴とする請求の範囲１７に記載の方法。１９．カルボプラチン又はロバプラチンを用いることを特徴とする請求の範囲１８に記載の方法。

Claims

【特許請求の範囲】１．ミセル系、ミクロエマルジヨン、ラメラ相、六角晶系相のような、リオトロフィク・メソフェーズ及び／又はナノ粒子のような他のキャリア中の、水溶性又は油溶性遷移金属化合物の、造血系統の剌激及び／又は腫瘍治療への利用。２．細胞増殖抑制作用を伴う、水溶性又は油溶性遷移金属化合物の、請求の範囲１に記載の利用。３．界面活性剤と食料乳化剤によりえられた小胞の形態をした、水溶性又は油溶性遷移金属化合物の、請求の範囲１又は２に記載の利用。４．リポソームに封入した水溶性又は油溶性遷移金属化合物の、請求の範囲１から３のいずれかに記載の利用。５．顆粒球活性化因子ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ，ＩＬ−１からＩＬ−１０並びにα−インターフェロン及び腫瘍壊死因子の剌激への水溶性又は油溶性遷移金属化合物の、請求の範囲１から４のいずれかに記載の利用。６．白金化合物の請求の範囲１から５のいずれかに記載の利用。７．カルブプラチン又はロバプラチンの請求の範囲６に記載の利用。８．中心原子がチタン又はルテニュウムである他の遷移金属化合物の請求の範囲１から５のいずれかに記載の利用。９．ａ）脂質、界面活性剤、乳化剤のような天然・半合成又は全合成の一種の両親媒性物質、ｂ）一種のステロイド、ｃ）一種の荷電した脂質成分、ｄ）一種の水溶性又は油溶性遷移金属化合物、ｅ）一種のキャリア流体及び場合によってはナノ粒子のような添加助剤、によって特徴づけられた、抗腫瘍治療及び／又は顆粒球活性化因子ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ，ＩＬ−１からＩＬ−１０並びにα−インターフェロン及び腫瘍壊死因子の刺激のような造血系統剌激のための製剤。１０．ａ）一般式Ｉの、天然・半合成又は全合成の一種の両親媒性物質、ここでＲ₁とＲ₂はＣ₁₀−Ｃ₂₀のアルカノイル基、アルケノイル基、アルキル基、アルケニル基を意味する。ｂ）一般式IIの、一種のシテロイド、ここではＲはＨコルステロールまたはＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ＝ジエトキシコルステロールを意味する。ｃ）ジアセチルフォスフェートのアニオン、パルミチン酸・ステアリン酸、フォスファチジルセリン・フォスファチド酸のような一種のリン脂質のアニオン又はスルファチドのようなスフィンゴリピドのアニオン、ｄ）白金又はチタン又はルテニウム化合物の一種、によって特徴づけられる請求の範囲９に記載の製剤。１１．ｄ）カルボプラチン〔（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）− プラチン（II）〕又はロバプラチン｛シス−〔（トランス−１，２−シクロブタンジメチルアミン）−（Ｓ）−２−オキシドプロパナート−プラチン（II）〕｝によって特徴づけられる請求の範囲９又は１０に記載の製剤。１２．成分ａ：ｂ：ｃをモル比で１：０．３：０．１から１：１：０．１又は１：１：０．５までを含有することを特徴とする、請求の範囲９から１１のいずれかに記載の製剤。１３．成分ｃ：ｄをモル比で２：１から１０：１の範囲で含有することを特徴とする請求の範囲９から１１のいずれかに記載の製剤。１４．水溶性又は油溶性の遷移金属化合物を、それ自体は公知の方法で、リオトロフィク・メソフェーズの水相又は油相中、場合にとっては親油性アンカーに封入し、そして場合によっては凍結乾燥した製剤を再度分散させたことを特徴とする、抗腫瘍治療及び／又は造血系統の剌激に用いる製剤の製造方法。１５．白金又はチタン又はルテニウム化合物を用いて、それ自体公知の方法により、リポソーム分散物をつくることを特徴とする請求の範囲１４に記載の方法。１６．カルボプラチン又はロバプラチンを用いることを特徴とする請求の範囲１５に記載の方法。１７．ミセル系、ミクロエマルジョン、ラメラ相、六角晶系相のような、リオトロフィク・メソフェーズ及び／又はナノ粒子のような他のキャリア中の、水溶性又は油溶性遷移金属化合物に特徴のある、顆粒球活性化因子ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ −ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ，ＩＬ−１からＩＬ−１０並びにα−インターフェロン及び腫瘍壊死因子の剌激のような造血系統剌激のための製剤。１８．水溶性又は油溶性遷移金属化合物が、細胞増殖抑制作用を伴うことを特徴とする請求の範囲１に記載の製剤。１９．水溶性又は油溶性遷移金属化合物が、小胞状、特にリポソームに封入されていることを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の製剤。２０．ａ）脂質、界面活性剤、乳化剤のような天然・半合成又は全合成の一種の両親媒性物質、ｂ）一種のステロイド、ｃ）一種の荷電した脂質成分、ｄ）一種の水溶性又は油溶性遷移金属化合物、ｅ）一種のキャリア流体及び場合によってはナノ粒子のような添加助剤、によって特徴づけられた、請求の範囲１から３のいずれかに記載の製剤。２１．ａ）一般式Ｉの、天然・半合成又は全合成の一種の両親媒性物質、ここでＲ₁とＲ₂はＣ₁₀−Ｃ₂₀のアルカノイル基、アルケノイル基、アルキル基、アルケニル基を意味する。ｂ）一般式IIの、一種のシテロイド、ここではＲはＨコルステロールまたはＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ＝ジエトキシコルステロールを意味する。ｃ）ジアセチルフォスフェートのアニオン、バルミチン酸・ステアリン酸、フォスファチジルセリン・フォスファチド酸のような一種のリン脂質のアニオン又はスルファチドのようなスフィンゴリピドのアニオン、ｄ）白金又はチタン又はルテニウム化合物の一種、によって特徴づけられる請求の範囲１から４のいずれかに記載の製剤。２２．ｄ）カルポブラチン〔（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）−プラチン（II）〕又はロバプラチン｛シス−〔（トランス−１，２−シクロブタンジメチルアミン）−（Ｓ）−２−オキシドプロパナート−プラチン（II）〕｝によって特徴づけられる請求の範囲１から５のいずれかに記載の製剤。２３．成分ａ：ｂ：ｃをモル比で１：０．３：０．１から１：１：０．１又は１：１：０．５までを含有することを特徴とする請求の範囲９から１１のいずれかに記載の製剤。２４．成分ｃ：ｄをモル比で２：１から１０：１の範囲で含有することを特徴とする請求の範囲１から５のいずれかに記載の製剤。