JPH08508267A - 新規尿素誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉの尿素誘導体（式中Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｚ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³並びびにｒは明細書中に記載した意味を有する。）、その製造方法及びこれを血小板凝凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として使用する方法にに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規尿素誘導体、その製造方法及びその使用方法 本発明は、置換された尿素及びチオ尿素、その製造方法及びこれを薬剤として 、特に血小板凝集の薬剤として使用する方法に関する。 ヨーロッパ特許出願公開第４４９０７９号公報及びヨーロッパ特許出願公開第 ５３０５０５号公報中に血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載 されている。構造上関連する尿素誘導体は、ＷＯ−Ａ９２１３５５２及びヨーロ ッパ特許出願公開第５１２８３１号公報に記載されている。他の研究では、本発 明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示されている。 本発明の対象は、一般式Ｉ ｒは０ないし３の整数を示す； Ｚは酸素又はイオウを示す； Ｗは-ＣＯＷ¹、テトラゾリル、-ＳＯ₂-ＯＨ又は-ＳＯ₂-ＮＨＲ⁹を示す； Ｗ¹はヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₂₈)-アルコキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシ、アミノ又はモノ-又はジ-((Ｃ₁- Ｃ₁₈)-アルキル)-アミノを示す； Ａは-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは１ないし４の整数を示す。）又は （式中ｎとｐは相互に無関係に０ないし４の整数 を示す。）を示す； Ｂは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m-ＣＯ-（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）、又は-ＮＲ^b -ＣＨＲ^s-ＣＯ-（式中Ｒ^sはアミノ酸側鎖を示す。）又は （式中ｎは０ないし４の整数を示す。）又は （式中ｓ及びｔは相互に無関係に０ないし５の整数を示すことができるが、ｓ 及びｔの合計は２と５の間の数でなければならない。）を示し、この際Ｒが水素 を示す場合、ｒは１の数を示し、Ａは-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは２ないし４の 整数を示す。）又は （式中ｐは０以外の数である。）を示す、但し同時にＢは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m-Ｃ Ｏ-（式中ｍは１又は２の数を示す。）を示すことができない； Ｒ^a及びＲ^bは相互に無関係に水素、ヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、( Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、ヒドロキシカ ルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシ-カルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)- アルキル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₆- Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁- Ｃ₂₈)-アルコキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈ )-アルコキシ、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシ- カルボニルオキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカルボニルオキシ又は(Ｃ₆-Ｃ₁₄ )-アリール-( Ｒは水素又は(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルを示す； Ｒ¹は-ＮＨ-Ｘ又は-Ｃ(＝ＮＸ)-ＮＨ₂を示す； Ｘは水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-ア ルコキシカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコ キシカルボニル、場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールカルボニル、場合 により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカルボニ -アルコキシ又はアミノ又は式II Ｒ'-ＮＨ-Ｃ(＝Ｎ-Ｒ")- （II） （式中Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、トリフルオ ロ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキ ルカルボニル、場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈ )-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、場合により 置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカ (Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシ又はアミノを示す。） の残基を示す； Ｒ²は水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、(Ｃ₂-Ｃ₆)-アルキニル、フエニル又は 完全に水素化されていてよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成 る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１，２又は３個を含有する 換であるか又はヒドロキシ、アミノ、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、イミダゾリル、イ ンドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フエニル又はハロゲンより 成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回又は多数回置換されていてよ く、そしてヘテロ環状環は非置換であるか又は(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、フエニル 、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄) -アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又 はオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回又は多数回置換 されていてよいか又は窒素ヘテロ環の場合Ｎ-オキシドとして存在することがで きる； Ｒ³は水素、-ＣＯＯＲ⁴、-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ₃)Ｒ⁴又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ⁴を示す； Ｒ⁴は水素又は(Ｃ₁-Ｃ₂₈)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒド ロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-（(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル)- アミノカルボニル、アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₈)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ₁ -Ｃ₃)-アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)- アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキルア ミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₈)-アルキル アミノカルボニル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール )-アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ₃-Ｃ₈)-シクロアルキル、ハ ロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基 又は基Ｒ⁵によって１-又は多数回置換されていてよく、この際 Ｒ⁵は場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール、アリール残基が場合によ り置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、単-又は二環状 ていてよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ば 、基Ｒ⁶又は基Ｒ⁶ＣＯ-を示し、この際アリール-及びこれとは無関係にヘテロ環 状-残基は、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄ )-アルコキシ、フエニル、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、ハロゲン、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異 なる残基によって１-又は多数回置換されていてよい、そしてヘテロ環残基はオ キソによって１回又は多数回置換されていてもよいか又は窒素ヘテロ環の場合Ｎ -オキシドとして存在することができる； Ｒ⁶は-ＮＲ⁷Ｒ⁸、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-ＳＯ₂ＯＨ、-ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、テトラゾリル 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈ )-アルキル化された又はＮ-（(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル化され た）アザアミノ酸-又はジペプチド-残基 ルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護 されていてよい； Ｒ⁷は水素、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、 (Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₆-Ｃ_{1 4} )-アリールカルボニル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキルカルボニル 又は(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカル よいか及び（又は）アリール残基は(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルコキシ 、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同 一又は異なる残基によって１-又は多数回、好ましくは１回置 りＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル化された又はＮ-（(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁- リール残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合を還元して− Ｒ⁸は水素、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリ Ｒ⁹は水素、アミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ₃- Ｃ₈)-シクロアルキルアミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル又は(Ｃ₃-Ｃ₈)-シ クロアルキルを示す。｝ の尿素誘導体又はその生理学的に相容な塩。 シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはた とえば(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアル キル基の例は、４-メチルシクロヘキシル及び２，３-ジメチルシクロペンチルで ある。 アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、この基が置換基 を有するか又は置換基として他の基を有する場合も適用される。適するＣ₁-Ｃ₂₈ -アルキル基の例は次の通りである：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ シル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、 ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、３-メチ ルペンチル、２，３，５-トリメチルヘキシル、ｓ-ブチル、ｔ.-ブチル、ｔ.-ペ ンチル。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｓ-ブチル及びｔ-ブチルである。 (Ｃ₂-Ｃ₆)-アルキニル基は直鎖状または分枝状であんてよい。たとえばエチニ ル、１-プロピニル、２-プロピニル、２-ブチニル、１-ヘキシニル、５-ヘキシ ニル又は３，３ジメチル-１-ブチニルである。 (Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフ ルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルであるのが好ましい。同じこと が、アラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。アラ ルキル基、特にベンジル並びに１-及び２-ナフチルメチルであり、これらは置換 されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は(Ｃ₁ -Ｃ₄)-アルコキシベンジルである。 フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２-、１，３-又は１，４- 位で相互に存在することができる。１，３-及び１，４-位が好ましい。 単-又は二環状５-又は１２員成ヘテロ環状環は、たとえばピロリル、フリル、 チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チア ゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル 、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソ キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベ ンゾ-融合されたシクロペンタ-、シクロヘキサ-又はシクロヘプタ-融合誘導体で ある。 これらのヘテロ環は、芳香族であってもよいかあるいは一部又は完全に飽和さ れていてよく、そして非置換であるか又は(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、フエニル、フ エニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-ア ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル又はオキソより成る 群から選ばれた同一又は異なる置換基によって１回置換されてよい。その置換基 は、１個又はそれ以上の窒素原子及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子に存 在することができる。窒素原子の好ましい置換基は(Ｃ₁-Ｃ₇)-アルキル、たとえ ばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、たとえばベ ンジル、炭素原子の好ましい置換基は(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シ、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキ シ、たとえばベンジルオキシ又はオキソである。窒素ヘテロ環はＮ-オキシドと しても存在することができる。 この様な残基は、たとえば２-又は３-ピロリル、フエニル-ピロリル、たとえ ば４-又は５-フエニル-２-ピロリル、２-フリル、２-チエニル、４-イ ミダゾリル、メチル-イミダゾリル、たとえば１-メチル-２-、４-又は５-イミダ ゾリル、１，３-チアゾール-２-イル、２-、３-又は４-ピリジル、２-、３-又は ４-ピリジル-Ｎ-オキシド、２-ピラジニル、２-、４-又は５-ピリミジニル、２- 、３-又は５-インドリル、置換された２-インドリル、たとえば１-メチル、５- メチル-、５-メトキシ-、５-ベンジルオキシ-、５-クロル-又は４，５-ジメチル -２-イントリル、１-ベンジル-２-又は３-インドリル、４，５，６，７-テトラ ヒドロ-２-インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕-５-ピロリル、２-、３-又は４-キ ノリル、１-、３-又は４-イソキノリル、１-オキソ-１、２-ジヒドロ-３-イソキ ノリル、２-キノキサリニル、２-ベンゾフラニル、２-ベンゾチエニル、２-ベン ゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素 化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえ ば２-、３-又は４-（Ｎ-メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、 チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。 天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ-又はＬ-型で存在することが できる。α-アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン-ヴ ェイル（Houben-Weyl）、Methoden der organishen Chemie、第ＸＶ／１及び２ 、シュツットガルト、１９７４参照）： Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、Ａｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄ ｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌ ｌ、Ａｍａ、Ａｍｆ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｅｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓ ｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）₂ 、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄ ｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ 、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈ Ｌｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴ ｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ 、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、 ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒ ｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐ ｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓ ｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、 Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｃｈｉ ａ、２，２-ジフエニルアミノ酢酸、２-（ｐ-トリル）-２-フエニルアミノ酢酸 、２-（ｐ-クロルフエニル）アミノ酢酸。 アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸 は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる ： ピロリジン-２-カルボン酸；ピペリジン-２-カルボン酸；テトラ-ヒドロイソキ ノリン-３-カルボン酸；デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸；オクタヒドロ インドール-２-カルボン酸；デカヒドロキノリン-２-カルボン酸；オクタヒドロ シクロペンタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２-アザ-ビシクロ-〔２．２．２ 〕オクタン-３-カルボン酸；２-アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン-３-カル ボン酸；２-アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン-３-カルボン酸；２-アザスピ ロ〔４．４〕ノナン-３-カルボン酸；２-アザスピロ〔４．５〕デカン-３-カル ボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕-ヘプタン）-２，３-ピロリジン-５- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）-２，３-ピロリジン- ５-カルボン酸；２-アザトリシクロ〔４．３ ．０．１^6.9〕-デカン-３-カルボン酸；デカヒドシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール- ２-カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール-２-カルボン酸；オク タヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール-２-カルボン酸；オクタヒドロ-イソイン ドール-１-カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ-ヘキサ-ヒドロシクロペンタ〔 ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ-ヘキサヒドロイン ドール-２-カルボン酸；テトラヒドロ-チアゾール-４-カルボン酸；イソオキサ ゾリジン-３-カルボン酸；ピラゾリジン-３-カルボン酸；ヒドロキシピロリン- ２-カルボン酸；これらすベては場合により置換されていてよい（次式参照）： 上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４， ３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許出願公開 第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、 第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、 第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、 第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７ ３号、第２７２，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。 ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ 酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザア ミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル 、エチルアミド、セミカルバジド又はω-アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₈)-アルキルアミドとし ても存在することができる。 アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する 保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubb uch，Kontakte（メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及びBuellesba ch，Kontakte（メルク）１９８０，Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている 。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ 、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ₂）、Ｚ（ Ｈａｌ_n）、 Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ.-ブチ ル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ． 一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒 性塩である。 この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化 合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣ ａによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及 びトリス-（２-ヒドロキシ-エチル）-アミンによって形成される。 塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は 、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン-又はスル リン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸 及びｐ-トルオールスルホン酸塩によって形成される。 本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故 に純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在する。純粋な対掌体及び対掌 体混合物並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の対象 である。 更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができ るので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発 明の対象である。 一般式Ｉに於て、 ｒは１の数を示す； Ｗは-ＣＯＷ¹を示す； Ｗ¹はヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２-プロビ ルオキシ又はベンジルオキシを示す； Ａは-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは１又は２の数を示す。又は （式中ｎは０又は１の数、Ｐは０を示す）を示す； Ｂは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m-ＣＯ-（式中ｍは１又は２の数を示す。）、又 は-ＮＲ^b-ＣＨＲ^s-ＣＯ-（式中Ｒ^sはアミノ酸アラニン、バリン、フエニルアラ ニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、ヒスチジン、アス パラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は （式中ｎは０又は１数を示す。）又は （式中ｓ及びｔは相互に無関係に０ないし４の整数を示すことができるが、 ｓ及びｔの合計は２の数又は４数を示さなければならない）を示すが、その際Ａ が-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a（式中ｋは２数を示す。）である場合、同時に Ｂは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m-ＣＯ-を示すことができない； Ｒは水素を示す； Ｘは水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニル、 (Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₆ -Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル又は式 の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、トリフルオロエチ ル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₁- Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル又は(Ｃ₆-Ｃ₁₄ )-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニルを示す； Ｒ²は水素を示す； Ｒ³は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ⁴を示し、この際-ＮＨ-Ｒ⁴はα-アミノ酸の残基、 そのω-アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₈)-アルキルアミド又はその(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル-又は ベンジルエステルを示す又は Ｒ⁴はアミノ酸側鎖によって及び-ＳＯ₂-ＯＨ、-ＳＯ₂-ＮＨＲ⁹、テトラゾリルよ り成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、 化合物が好ましい。 -ＮＨ-Ｒ⁴が意味するα-アミノ酸の残基は、この場合バリン-、リジン-、フエ ニルアラニン-、フエニルグリシン-又は４-クロロフエニルグリシン-残基が特に 好ましい。-ＮＨ-Ｒ⁴はこの場合これらのα-アミノ酸の１つのエステルであり、 したがってメチル-、エチル-、イソプロピル-、イソブチル-、ｔ.-ブチル-エス テル又はベンジルエステルが好ましい。 式Ｉの化合物を、一般式III の化合物を一般式IV の化合物とフラグメント縮合することによって製造することができ、この際基Ａ 、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³並びにｒはウエスタントレーディング上述 の意味を有する。 一般式IV出発化合物を、一般にＣ-最終末端から段階的に合成する。 一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカ ップリング方法を使用するのが有利である（たとえばHouben-Weyl、Methoden de r Organis chemie，第１５／１巻及び第１５／２巻、シュツットガルト、１９７ ４）。更に、一般にＲ¹、Ｒ²及びＲ³及びＷが有するアミノ基を可逆的な保護基 によって保護することが必要である。同じことが一般式IV化合物のカルボキシル 基に対しても適用される。これは(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、ベンジル-又はｔ．ブチ ルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ-又はシアノ 基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ 基-保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱 する。たとえばＮＯ₂-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及び ベンジルエステルを、水素化除去することができる。ｔ.-ブチルタイプの保護基 を、酸性離脱し、一方で９-フルオレニルメチルオシカルボニル残基を第二アミ ンによって除去する。 一般式IIIの出発化合物は次の様にして得ることができる： 一般式Ｖ又は一般式VI （式中、例として示された様にカルボン酸基はメチルエステルとして存在するこ とができ、Ａ，Ｂ及びＲ¹は上述の意味を有する。） のアミン誘導体を一般式VII （式中Ｚは酸素又はイオウを示し、２つの残基Ｑは同一又は異なる離脱基である 。） の反応性炭酸誘導体と反応させて、一般式VIII又は一般式IX の化合物とすることができる。適する離脱基Ｑは、たとえばハロゲニド、特にク ロライド、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ又はイソブトキ シ、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキルチオ、たとえばメチルチオ又はエチルチオ、非置換の( Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシ、特にフエノキシ、１-又は多数回置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄ )-アリールオキシ、特に置換されたフエノキシ、たとえば４-ニトロフエノキ シ、４-クロロフエノキシ又は２，４，５-トリクロロフエノキシ、又はジ-又は トリアゾリル基、たとえばイミダゾリル又はトリアゾリルである。した ル、Ｎ，Ｎ’-チオカルボニルジイミダゾール、１，１’-カルボニルジ-１，２ ，４-トリアゾール又は１，１’-カルボニル-ジベンゾトリアゾールである。一 般 式VIIIの化合物と一般式VIの化合物の縮合又は一般式IXの化合物と一般式Ｖの化 合物の縮合は、けん化の後に一般式IIIの化合物を生じる（たとえばHouben-Weyl ，Methoden der Orgaischen Chemie，第VIII巻及びＥ４、シュツットガルト１９ ５２又は１９８３参照）。 ２つの基Ｒ^a及びＲ^bのうちの１つが水素であるか又は２つとも水素である場合 、一般式IIIの出発化合物をヘテロクムレンの使用下でも製造することができる ：たとえば一般式VI Ｈ−Ｂ−ＯＣＨ₃ （VI） （式中Ｂは上述の意味を有する。） のアミノカルボン酸エステルと一般式Ｘ Ｒ¹−Ｙ^a−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ （Ｘ） （式中Ｒ¹及びＺは上述の意味を有し、Ｙ^aは-(ＣＨ₂)_k-又は を示し、この際ｋ，ｎおよびｐは上述の意味を有する。） のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応は、一般式IIIａ じる。 一般式Ｖ Ｒ¹−Ａ−Ｈ （Ｖ） （式中Ｒ¹及びＡは上述の意味を有する。） のアミン誘導体と一般式ＸＩ Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ^b−ＯＣＨ₃ （ＸＩ） （式中Ｚは酸素又はイオウを示し、Ｙ^bは-(ＣＨ₂)_m-ＣＯ-又は -ＣＨＲ^s-ＣＯ-又は を示し、Ｒ^s及びｍ及びｎは上述の意味を有する。） のイソシアナート又はイソチオシアナートカルボン酸エステルとの反応は、一般 式IIIｂ を生じる。 すベての反応工程に於て、場合により遊離の官能基を後に適当な方法で再び離 脱される、適当な可逆的な保護基によって保護しなければならない。 アミノ化合物のグアニル化及びニトログアニル化を、次の試剤を用いて実施す ることができる： １．Ｏ-メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス（Weiss）及びＨ．クロマー（Krommer ）、Chemoker Zeitung９８（１９７４）６１７−６１８）； ２．Ｓ-メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン（Borne）、Ｍ．Ｌ．ホレスター（ Forrester）及びＩ．Ｗ．Ｊ．Med．Chem．２０（１９７７）７７１−７７６）； ３．ニトロ-Ｓ-メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー（Hafner）及びＲ．Ｅ． エバンス（Evans）、J．Org．Chem．２４（１９５９）１１５７）； ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム（Kim）、Ｙ．Ｔ．リン（Lin）及びＨ ．Ｓ．モシエル（Mosher）、Tetahedron Lett．２９（１９８８）３１８３−３ １８６）； ５．３，５-ジメチル-１-ピラゾリル-ホルムアミジニウム-ニトラート（Ｆ．Ｌ ．スカット（Scott），Ｄ．Ｇ．オドノヴアン（O’Donovan）及びＪ．ライリー （Reilly）、J．Amer．Chem．Soc．７５（１９５３）４０５３−４０５４）。 ６．Ｎ，Ｎ’-ジ-ｔ.-ブチルオキシカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ尿素（Ｒ． Ｊ．ベーガーロン（Bergeron）及びＪ．Ｓ．マックマニス（McManis）、J．Org ．Chem．５２（１９８７）１７００−１７０３）。 ７．Ｎ-アルコキシカルボニル-、Ｎ，Ｎ’-ジアルコキシカルボニル-、Ｎ-アル キルカルボニル-及びＮ，Ｎ’-ジアルキルカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ尿素 （Ｈ．ヴオルウエバー（Wollweber）、Ｈ．ケリンク（Koelling）、Ｅ．ニーマ ース（Niemers）、Ａ．ヴヤテイグ（Widding）、Ｐ．アンドリュース（Andrews ）、Ｈ．-Ｐ．シュルツ（Schulz）及びＨ．トーマス（Thomas）、Arzneim．Fors ch．／Drug Res．３４（１９８４）５３１−５４２）。 アミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、 メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノー ル）の付加によって、次いでアミノリシスによって製造することができる（Ｇ． ワーグナー（Wagner）、Ｐ．リッチー（Richter）及びＣｈ．ガルベ（Garbe）、 Pharmazie２９（１９７４）１２−５５）。アミジンを製造する他の方法は、Ｈ₂ Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニア との反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。 一般式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、 相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非 経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物 又はその塩の有効妬くよう量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物 質と共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を 含有する。 薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬-及び軟ゼラチ ンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経 口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管 外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟 膏又はチイキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。 薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に 製造することができる。丸剤、フイルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの 製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又 はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担 体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶 液及びシロップの製造に対する賦形剤としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブ ドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤としては たとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。 マイクロカプセル又はインプラントに対する賦形剤としてはたとえばグリコール 酸及び乳酸からなるコポリマーが適当である。 薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕 解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好 料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、 蓄積硬化を生じるための残、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防 止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化 合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物 質を含有することもできる。 この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロ エルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、 ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウ バシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチル ジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト-グリコシド；冠状動脈拡張剤、たと えばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭 心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラ ート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β-受容体遮 断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプ ロロール及びペンプトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質 、たとえばピラセタム又はＣＮＳ-活性物質、たとえばピルリンドール、スルピ リド等々と組合せることができる。 薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わ せる。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０ ．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適 用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０ ．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量 を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各 個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的 調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその薬学的に容認される塩 を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。 本発明の式Ｉの尿素誘導体は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンの又はイ ンテグリンレセプターとのフォンビルレブランド（von Willebrand）-因子の結 合を阻害する能力を有する。これらはこの方法で細胞-細胞-及び細胞-マトリッ クス-相互作用に影響を与え、血小板トロンビンの形成を阻害する。インテグリ ンは細胞膜-糖タンパク質であり、細胞接着を多くの細胞外タンパク質、たとえ ばフィズロネクチン、ラミニン、コラーゲン、ビトロネクチンとの、及びフォン ビルレブランド因子又は他の細胞膜タンパク質、たとえばＩＣＡＭ-１との相互 作用によって媒介する。インテグリンファミリーから得られる重要なレセプター は、血小板上に局在された糖タンパク質IIｂ／IIIａ（フィブリノーゲン-レセプ である。このタンパク質のレセプター認識配列中の中央フラグメントはトリペプ チドＡｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐである。（Ｅ．ルオスラーチ（Ruoslahti）及びＭ． Ｄ．ピールシュバッハ（Pierschbacher）、サイエンス２３（１９８７）４９１ −４９７：Ｄ．Ｒ．フィリップス（Phillips）、Ｉ．Ｆ．チャロ（Charo）、Ｌ ．Ｖ． バリス（Parise）及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド（Fitzgerald）、Blood７１（ １９８８）８３１−８４３）。 したがって一般式Ｉの尿素誘導体は、動脈血管疾患、たとえば溶菌治療と組合 せて急性心筋梗塞、梗基後の処理、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の際か 咬合予防、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパスの際咬合予 防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静 脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は 反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症 候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使 用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制する ことができる。 化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に置けるその 阻害作用について試験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンピンで活性 化されたヒトのドナー血液から使用する。 損傷のないゲル濾過されたヒト-血小板でフィブリノーゲンのそのレセプター （グリコプロテインIIｂ／IIIａ）への結合阻害を本発明による化合物によって 試験する。ＡＤＰ（１０μＭ）で刺激後、¹²⁵Ｉ−フィブリノーゲンの結合阻害 のＫｉ-値を記載する（文献：Ｊ．Ｓ．ベネット（Bennett）及びＧ．ビラリー（ Vilaire）、J．Clin．Invest．64（1979）、1393-1401;E．コーンネッキー（Kor necki）等、J．Biol．Chem．２５６（１９８１）、５６９５−５７０１；Ｇ．Ａ ．マーキュリー（Marquerie）等、J．Biol．Chem．２５４（１９７９）、５３５ ７−５３６３；Ｇ．Ａ．マーチュリー（Maequerie）等、J．Biol．Chem．２５５ （１９８０）、１５４−１６１）。 この試験で、次の例１の化合物に関して次の結果が得られる： 官能テストとして、ＡＤＰ-又はトロンビン-剌激後、本発明による化合物によ る、ゲル濾過されたヒト-血小板の凝集阻害を測定する。阻害のＩＣ₅₀-値を記載 する（文献：Ｇ．Ａ．マーキュリー等、J．Biol．Chem．２５４（１９７９）、 ５３５７−５３６３）。 この試験で、次の例１、６、７、８及び１０の化合物に関して次の結果が得ら れる： 例１ （３-（４-（アミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチ ル-Ｌ-フエニルグリシン ａ）３-（４-シアノフエニル）-ウレイド-酢酸エチルエステル ジメトキシエタン１０ｍｌ中にイソシアナート酢酸エチルエステル３ｇ（２３ ｍｍｏｌ）を有する、冷却された溶液（０℃）中に、ジメトキシエタン１０ｍｌ 中に４-アミノ安息香酸ニトリル２．７４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴 下し、室温で攪拌する。生成物を濾過し、ジメトキシエタンで洗滌する。 収量：２．５６ｇ（４５％） 融点：１４２℃ ｂ）３-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド-酢酸-エチルエ ステル-ヒドロクロライド 無水エタノール５０ｍｌ中に３-（４-シアノフエニル）-ウレイド-酢酸エチル エステル２．３ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を有する懸濁液中に、エーテルと共に攪拌 し濾過する。 収量：２．６８ｇ（８７％） 融点：１５４−１５７℃ ｃ）３-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド-酢酸-エチルエステ ル-ハイドロクロライド 無水エタノール２５ｍｌ中に３-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド-酢酸エチルエステル-ハイドロクロライド２．６８ｇ（８．１ｍｍ ｏｌ）を有する懸濁液に、エタノール性アンモニア溶液５．８ｍｌ（１．５当量 ）を加える。室温で５日間攪拌した後、濾過し、エタノールで洗滌する。 収量：１．６６ｇ（６８％） ｄ）３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド-酢酸エチルエステル エタノール１００ｍｌ中に３-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレ イド-酢酸エチルエステル-ハイドロクロライド１．７１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、 ジ-ｔ.-ブチル-ジカルボナート２．４８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナ トリウム２．８６ｇを有する懸濁液を１０時間５０℃に加熱する。濾過し、濾液 を減圧で蒸発する。残留物に酢酸エチルを加え、水洗する。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） 後、減圧で蒸発する。 収量：１．６４ｇ（７９％） 融点：１６７−１７２℃ ｅ）３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド-酢酸-ナトリウム塩 ３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル） -ウレイド-酢酸エチルエステル１．６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ０．１８ ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌ及び水１ｍｌ中に加える。室温で２ ０時間攪拌後、凍結乾燥する。 収量：１．５２ｇ（９７％） ｆ）３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド-アセチル-Ｌ-Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｌ-フエニルグリシン-ＯｔＢｕ ３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル） -ウレイド-酢酸-ナトリウム塩０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）及びＬ-アスパルチル （ＯｔＢｕ）-Ｌ-フエニルグリシン-ＯｔＢｕ０．５８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を 、ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド ０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１９ｇ（１ ．４ｍｍｏｌ）及びエチルモルホリン２ｍｌを加える。７２時間後濾過し、減圧 で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水 で洗滌し、乾燥し、回転蒸発器で蒸発する。 収量：１．０２ｇ（１００％） ｇ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ -アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン ３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル） -ウレイド-アセチル-Ｌ-Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｌ-フエニルグリシン-ＯｔＢｕ１ ．０２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（９９％）１．６８ｇ（１４ ．６ｍｍｏｌ）、水０．１１ｍｌ及びジクロロメタン２ｍｌを加え、２４時間室 温で放置する。減圧で蒸発し、セファデックス（ＬＨ-２０）を介してクロマト グラフィー分離する（ブタノール／氷酢酸／水）。 収量：１２０ｍｇ（１５％） 融点：１９４℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＝＋２７．４°（ｃ＝０．３６５、氷酢酸）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝７．７１（ｄ，２Ｈ）；７．６０（d，２Ｈ ）；７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ）；６．７４（ｍ，１Ｈ）；５．０８（ｍ， １Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．６０（ ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｓ，３Ｈ；酢酸）． 例２ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-ア スパルチル（Ｏ-イソプロピル）-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル- トリフルオロアセタート ａ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニ ル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-イソプロピル）-Ｌ-フエニル- グリシン-イソプロピルエステル （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）フエニル ）-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩１．３９ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）及びＬ-アス パルチル（Ｏ-イソプロピル）-Ｌ-フエニル-グリシン-イソプロピルエステル１ ．５０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にＮ ，Ｎ’-ジシクロヘキシルヘキシルカルボジイミド０．８８ｇ（４．２６ｍｍｏ ｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５２ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）及びエチ ルモルホリン０．４０ｍｌを加える。１８時間後濾過し、減圧で蒸発する。残留 物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム-溶液及び水で洗滌する。残 留物（３．９２ｇ）を更に精製することなく次の反応に使用する。 ｂ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ -アスパルチル（Ｏ-イソプロピル）-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステ ル-トリフルオロアセタート （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-イソプロピル）-Ｌ-フエニルグ リシン-イソプロピルエステル３．９２ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を、トリフルオ ロ酢酸（９９％）３ｍｌ及び水０．３ｍｌを加え、２８時間室温で攪拌する。凍 結乾燥し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（ジクロロ メタン／メタノール９：１、次いで８：２、次いでジクロロメタン／メタノール ／氷酢酸９：１：１）。 収量：７３０ｍｇ（２９％） 融点：１０４℃〜１０９℃ ＭＳ（ＦＡＢ）：５７０．２〔Ｍ＋１〕⁺ 〔α〕_D＝＋５（ｃ＝０．６メタノール）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９．２０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．６３（ ｄ，ＮＨ）、８．３１（ｄ，ＮＨ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２ Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｔ，ＮＨ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、 ４．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，１Ｈ）、２． ５２（ｄｄ，１Ｈ）、１．２６−１．０３（ｍ，１２Ｈ）． 例３ （３-（４-（メトキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド ）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエス テル ａ）（３-（４-（メトキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウ レイド）-酢酸エチルエステル トリエチルアミン５３ｍｌ及びＤＭＦ１００ｍｌ中に（３-（４−アミノ-イミ ノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-酢酸エチルエステルを有する溶液に、クロ ロギ酸メチルエステル１．７４ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）を滴下する。７時間室温 で濾過し、減圧で蒸発する。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分 離する（酢酸エチル／メタノール９５：５）。 収量：５．１８ｇ（８５％）。 ｂ）（３-（４-（メトキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウ レイド）-酢酸-ナトリウム塩 （３-（４-（メトキシカルボニル-アミノ-イミノメチル）-フエニル）-ウレイ ド）-酢酸エチルエステル５．１５ｇ（１５．９８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ ０ｍｌ中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ７．９９ｍｌ（１５．９８ｍｍｏｌ）を加え 、２４時間室温で攪拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物を凍結乾燥する。 収量：４．９０ｇ（９７％）。 ｃ）（３-（４-（メトキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウ レイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチ ルエステル （３-（４-（メトキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレ イド）-酢酸-ナトリウム塩１．２０ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）及びＬ-アスパルチ ル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオロアセター ト１．９８ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下 にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド０．８６ｇ（４．１６ｍｍｏｌ） 、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５１ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）及びエチルモ ルホリン１ｍｌを加える。２０時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸 エチル中に取り、飽和水酸化ナトリウム-溶液及び水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）後、減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離 する（ジクロロメタン／メタノール９８．２、次いで９５：５）。 収量：７８０ｍｇ（３６％） ＭＳ（ＦＡＢ）：５７１．９〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：２１０℃ないし２１２℃ 〔α〕_D＝＋４９．７３°（ｃ＝０．９、氷酢酸）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．１４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３７（ｄ ，ＮＨ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ ）、６．４９（ｔ，ＮＨ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３ ．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．７７ （ｄｄ，１Ｈ）、２６０（ｄｄ，１Ｈ）。 例４ （３-（４-（ベンジルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウ レイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチ ルエステル ａ）（３-（４-（ベンジルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-酢酸エチルエステル ＴＨＦ２０ｍｌ中に（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイ ド）-酢酸エチルエステル０．５０ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ２ ．７ｍｌを加え、０℃に冷却する。これにクロロギ酸ベンジルエステル０．２９ ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）を加え、２時間室温で攪拌する。ｐＨ-値を１Ｎ Ｎ ａＯＨで９と１０の間に保つ。次いで水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出する 。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶剤を減圧で除去し、残留物をエーテルと共に攪拌す る。 収量：０．４ｇ（６０％）。 ｂ）（３-（４-（ベンジルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-酢酸エチルエステル０．７４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）に１Ｎ Ｎ ａＯＨ１．８６ｍｌを加え、６時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留 物を凍結乾燥する。 収量：０．７３ｇ（９９％）。 ｃ）（３-（４-（ベンジルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン- メチルエステル （３-（４-（ベンジルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル） -ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩０．７３ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）及びＬ-アスパ ルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオロアセ タート０．６１ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪 拌下Ｎ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド０．４２ｇ（２．０４ｍｍｏｌ ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール０．２５ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加える 。１６時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭 酸水素ナトリウム-溶液及び水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発し 、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（ジクロロメタン／ メタノール９：１）。 収量：３０４ｍｇ（２５％） ＭＳ（ＦＡＢ）：６４７．８〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：１６４℃ないし１７６℃ 〔α〕_D＝＋３８．７１（ｃ＝０．６２；氷酢酸）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．１７（ｓ，ＮＨ）、９．００（ｂｒ．ｓ ，２ＮＨ）、８．７９（ｄ，ＨＮ）、８．３９（ｄ，ＮＨ）、７．９３（ｄ，２ Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１０Ｈ）、６．５３（ｔ，ＮＨ） 、５．４４（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３． ８１（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ ｄｄ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，１Ｈ）。 例５ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-ア ス パルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオロ-ア セタート ａ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニ ル）-ウレイド）-ヲセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ−メチル）-Ｌ-フエニルグリシ ン-メチルエステル （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩１．９２ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ３０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミ ド１．２１ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７２ｇ （５．３４ｍｍｏｌ）及びエチルモルホリン０．６８ｍｌを加える。次いでＬ- アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオ ロアセタート２．１８ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解し、 添加する。２４時間後、酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム-溶液及 び水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発する。 収量：２．１０ｇ（６４％）。 ｂ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ -アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオ ロアセタート （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン- メチルエステル２．１０ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（９９％ ）３．９５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）及び水０．２７ｍｌを加え、１６時間室温で 攪拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィ ー分離する（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸９：１：１）。 収量：１．１９ｇ（５５％） ＭＳ（ＦＡＢ）：５１３．８〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：＞１４０℃ 〔α〕_D＝＋９．４８°（ｃ＝１．０６、メタノール）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．５０（ｓ，ＮＨ）、９．０６（ｂｒ． ｓ，４ＮＨ）、８．７７（ｄ，ＮＨ）、８．３７（ｄ，ＮＨ）、７．７７（ｄ， ２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ） 、６．７４（ｔ，ＮＨ）、５．４３（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３． ７９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）。 例６ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-ア スパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオロ アセタート ａ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニ ル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ．ブチル）-Ｌ-フエニル-グ リシン-メチルエステル （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩１．００ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ ０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド ０．６３ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール０．３８ｇ （２．７８ｍｍｏｌ）を加える。次いでＬ-アスパルチル（Ｏ-ｔ．ブチル）-Ｌ- フエニルグリシン-メチルエステル-ハイドロクロライド１．０４ｇ（２．７８ｍ ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解し、添加する。１８時間後、濾過し、減圧で 蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム-溶液及び水 で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発する。 収量：２．０１ｇ（１００％、まだＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシル-尿素を含有する ） ｂ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ -アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル-トリフルオロアセタート （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ.-ブチル）-Ｌ-フエニルグリシン-メチル エステル２．０１ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９９％）２ ．１６ｍｌ及び水０．２２ｍｌ中に溶解し、５時間室温で攪拌する。溶剤を減圧 で除去し、残留物をセファデックス（ＬＨ-２０）を介してクロマトグラフィー 分離する（ブタノール／水／氷酢酸）。 収量：７１３ｍｇ（５９％） ＭＳ（ＦＡＢ）：４９９．８〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：＞２２０℃（分解） 〔α〕_D＝＋１９．３５°（ｃ＝０．１６、メタノール）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．０９（ｂｒ．ｓ，２ＮＨ）、８．８９（ ｂｒ．ｓ，２ＮＨ）、８．６９（ｄ，ＮＨ）、８．３６（ｄ，ＮＨ）、７．７４ （ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．６６（ｔ， ＮＨ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ） 、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ）。 例７ ３-（（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル- アミノ）-３-フエニル-プロピオン酸 ａ）３-（（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）- フエニル）-ウレイド）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸ベンジル エステル （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩０．２０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ２０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミ ド０．１２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾ-トリエゾール０．０ ７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。次いで３-アミノ-３-フエニルプロピオン 酸ベンジルエステル０．１４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解 し、添加する。２４時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に 取り、飽和炭酸水素ナトリウム-溶液及び水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、 減圧で蒸発するか残留物（０．３９ｇ）を更に精製することなく次の反応に使用 する。 ｂ）３-（（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチ ル-アミノ）-３-フエニルプロピオン酸 ３-（（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フ エニル）-ウレイド）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸ベンジルエ ステル０．３８ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ （１０％）０．０７ｇを加える。次いで２４時間水素を導入し、濾過し、減圧で 蒸発し、残留物にトリフルオロ酢酸（９９％）１．５３ｍｌ及び水０．１５ｍｌ を加える。４８時間室温で攪拌した後、減圧で蒸発し、残留物をセファデックス （ＬＨ-２０）を介してクロマトグラフィー分離する。 収量：２８ｍｇ（１１％） ＭＳ（ＦＡＢ）：３８４．８〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：＞１３４℃（分解）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．２０−８．９１（ｂｒ．ｓ，４ＮＨ）、 ８．６０（ｄ，ＮＨ）、７．７１（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３ １（ｍ，５Ｈ）、６．６３（ｔ，ＮＨ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）。 例８ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-ア スパルチル-ベンジルアミド ａ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニ ル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ．ブチル）-ベンジルアミド （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩０．５０ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ２５ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミ ド０．３２ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾートリアゾール０．１ ９ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加える。次いでＬ-アスパルチル（Ｏ-ｔ．ブチル） -ベンジルアミド-ハイドロクロライド０．５４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭ Ｆ５ｍｌ中に溶解し、添加する。１６時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物 を 酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム-溶液及び水で洗滌する。乾燥（ ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発する。 収量：８９０ｍｇ（１００％、まだＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシル-尿素を含有する ） ｂ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-ア スパルチル-ベンジルアミド （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル ）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ．ブチル）-ベンジルアミド０ ．８９ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（９９％）２．１４ｍｌ及 び水０．３２ｍｌを加え、２２時間室温で攪拌する。次いで減圧で蒸発し、残留 物をセファデックス（ＬＨ-２０）を介してクロマトグラフィー分離する。 収量：４４０ｍｇ（７２％） ＭＳ（ＦＡＢ）：４４１．６〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：２０９℃ないし２１１℃（分解） 〔α〕_D＝−２９．５７°（ｃ＝０．５８、ＤＭＦ）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．００（ｍ，４ＮＨ）、８．４０（ｍ，２ ＮＨ）、７．７１（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ） 、６．７１（ｔ，ＮＨ）、４．２９（ｄ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、２． ７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，１Ｈ）。 例９ ａ）３-（３-（３-（３-アミノ-プロピル）-ウレイド）-ベンゾイルアミノ）-プ ロピオン酸 ａ）３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド）- 安息香酸エチルエステル ３-イソシアナート安息香酸エステル（７８％）２．００ｇ（８．１２ｍｍｏ ｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解する。２〜８℃でＤＭＦ２０ｍｌ中に１-アミ ノ-３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロパン１．４２ｇ（８．１２ｍｍ ｏｌ）を有する溶液を徐々に滴下する。室温で２時間の攪拌後、溶剤を減圧で除 去し、残留物に酢酸エチルを加え、水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濾過 し、溶剤を減圧で除去する。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分 離する。 収量：２．５５ｇ（８６％）。 ｂ）３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド）- 安息香酸 ３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド『-安 息香酸エチルエステル２．５０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）を、エタノール８０ｍｌ 中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ３．４２ｍｌを加える。室温で７時間後、減圧で蒸 発する。残留物に水を加え、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥 （ＭｇＳＯ₄）の後、濾過し、溶剤を減圧で除去する。 ｃ）３-（３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイ ド）-ベンゾイルアミノ）-プロピオン酸エチルエステル ３-（３-（３-ｔ.-ブチルカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド）-安息香酸 ０．４５ｇ（１．３３ｍｍｌｏ）を、ＤＭＦ２０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下 にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド０．３０ｇ（１．４７ｍｍｏｌ） 及びヒドロキシベンゾトリアゾール０．１８ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を加える。 次いでβ-アラニンエチルエステル０．２１ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）及びＮ-エチ ル-モルホリン０．５１ｍｌをＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、添加する。２０時間後 、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリ ウム-溶液及び水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発する。 収量：０．６５ｇ（１００％、またＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシル尿素を含有する ） ｄ）３-（３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイ ド）-ベンゾイルアミノ）-プロピオン酸 ３-（３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-ロル）-ウレイド）- ベンゾイルアミノ）-プロピオン酸エチルエステル０．６１ｇ（１．３３ｍｍｏ ｌ）をエタノール５０ｍｌ中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ０．７３ｍｌを加える。 室温で２５時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物に水２０ｍｌ及び酢酸エチル２ ０ｍｌを加え、クエン酸で酸性化する。相を分離し、水性相を更に２回夫々酢酸 エチル２０ｍｌで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶剤を減圧で除去し、残留 物（０ ．６２ｇ）を更に精製することなく使用する。 ｅ）３-（３-（３-（３-アミノ-プロピル）-ウレイド）-ベンゾイルアミノ）-プ ロピオン酸 ３-（３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニル-アミノ-ブロピル）-ウレイ ド）-ベンゾイルアミノ）-プロピオン酸０．６２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）に、ト リフルオロ酢酸２ｍｌ及び水０．３０ｍｌを加え、１９時間室温で攪拌する。溶 剤を減圧で除去し、残留物をセファデックス（ブタノール／水／氷酢酸）を介し てクロマトグラフィー分離する。 収量：３８０ｍｇ（９３％） ＭＳ（ＦＡＢ）：３０９．８〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：油¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ、ＣＦ₃ＣＯＯＨ）：δ＝７．８３（ｍ，１Ｈ）、７ ．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１９ （ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。 例１０ ３-（３-（３-アミノ-プロピル）-ウレイド）-ベンゾイル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ- フエニルグリシン ａ）３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド）- ベンゾイル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ.-ブチル）-Ｌ-フエニルグリシン-ｔ.-ブチ ルエステル ３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド）-安 息香酸０．９０ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解し、０℃で 攪拌下にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド０．６１ｇ（２．９３ｍｍ ｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール０．３６ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を加 える。次いでＬ-アスパルチル（Ｏ-ｔ．ブチル）-Ｌ-フエニルグリシン-ｔ．ブ チルエステル-ハイドロクロライド１．１１ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）及びＮ-エチ ルモルホリン２．１８ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）を、０．３４ｍｌをＤＭＦ１５ｍ ｌ中に溶解し、添加する。１７時間後、酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナト リウム-溶液及び水で洗滌する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発する。 収量：１．８２ｇ（９８％）。 ｂ）３-（３-（３-アミノ-プロピル）-ウレイド）-ベンゾイル-Ｌ-アスパルチル -Ｌ-フエニルグリシン ３-（３-（３-ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル）-ウレイド）-ベ ンゾイル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ.-ブチル）-Ｌ-フエニルグリシン-ｔ.-ブチル エステル１．８２ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（９９％）４ｍ ｌ及び水０．４ｍｌを加え、１７時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残 留物をセファデックス（ブタノール／水／氷酢酸）クロマトグラフィー分離する 。 収量：１．０４ｇ（８２％） ＭＳ（ＦＡＢ）：４８７．２〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：＞５８℃ 〔α〕_D＝＋２７．１２°（ｃ＝１．１８、メタノール）¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．８３（ｓ，ＯＨ）、９．６１（ｄ，ＮＨ ）、８．８６（ｄ，ＮＨ）、７．８６（ｓ，ＯＨ）、７．７１（ｂｒ．ｓ，３Ｎ Ｈ）、７．６０（ｄ，ＮＨ）、７．３４（ｍ，９Ｈ）、６．４６（ｔ，ＮＨ）、 ５．２９（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８ ０（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。 例１１ ３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレイド） -アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン ａ）４-（ベンジルオキシイミノ-メチル）-ベンゾニトリル ４−シアノベンズアルデヒド３．０７ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）をエタノール１ ５０ｍｌ中に溶解し、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン３．７４ｇ（２３．４ｍ ｍｏｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ１１．７ｍｌを加え、４時間還流加熱する。溶剤を 減圧で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ₄） 後、蒸発し、残留物をエタノールから再結晶する。 収量：３．４８ｇ（６３％） 融点：９５℃ ｂ）４-（ベンジルオキシアミノ-メチル）-ベンゾニトリル エタノール１２０ｍｌ中の４-（ベンジルオキシイミノ-メチル）-ベンゾニト リル３．４４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却する。次いでボラン-・ヒリ ジン-錯体４．４６ｇ（４８ｍｍｏｌ）、４．８５ｍｌ）を１０分以内に、次い でエタノール性ＨＣｌ-溶液２６ｍｌを２０分以内に滴下する。室温で２４時間 後、生じる固体を濾過し、ジクロロメタン中に溶解し、水で次いで炭酸水素ナト リウム-溶液で洗滌する。有機相を乾燥し、減圧で蒸発する。 収量：２．７３ｇ（７６％）。 ｃ）（３-（４-シアノ-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸-エチル エステル ４-（ベンジルオキシアミノ-メチル）-ベンゾニトリル２．７３ｇ（１１ｍｍ ｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍｌ中に溶解し、０℃でＤＭＦ７５ｍｌ中にイソシアナー ト酢酸エチルエステル１．４８ｇを有する溶液に滴下する。３時間５０℃に加熱 し、次いで減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、水洗する。有機相を 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧で蒸発する。残留物を少量の酢酸エチル中に溶解し 、エーテル／石油エーテルで沈澱させる。生じる沈澱物を更に精製することなく 次の反応に使用する。 収量：２．９９ｇ 融点：８２〜８４℃。 ｄ）（３-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウ レイド）-酢酸エチルエステル （３-（４-シアノ-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸エチルエ ステル２．９９ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、−３ ０℃に冷却する。溶液中に乾燥ＨＣｌ-ガスを導入する。２４時間後、過剰のＨ Ｃｌ-ガスを窒素によって排出し、溶剤を減圧で除去し、溶剤を減圧で除去する 。残留物を酢酸エチル／エーテルから結晶化する。 収量：２．８３ｇ（８４％） 融点：１２０〜１２２℃。 ｅ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレ イド）-酢酸エチルエステル （３-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレ イド）-酢酸エチルエステル２．８３ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ ０ｍｌ中に溶解し、エタノール性アンモニア-溶液６．７４ｍｌ（６．８４ｍｍ ｏｌ）を加える。室温で２４時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物を酢酸エチル ／エーテルから結晶化する。 収量：２．３４ｇ（８９％） 融点：２０５〜２０８℃。 ｆ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-ベンジ ル）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸エチルエステル エタノール２００ｍｌ中の（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）- ３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸エチルエステル２．３０ｇ（５．９８ｍｍ ｏｌ）にジ-ｔ．ブチルジカルボナート２．６１ｇ（１１．９６ｍｍｏｌ）及び 炭酸水素ナトリウム１．５０ｇ（１７．９４ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で２時 間後、濾過し、減圧で蒸発する。 収量：２．７９ｇ（９６％） 融点：８６〜９０℃。 ｇ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-ベンジ ル）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩 エタノール５０ｍｌ中の（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-イ ミノ-メチル）-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸-エチルエステ ル２．７８ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ０．２３ｇ（５．７４ｍｍｏｌ） 及び水１．２ｍｌを加え、１８時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留 物を凍結乾燥する。 収量：２．６ｇ（９４％） 融点：１２９〜１３７℃。 ｈ）（３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-３-ベン ジルオキシ-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ.-ブチル）-Ｌ-フエ ニルグリシン-ｔ.-ブチルエステル （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-ベンジル ）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-酢酸-ナトリウム塩０．５ｇ（１．０４ｍｍ ｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌ中に溶解し、０℃で攪拌下にＮ，Ｎ’-ジシクロヘキシ ルカルボジイミド０．２４ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリア ゾール０．１４ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加える。次いでＬ-アスパルチル（Ｏ- ｔ．ブチル）-Ｌ-フエニルグリシン-ｔ．ブチルエステル-ハイドロクロライド０ ．４３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、減圧で蒸発する 。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム-溶液及び水で洗滌す る。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧で蒸発し、生成物を更に精製することなく次の 反応に使用する。 収量：０．９３ｇ（まだジシクロヘキシル尿素を含有する）。 ｉ）（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-３-ベンジルオキシ-ウレ イド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン （３-（４-（ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-ベンジル ）-３-ベンジルオキシ-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-ｔ.-ブチル ）-Ｌ-フエニルグリシン-ｔ.-ブチルエステル０．９３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ） に、トリフルオロ酢酸（９９％）１ｍｌ及び水０．１ｍｌを加え、２４時間室温 で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をセファデックスを介して（ブタノー ル／水／氷酢酸）クロマトグラフィー分離する。 収量：０．１８４ｇ（２９％） ＭＳ：６０５〔Ｍ＋１〕⁺ 融点：２０３〜２１０℃¹ Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ₆-ＤＭＳＯ）：δ＝９．８０（ｓ，２ＮＨ）、９．４０（ｓ，２ ＮＨ）、８．４０（ｄ，ＮＨ）、８．１０（ｄ，ＮＨ）、７．７４（ｄ，２Ｈ） 、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．４３−７．００（ｍ，１０Ｈ）、４．８６（ｍ， ４Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ ）。 同様に次の化合物が得られる。 例１２ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-ア スパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例１３ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-チオウレイド）-アセチル-Ｌ -アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例１４ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-３-ヒドロキシ-ウレイド）- アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルアラニン 例１５ ３-（３-（２-グアニジノ-エチル）-ウレイド）-ベンゾイル-Ｌ-アスパルチル- Ｌ-バリン 例１６ １-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニルカルバモイル）-ピロリジン-２-イ ル-カルボニル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例１７ ４-（３-（２-アミノ-２-イミノ-エチル）-ウレイド）-ベンゾイル-Ｌ-アスパル チル-Ｌ-フエニルグリシン 例１８ （３-（４-グアニジノ-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ- フエニルグリシン 例１９ ２-（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-プロピオニル -Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例２０ ３-（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-プロピオニル -Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例２１ （（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-ヲセチル-Ｌ- アス パルチルアミノ-フエニル-メチルスルホニル）-尿素 例２２ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３-メチル-ウレイド）-アセ チル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例２３ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-１，３-ジメチル-ウレイド） -アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例２４ （３-（４-（グアニジノ-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ -フエニルグリシン 例２５ ３-（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-ア ミノ）-３-（オキサゾール-２-イル）-プロピオン酸 例２６ ３-（３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-ア ミノ）-ペント-４-イン-酸 例２７ （３-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３-ベンジル-ウレイド）-ア セチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例２８ （３-（４-（（１-アセトキシ-エトキシ）-カルボニル）アミノ-イミノ-メチル ）-フエニル）-ウレイド）-アセチル-Ｌ-アスパルチル（Ｏ-メチル）-Ｌ-フエニ ル-グリシン-メチルエステル 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョンを次の処方で製造すること ができる： 例Ｂ 錠剤を次の組成で製造することができる： 例Ｃ カプセル１個あたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カプセルの製造に次の 組成が敵する： 例Ｄ 糖衣丸の製造に次の組成が敵する： 例Ｅ 本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸： 例Ｆ 本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸： 例Ｇ 本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有するカプセル： 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液を次の処方で製造することが できる：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＪ 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 275/42 ＡＣＢ 7419−4Ｈ 309/13 ＡＤＵ 7419−4Ｈ 311/31 Ｃ０７Ｃ 275/42 7106−4Ｈ 335/06 309/13 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/62 311/31 7019−4Ｃ 215/54 335/06 9283−4Ｃ 263/32 Ｃ０７Ｄ 211/62 7602−4Ｃ 453/02 215/54 7602−4Ｃ 471/08 263/32 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 453/02 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＢ 471/08 ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 5/06 ＡＢＪ (72)発明者 ユスト・メリッタ ドイツ連邦共和国、デー‐63225 ランゲ ン、テオドール‐ホイス‐ストラーセ、80 (72)発明者 ツォーラー・ゲルハルト ドイツ連邦共和国、デー‐61137 シェー ンエック、ヘーエンストラーセ、８ (72)発明者 ブライポール・ゲルハルト ドイツ連邦共和国、デー‐60529 フラン クフルト・アム・マイン、ガイゼンハイマ ー・ストラーセ、95 (72)発明者 クノーレ・ヨッヘン ドイツ連邦共和国、デー‐65830 クリフ テル、ヘヒスター・ストラーセ、21 (72)発明者 ケーニッヒ・ヴォルフガング ドイツ連邦共和国、デー‐94375 シュタ ールヴァング、シュタイネルンクロイツ、 ２ (72)発明者 シュティルツ・ハンス‐ウルリッヒ ドイツ連邦共和国、デー‐60529 フラン クフルト・アム・マイン、ガイゼンハイマ ー・ストラーセ、88

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ ｒは０ないし３の整数を示す； Ｚは酸素又はイオウを示す； Ｗは-ＣＯＷ¹、テトラゾリル、-ＳＯ₂-ＯＨ又は-ＳＯ₂-ＮＨＲ⁹を示す； Ｗ¹はヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₂₈)-アルコキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシ、アミノ又はモノ-又はジ-((Ｃ₁- Ｃ₁₈)-アルキル)-アミノを示す； Ａは-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは１ないし４の整数を示す。）又は （式中ｎとｐは相互に無関係に０ないし４の整数を示す。）を示す； Ｂは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m-ＣＯ-（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）、又は-Ｎ Ｒ^b-ＣＨＲ^s-ＣＯ-（式中Ｒ^sはアミノ酸側鎖を示す。）又は （式中ｎは０ないし４の整数を示す。）又は （式中ｓ及びｔは相互に無関係に０ないし５の整数を示すことができるが、 ｓ及びｔの合計は２と５の間の数でなければならない。）を示し、この際Ｒが水 素を示す場合、ｒは１の数を示し、Ａは-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは２ないし４ の整数を示す。）又は （式中ｐは０以外の数である。）を示す、但し同時にＢは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m- ＣＯ-（式中ｍは１又は２の数を示す。）を示すことができない； Ｒ^a及びＲ^bは相互に無関係に水素、ヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、(Ｃ₆- Ｃ₁₄)-アリール、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、ヒドロキシカルボ ニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシ-カルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アル キル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄) -アリール-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₂₈)- アルコキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-ア ルコキシ、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシ-カル ボニルオキシ、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカルボニルオキシ又は(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-ア リール-( Ｒは水素又は(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルを示す； Ｒ¹は-ＮＨ-Ｘ又は-Ｃ(＝ＮＸ)-ＮＨ₂を示す； Ｘは水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)- アルコキシカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アル コキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールカルボニル、場 合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカルボニ -アルコキシ又はアミノ又は式II Ｒ’-ＮＨ-Ｃ(＝Ｎ-Ｒ”)- （II） （式中Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、トリフル オロ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アル キルカルボニル、場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールカルボニル、(Ｃ₁- Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、場合によ り置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリールオキシカ (Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシ又はアミノを示す。） の残基を示す； Ｒ²は水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、(Ｃ₂-Ｃ₆)-アルキル、フエニル又は 完全に水素化されていてよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成 る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１，２又は３個を含有する 換であるか又はヒドロキシ、アミノ、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、イミダゾリル、イ ンドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フエニル又はハロゲンより 成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回又は多数回置 換されていてよく、そしてヘテロ環状環は非置換であるか又は(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アル キル、フエニル、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、フエ ニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフ ルオロメチル又はオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回 又は多数回置換されていてよいか又は窒素ヘテロ環の場合Ｎ-オキシドとして存 在することができる； Ｒ³は水素、-ＣＯＯＲ⁴、-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ₃)Ｒ⁴又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ⁴を示す； Ｒ⁴は水素又は(Ｃ₁-Ｃ₂₈)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒ ドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-((Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル） −アミノカルボニル、アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₈)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-( Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈) -アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)-アルキル アミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₈)-アルキ ルアミノカルボニル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール )-アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ₃-Ｃ₈)-シクロアルキル、ハ ロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基 又は基Ｒ⁵によって１-又は多数回置換されていてよく、この際 Ｒ⁵は場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール、アリール残基が場合により 置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、単-又は二環状 ていてよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ば 、基Ｒ⁶又は基Ｒ⁶ＣＯ-を示し、この際アリール-及びこれとは無関係にヘテロ環 状-残基は、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄ )-アルコキシ、フエニル、フエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルキル、ハロゲン、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルより 成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１-又は多数回置換されていて よい、そしてヘテロ環残基はオキソによって１回又は多数回置換されていてもよ いか又は窒素ヘテロ環の場合Ｎ-オキシドとして存在することができる； Ｒ⁶は-ＮＲ⁷Ｒ⁸、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-ＳＯ₂ＯＨ、-ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、テトラゾリ ル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりＮ-(Ｃ₁- Ｃ₈)-アルキル化された又はＮ-（(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル化さ れた）アザアミノ酸-又はジペプチド-残基 ルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって 保 護されていてよい； Ｒ⁷は水素、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル 、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₆- Ｃ₁₄)-アリールカルボニル、(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキルカルボニ ル又は(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカル よいか及び（又は）アリール残基は(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルコキシ 、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同 一又は異なる残基によって１-又は多数回、好ましくは１回置 りＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル化された又はＮ-（(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁- リール残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合を還元して−ＮＨ Ｒ⁸は水素、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、場合により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリ Ｒ⁹は水素、アミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルアミノカルボニル、(Ｃ₃ -Ｃ₈)-シクロアルキルアミノカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル又は(Ｃ₃-Ｃ₈)- シクロアルキルを示す。｝ の尿素誘導体又はその生理学的に相容な塩。 ２．一般式Ｉに於て、 ｒは１の数を示す； Ｗは-ＣＯＷ¹を示す； Ｗ¹はヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₄)-アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２− プロピルオキシ、イソブチルオキシ又はt.-ブチルオキシ、又はベンジルオキシ を示す； Ａは-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは１又は２の数を示す。）又は （式中ｎは０又は１の数、Ｐは０を示す。）を示す； Ｂは-ＮＲ^b-(ＣＨ₂)_m-ＣＯ-（式中ｍは１又は２の数を示す。）又は -ＮＲ^b-ＣＨＲ^s-ＣＯ-（式中Ｒ^sはアミノ酸 アラニン、バリン、フエニ ルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、リジン、ヒ スチジン、アスパラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの酸側鎖を示す。） 又は （式中ｎは０又は１の整数を示す。）又は （式中ｓ及びｔは相互に無関係に０ないし４の整数を示すことができるが、 s及びｔの合計はその数又は４の数を示さねばならない。）を示すが、この際Ａ が-(ＣＨ₂)_k-ＮＲ^a-（式中ｋは２を示す。）である場合、同時にＢはＮＲ^b-(Ｃ Ｈ₂)_m-ＣＯ-を示すことができない； Ｒは水素を示す； Ｘは水素、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニル 、(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、( Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル又は式 の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、トリフルオロエ チル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルカルボニル、(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル、(Ｃ₁ -Ｃ₁₈)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニル又は(Ｃ₆- Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₆)-アルコキシカルボニルを示す； Ｒ²は水素を示す； Ｒ³は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ⁴を示し、この際-ＮＨ-Ｒ⁴はα-アミノ酸の残基、そのω- アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₈)-アルキルアミド又はその(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル-又はベンジルエ ステルを示すか Ｒ⁴はアミノ酸側鎖によって及び-ＳＯ₂-ＯＨ、-ＳＯ₂-ＮＨＲ⁹、テトラゾリル より成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、 請求の範囲１記載の尿素誘導体。 ３．Ｒ³が-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ⁴を示し、この際-ＮＨ-Ｒ⁴はα-アミノ酸 バリン、リ ジン、フエニルアラニン、フエニルグリシン又は４-クロロフエニルグリシンの 残基、そのω-アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₈)-アルキルアミド又はその(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキル- 又はベンジルエステルを示す、請求の範囲２記載の尿素誘導体。 ４．α-アミノ酸の(Ｃ₁-Ｃ₈)-アルキルエステルは、メチル-、エチル-、イソプ ロピル-、イソブチル-又はｔ.-ブチルエステルである、請求の範囲３記載の尿素 誘導体。 ５．一般式III の化合物を一般式IV の化合物とフラグメント縮合し、この際基Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｚ，Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²及び Ｒ³並びにｒは請求の範囲１ないし４のいずれかに記載した意味を有することを 特徴とする、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の製造 方法。 ６．血小板凝集の、癌細胞の転移の又は骨表面での食骨細胞形勢の阻害物質とし て、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物及び（又は）そ の生理学的に相容な塩を使用する方法。 ７．有効物質として請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物 又はその生理学的に相容な塩１種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び 添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上を一緒 に含有することを特徴とする薬学的調製物。 ８．請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学 的に相容な塩１種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び添加物質及び場 合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上を一緒にして適する投 薬剤形にすることを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬学的調製物 の製造方法。