JPH08508986A - 脱アリル化試薬および前記試薬を使用した脱アリル化法 - Google Patents

脱アリル化試薬および前記試薬を使用した脱アリル化法

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Abstract

(57)【要約】 有機合成において、アリル基により保護された官能基を脱保護するのに有用な試薬および方法。試薬はａ）溶剤系；ｂ）元素の周期律表の第ＶＩＩＩ族の元素を少なくとも１種含む触媒であって、前記周期律表の第ＶＩＩＩ族の元素は前記溶剤中に可溶性である少なくとも１種の配位剤で配位されている；および、ｃ）前記溶剤系に少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、少なくとも１個の求核性官能基を含む化合物を含むことを特徴とする。有機合成に応用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 脱アリル化試薬および前記試薬を使用した脱アリル化法 本発明は、有機合成を行うときに、アリル基で保護された官能基からアリル基 を開裂するのに有用な試薬および方法に関する。 考えられる運転条件下で、反応性である、または反応性と見られる官能基を、 保護基として記載される基によりブロックすることにより分子を保護することは 一般的である。 これらの技術はペプチド合成または（ポリ）ヌクレオチドの合成の際に特に有 用であり、最も一般的に保護される官能基は酸、アルコール、アミンまたはチオ ール官能基である。 これらの保護技術は、少なくとも２個のアミノ酸、通常には少なくとも３個の アミノ酸のペプチドのような複合分子の合成に特に使用され、または、複合アミ ノ酸が使用されるときに、即ち、酸官能基およびアミノ官能基に加えて、不安定 水素（アミン、フェノールを含めたアルコール、窒素含有環、チオール等）を含 む官能基を有するものが使用されたときにこれらの保護技術は特に使用される。 それはヌクレオチド、ヌクレオシド、ポリヌクレオチドおよびポリヌクレオシド にも有用である。保護基は、少なくとも６個の、そして有利には12個の炭素原子 を有する分子、または、数個の官能基、少なくとも２個の、そして有利には３個 の官能基を有する分子にも有用である。 最も一般的に使用されている基の中で、BOCまたはtert-ブチルオキシカルボニ ル基、Ｚまたはベンジルオキシ基、または更にFMOC基が挙げられる。適切な開裂 手段があるならば、アリル構造の基は非常に価値がありうるものと考えられてき たことが指摘されるべき である。 今日まで、使用されるアリル型保護基はアリルオキシカルボニル基のみであり 、その除去は本願出願人の以前の明細書（詳細には、フランスでNo.92/04621で 出願された明細書および対応する欧州特許出願明細書）中で行われており、それ は本明細書のアリル誘導体と混同されるべきでなく、これらのアリルオキシカル ボニル誘導体は酸官能基から誘導されたカルボニル基を有し、それが開裂を容易 にする。 通常に使用される脱保護は酸媒質中での分解であり、一般には無水ヒドロハロ 媒質中（即ち、一般に1%未満の水含有率、有利には10-3未満の水含有率、そして 好ましくは10-4未満の水含有率のものを指す）での分解である。 しかし、この技術は多くの欠点を有する。開裂反応は時々遅く、または大過剰 の試薬を必要とする。アルコキシ基は、二重結合への変化が可能であるときには 二重結合へ変化するか、または、環上のアルキル化反応を起こすカルボカチオン に転化する傾向を有し、アルキル化はペプチド合成機構が芳香環（トリプトファ ン、チロシン等）のような求核性種残基または硫黄含有残基（メチオニン）を含 むペプチド合成の場合には特に不便である。 この技術はアリル基の場合に応用可能でなく、それはさもなければ多くの利点 を有するであろうが、そのことがこれらの基が用いられない理由である。 従って、本発明の目的の１つは保護している官能基からアリル保護基を開裂す ることができる試薬および方法を提供することである。 本発明の別の目的は、芳香環のアルキル化反応を避ける試薬および方法を提供 することである。 本発明の別の目的は同一分子内にあり、且つ、求核性種と記載さ れる官能基のアルキル化を避ける試薬および方法を提供することである。 次に記載するこれらおよび他の目的は、保護されるべき官能基からアリル基、 即ち、保護基を開裂するのに有用な試薬を使用して達成される。 本発明に係る試薬は、 ａ）溶剤系； ｂ）元素の周期律表の第VIII族の少なくとも１種の元素を含む触媒であって、周 期律表の第VIII族の前記元素は前記溶剤系中で可溶性である少なくとも１種の配 位剤で配位されている；および、 ｃ）前記溶剤系中で少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、少なくとも１個の 求核性種を含む化合物； を含む。 溶剤系は単一相であってもまたは二相系（即ち、水性液体相と有機相を有する もの）であってもよい。 二相系の場合、基質および／または供給される生成物が水相に僅かに可溶性で あるときには、一方で、中間溶剤Ｂを転化することにより、または、他方で、多 相系において、溶剤Ａを添加して、またはしないで、或いは中間溶剤Ｂおよび溶 剤Ａを同時に添加して、反応を行うことが可能である。 溶剤Ａは有機溶剤であって、この溶剤は、基質の少なくとも１重量%、有利に は少なくとも２重量%、好ましくは５重量%を溶解し、且つ、全ての部分が水混和 性ではないために充分に疎水性であるように選ばれる。 中間溶剤として基質が存在しているときでさえ、水はわずか10重量%以下、有 利には１重量%以下の溶剤Ａを溶解することができることが好ましい。 中間溶剤として基質が存在しているときでさえ、溶剤Ａはわずか10重量%以下 、有利には１重量%以下の水を溶解することができることが好ましい。 溶剤Ａは石油留分を含めた混合物であってよい。当然、操作条件下で、溶剤Ａ は使用する基質および試薬に対して不活性でなければならない。 溶剤系が二相系であるときには特に、二相間を移動するであろう相間移動剤は 加えられてよい。 好ましい溶剤の種類は炭化水素、芳香族誘導体、エーテル、エステルおよびハ ロゲン化溶剤からなる群より選ばれる。溶剤を回収することが望まれるならば、 勿論、前記求核性化合物が（中間）溶剤として作用するために充分に過剰である のでなければ、反応を阻害しないように、溶剤は前記求核性種よりも低い求核性 であることが望ましい。 これらの種類の例には、ハロゲン化脂肪族誘導体としてはジクロロメタン、1, 2-ジクロロエタンおよび1,1,1-トリクロロエタン、芳香族誘導体としてはトルエ ン、そしてハロゲン化芳香族誘導体としてはクロロベンゼン、エステルとしては 酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、エーテルとしてはtert-ブチルエーテルお よびメチルエーテル、並びにアニソールおよび重質アルコール、即ち、上記に規 定の不混和性基準を満足するものが挙げられる。 工業上の経済性のために、溶剤Ａは大気圧でまたは一次真空または二次真空下 で蒸留されうることが望ましい。 フェノール類であり、且つ、本願出願人が出願したフランス特許出願第89/159 57号および91/12524号に詳説されている溶剤は、特に挙げられるべき溶剤Ａに含 まれる。 本発明の１態様によると、基質が水溶性でないときには、当業者 は、基質を水相に可溶化する役割の中間溶剤Ｂを自由に加えてよい。 この中間溶剤Ｂは、有機相が初期的に存在するかまたは有機相が溶剤Ａとの同 時使用が可能であることにより存在するときには、水相および有機相の間で共有 されることができるであろう。 触媒がその配位剤とともに存在するときでさえ、水は、重量基準で、中間溶剤 Ｂの少なくとの1/10、有利には1/3を溶解することができることが好ましい。 中間溶剤は、有利には、反応開始時において、水相中で可溶性の基質の量が、 水相中に存在する触媒量と少なくとも同一のオーダーであるために充分な量加え られる。 一相溶剤系を用いるときには、二相系の場合に中間溶剤として用いる溶剤を用 いることが可能である。 このように、溶剤または中間溶剤として用いてよい溶剤の中で、アルコール、 ニトリル、エーテル（特に環式エーテル）、酸、スルホン、スルホキシド、単純 または多官能性アミド（例えば、尿素）、エステル、ケトン、または、更には、 前記求核性化合物が（中間溶剤）としても作用する場合には特にアミン型の水溶 性溶剤が挙げられる。 このように、親水性相（主要成分として大きな比率で混和性であり、そしてあ らゆる比率で混和性である溶剤混合物または溶剤を含むもの）を含む、一相系で あってもまたは一相系でなくてもよい溶剤系を用いることが可能である。 良好な触媒結果を提供する金属は未精製白金金属であり、好ましくは、パラジ ウムと等電子のものまたはパラジウムと等電子の原子価状態（0）のものである が、より軽い金属を使用することはそのコストが低いことから経済的に有利であ り、未精製白金金属群の中で、その各々は場合によって有利であるか不利である かが決まるという 特質を有し、パラジウム、特に酸化状態が０であるパラジウムは通常には最良の 結果をもたらす。 前記配位剤は、有利には、元素の周期律表（Bulletin de la Societe Chimiqu e de France 1966年１月、No.１の補足）の第VB族の元素の三価の炭化水素誘導 体であり、有利には第二周期より上の、そして一般には第六周期より下の周期の 第VB族の元素の三価の炭化水素誘導体である。次に詳説されるものに加えて、挙 げることができるこのような化合物の例は三価の酸素含有酸誘導体（ホスホン酸 、亜ヒ酸、および、記録のために亜硝酸）であり、その誘導体は詳細には３個の ヒドロキシル基のうちの少なくとも２個の置換またはエステル化により得られる （実際、三置換は更に詳細な説明の主題となるピニクチンをもたらす。）。 第Ｖ族の元素の前記炭化水素誘導体の中で、好ましい誘導体は二重結合（例え ば、イミン）または三重結合（例えば、ニトリル）で第VB族の原子に結合される ことができる炭化水素残基で水素を全置換または部分置換することにより、ピニ コゲン化水素から誘導された誘導体である。 しかし、第Ｖ族の元素の炭化水素誘導体は有利には一価の炭化水素残基、好ま しくはアルキル（本記載で、アルキルは、その語源上の意味で、アルコール官能 基を取った後のアルコールの炭化水素残基であると理解される。）により水素を 全置換または部分置換することによりピニコゲン化水素から誘導されており、用 語ピニクチンと同様に、これらのアルキル化合物はピニクチン類と記載されるで あろう。 このように、窒素の場合には、窒化水素（アンモニア）の置換はアミンを提供 し、燐の場合、燐化水素の置換はホスフィンを提供し、ヒ素の場合には、ヒ化水 素の置換はアルシンを提供し、アンチモン の場合、アンチモン化水素（スチバイド）の置換はスチビンを提供する。有利に は、ホスフィンのような燐の炭化水素誘導体から選ばれる。 前記触媒は有利には、水溶性配位剤、ピニクチンとして、トリアルキルホスフ ィン、好ましくは（経済的な理由から）トリアリールホスフィン、一般にはトリ フェニルホスフィンを含む。前記ホスフィンおよび前記第VIII族金属は有利には テトラキスホスフィン金属の状態である。 溶剤系がそれを必要なときには、配位剤、そして特にピニクチンを可溶性にす るために、触媒系を水溶性にすることは有用であり、そして時々必要であり、極 性水溶化基上にグラフトさせることが便利である。 ポリオールのような中性基はピニクチンの強い親油性から考えてグラフト化す ることができるが、グラフト化基はイオン性基であることが好ましく；前記イオ ン性基は第四級アンモニウムのようなカチオン、酸、好ましくは強酸の関連塩基 を形成する基である。後者の場合、カルボキシル基、スルホン酸基およびホスホ ン酸基が挙げられ、そして、より一般的には等しい親水性を付与するものである 。 詳細には、フランス特許出願第76/22824号および公開第2,366,237号、または 、フランス特許公開第2,549,840号に示すホスフィンを得るために、ホスフィン を変性するために用いられた基を挙げることができる。 水溶性ホスフィンの例によると、可溶性トリフェニルホスフィンスルホン酸塩 、P（C6H4-S03 -）3、例えば、アルカリ金属トリフェニルホスフィンスルホン酸 塩、および、好ましくはアニオンの状態の式P（C6H4-CO2H）3の化合物を挙げる ことができる。 このように、本発明の特に有利な態様によると、２つの液体相の うちの１つの相が水相である二相系を用いることができ、ここで、第VIII族の金 属はピニクチンにより水相中に可溶化される。 触媒が被毒される恐れがあるときには、即ち、いわゆる「ソフト」求核性種が 用いられるときには、その求核官能性は、一般に、燐または硫黄と少なくとも同 等の高い列のメタロイドを基礎とするものであり、以下を使用することが好まし い。 ・ピニクチン、一般には塩基性の高いホスフィン（塩基性はトリアリールホスフ ィンが低く、不飽和（その存在は好ましない）が第Ｖ族の元素のダブレットと共 役していない鎖によるアリールの置換数とともに増加する。）、例えば、ビス− またはトリス（シクロヘキシルホスフィン）であるか、または、 ・多官能性の、一般には二官能性のピニクチンであって、このピニクチン官能基 により金属のキレート化が可能であり、一般にはピニクチン官能基は最も直接的 なルートを取り、２、３または４個の原子であって、通常には炭素原子により分 離されており、タイプω，ω’-ジフェニルホスフィノメタンまたはω，ω’-ジ フェニルホスフィノブタンである。 二相の技術は触媒の回収およびリサイクルを非常に容易にし、このリサイクル は、未精製白金金属の価格が益々高くなっているので、この種のプロセスの多様 性のキーパラメーターである。 本発明において、元素状態（０価の酸化状態）または酸化された状態の触媒を 用いることが可能である。これらの触媒は塩、酸化物または錯体の状態であって よい。上記に記載の金属の塩、酸化物および錯体のうちで、酸化状態IIでは、塩 化パラジウム、酢酸パラジウムおよびベンゾニトリルで錯化した塩化パラジウム を挙げることができる。アニオンはあまり重要でなく、カチオンの対であるだけ であることが指摘されるべきである。 ０の酸化状態の金属の錯体の中で、ジベンジルイデンアセトパラジウムを挙げ ることができる。 金属の酸化レベルは反応器内で必ずしも保守される必要がないことが指摘され るべきである。この理由は、ピニクチンは、パラジウムが第一パラジウムの状態 で導入されてもパラジウムを元素状態に還元する点で一般には適度な還元性があ る。 本発明を良好に実施するために、金属触媒と第Ｖ族元素の化合物ともモル比は 、これらの化合物がしばしば配位子とも呼ばれる配位剤の状態であるときに、２ 〜100であり、より一般的には４〜30であるような触媒量が用いられることが好 ましい。これらのモル比は分子当たりの配位官能数を考慮すべきであり、この為 、２個のピニクチン官能基を有する分子が配位剤として使用されるときには、上 記のドメインの値は２で除算されるべきである。 溶剤系の量は、第VIII族の金属の濃度が、溶剤中、好ましくは10-5Mを越え、 有利には10-2〜10-3Mであるように用いられる。 前記求核性化合物は２つの特性を有するべきである。１つは、それが求核性で ある、即ち、電子が豊富であるべきであり、もう１つは、それが溶剤系中に可溶 性であるべきである。 この用途において、様々な求核性スケールで、少なくともジエチルアミンの求 核性と同等の求核性を有する化合物は好ましいであろう（“March”、第三版，p p.307〜309参照）。 実際、求核種の選択は脱保護されるべき官能基に依存し、一般に、選択性が必 要である点で、官能基と少なくとも同等に求核性である官能基を有する分子を求 核性種として使用することが好ましい。 本発明の特に有利な態様において、試薬がこれを可能とするときに、アルキル 化合物が避けられる官能基はプロトン化され、そして操作条件下でプロトン化さ れない求核性種が選ばれる。この条件で、 上記の求核性の制約は、求核性がNH4 +イオンの求核性より大きくなければならな いことになる。このプロトン化は、酸のpKaが保護しようと望む求核性官能基に 会合される酸のpKaよりも少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイ ント低い酸を用いて、水相中で起こる。中和に必要な量の少なくとも10%過剰で あることが好ましい。 これらの求核性官能性化合物は、好ましくは、少なくとも１個のメソメリー式 が水素を有するものであり、それらはアニオンであるか、または中性分子であっ てよい。この範疇の基質の豊富さを例示するために、下記に制限せずに挙げるこ とができる。 ‐二価の硫黄を有する官能性化合物（例えば、チオール、ポリスルフィド、チオ 酸等）であり、少なくとも１個のメソメリー式が水素を有する官能性化合物、 ・有機脂肪族スルフィドおよびジスルフィド（第一級、第二級または第三級基を 含む）、または、芳香族若しくは複素環式スルフィドおよびジスルフィド； ・チオール（遊離または塩の状態）； ‐カルボアニオンを形成することができる炭素含有官能性化合物（例えば、マロ ンまたはβ-ジケトン官能性化合物）； ‐ピニクチン（ホスフィン、アミン、アニリン等）、好ましくは第二級ピニクチ ン。 第一ピニクチン、またはβ-ジケトンのようなマロン型分子のような特定の官 能性化合物は求核性種として数倍（通常には上記の例のように２倍）機能するこ とができ、この事実は化学量論量を計算するときに考慮されるべきである。 好ましい求核性種は硫黄のような少なくとも第三周期に相当する周期律表の周 期の原子に対応する求核性種、例えば、二硫化水素官 能性化合物である。 脱アリル化される官能性化合物がピニクチン型の塩基であるときには、ルイス 酸媒質中か、または、好ましくはブロンステッド酸媒質中で反応を行うことが望 ましい。 基質が適切な酸基を有しないときには、pKaが前記塩基からできる酸性よりも 少なくとも１単位、好ましくは少なくとも２単位高い酸性を示す酸を用いること が好ましい。前記塩基の少なくとも50%、より有利には90%がプロトン化状態であ ることが好ましい。酸は、下記に記載のように、求核性種と同一の分子から供給 されうる。 親水性であるか、または、水溶性であることを望むときには、求核性化合物は 、標準状態で、水が、少なくとも0.2グラム当量、有利には0.5グラム当量、そし て好ましくは１グラム当量の求核性官能性化合物を溶解することができるような 化合物であるべきである。 水溶性を殆どまたは全く有しない求核性試薬は、分子上に高度に親水性の官能 基を提供することによって水溶性とすることができることは注目されるべきであ る。硫黄（スルホン酸エステル、硫酸モノエステル等）、燐（燐酸エステル、ホ スホン酸、ホスフィン酸等）、炭素等を含む強酸または中程度の強さの酸官能基 （pKaが６以下であり、有利には５以下であり、そして好ましくは４以下である ）は相乗効果を与えるものが存在すると思わせるように充分に良好な結果を提供 する。最良の結果は炭素含有基、即ち、カルボキシル基を含むときに得られる。 このように、有利には、良好な結果は、酸性官能基を有する炭素に隣接したま たはそれに近い炭素が求核性官能基を有する求核性種から得られる。 一般には、酸性水素を有する原子（または幾つかの酸性官能基があるならば酸 性水素を有する原子のうちの１個）と求核性原子との 間に、最短経路で、これら２個の原子を含めて３〜７個の鎖員があり、好ましく は４〜６個の鎖員があることが好ましい。 このように、最も好ましい求核性種のうちの１つはチオサリチル酸（H-SΦ-CO OH）（鎖員数は５である。）であり、特にモノアニオンの、または、好ましくは 酸性の状態である。 最良の結果は、プロトン化可能でないか、またはプロトン化が困難である求核 性官能基の酸性基との会合により得られる。 明らかに、水と求核性種があらゆる比率で混和性であることが好ましい。 炭素数と比較して、10個の炭素原子当たりに少なくとも１個の求核性官能基が 存在することが好ましく、有利には８個の炭素原子当たりに１個、そして好まし くは４個の炭素原子当たりに１個の求核性官能基が存在する。 炭素数が約10を実質的に越えていない小さい分子を用いることも好ましい。 最後に、気相に通過する温度で溶解度が大きく減少し、この為、蒸留による除 去が容易な求核性化合物を選ぶことは実用的である。 一般に、前記求核性化合物は、１リットル当たり少なくとも1/2グラム当量、 有利には２グラム当量、そして好ましくは５グラム当量の濃度で存在する（初期 的にであるが、反応終了時にこの濃度で存在することはなお好ましい）。 求核性官能基に転化したときに、求核性化合物が低分子量を有する場合、１グ ラム当たり10当量の濃度をしばしば越える。 水相の使用により行う脱アリル化が充分でないと考えられ、それを高めること が望まれるならば、基質に対する前記求核性化合物の過剰比率を変更してよく、 例えば、化学量論過剰を少なくとも1/4に、有利には1/2、そして好ましくは１化 学量論量とする（即ち、 それぞれ、少なくとも5/4、3/2そして２の量を用いる）ように、所望の反応に対 して化学量論過剰（一般には10%を大きく上回る）に増加することにより変更し てよい。 このように、有利には、本発明によると、前記求核性種の量は化学量論的に必 要な量の少なくとも3/2倍の量である。一般に、このような化学量論過剰は完全 な脱アリル化が望まれるときにのみ用いられる。 本発明の別の目的は芳香環のアルキル化を避ける方法を提供することである。 本発明の別の目的は求核性種として記載される官能基のアルキル化を避ける方 法を提供する。 これらおよび他の目的は、次の記載から明らかなように、少なくとも１個のア リル基を含む化合物に上記に規定の試薬で処理する、前記化合物の処理の方法を 用いることにより達成される。 有利には、前記分子は次の式（I） Z-C（R1）（R2）-C（R3）=C（R4）（R5） （I） （式中、R1は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の 炭素原子を含むアルキル基であり、 R2は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子 を含むアルキル基であり、 R3は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子 を含むアルキル基であるか、または、R4とともに更なる二重結合を形成し、 R4は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子 を含むアルキル基であるか、または、R3とともに更なる二重結合を形成し、 R5は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２ 個の炭素原子を含むアルキル基であるか、または、アリール基であり、 Ｚは、保護をしようとする官能基の水素を置換した、結合を保護しようとする分 子に由来の基であり、Ｚは、保護基から開放される必要がある保護されている分 子を含み、 但し、Ｚは前記分子の残基とアリルエステル基（-C（R1）（R2）-C（R3）=C（R4 ）（R5））を形成しない。） である少なくとも１個のアリル基を含む。 Ｚは、明らかに、少なくとも１個のアリルエステル基を含むことができるが、 分子中の別の所であってもよい。 保護しようとする前記官能基は酸基等でないので、R5は“Protected group” という題の、1990年、12月30日に出願された英国特許出願90/28208.8号に記載の “Ar”と呼ばれる基であってよい。 R5およびR4は上記明細書中で“Ar”と呼ばれる基の一部分であってよく、例え ば、R5およびR4並びにそれと結合している炭素は、上記の英国特許出願明細書に 定義されているAr基を形成する。 R5は“Procede de solubilisation de peptides et procede de synthese de peptides”（ペプチドの可溶化法およびペプチドの合成法）という題で本出願人 名義で1989年10月２日に出願されたフランス特許出願第89/13054号、および“Mi llieu reactional et solubilisant de peptides et procede de synthese util isant ce milieu”（ペプチドを可溶化する反応媒質およびこの媒質を使用した 合成法）という題で1989年12月４日に出願されたフランス特許出願第89/15957号 に記載されている親油性基のいずれかであってよい。 一般に、上記英国特許出願明細書でArと呼ばれている基の“L”によるアリル 基との結合は非常に好ましい。Ｚは構造Z'-χ-を有することが好ましく、χは第 Ｖ族または第VI族の原子であり、有利に は第Ｖ族の原子であり、好ましくは窒素である（もし、開裂を促進させることが 望まれるならば、最終の式において、窒素は第三級であるように、有利にアルキ ル化される。）。 用語アルキルは既に説明した語源上の意味と考えられるとともに、アリール基 をも意味することを加える。 R1〜R5基のうちの少なくとも２個の基、有利には３個の基、そして好ましくは ４個の基が２個以下の炭素の基であることが好ましいが、しかし、R1〜R5基の少 なくとも１個の基はアリル系アルコールが重質アルコール、例えば、テルペンタ イプの芳香族類、またはステロイド類のアルコールであるような基であってよい 。 このように、R1〜R5基の少なくとも１個の基で３個以下の基は同素環若しくは 複素環の縮合若しくは非縮合の多環式アリール基であってよい。 このように、本発明は、構造 ζ（-アリルi）n （式中、ｉは１−ｎの整数であり、 ‐アリルiは式-C（R1）（R2）-C（R3）=C（R4）（R5）である。） の分子を用いることが可能である。 アリルiは、有利には少なくとも２個の、好ましくは３個の異なる式のアリルi が分子内に存在する。これらの式がそれぞれ１、２および／または２個の置換基 R1〜R5を有することが好ましい。 ｎは有利には少なくとも２であり、そして好ましくは３であり、そしてｎは一 般には大きくとも10である。 反応温度は一般に、反応媒質の最終融点と初期沸点の間であり、有利には０〜 100℃であり、好ましくは、室温（約20℃）〜50℃である。 反応は二相で行うときに、速度は低下するが、選択率は向上する ことが判る。 本発明によると、不安定水素を有する様々な官能基を保護するために、直接ア リル誘導体（直接とは、例えば、アミン基がアリルカルバメートの状態で保護さ れ、エステル基の分解がカルバミド基の分解を誘導し、それにより自動的にアミ ン基を開放するアリルオキシカルボニル誘導体とは対比的である）、即ち、ポス ト-ホモアリル位促進開裂（例えば、アリルカルボキシレートの場合のように） においてカルボニル基を有しない誘導体を用いることが可能であることが判った 。 様々なアリル官能基は互いに選択的に脱アリル化されることが示された。この 選択性は様々な置換アリル基の間で単純に作用するだけでなく、例えば、同一の アリル基の間、例えば、厳格な意味でのアリル基間、またはメタリル基間でも作 用する。この性質により、第二級アミン（特に少なくともモノアリル化されたア ミン）の脱アリル化と比較して選択的である第三級アミン（特に少なくともジア リル化されたアミン）の脱アリル化を行うことが可能である。これにより、第Ｖ 族の元素、特に窒素が少なくとも２個のアリル基を有するときには、この元素上 のモノ脱アリル化を行うことが可能である。 このように、アリル基を受容する化合物の求核性を変えることにより、または 、この受容体の量を変えることにより、連続的に次のアリル化された官能性化合 物を脱離させることが可能である。 ‐記録のために、アリルオキシカルボニル官能性化合物（アミン基は求核性種と して良好な結果を提供する。） ‐第三級アリル化された官能性化合物、 ‐第二級アリル化された官能性化合物、 このように、選択的な脱アリル化が望ましいときには、以下のい ずれかが可能である。 ・好ましくは、最初の脱アリル化に必要な化学量論量（±10%）のみを用いるこ と、 ・低い求核性受容体を選ぶこと、 ・低い錯化能のピニクチンを選ぶこと、 ・低い温度で反応を行うこと、 ・または、最後に、上記手段の全てまたは幾つかを組み合わせること、 最初の手段は一般に好ましい。 この驚くような選択性は今まで困難であった合成を可能にする。 この為、様々な三置換アミンの合成はジアリル化されたアミンから出発して行わ れうる（第一級アミン上へのアリル化剤の作用またはジアリルアミン、一般には ジアリルアミン自体の上へのアルキル化剤の作用により得ることができる。） ・本発明により選択的なモノ脱アリル化を行うことにより、 ・アミン上へ新しい基をグラフト化させることにより、 ・第二級アリル基を開放させることにより、 ・必要に応じて、このように形成された第二級アミン上に別の基をグラフト化さ せることにより、 行われうる。 本発明に係る方法は、分子の形態を尊重し、従って、キラル分子の化学的性質 に最も適する。 次の制限しない例は本発明を例示する。 定義 DC=転化度 DC=転化された製品のモル数/初期の製品のモル数 RY=初期の製品に基づく収率 RY=最終製品のモル数/初期の製品のモル数 CY=転化された製品に基づく収率 CY=最終の製品のモル数/転化された製品のモル数 弱水性１相媒質中での脱保護 一般手順 Pd（dba）および配位剤のジフェニルホスフィノブテン（DPPB）（1:1）を1ml の無水THF（反応用触媒の2.5〜5%）中で、15分間アルゴン下で攪拌することによ り触媒を予備形成させる。赤褐色の溶液はこのように得られる。 脱保護される基質（100〜500mg）および無水THF3mlを、アルゴン下でチューブ に導入する。求核性種（硫黄含有化合物）またはジエチルアミン（脱気された） および、最後に、予備形成された触媒を加える。 求核性種がジエチルアミンであるならば、反応媒質はシリカゲルで濾過される （溶離剤：EtOAc/シクロヘキサン（1:1））。その後、濾液を減圧下で濃縮する 。 求核性種が２-メルカプト安息香酸であるならば、それは酢酸エチルでの抽出 の間に塩基性溶液（10%NaOH）の処理により脱保護された製品から分離される。 有機相を乾燥し、そして濃縮する。脱保護された製品はシリカゲルでのクロマト グラフィーで精製されるか、または蒸留されてよい。 例１ メチルアリルベンジルアミンについて上記の手順を用い、求核性種として２- メルカプト安息香酸を用いた。 室温で15分後、81%（RY=81%;CY=100%;DC=81%）の基質が開放された。 例２ 例１の手順は下記の４つの表に示した条件で適用した。結果をこ れらの同表に入れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 211/35 Ｃ０７Ｃ 211/35 211/40 211/40 215/08 7457−4Ｈ 215/08 227/18 227/18 229/30 229/30 229/36 229/36 Ｃ０７Ｄ 207/16 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 211/52 9284−4Ｃ 211/52 211/62 9284−4Ｃ 211/62 295/08 9283−4Ｃ 295/08 Ａ Ｃ０７Ｋ 1/06 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 1/06 1/12 8517−4Ｈ 1/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ジュネ，ジャン−ピエール フランス国，エフ―91370 ベリエール― ル―ブイソン，リュ ドエティーヌ ドオ ルブ，70 (72)発明者 ルメール−オドワレ，サンドリヌ フランス国，エフ―92200 ヌイリ―スル ―セイヌ，ブールバールメロ，38 (72)発明者 サビグナック，モニーク フランス国，エス―911190 ギフィ／イベ ッテ，アブニュ ドゥ ラ クレリエー ル， 146

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．アリル保護基が保護している官能基からアリル保護基を開裂するために用 いる試薬であって、 ａ）溶剤系； ｂ）元素の周期律表の第ＶＩＩＩ族の元素を少なくとも１種含む触媒であって、 前記周期律表の第ＶＩＩＩ族の元素は前記溶剤中に可溶性である少なくとも１種 の配位剤で配位されている；および、 ｃ）前記溶剤系に少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、少なくとも１個の求 核性官能基を含む化合物、 を含むことを特徴とする試薬。 ２．前記配位剤が第ＶＢ族の元素の三価の炭化水素誘導体であり、有利には第 二周期よりも上の第ＶＢ族の元素の三価の炭化水素誘導体であることを特徴とす る請求の範囲１記載の試薬。 ３．前記水溶性配位剤がピニクチンであり、有利にはトリアルキルホスフィン であり、好ましくはトリアリールホスフィンであることを特徴とする請求の範囲 １または２のいずれか１項記載の試薬。 ４．前記求核性種の量が化学量論的に必要な量の３／２倍の量であることを特 徴とする請求の範囲１〜３記載の試薬。 ５．前記求核性種の量が化学量論的に必要な量の０．９〜１．１倍の量である 請求の範囲１〜３記載の試薬。 ６．前記求核性種がスルフィド基を有する酸である請求の範囲１〜５記載の試 薬。 ７．少なくとも１個のアリル基を含む分子を処理する方法であって、前記分子 が下記成分： ａ）溶剤系； ｂ）元素の周期律表の第ＶＩＩＩ族の元素を少なくとも１種含む触 媒であって、前記周期律表の第ＶＩＩＩ族の元素は前記溶剤中に可溶性である少 なくとも１種の配位剤で配位されている；および、 ｃ）前記溶剤系に少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、少なくとも１個の求 核性官能基を含む化合物、 を含む試薬の処理を受ける方法。 ８．前記分子が、下記式（Ｉ） Ｚ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｉ） （式中、Ｒ1は水素であるか、またはアルキル基、好ましくは１若しくは２個の 炭素原子を含むアルキル基であり、 Ｒ2は水素であるか、またはアルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子 を含むアルキル基であり、 Ｒ3は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１または２個の炭素原子 を含むアルキル基であり、または、Ｒ4とともに更なる二重結合を形成し、 Ｒ4は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原 子を含むアルキル基であり、または、Ｒ3とともに更なる二重結合を形成し、 Ｒ5は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原 子を含むアルキル基であり、または、アリール基であり、 Ｚは官能基の保護が望まれる官能基の水素原子を置換した、結合を保護すべき分 子に由来の基であり、Ｚは保護された分子を含み、この分子はその保護基を開放 する必要がある。）の少なくとも１個のアリル基を含み、ここで、Ｚは分子の残 基（−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）とアリルエステル基を 形成しないことを特徴とする請求の範囲７記載の方法。 ９．前記合成がペプチドの合成であることを特徴とする請求の範 囲７または８のいずれか１項記載の方法。 １０．前記合成がヌクレオチドまたはヌクレオシドの合成であることを特徴と する請求の範囲７または８のいずれか１項記載の方法。 １１．前記合成がアミン合成であることを特徴とする請求の範囲７または８の いずれか１項記載の方法。 １２．前記求核性種の量が化学量論的に必要な量の少なくとも３／２の量であ ることを特徴とする請求の範囲７〜１１のいずれか１項記載の方法。 １３．前記求核性種の量が化学量論的に必要な量の０．９〜１．１倍の量であ ることを特徴とする請求の範囲７〜１１のいずれか１項記載の方法。 １４．前記求核性種が酸基を有する請求の範囲７〜１４記載の方法。 １５．前記求核性種が求核性原子として硫黄原子を有する求核性官能基を有す ることを特徴とする請求の範囲７〜１４記載の方法。
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