JPH08508997A

JPH08508997A - トリテルペノイド酸の誘導体およびその用途

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Publication number: JPH08508997A
Application number: JP6523247A
Authority: JP
Inventors: ラオ，ナラシンガ; アンダーソン，マーク・ブライアン; ムッサー，ジョン・ヘンリー
Original assignee: グリコメド・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1996-09-24
Also published as: US5688922A; US5763582A; US5527890A; EP0693079A1; AU6529194A; EP0693079A4; US5679644A; US5837690A; WO1994024145A1; CA2160370A1

Abstract

(57)【要約】二重薬理作用発現特性、とりわけセレクチンリガンドおよびロイコトリエン生合成阻害活性を有し、それゆえ癌および炎症過程を伴う疾患を含むある種の疾患の治療および予防に有意の応用並びに疾患の診断への応用を有するトリテルペノイド酸誘導体が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】トリテルペノイド酸の誘導体およびその用途発明の技術分野本発明は、一般に医化学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、二重の薬理作用発現特性を有するトリテルペノイド酸の誘導体（好ましくはグリシルレチン酸の誘導体）、該誘導体を含有する調合物、およびある種の疾患を予防または治療するためのその用途に関する。発明の背景天然産物のトリテルペノイド類の成員であるグリシルレチン酸およびある種のその誘導体は、抗潰瘍、抗炎症、抗アレルギー、抗肝炎および抗ウイルス作用を有することが知られている。たとえば、ある種のグリシルレチン酸誘導体は胃潰瘍を予防または快癒することができる。ドル（Doll,R.）ら、Lancet（１９６２）１１：７９３。当該技術分野で知られているそのような化合物としては、カルベノキソロン（carbenoxolone）（米国特許第３，０７０，６２３号）、３−Ｏ位に置換基を有するグリシルレチン酸エステル誘導体（米国特許第３，０７０，６２４号）、グリシルレチン酸のアミノ酸塩（特開昭ＪＰ−Ａ−３２７９８号）、グリシルレチン酸のアミド誘導体（ベルギー特許第７５３７７３号）、１１− デオキシグリシルレチン酸のアミド誘導体（英国特許第１３４６８７１号）、シクロキソロン（cicloxolone）（Journal of Antimicrobial Chemotherapy（１９８６）１８：Ｂ：１８４５〜２００）、およびグリシルリジン酸およびその誘導体（Chem.Pharm.Bull．（１９９１）３９（１）：１１２〜１１５）が挙げられる。ある種のグリシルレチン酸化合物の製造方法もまた知られている。たとえば、１１−デオキシグリシルレチン酸並びにそのヘミエステル誘導体およびそのカルボン酸およびアミド誘導体の合成方法もまた知られている。特開昭ＪＰ−Ａ−５９−７０６３８号；特開昭ＪＰ−Ａ−５８−８０４４号；特開昭ＪＰ−Ａ−６３ −１３５３５１号。驚くべきことに、グリシルレチン酸およびその誘導体の多彩な医学的作用を説明する生物学的作用メカニズムはわかっていない。グリシルレチン酸はロイコトリエン生合成に関与する酵素（５−リポキシゲナーゼ活性を含む）を阻害することが示されており、このことが、報告された抗炎症作用の原因であろうと考えられている。ソトマツ（Sotomatsu,S.）ら、Skin and Urology（１９５９）２１：１３８およびイノウエ（Inoue,H.）ら、Chem.Pharm.Bull．（１９８６）２：８９７〜９０１。このクラスの化合物に関しては、別の作用様式について報告されていない。レセプターのファミリーであるセレクチン（selectins）（またはレクチン、ＥＧＦ、補体−細胞接着分子）（以下、ＬＥＣ−ＣＡＭｓという）が、癌、関節炎を含むある種の疾患において、および炎症応答において関与することを示す膨大なデータが蓄積している。このファミリーの３つの知られた成員であるＬ−セレクチン（ＬＥＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１、ｇｐ９０ＭＥＬ）、Ｅ−セレクチン（ＬＥＣＡＭ−２、ＥＬＡＭ−１）およびＰ−セレクチン（ＬＥＣＡＭ−３、ＧＰＭ−１４０、ＰＡＤＧＥＭ）は、それぞれ、カルシウム依存性レクチン（Ｃーレクチン）に相同なドメイン、ＥＧＦ−様ドメイン、および幾つかの補体結合タンパク質様ドメインを有している（ベビラッカ（Bevilacqua）ら、Science（１９８９）２４３：１１６０〜１１６５；ジョンストン（Johnston）ら、Cell（１９８９）５６：１０３３〜１０４４；ラスキー（Lasky）ら、Cell（１９８９）５６：１０４５〜１０５５；テッダー（Tedder）ら、J．Exp.Med．（１９８９）１７０：１２３〜１３３）。おそらく最も研究されているのはＥ−セレクチンであり、これは刺激を受けた血管内皮上に存在し、炎症応答の間に遊出に先立って好中球付着に関与する。これらセレクチンに結合する薬剤は種々の疾患の治療に有用な医薬となるであろうことが提唱されている。医化学の分野においては、その医学的有用性を説明する２以上の作用メカニズムを有する医薬を同定し、製造することが望ましい。明らかに、かかる医薬を利用でき、処方することができることは、その効能が高いがゆえに医者にとって有利である。発明の要約本発明の重要な側面は、トリテルペノイド酸のある種の誘導体、好ましくはグリシルレチン酸の誘導体が二重の薬理作用発現特性、すなわちセレクチンリガンド活性およびロイコトリエン生合成の酵素阻害作用を示すという発見にあり、下記の一般的構造式（Ｉ）を有する化合物である：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ−Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；Ｒ²はＣＨ₂ＯＲ¹またはＣＨ₃；Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｍ¹；ＺはＯ、ＮＲ¹、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ₃、低級アルキル、ＯＨ、ＳＯ₃Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド（グルコシドは、グルコース、フコース、ガラクトース、マンノース、アラビノースまたはキシロースを含む）；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＳＯ₃Ｍ¹、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ²、またはＮＨ−Ｐｈ−（ＮＨ₂ ）_n（ｎ＝１〜８、Ｐｈは３までのアミン官能基で置換されており、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯ₂Ｒ¹であってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶＝Ｈ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ¹ ₂；ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹−ＣＲ¹ ＯＲ¹ ₂、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ＣＯＹ）。本発明の他の目的は、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬調合物を提供することにある。本発明の第三の目的は、トリテルペノイド化合物の３位にグルコシドを直接または間接に結合させることからなる、トリテルペノイド化合物の二重薬理作用発現特性を高める方法である。本発明の第四の目的は、式（Ｉ）で示される化合物を投与することによる疾患の診断法であり、該化合物は体内の疾患部位での位置決定を容易にするために適当に標識されている。本発明の他の目的は、癌、関節炎および炎症応答を含む疾患の治療方法を提供することを包含するが、これに限られるものではない。図面の簡単な説明本発明は、以下の添付の図面を参照することにより、一層よく理解でき、その多くの目的、利点および特徴は当業者に明らかとなるであろう。図１は、白血球細胞と活性化された内皮細胞との間の相互作用を示す横断面の模式図である。図２は、本発明のリガンドがいかにしてＥＬＡＭ−１を抑制する医薬として用いられるかを示す横断面の模式図である。発明の詳細な記載本明細書を通じて、科学記事および特許または特許出願を含むある種の刊行物を参照のため言及する。これら刊行物は、それが本明細書中で言及された場合に参照のために引用されることを意図するものである。本発明はまた、記載された特定の組成物、方法またはプロセスに限定されないことも理解されなければならない。というのは、これら組成物および方法は、もちろん変わりうるからである。また、本明細書において使用する術語は特定の態様を記載するためにのみ用いるものであり、限定することを意図するものでないことは、本発明の範囲が添付の請求の範囲によってのみ限定されることからして理解されなければならない。特に定義しない限り、本明細書において使用する技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する技術の分野における当業者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと類似または等価なあらゆる方法および材料を本発明を実施または試験するために用いることができるが、本明細書には好ましい方法および材料を記載する。「薬理作用発現物」とは、医学的応用のための単一の生物学的作用を有する化合物を意味する。「二重薬理作用発現物」または「二重薬理作用発現化合物」とは、医学的に有用な応用に貢献ないし促進する２つの生物学的作用を有する化合物を意味し、トリテルペノイドおよびグルコシドからなり、該グルコシドは該トリテルペノイドに３位にて結合している。グルコシドとは、グルコース、フコース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、キシロースおよび化学的に関連する糖をいう。本発明に関連して使用する幾つかの標準的な略語としては、以下のものが挙げられる：ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン；ＤＥＡＥ、ジエチルアミノエチル；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＬＡＭ−１、内皮／白血球接着分子−１；ＨＰＴＬＣ、高速薄層クロマトグラフィー；ＬＥＣＡＭ−１、白血球／内皮細胞接着分子−１；５−ＬＯ、５−リポキシゲナーゼ；ＭＯＰＳ、３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸；ＮＡＮＡ、Ｎ−アセチルノイラミン酸；ＰＶＣ、ポリ塩化ビニル；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Tris 、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。一般的概観本発明の化合物の予期しない特性は、それが二重の薬理作用発現特性を示すことである。さらに詳しくは、本発明の化合物は、セレクチンリガンドとしてもロイコトリエン生合成の阻害剤としても働く。本発明の化合物の予防または治療効果を説明する特定の作用メカニズムのいずれにも拘泥することを意図するものではないが、それにもかかわらず、本発明者らは、これら両作用が本発明の化合物の医薬用途を促進しまたその根拠となるものと考える。ありうるセレクチン作用機構に関し、図１を参照する。図１は、血管１の横断面を示す。血管壁２の内部側には内皮細胞３が並んでいる。内皮細胞３は活性化されることによって三角形の表面レセプター４にてＥＬＡＭ−１の合成（図２に示す）をもたらす。赤血球細胞５および白血球細胞６は血管１内を流れている。白血球細胞６は炭化水素リガンド７を呈示し、該リガンド７は該リガンド７のレセプター４への結合を可能にするような化学的および物理的特性を有している。リガンド７がレセプター４に結合すると、図に白血球細胞６Ａとして示されているように、白血球細胞６は血管壁２を通過させられる。周囲組織８中に移行された白血球６Ｂは、感染と戦うなどの正の効果、および炎症などの負の効果を有しうる。それゆえ、以下に一層詳細に記載するように、また図２を参照すると、本発明の重要な側面は、白血球細胞６の表面上に存在するかどうかとは無関係にセレクチンリガンド７として機能しうる化合物を本発明者らが製造したということにある。これら単離されたリガンド７Ａはそれ自体でＥＬＡＭ−１に付着し、医薬組成物として調合することができるが、これを投与したときにＥＬＡＭ−１を有効に阻止し、白血球細胞６に連結したレセプター７の接着を妨害する。薬理学的有効量のリガンド７Ａを投与することにより、すべてとは言わないまでもいくらかの白血球細胞は周囲組織８に達しないであろう。白血球細胞が周囲組織に到達する速度を遅くすることにより、炎症を防ぎ、および／または改善することができる。ある種の癌が人体中を首尾よく広がっていくことができるためには、細胞−細胞接着が起こる必要がある。この接着は、一般に細胞−細胞接着を妨害するのを助ける本発明の化合物を投与することによって妨害することができる。従って、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物へ接着するレセプターを呈示する癌細胞の拡散を遅らせるのに用いることができる。上記のように、本発明の化合物の第二の予期しない特性は、本発明の化合物がロイコトリエン生合成に関与する酵素（酵素５−リポキシゲナーゼを含む）の阻害剤であることである。ロイコトリエンは、炎症応答の開始に関与していると考えられる非常に強力な化学運動性および化学走化性因子である。ロイコトリエンの生合成を妨害する化合物は、ある種の疾患を治療するうえで医学的に有用である。それゆえ、本発明の化合物の医薬活性は、少なくとも部分的にはロイコトリエン生合成阻害作用に帰することができる。トリテルペノイド酸誘導体の試験−セレクチンリガンド活性およびロイコトリエン生合成阻害一般構造式（Ｉ）で示されるトリテルペノイド酸の誘導体は、１または２以上のセレクチンのリガンドとしてのセレクチン結合能か、またはロイコトリエンの生合成に関与する１または２以上の酵素を阻害する能力のいずれかを決定するために、１または２以上のアッセイ手順に従って試験することができる。これら活性を有する化合物は本発明に包含され、単独またはある種の疾患の治療または予防に用いることのできる医薬組成物の一部として有用である。セレクチン結合アッセイは、所望の細胞表面セレクチンレセプターを発現する細胞を用いる細胞ベースのアッセイを含む幾つかの態様をとることができる。フォクサル（Ｆoxall,C.）ら、Journal of Cell Biology（１９９２）１１７：８９５〜９０２。そのような細胞は、当業者に知られたアッセイ条件下で化合物が該細胞に接着するかどうかを決定することにより、化合物をスクリーニングするためのプローブとして用いる。別法として、エライサベースのアッセイを利用することができ、選択したセレクチンに結合する本発明の化合物を同定することができる。かかるアッセイは、ワトソン（Watson,S.R.）、フェニー（C．Fennie）、およびラスキー（L.A.Lasky）、Nature（１９９１）３４９：１６４〜１６７；ワトソン、イマイ（Y．Imai）、フェニー、ジェフリー（J．Geoffrey）、シンガー（M.Singer）、ローゼン（S.D.Rosen）、ラスキー、J．Cell Biol．（１９９１）１１５：２３５〜２４３；またはワトソン、イマイ、フェニー、ジェフリー、ローゼン、ラスキー、J．Cell Biol．（１９９１）１１０：２２２１〜２２２９、およびフォクサルら、Journal of Cell Biology、１１７８９５〜９０２（１９９２）に記載されている。ロイコトリエン生合成に関与する酵素に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために幾つかのアッセイを行うことができる。たとえば、アラキドン酸からのロイコトリエン生合成はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ酸化による５ −ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）の生成、そして今度はロイコトリエンＡ₄および５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の生成によって始まる。５−リポキシゲナーゼのアッセイは当該技術分野で知られており、シミズ（Shimizu,T.）らの方法（Proc.Natl.Acad.Sci.ＵＳＡ（１９８４）８１：６９３〜６９８）およびエパン（Epan,R.）ら（J．Biol.Che m ．（１９８５）２６０：１１５５４〜１１５５９）によって容易に行うことができる。別法として、５−リポキシゲナーゼおよび１２−リポキシゲナーゼはコシハラ（Koshihara,M.）らの方法（J．Biol.Chem．（１９８２）２５７：７３０２）によってアッセイすることができる。シクロオキシゲナーゼ活性もまた、イノウエ（Inoue,H.）らによって記載されている修飾したアッセイ条件（Chem.Pharm.Bul l ．（１９８６）２：８９７〜９０１）を用いて同様にアッセイすることができる。セレクチン結合活性かまたはロイコトリエン酵素阻害活性のいずれかの適当なアッセイを行うための詳細は以下に記載する。上記活性の一方または両方を有する適当な化合物が同定された後、所望なら、該化合物を薬理学的に許容しうる賦形剤材料と混合することによって医薬組成物に調合することができる。そのような組成物は、疾患を予防または治療するのに充分な量にて静脈注射、局所投与などにより患者に投与することができる。組換えにより製造されたレセプターを用いた推定ＥＬＡＭ−１リガンドの同定。上記のように、本発明の化合物は細胞ベースのアッセイを用いてセレクチンリガンド活性をスクリーニングすることができる。ＥＬＡＭ−１リガンド活性について本発明の化合物をアッセイするそのようなアッセイの一例は、まず、ＩＬ−１で刺激したヒト臍帯静脈内皮から単離した全ＲＮＡから出発するＰＣＲによりＥＬＡＭ−１レセプターの完全なｃＤＮＡを得ることからなる。得られたｃＤＮＡをＣＤＭ８プラスミド（アルッフォ（Aruffo,A.）およびシード（Seed,B.）、Proc.N atl.Acad.Sci.ＵＳＡ（１９８７）８４：８５７３参照）中に挿入し、このプラスミドを大腸菌中で増幅させた。個々のコロニーからのプラスミドＤＮＡを単離し、ＣＯＳ細胞をトランスフェクションするのに用いた。ＨＬ−６０細胞接着を支持するＣＯＳ細胞を産生する能力により陽性プラスミドを選択した。ＤＮＡシークエンシングにより、これらクローンのうちの一つをＥＬＡＭ−１をコードするものとして陽性に同定した（ベビラッカら、Science（１９８９）２４３：１１６０；ポルト（Polte,T.）ら、Nucleic Acids Res．（１９９０）１８：１０８３；ヘッション（Hession,C.）ら、Proc.Natl.Acad.Sci.ＵＳＡ（１９９０）８７：１６７３）。これら刊行物は、ＥＬＡＭ−１およびその産生をコードする遺伝物質を開示するものとして参照のため本明細書中に引用する。ＥＬＡＭ−１ｃＤＮＡの完全なヌクレオチド配列およびＥＬＡＭ−１タンパク質の予測されるアミノ酸配列は上記で引用したベビラッカによる文献に記載されており、これらＤＮＡおよびアミノ酸配列を参照のため本明細書中に引用する（１９９０年１１月１５日公開のＰＣＴ特許出願第ＷＯ９０／１３３００号をも参照（該公報を参照のため本明細書中に引用する））。膜に結合したＥＬＡＭ−１を発現するＣＯＳ細胞を³²ＰＯ₄で代謝的に放射性標識し、トリテルペノイド酸誘導体の認識をスクリーニングするための２つのアッセイ系でプローブとして用いた。第一に、トリテルペノイド酸誘導体をＰＶＣマイクロタイターウエルの底に吸着させ、一方、第二に該誘導体をＴＬＣプレート上で解析した。両アッセイにおいて、これらトリテルペノイド酸誘導体を、制御された脱離力の条件下、ＥＬＡＭでトランスフェクションしたＣＯＳ細胞、トランスフェクションしていないＣＯＳ細胞、または関係のないｃＤＮＡを含むプラスミドでトランスフェクションしたＣＯＳ細胞の接着を支持する能力についてプローブした（スワンクーヒル（Swank−Hill,P.）ら、Anal.Biochem．（１９８７）１８３：２７；およびブラックバーン（Blackburn,C.C.）ら、J．Biol.Chem ．（１９８６）２６１：２８７３参照（上記アッセイ法の詳細を開示するものとして本明細書中に引用））。結合体本発明の化合物の二重の生物学的特性、すなわちセレクチンリガンドおよびロイコトリエン生合成の阻害剤を考慮すれば、公知の化学リンカーにより生物学的に活性な分子をトリテルペノイド酸誘導体に結合させることにより、該分子をセレクチンにターゲティングするために後者を利用することができる。米国特許第４,８１０,７８４号および米国特許第５,０３４,５１４号。いかなる選択薬をも用いることができるが、ナプロキセンやイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）をリガンドに結合させ、他の方法に比べて小量で全身投与することによって、炎症部位で等価もしくは一層大きな抗炎症作用を得るのが好ましい。結合させることのできる他の薬剤としては、抗生物質、血管拡張薬および鎮痛剤が挙げられるが、これらに限られるものではない。結合させる薬剤の化学的性質に依存して、リンカーに直接結合させることもできるし、または適当な反応性残基を付加して間接的に行うこともできる。酵素的に開裂可能なリンカーにより薬剤を本発明の化合物に結合させるのが一層好ましい。この種の好ましいリンカーは、疾患部位に有意レベルで存在する酵素により開裂されるものである。たとえば、本発明の化合物および薬剤を炎症部位にターゲティングすることを望む場合は、炎症細胞によって産生され分泌される酵素によって酵素的に開裂可能なリンカーを選択することにより、該炎症部位で該化合物および薬剤を放出させるようにする。このようなドラッグデリバリー手段は、結合体の一部としてではなく遊離の形態で投与された場合に本発明の化合物および／または薬剤が示す毒性に付随する全身作用を有意に減少させる。すなわち、本発明の化合物−薬剤結合体は患者の体内を循環するけれども、遊離の化合物または薬剤は疾患部位においてのみ高濃度で存在し、それゆえ全身作用を有しないかまたは遊離の化合物または薬剤を投与した場合に比べてはるかに減少した作用を有する。それゆえ、この投与法は、全身作用を減少させながら疾患部位に高濃度の化合物および薬剤をもたらすメカニズムを提供するものである。上記リンカーに加えて、ポリマー性骨格に薬剤を結合させることができる。該ポリマー骨格としては、簡単なポリマー、炭水化物ポリマー（シクロデキストリン、ヘパリンまたはその誘導体を含む）、ペプチド、ポリマー性ビーズなどが挙げられるが、これらに限られるものではない。用途および投与本発明のトリテルペノイド酸誘導体化合物は、疾患を予防するかまたは該疾患が発症した後に快癒させることにより該疾患の処置を必要とする患者を処置するために該患者に投与することができる。本発明の化合物は薬理学的に許容しうる担体とともに投与するのが好ましく、そのような担体の性質は該化合物の化学的特性（溶解度特性を含む）および／または投与法に依存する。たとえば、経口投与を望む場合は、固体担体を選択することができ、静脈内投与のためには液体の塩溶液担体を用いることができる。調合の選択は、たとえば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウムセルロース、炭酸マグネシウムなどを含む種々の賦形剤を用いて行うことができる。経口組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放製剤、または散剤の形態とすることができる。ＤＭＳＯなどの浸透促進剤とともに経皮製剤として本発明の化合物を直接投与するのが特に好ましい。他の局所製剤もまた、ある種の疾患適用を処置するために投与することができる。一般に、本発明の化合物は、１％未満から約９５％以上の活性成分、好ましくは約１０％から約５０％の活性成分を含む。約１０ｍｇ〜５０ｍｇを子供に投与し、約５０ｍｇ〜１０００ｍｇを成人に投与するのが好ましい。投与頻度は、患者の応答性に注意して決定されるであろう。他の有効投与量も、用量応答曲線を確立するための通常の試用により当業者によって容易に決定することができる。本発明の化合物は、癌、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症を含む広範囲の疾患を治療するのに用いることができると思われる。本発明の化合物は、免疫系が生体に有害な作用を及ぼし、組織損傷、腫脹、炎症および／または疼痛を引き起こす程度に白血球が組織中に蓄積する疾患状態を治療するのに応用することができる。たとえば、慢性関節リウマチの炎症は、多数の白血球が疾患部位内の関節に素早く入り込み、周辺組織を攻撃するときに生成される。本発明の調合物はまた、心臓発作により生じる組織損傷の望ましくない後遺症を防ぐためにも投与することができる。心臓発作が起こり、抗凝固剤や血栓溶解剤（たとえば、ｔＰＡ）の適用などにより患者が蘇生した場合に、血餅の生成した部位の内皮細胞の並びがしばしば損傷を受ける。抗血栓剤が血餅を除去したときに、該血餅の下部の損傷組織および酸素を奪われていた内皮細胞の並び中の他の損傷組織は活性化される。ついで、活性化された内皮細胞は、該細胞が損傷を受けた時間内にＥＬＡＭ−１レセプターを合成する。これらレセプターは血管内に伸長していき、そこで白血球細胞の表面上の糖脂質リガンド分子に接着する。多数の白血球細胞が速やかに捕捉され、活性化された内皮細胞の領域の周囲の組織に移行され、その結果、炎症、腫脹および壊死を生じ、このことにより患者の生存の可能性が減少する。それゆえ、本発明の化合物は、好中球の心臓組織への接着およびその結果としての組織の損傷を防ぐことにより心臓発作の治療に有利であることが理解されるであろう。心臓発作の結果として外傷を患う患者を治療することに加えて、生体のある領域が重篤な外傷を受けた後に通常生じる所定量の炎症および腫脹を快癒させるため、実際の物理的外傷を患う患者を本発明の調合物を用いて治療することができる。本発明の調合物を用いて治療することのできる他の疾患状態としては、種々のタイプの関節炎および成人呼吸障害症候群が挙げられる。当業者であれば、本発明の開示を読んだ後、本発明の調合物を投与することによって治療および／または緩和することのできる他の疾患状態および／または兆候を認識することができるであろう。他の投与方法もまた本発明に用いることができるであろう。たとえば、本発明のリガンド分子を座剤に調合することができ、ある場合にはエアロゾル剤および経鼻組成物として調合することができる。坐剤の場合、ビヒクル組成物にはポリアルキレングリコールやトリグリセリドなどの通常の結合剤や担体が含まれるであろう。そのような坐剤は、活性成分を約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％〜約２％の範囲で含有する混合物から調製することができる。経鼻調合物には、通常、鼻粘膜の刺激や絨毛機能の妨害を起こさないビヒクルが含まれるであろう。水などの希釈剤、食塩水その他の公知の物質を本発明に用いることができる。経鼻調合物にはまた、クロロブタノールや塩化ベンザルコニウムなど（これらに限られない）の保存剤も含まれていてよい。鼻粘膜による本発明のタンパク質の吸収を促進するため、界面活性剤も含まれていてよい。本発明の化合物はまた、注射剤として投与することができる。一般に、注射用組成物は液体の液剤または懸濁剤として調製することができる。注射前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態も調製することができる。調製物を乳濁させることもできるし、または活性成分をリポソームビヒクル中に組み込むこともできる。式（Ｉ）の化合物を、両立しうる薬理学的に許容しうる賦形剤と混合することができる。本発明の剤型を調製するためのある種の方法は、知られているかまたは当業者には明らかであろう。たとえば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンスィズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第１７版、１９８５）を参照。投与しようとする組成物または調合物には、いずれにしても、処置しようとする患者において所望の状態を達成するに適した所定量の化合物が含まれるであろう。本発明の種々の化合物は、それ自体で、または上記薬理学的に許容しうる賦形剤材料とともに用いることができる。合成法種々のグリシルレチン酸結合体の合成には、トリテルペン核の３−位の周辺での操作を必要とする。これら操作の幾つかには、この中心の周辺での二重反転法が含まれる。本発明の化合物は、ミツノブ（Mitsunobu）法（O.Synthesis（１９８１）、１）を用い、ついで本明細書に記載するＣ−グリコシド化法を用いてβ−からα− へ、すなわちＣ₃−β−ＯＨからＣ₃−α−ＯＨへ転化することができる。幾つかの場合には、Ｅ環のカルボキシル基を保護するためにベンジルエステル保護基を用いることができ、その後に除去すると１１−カルボニル官能基も還元されて１１−デオキソーグリシルレチン酸結合体が生成するであろう。グリシルレチン酸およびその誘導体はアルドステロン（ＤＣＡ）様活性を有し、ナトリウムの保持およびカリウムの分泌を促進することが知られており、これにより浮腫、血清カリウムレベルの減少、血圧の上昇および筋疾患が引き起こされる。１１ −デオキソ−グリシルレチン酸は、実質的に親化合物のＤＣＡ活性を示さない［バレン（Baren,J.S.）ら、J.Med.Chem．（１９７４）１７（２）１８４〜１９１］。それゆえ、１回の操作により種々の誘導体が潜在的に一層有用な化合物に変換される。たとえば、周囲温度、酢酸中のｐｔＯ₂で３日間水素化すると［バートン（Barton,D.H.R.）ら、J.Chem.Soc．（Ｃ）、（１９６８）、１０３１］、１１−オキソを選択的に除去して１１−デオキソーグリシルレチン酸結合体を得ることができる。他の合成態様グリコシド結合体として炭素連結アームに結合した別の炭水化物を含む他の化合物の合成も、通常のグリコシド化法により行うことができる。別法として、本明細書に開示する炭素−グリコシド化法を用い、荷電したまたは荷電していないおよび／または脱酸素した種としての炭水化物単位を生成させることができるが、本明細書の開示は分枝鎖、直鎖または他の形態の二糖、三糖および多糖またはオリゴ糖から調製した類似体を排除するものではない。さらに、誘導体化した炭素−グリコシドは、２'３'−ベンジリデン誘導体の使用を含む選択的保護法（実施例４参照）によりピラン環とグリシルレチン酸核に結合したスペーサーとの間の連結基として利用することができ、その際、選択的官能化および／またはグリコシド化を脱保護に先立って行うことができる。それゆえ、種々の誘導体が潜在的に一層有用な化合物に変換される。多価形態の本発明の化合物本発明の化合物のセレクチンレセプターに対する親和性は、好ましくは担体残基によって提供される足場を用いることにより、所望の化合物の複数のコピーを密に近接させて提供することにより促進することができる。そのような多価性を残基間での空間配置を最適としながら提供することによって、レセプターに対する結合が劇的に向上することが示されている（たとえば、リー（Lee,Y.C.）ら、Biochem （１９８４）２３：４２５５参照）。多価性および空間配置は、適当な担体残基を選択することにより制御することができる。そのような残基としては、本発明の化合物に付随する官能基と反応しうる複数の官能基を有する分子支持体が挙げられる。特に好ましい方法は、還元的アミノ化により担体のアミノ基に本発明の化合物を結合させることである。還元的アミノ化は、まずシッフ塩基を生成させ、ついで得られた結合体を水素化物還元剤などの還元剤で処理することにより、アルデヒド残基を遊離のアミノ基に結合させるうえで特に都合のいい方法である。一般に、アミノ基を有する担体を炭水化物残基とおよそｐＨ９にて混合してシッフ塩基を生成させる。溶媒を一般に蒸発させ、還元剤を高ｐＨにて加えて反応を完了させる。多価形態の本発明の化合物を得るために特に都合のいい担体残基としては（アミン（たとえば、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）₃））、タンパク質およびペプチド、とりわけ２つのアミノ基を結合に利用できるリシン残基を含有するものが挙げられる。これらペプチドやタンパク質中に少なくとも一つのチロシン残基を含ませておくことも有用である。というのは、これが、たとえば放射性ヨウ素で標識するのに都合のいい部位を提供するからである。三価結合を得るのに特に都合のいい担体はペプチドＬｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓである。本発明の化合物と該ペプチド上の遊離アミノ基との反応が完了すると三価残基が得られる。それゆえ、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、多価構築物を製造するのに用いることができる：還元的アミノ化による本発明の化合物のアミンへの結合またはその逆により、多価化合物が製造される。好ましい結合部位はＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＸであり、とりわけＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷である。もちろん、ＢＳＡまたはＨＳＡなどのタンパク質、たとえばペンタペプチド、デカペプチド、ペンタデカペプチドを含む種々のペプチドなどを含む種々の担体を用いることができる。これらペプチドまたはタンパク質は、その側鎖に遊離のアミノ基を有するアミノ酸残基を所望の数だけ有するのが好ましい。しかしながら、スルフヒドリル基やヒドロキシル基などの他の官能基も安定な結合を得るために用いることができる。たとえば、本発明の炭水化物化合物を酸化してカルボキシル基を有するようにし、ついで該カルボキシル基を遊離のアミノ基で誘導体化してアミドを生成させるかまたはヒドロキシル基と誘導体化してエステルを生成させることができる。加えて、適当に官能化したビオチンテザーを結合させ、ついで多価形態のためにアビジンと複合体を生成させてもよい。上記式（Ｉ）の構造は異なる異性体形を有し、これら異性体も本明細書の開示に含まれる。とりわけ、炭素グリコシド残基はアルファまたはベータ立体配置のいずれであってもよく、糖が結合するＡ環のＣ−３位の結合もアキシアルまたはエクアトリアルのいずれであってもよい。しかしながら、本明細書の開示では異なる立体配置が示されていないが、これらも本明細書および添付の請求の範囲に包含されることが理解されるべきである。実施例以下の実施例は、当業者に本発明の化合物および組成物の製造法に関する完全な開示および記載を提供すべく記載するものであって、本発明者らが本発明と考える範囲を限定するものではない。使用する数字（たとえば、量、温度など）に関しては正確を期すべく努力を払ったが、若干の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧またはその近傍である。本明細書において本発明を最も実際的で好ましい態様と考えるものを示し記載する。しかしながら、本発明の範囲内においてこれら態様から離れることは可能であり、当業者であれば本明細書の開示を読んで明らかな修飾を施すであろう。実験部門一般的記載試薬はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Company）やランカスター・シンセシス（Lancaster Synthesis Ltd.）などの商業提供者から購入したものであり、特に断らない限り、さらに精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は信頼できる封印ビンでアルドリッチから購入し、受領したままの状態で用いた。溶媒はすべて、特に断らない限り常法により精製した。反応は、窒素の加圧下または乾燥チューブ中、周囲温度にて（特に断らない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは注射器で基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を備えていた。ガラス製品はオーブンで乾燥させるか、または熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）は、ガラスで裏打ちしたシリカゲル６０Ｆ２５４プレートアナルテック（Analtech）（０.２５ｍｍ）上で行い、適当な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出し、適当に表示した。反応をｔｌｃによりアッセイし、出発物質の消耗による判断で停止させた。ｔｌｃプレートの視覚化は、ｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬およびホスホモリブデン酸試薬（アルドリッチ・ケミカル、エタノール中に２０重量％）を用いて行い、熱で活性化した。実験操作は、一般に、特に断らない限り、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を２倍にすることによって行い、ついで２５容量％の抽出溶媒を用いて指示した水溶液を洗浄した。生成物の溶液を、濾過および減圧下でのロータリーエバポレーター上での溶媒の蒸発に先立ってＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（スティル（Still,W.C.）；カーン（Ka hn,M.）；ミトラ（Mitra,A.）、J.Org.Chem．（１９７８）４３：２９２３）は、特に断らない限り、ベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）および５０：１の比率を用いて行った。水素化は、実施例中に示した圧力または周囲圧で行うことができる。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペルトルは３００ＭＨｚで作動するバリアン（Varian）３００装置上で記録し、¹³Ｃ−ＮＭＲスペルトルは７５ＭＨｚで作動するバリアン３００装置上で記録した。ＮＭＲスペルトルは、参照標準としてクロロホルム（７. ２５ｐｐｍおよび７７.００ｐｐｍ）またはＣＤ₃ＯＤ（３.４および４.８ｐｐｍおよび４９.３ｐｐｍ）または内部テトラメチルシラン（０.００ｐｐｍ）を適当に用い、ＣＤＣｌ₃溶液（ｐｐｍとして報告）として得た。ピークの多重度を報告する場合には、以下の略号を用いる：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数を示すときにはヘルツで報告する。赤外スペルトルは、パーキン−エルマー（Perkin−Elmer）ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター上で正味の油状物として、またはＣＤＣｌ₃溶液として記録し、波数（ｃｍ^-1）で報告する。マススペルトルはＦＡＢを用いて得た。収率は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＴＬＣおよび３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲにより示された９５％以上の純度を有する単離生成物の収率である。実施例１基本的な合成中間体である２−クロロメチル−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α− Ｌ−Ｃ−フコピラノシド）−１−プロペン（１）の調製本発明の最終化合物の調製に用いた下記合成化学中間体化合物を、以下に記載するように合成した。０℃の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中のトリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノース（２０.０ｇ、４６.０３ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、２−クロロメチル−３−トリメチルシリル−１−プロペン（３０.０ｇ、１８４.３４ミリモル、４.００ミリモル当量）を加えた。トリメチルシラントリフルオロメタンスルホン酸（１０.２４ｇ、４６.０３ミリモル、１.００ミリモル当量）を無水アセトニトリル（３０ｍＬ、全反応濃度０.２Ｍ）中で滴下し、反応内容物を０℃にて３０分間攪拌した。３０分後、反応液を酢酸エチル（２３０ｍＬ）で希釈し、この内容物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中にゆっくりと注ぐことによって反応を停止させた。不均一層を分離し、有機相を水で２回、１.０Ｍ塩酸および食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルの小パッドに詰めた。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５または１０％酢酸エチルで溶出した。真空濃縮して２−クロロメチル−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ −Ｃ−フコピラノシド）−１−プロペン（１）（２０.０１ｇ、８５％）を得た。実施例２２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３− Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−１−プロペン（２）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。テトラヒドロフラン中の無水２５％ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６１１ｍｇ、２５.２ミリモル、６.００ミリモル当量）の溶液に、テトラヒドロフラン中の無水２５％ジメチルホルムアミド最小量中の１８− β−グリシルレチン酸（２.００ｇ、４.２５ミリモル、１.００ミリモル当量）を周囲温度にて加えた。ヨウ化ナトリウム（６.３７ｇ、４２.５ミリモル、１０ .００ミリモル当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５７ｍｇ、０. ４２５ミリモル、０.１０ミリモル当量）を加え、反応内容物を穏やかな還流まで（Ｈ₂の発生が停止するまで）３０分間温めた。２−クロロメチル−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−フコピラノシド）−１−プロペン（１）（６. ４７ｇ、１２.７５ミリモル、３.００ミリモル当量）をテトラヒドロフラン中の無水２５％ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ、全部で０.０８Ｍ）中にて滴下し、穏やかに６時間還流した。６時間の還流後、トルエン中の５０％メタノール（１００ｍＬ）を０℃にて注意深く加えることによって反応を停止させ、ついでｐＨが１〜２となるまで４Ｍ塩酸を加え、ついでクロロホルムで希釈した。不均一層を分離し、有機相を１.０Ｍ塩酸で２回、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰めて酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ベンゼン、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、１００％酢酸エチルおよび最後にクロロホルム中の５０％メタノールで溶出した。真空濃縮して２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３ −［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−１−プロペン（２）（２.８０ｇ、７０％）を白色泡状粉末として得た。２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３ −Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−１−プロペン（２）の他の製造方法は以下の通りである。無水ベンゼン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.４７２ｇ、１９.６８ミリモル、６.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて最小量の無水テトラヒドロフラン中の１８−β−グリシルレチン酸（１.５４７ｇ、３.２８ミリモル、１.００ミリモル当量）を滴下した。ヨウ化ナトリウム（４ .９１６ｇ、３２.８ミリモル、１０.００ミリモル当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５７ｍｇ、０.４２５ミリモル、０.１０ミリモル当量）を加え、反応内容物を還流まで（Ｈ₂の発生が停止するまで）３０分間温めた。２ −クロロメチル−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−フコピラノシド）− １−プロペン（１）（５.００ｇ、９.８６ミリモル、３.００ミリモル当量）を無水テトラヒドロフラン（３１ｍＬ、全反応濃度０.０８Ｍ）中にて滴下し、穏やかに６時間還流した。６時間の還流後、トルエン中の５０％メタノール（１００ｍＬ）を０℃にて注意深く加えることによって反応を停止させ、ついでｐＨが１〜２となるまで４Ｍ塩酸を加え、ついで反応内容物を酢酸エチルで希釈した。不均一層を分離し、有機相を１.０Ｍ塩酸で２回、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰めて酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、１００％酢酸エチルで溶出した。真空濃縮して２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３− ［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−１−プロペン（２）（２.９９１ｇ、９６％）を白色泡状粉末として得た。実施例３１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）プロパン（３）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。メタノール中の１０％酢酸（溶解度を高めるために酢酸エチルを添加してもよい；１.５ｍＬ）中の２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−１−プロペン（２）（１５ｍｇ、０.０１５９ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（基質１ミリモル当たり３５ｍｇ）に加え、パール水素化装置上に置いた。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついで５０ＰＳＩにて４８時間震盪した。反応内容物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させた。真空濃縮し、ジクロロメタンで洗浄して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）プロパン（３）（１０ｍｇ、９９％）の白色粉末を得た。実施例４１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル −α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（４）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。無水ジクロロメタン（５.３ｍＬ、０.２Ｍ）中の２−（トリ−Ｏ−ベンジル− α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−１−プロペン（２）（１.００ｇ、１.０６ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて四酸化オスミウム（０.０１０６ミリモル、トルエン中の０.５Ｍ溶液を２１.２ｍＬ、０.０１ミリモル当量）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１.２４ｇ、１０.６ミリモル、１０.００ミリモル当量）を加えた。反応内容物を周囲温度にて６時間攪拌し、２５％メタ亜硫酸ナトリウム（sodiumm etasulfite）水溶液を添加することにより反応を停止させ、１時間攪拌した。不均一層を分離し、有機相を２５％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、１.０Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰めた。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、ついでクロロホルム中の５％メタノールで溶出した。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］− ２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'− プロパンジオール（４）（８３７ｍｇ、８１％）を得た。実施例５１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（５）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（４）（２.００ｇ、２０５ミリモル、１.００ミリモル当量）をメタノール中の１０％酢酸（１０ｍＬ、０.２Ｍ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウムを加え（基質１ミリモル当たり３５ｍｇをトルエンで湿らせる）、パール水素化装置上に置いた。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついで５０ＰＳＩにて４８時間震盪した。反応内容物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させた。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'− プロパンジオール（５）を白色粉末として得、これを濾過し、ジクロロメタンで濯いで１.２０ｇ（８３％）を得た。３'−Ｏ−グリコシル化誘導体を得るにはグリセロール連結アームのさらなる操作が必要である。このことは、ガレッグ（Garegg,P.J.）およびヒュルトベルク（Hultberg,H.）によって開発された部分保護法（ガレッグおよびヒュルトベルク、Carbo.Res.９３（１９８１）Ｃ１０−Ｃ１１）を用いることによって行うことができ、ＴＨＦ中の水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた２',３'−ベンジリデンアセタールの還元的開環を含む。アセテートおよびベンゾエートは糖中のヒドロキシル基の保護基として働き、グリコシド化反応において隣接基関与を示す。それゆえ、グリコシド化に先立って保護基を適切に選択することによって（すなわち、ベンジルエーテル、アセテートまたはベンゾエート）、アルファーまたはベーター炭素結合したグリコシドのいずれかを優先的に選択することができる（ポールセン（H.Paulsen）、ＡＮＧＥＷ Chem.Int.Ed.Engl．（１９８２）２１：１５５；シュミット（R.R.Schmi dt）、「Synthesis of Carbon linked glycosides in Comprehensive Organic S ynthesis」、トロスト（B.M.Trost）編、６：３３〜６４）。実施例６１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオールペンタサルフェート（６）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。無水ジメチルホルムアミド（３.５ｍＬ、０.２Ｍ）中の１−［３−Ｏ−（１８ −β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２ ', ３'−プロパンジオール（５）（５０ｍｇ、０.７０９ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にてポリマーの結合した三酸化硫黄ピリジン錯体（ sulfur trioxide pyridine complex polymer bound）（１４１.８ミリモル、１０ミリモル当量）を加える。反応内容物を周囲温度にて攪拌し、ついで穏やかな還流まで８時間温める。周囲温度に冷却し、ポリマーをセライトで濾過することによって反応を停止させる。溶媒を真空除去して油状物を得、これをトルエンと共沸させる。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］− ２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオールペンタサルフェート（６）を得る。参考文献：グラーフ（Graf）、W.Chem.Ind.（１９８７）２３２。１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオールペンタサルフェート（６）の他の調製法は以下の通りである。無水ジメチルホルムアミド（３.５ｍＬ、０.２Ｍ）中の１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ −メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（５）（５０ｍｇ、０. ７０９ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて三酸化硫黄ピリジン錯体（ミリモル、１０ミリモル当量）を加える。反応内容物を周囲温度にて攪拌し、ついで穏やかな還流まで８時間温める。周囲温度に冷却することによって反応を停止させる。溶媒を真空除去して油状物を得、これをトルエンと共沸させる。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２− （α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオールペンタサルフェート（６）を得る。実施例７１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−オキソ−２−（トリ− Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（７）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。 −７８℃の無水ジクロロメタン（０.２１０ｍＬ、０.２Ｍ）中の２−［３−Ｏ −（１８−β−グリシルレチン酸）］−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ −メチルフコピラノース）−１−プロペン（４０ｍｇ、０.０４２ミリモル、１. ００ミリモル当量）の溶液に過剰のオゾンを加えた。反応内容物を−７８℃にて１時間攪拌し、ジメチルスルフィドを添加することによって反応を停止させ、１時間攪拌し、周囲温度に温めた。水を加え、不均一層を分離し、有機相を１.０Ｍ塩酸で２回、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰めた。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）に詰め、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出した。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２ −オキソ−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）− エタン（７）（３０ｍｇ、７５％）を得た。実施例８１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−オキソ−２−（α−Ｌ −Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（８）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−オキソ−２−（トリ −Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（７）（１５ｍｇ、０.０１５９ミリモル、１.００ミリモル当量）をメタノール中の１０％酢酸（溶解度を高めるために酢酸エチルを添加してもよい；１.５ｍＬ）中に溶解し、炭素（トルエンで湿らせる）上の１０％パラジウム（基質１ミリモル当たり３５ｍｇ）を加え、パール水素化装置上に置いた。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついで５０ＰＳＩにて４８時間震盪した。反応内容物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させた。真空濃縮し、ジクロロメタンで洗浄して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−オキソ−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（８）を得た。実施例９１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−エタノール（９）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。０℃の無水テトラヒドロフラン（５.３ｍＬ、０.２Ｍ）中の１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−オキソ−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α− Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（７）（１ｇ、１.０６ミリモル、１. ００ミリモル当量）の溶液にＲ−またはＳ−アルパイン−ハイドライド（Alpine -Hydride）（ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液を４.２４ｍＬ、２.１２ミリモル、２ミリモル当量）を加え、反応液を８時間攪拌する。Ｈ₂Ｏ₂およびＮａＯＨを０℃にて添加することによって反応を停止させ、反応内容物を２時間攪拌し、ついで周囲温度にて一夜（１２時間）攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈する。不均一層を分離し、有機相を２５％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、１.０Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰める。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルついでクロロホルム中の５％メタノールで溶出する。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ− Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−エタノールを得る。参考文献：ミヤノ（Miy ano,M.）、スティーリー（Stealy,M.A.）、Chem.Commun．（１９７３）１８０；シャウブ（Schaub,R.E.）、バイス（Weiss,M.J.）、Tetrahedron Lett.（１９７３）１２９；グヌドジンスカス（Gnudzinskas,C.V.）、バイス、Tetrahedron Le tt．（１９７３）１４１。アルパインーハイドライドはケトンのキラル還元のために用いる（J.Org.Chem．（１９７７）４２：２５３４参照）。最後に、１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（トリ−Ｏ −ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−エタノール（１.０ｇ、１.０６ミリモル、１.００ミリモル当量）をメタノール（０.２Ｍ）中の１０％酢酸中に溶解し、これに炭素上の１０％パラジウム（基質１ミリモル当たり３５ｍｇ）を加え、パール水素化装置上に置く。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついて５０ＰＳＩにて４８時間震盪する。反応内容物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させる。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ − メチルフコピラノース）−２'−エタノール（９）を白色粉末として得、これを濾過し、ジクロロメタンで濯ぐ。実施例１０抗炎症作用以下の記載においては、上記で合成した本発明の化合物についての言及は実施例中の付随する番号および／またはその化学名による。ハリス（Harris,R.R.）らによって記載された（Skin Pharmacol（１９９０）３：２９〜４０）アラキドン酸（ＡＡ）、マウス皮膚炎症モデルを用い、１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（５）の抗炎症活性を試験した。比較のため、１８−β−グリシルレチン酸も試験した。化合物（５）については０. ８０ｍｇ／ｍＬで溶解した他は、すべての化合物をメタノールまたはクロロホルム（１８−β−グリシルレチン酸）中に１００ｍｇ／ｍＬにて溶解した。各化合物（１０μＬ）を耳に塗布した。ＡＡは単独で塗布するか、または直ちに１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（５）もしくは１８−β−グリシルレチン酸を続いて塗布した。９０分後、各耳６ｍｍディスクを取り、重量を測定した。ＡＡ単独によって引き起こされた腫脹の％抑制が、１−［３−Ｏ−（１８− β−グリシルレチン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２', ３'−プロパンジオール（５）では約７１％、１−［３−Ｏ−（１８−β−グリシルレチン酸）］−２−（αＬ−Ｃ−メチルフコピラノース）−プロパン（３）では約６１％減少したのに対し、１８−β−グリシルレチン酸ではわずかに約３８％、グリシルリジンでは約５.５％しか減少しないことが観察された。さらに実験したところ、表１には示していないが、化合物（８）は化合物（３）および（５）と同様の活性を有することが示された。それゆえ、化合物（３）、（５）および（８）は有意の抗炎症活性を有し、従って、炎症の要因を有する広範囲の疾患の治療または予防のための強力な医薬である。実施例１１Ｅ−セレクチンへの細胞接着に対するトリテルペノイド酸誘導体の効果癌細胞のＥ−セレクチンへの結合を本発明の化合物が妨害する能力を決定するために実験を行った。アッセイするに先立って化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。アッセイは、適当な被験化合物、ＩｇＧテールを含むＥ −セレクチンキメラ、並びにビオチン化ヒトＩｇ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリ性ホスファターゼ（すべて、１０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮａＣＬ、ｐＨ７.２〜７.４に１ｍＭＣａ⁺⁺を加えた溶液中）からなる検出系の組み合わせからなっていた。この混合物をロータリープラットホーム上、室温にて３０〜６０分間激しく回転させた。ついで、微細物質を遠心分離により取り除き、可溶性画分をグルタルアルデヒド固定したＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞を入れた９６−ウエルマイクロタイタープレートに移した。３７℃で６０分後、プレートを洗浄し、０.１ｍｇ／ｍｌＭｇＣｌ₂を含有する１Ｍジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９.８）中のｐＮＰＰ基質を加えることにより細胞に結合したＥ−セレクチンキメラを定量した。プレートを暗所で発色させ、４０５ｎｍにて読み取った。報告したＩＣ₅₀は、コントロールに比べて５０％またはそれ以上抑制する一連の２倍希釈（各濃度で４つのウエル）からの最低濃度である。ＤＭＦ（ビヒクル）は一般に効果がなかった。その結果を表２に示す。すべての化合物が癌細胞のＥ−セレクチンへの結合を有意に妨害することが理解されるであろう。１８− ベーターグリシルレチン酸以外のすべての化合物が低いＩＣ₅₀値を有していたので、ある種の転移性癌の治療または予防に適していることが示された。さらに、これらの所見は本発明の化合物の二重薬理作用発現特性を強調している。なぜなら、化合物（３）および（５）は１８−ベータ−グリシルレチン酸に比べて著しく低いＩＣ₅₀値を有しているからである。実施例１２トリテルペノイド酸誘導体によるＰ−セレクチン結合の抑制Ｅ−セレクチン結合に加え、癌細胞への、およびＰ−セレクチンに結合することが知られている化学物質、２,３ｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を抑制する能力について本発明の幾つかの化合物を試験した。以下の材料および手順を用いた。化合物の調製：実施例５の化合物（５）、および実施例８の化合物（８）をＤＭＦ中に溶解して１００ｍＭ溶液を得た。Ｐ−セレクチン検出溶液：ヤギＦ（ａｂ'）₂抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）−ビオチンおよびストレプトアビジン−ＡＰを、１ｍＭＣａを含有する１％ＢＳＡ−ＴＢＳ中に１：１０００に希釈した。２,３ｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を測定するためにエライサアッセイを用い、Ｐ−セレクチンを３００ｎｇ／ｍｌにて加えた。Ｐ−セレクチンへの癌細胞の結合を本発明の化合物が抑制する能力のアッセイにもエライサアッセイを用いた。ＨＬ−６０癌細胞を用い、Ｐ−セレクチンを２００ｎｇ／ｍｌにて加えた。プレートの調製：２,３ｓＬｅｘをエライサのためにプロバインド（Probind）マイクロタイタープレートに３０ピコモル／ウエルにてコーティングした。糖脂質を５０％ＭｅＯＨ中にて５０μｌ／ウエルにて加え、一夜蒸発させた。エライサプレートおよびＨＬ−６０アッセイプレートを５％ＢＳＡ−ＴＢＳＣａ⁺⁺で室温にて１時間以上ブロックした。プレートをＣａ⁺⁺を含まないＴＢＳで洗浄した。細胞の調製：ＨＬ−６０細胞を遠心分離によって回収し、Ｃａ⁺⁺を含まないＴＢＳで洗浄し、カウントし、ついで１％ＢＳＡ−ＴＢＳＣａ⁺⁺中で密度を２×１０⁶／ｍｌに調節した。アッセイ：簡単に説明すると、アッセイを以下のようにして行った。化合物（５）および（８）を、ＨＬ−６０ベースのアッセイについては４、２、１、０.５、０.２５および０.１２５ｍＭにて、２,３ｓＬｅｘを含むアッセイについては２、１、０ .５、０.２５、０.１２５および０.０６３ｍＭにてＰ−セレクチン検出溶液に加えた。ＤＭＦ溶液を０.５ｍＭに希釈するために１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｃａに直接加えた。低濃度をＢＳＡ−ＴＢＳ中の一連の２倍希釈で作製した。これら溶液を室温にて回転プラットホーム上で１時間インキュベートし、遠心分離にかけて微細物質をペレット化し、ついで２,３ｓＬｅｘコーティングプレートについては３つずつ、ＨＬ−６０細胞については４つずつ、５０μｌ／ウエルにて加えた。細胞ベースのアッセイには等容量のＨＬ−６０細胞をウエルに加えた。２,３ｓＬｅｘコーティングプレートを３７℃にて４５分間インキュベートし、ＴＢＳで３回洗浄し、５０μｌの基質を各ウエルに加えた。ＨＬ−６０細胞を有するプレートを４℃にて１時間インキュベートし、遠心分離により細胞をペレット化し、ＴＢＳで３回洗浄した。両アッセイとも、基質を７５μｌ／ウエルにて加えた。適当な強度まで発色させた後、４０５ｎｍでの吸光度を測定するために５０μｌ／ウエルを別のプレートに移した。化合物（５）もｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を抑制したが、化合物（８）に比べると効果は低かった。これら結果は、化合物（８）が２,３ｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を抑制するＩＣ₅₀は〜１２５μＭであることを確立した。化合物（５）については、それは＜１および＞０.５ｍＭであった。ＨＬ−６０アッセイは、化合物（８）がＨＬ−６０細胞へのＰ−セレクチン結合を用量に依存した仕方で妨害することを示した。ＩＣ₅₀は〜０.７５ｍＭであった。化合物（５）もまた、ＨＬ−６０細胞へのＰ−セレクチン結合を用量に依存した仕方で抑制したが、この場合も化合物（８）よりも効果が低かった。ＩＣ₅₀は〜２ｍＭであった。これら結果は、Ｐ−セレクチンについては本実施例で、Ｅ−セレクチンについては実施例１２で一般に示すように、本発明の化合物がセレクチン結合を妨害する顕著かつ有意の二重薬理作用発現能を有する点で実施例１２に示す結果を確証および拡張するものである。重要なことに、本発明の化合物はＰ−セレクチンおよびＥ−セレクチンの両方へのヒト癌細胞の結合を妨害する。実施例１３５−リポキシゲナーゼの阻害５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸から５−ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）への酸化的代謝（ある種のロイコトリエンの生成へ導く最初の反応）を触媒する。それゆえ、５−リポキシゲナーゼを阻害する化合物は、ロイコトリエンレベルを制御ないし低下させる必要のある有意の医学的応用を有する。それゆえ、５−リポキシゲナーゼを阻害する能力について本発明の化合物をアッセイした。５−リポキシゲナーゼアッセイを、ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−１）からの粗製の酵素調製物を用いて行った（シミズ（Shimizu,T.）、ラドマーク（Radmark,O.）およびサムエルソン（Samuelsson,B.）、Proc.Natl.Acad.Sci.ＵＳＡ（１９８４）８１：６９８〜６９３およびエガン（Egan,R.W.）およびゲール（Gale,P.H.）J.Biol.Chem．（１９８５）２６０：１１５５４〜１１５５９）。被験化合物を該酵素とともに室温にて５分間プレインキュベートし、基質のリノール酸を加えて反応を開始させる。室温で８分間インキュベートした後、ＮａＯＨを添加して反応を停止させ、２３４ｎｍにおける吸光度を読み取って５−ＨＥＴＥレベルを決定した。化合物を５０μＭでスクリーニングした。その結果を表３に示す。表から、試験した両濃度において化合物（５）がグリシルリジンに比べて著しく大きな阻害活性を有し、１８−ベータ−グリシルレチン酸と比べても両濃度で同程度の活性を有することが明らかである。これら所見は、上記実施例の所見を支持するものであり、本発明の化合物の二重薬理作用発現特性を強調するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 211/06 9284−4ＣＣ０７Ｄ 211/06 211/68 9284−4Ｃ 211/68 211/80 9284−4Ｃ 211/80 335/02 9455−4Ｃ 335/02 Ｃ０７Ｈ 17/00 8615−4ＣＣ０７Ｈ 17/00 17/02 8615−4Ｃ 17/02 17/04 8615−4Ｃ 17/04

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般的構造式（Ｉ）を有するトリテルペノイド酸誘導体：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ-Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；Ｒ²はＣＨ₂ＯＲ１またはＣＨ₃；Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｍ¹；ＺはＯ、ＮＲ¹ ₂、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ₃、低級アルキル、ＯＨ、ＳＯ³Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド（グルコシドは、グルコース、フコース、ガラクトース、マンノース、アラビノースまたはキシロースを含む）；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＳＯ₃Ｍ¹、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ２、またはＮＨ−Ｐｈ−（ＮＨ２）_n（ｎ＝１〜８、Ｐｈは３までのアミン官能基で置換され、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯ₂Ｒ¹であってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶はＨ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ¹ ₂；ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹−ＣＲ¹ ^ＯＲ ¹ ₂ 、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ＣＯＹ）。２．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁵が酸素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨＣＨ₃である請求項２に記載のトリテルペノイド誘導体。３．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁵が酸素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨである請求項２に記載のトリテルペノイド誘導体。４．薬理学的に許容しうる賦形剤担体および治療学的有効量の下記一般的構造式（Ｉ）を有するトリテルペノイド酸誘導体：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ−Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；Ｒ²はＣＨ₂ＯＲ１またはＣＨ₃；Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｍ¹；ＺはＯ、ＮＲ¹ ₂、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ₃、低級アルキル、ＯＨ、ＳＯ³−Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド（グルコシドは、グルコース、フコース、ガラクトース、マンノース、アラビノースまたはキシロースを含む）；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＳＯ₃-Ｍ¹、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂、またはＮＨ−Ｐｈ−（ＮＨ₂ ）_n（ｎ＝１〜８、Ｐｈは３までのアミン官能基で置換され、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯ₂Ｒ¹であってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶はＨ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ¹ ₂；ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹−ＣＲ¹ ＯＲ¹ ₂、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ＣＯＹ）からなることを特徴とする医薬組成物。５．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁵が酸素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨＣＨ₃である請求項４に記載の医薬組成物。６．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ⁵が酸素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨである請求項４に記載の医薬組成物。７．固体表面基体であって、その表面に下記一般的構造式（Ｉ）を有するトリテルペノイド酸誘導体：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ−Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；Ｒ²はＣＨ₂ＯＲ１またはＣＨ₃；Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ＯＳＯ３Ｍ¹；ＺはＯ、ＮＲ¹ ₂、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ³、低級アルキル、ＯＨ、ＳＯ³−Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド（グルコシドは、グルコース、フコース、ガラクトース、マンノース、アラビノースまたはキシロースを含む）；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＳＯ₃−Ｍ¹、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂、またはＮＨ−Ｐｈ−（ＮＨ₂ ）_n（ｎ＝１〜８、Ｐｈは３までのアミン官能基で置換され、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯ₂Ｒ¹であってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶はＨ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ¹ ₂；ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹−ＣＲ¹ ＯＲ¹ ₂、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ＣＯＹ）が結合したものからなる、試料中のセレクチンの存在を決定するための試験材料。８．トリテルペノイド酸誘導体を固体基体に結合させ、試料を該基体に接触させてセレクチンとトリテルペノイド酸誘導体との結合体を生成させ（該結合体は該基体に結合）、ついで該基体に結合した該結合体の存在または量を決定する工程からなる、試料中のセレクチンの存在のアッセイ法。９．治療を必要とする患者に請求項１に記載の組成物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。１０．該疾患が、癌、自己免疫疾患、潰瘍、乾癬、ウイルス性および炎症性疾患よりなる群から選ばれたものである、請求項９に記載の方法。１１．検出可能な標識に結合させたトリテルペノイド酸誘導体を患者に投与し、該標識誘導体を患者中で充分な時間循環させて疾患部位に局在化させ、ついで該疾患部位における該標識誘導体を検出することを特徴とする、患者における疾患部位の決定方法。１２．該標識が放射能標識であり、該疾患部位が炎症である請求項１１に記載の方法。１３．ロイコトリエンの合成に関与する酵素を抑制有効量の請求項１に記載の化合物に接触させることを特徴とする、ロイコトリエンの生成の抑制方法。１４．該酵素が５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、またはシクロオキシゲナーゼよりなる群から選ばれたものである、請求項１３に記載の方法。１５．請求項１に記載の化合物を有効量で患者に投与することによりロイコトリエンレベルの上昇を低下させることを特徴とする、ロイコトリエンレベルの上昇によって引き起こされる疾患の治療または制御方法。１６．式：で示される化合物。１７．式：で示される化合物。１８．式：で示される化合物。１９．式：で示される化合物。２０．式：で示される化合物。２１．トリテルペノイドおよびグルコシドからなり、該グルコシドが該トリテルペノイドの３位に結合している、二重薬理作用発現化合物。２２．該グルコシドがフコースである請求項２１に記載の二重薬理作用発現化合物。２３．該化合物がセレクチンリガンドおよびロイコトリエン生合成の阻害剤である、請求項２２に記載の二重薬理作用発現化合物。２４．トリテルペノイドの３位にグルコシドを結合させることを特徴とする、トリテルペノイドおよびグルコシドからなる二重薬理作用発現化合物の製造方法。２５．該グルコシドがフコースである請求項２４に記載の方法。２６．該二重薬理作用発現化合物がセレクチンリガンドおよびロイコトリエン生合成の阻害剤である請求項２５に記載の方法。