JPH08509457A

JPH08509457A - 新規ジアザビシクロアルケン類及びそれらの調製方法

Info

Publication number: JPH08509457A
Application number: JP6504363A
Authority: JP
Inventors: ジォーキム，ワン; ホパーク，タエ; フワンキム，モーン
Original assignee: ゼダンボブインハンクックファハクヨングソ
Priority date: 1992-07-23
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1996-10-08
Also published as: CN1105666A; AU663403B2; KR960003611B1; ZA935346B; CA2140453A1; AU4587593A; MX9304445A; WO1994002479A1; KR940002242A; EP0650487A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₁及びＲ₅はそれぞれ水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ水素、低級アルキル又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；そしてｎは０又は１の整数を示す〕で表わされるジアザビシクロアルケンに関する。本発明はまた、式（Ｉ−Ａ）〔式中、Ｒ₁，Ｒ₃及びＲ₄は上記の通りであり；Ａは水素又は塩素原子、又はメチル又はアミノ基であり；Ｂは低級アルキル基、又はハロゲン原子により任意に置換されたシクロプロピル又はフェニル基であり；そしてＣは窒素原子、又は低級アルキル又は低級アルコキシ基又はハロゲン原子により任意に置換されたメチン基である〕で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩にも関する。本発明はまた、それらの化合物の調製方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ジアザビシクロアルケン類及びそれらの調製方法技術分野本発明は新規ジアザビシクロアルケン類及びそれらの化合物の調製方法に関する。本発明の化合物は、キノロン型又はβ−ラクタム型抗菌剤の調製における中間体として有用である。本発明はまた、新規キノロンカルボン酸誘導体類及びそれらの医薬的に許容できる塩類並びにそれらの化合物の調製方法に関する。背景技術一般的に、市販のキノロン型抗菌剤、たとえばオフロキサシン及びシプロフロキサシンはグラム陰性細菌に対して強い抗菌活性を示すことが知られている。しかしながら、それらの従来技術の化合物は、それらがグラム陰性細菌に対してほとんど効果的でない欠点を有する。発明の開示本発明者は、側鎖としてキノロン型及びβ−ラクタム型抗菌剤の分子中に導入され得る、新規２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン及び２，７− ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクト−４−エンの合成を誘導する広範な研究を行なった。本発明者はまた、それらの化合物の調製方法も発明した。本発明は、下記式（Ｉ）：〔式中、Ｒ₁及びＲ₅はそれぞれ水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ水素、低級アルキル又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；そしてｎは０又は１の整数を示す〕で表わされる化合物に関する。本発明はまた、下記式（Ｉ−Ａ）：〔式中、Ｒ₁，Ｒ₃及びＲ₄は上記の通りであり；Ａは水素又は塩素原子、又はメチル又はアミノ基であり；Ｂは低級アルキル基、又はハロゲン原子により任意に置換されたシクロプロピル又はフェニル基であり；そしてＣは窒素原子、又は低級アルキル又は低級アルコキシ基又はハロゲン原子により任意に置換されたメチン基である〕で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩を供給する。本発明は下記にさらに説明される。本発明の目的は、式（Ｉ）のジアザビシクロアルケン、より特定には２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン及び２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクト−４−エン及びそれらの誘導体類を供給することである。本発明のもう１つの目的は、種々の微生物に対して広範囲の可能な抗菌活性を有する新規キノロンカルボン酸誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩を供給すること、及びそれらの化合物を調製する方法を提供することである。本明細書に使用される用語“低級アルキル”とは、直鎖又は枝分れ鎖のＣ_1-5 アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル及びｔ−ブチルを意味する。本明細書に使用される用語“ハロゲン”とは、塩素、臭素及び弗素を意味する。本明細書に言及される従来のアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びベンジル基を包含する。本発明のもう１つの目的は、それらの化合物を調製するための方法を提供することである。本発明の化合物（Ｉ）の調製方法は、下記に示される。上記式において、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₅は上記の通りであり、そしてＲ₆は低級アルキル又は従来のアミノ保護基、たとえばフェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル及び置換されたフェニルを表わす。上記工程（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式（III）の化合物を得るために式R₆NH₂の第１アミンと式（II）の化合物とを反応し；（ｂ）式（IV ）の化合物を得るためにマロン酸誘導体により式（III）の化合物をアシル化し；（ｃ）塩基の存在下で式（IV）の化合物を環化し；（ｄ）式（VI）の化合物を形成するために酸の存在下で式（Ｖ）の化合物を脱カルボキシル化し；（ｅ）式（VII）の化合物を得るために還元剤により式（VI）の化合物を還元し；（ｆ）式（VIII）の化合物を得るために式（VII）の化合物をデブロックし；（ｇ）式（IX）の化合物を得るために式（VIII）の化合物をアシル化し；そして（ｈ）式（IX）の化合物を脱水することによって調製され得る。上記工程は下記に詳細に説明される。段階（ａ）においては、式（II）の化合物及びアミンの反応は、式（III）の化合物を得るために、約25℃〜約200℃、好ましくは約80℃〜約120℃の温度で溶媒、たとえばエタノール、トルエン又はジメチルホルムアミド（DMF）の不在又は存在下で実施され得る。段階（ｂ）においては、塩化マロニルによる式（III）の化合物のアシル化は、溶媒、たとえば塩化メチレン又はクロロホルムにおいて有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で０℃以下の温度でもたらされる。段階（ｃ）においては、式（IV）の化合物がエタノール、トルエン又はそれらの混合物においてＣ_1-5アルコキシドにより処理される。その好ましい反応温度は約10℃〜約100℃である。段階（ｄ）においては、式（Ｖ）の化合物が水、メタノール、エタノール又はそれらの混合物における塩酸、臭酸又はトルエンスルホン酸により処理され、そして得られた混合物が、式（VI）の化合物が形成されるまで、還流下で加熱される。段階（ｅ）においては、式（VI）の化合物が、式（VII）の化合物を得るために、テトラヒドロフラン（THF）、メタノール、エチルエーテル又はそれらの混合物において還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウム（LAH）及びジボランにより還元される。段階（ｆ）においては、式（VII）の化合物が、式（VIII）の化合物を形成するために貴触媒、たとえばパラジウム又は白金上での触媒水素化にゆだねられる。段階（ｇ）においては、式（VIII）の化合物のアミノ基が、式（IX）の化合物を得るために従来のアシル化手段により保護される。段階（ｈ）においては、式（IX）の化合物が、その対応するメシレート又はトシレートを形成するために溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム又はエチルエーテルにおいて有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホニルにより反応せしめられ、次にジメチルスルホキシド（DMSO）、トルエン又はそれらの混合物において塩基、たとえば低級アルコキシド、水素化ナトリウム及び１，８−ジアザビシクロ〔5. 4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）又は１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン− ５−エン（DBN）の存在下で還流下で加熱される。上記式において、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₅は上記の通りであり、Ｘは脱離基、たとえばハロゲン、たとえば塩素、臭素又は低級アルコキシカルボニル、たとえばエトキシカルボニルを表わし、そしてｎは０又は１を表わす。工程（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）式（Ｘ）の化合物（J．Het ero，Chem，6，507，（1967））をアミンにより縮合し、式（ＸＩ）の化合物を形成し；（ｊ）式（ＸＩ）の化合物を還元し、式（ＸII）の化合物を形成し；（ｋ）式（II）の化合物を環化し、式（ＸIII）の化合物を得；（１）式（ＸIII）の化合物をアルキル化し、式（ＸIV）の化合物を供給し；そして（ｍ）式（ＸIV ）の化合物を脱水することによって調製され得る。上記工程（Ｂ）は下記に詳細に説明される。〜約130℃の温度で溶媒、たとえばエタノール、ベンゼン、又はトルエン中でもたらされる。段階（ｊ）においては、式（ＸＩ）の化合物が、還元剤、たとえば硼水素化ナトリウム及び硼シアノ水素化ナトリウムにより又は溶媒、たとえばメタノール、エタノール、THF又はそれらの混合物中、貴触媒、たとえばパラジウム及び白金上での触媒的水素化により還元され、式（ＸII）の化合物が付与される。段階（ｋ）においては、式（ＸII）の化合物は、グリニャール反応を受けるために金属マグネシウムにより処理され、又は水素化ナトリウム又はアルカリ金属アルコキシドにより処理され、式（ＸIII）の二環式化合物が形成される。段階（ｌ）においては、式（ＸIII）の化合物が、溶媒、たとえばエチルエーテル及びTHF中、ハロゲン化アルキルマグネシウムにより処理され、式（ＸIV）の化合物が供給される。段階（ｍ）においては、式（ＸIV）の化合物が脱水され、続いてアミノ保護基がデブロックされ、式（Ｉ）のジアザビシクロ化合物が得られる。上記式（ＸIII）により表わされる中間体は新規化合物であり、そしてそれらは下記工程（Ｃ）に従って調製され得る。上記工程（Ｃ）によれば、式（ＸIII）のジアザビシクロケトンは、（ｎ）式（Ｘ）の化合物と式R₁NH₂の第一アミンとを縮合し、式（ＸＶ）のエナミンを形成し；（ｏ）式（ＸＶ）のエナミンを還元し、式（ＸVI）のその対応する第二アミンを形成し；（ｐ）式（ＸVI）の第二アミンをアルキル化し、式（ＸVII）のその対応する第三アミンを形成し；（ｑ）式（ＸVII）の第三アミンを環化することによって調製され得る。上記工程（Ｃ）は下記に詳細に説明される。段階（ｎ）においては、式（Ｘ）の化合物が、上記工程（Ｂ）、段階（ｉ）に記載される方法に類似する方法により第一アミンにより処理され、式（ＸＶ）の化合物が供給される。段階（ｏ）においては、式（ＸＶ）の化合物が上記工程（Ｂ）、段階（ｊ）に記載される方法に類似する方法により還元され、式（ＸVI）の化合物が供給される。段階（ｐ）においては、極性溶媒、たとえばエタノール又はDMSにおける式（ＸVI）の化合物及びアクリレートの混合物が、式（ＸVII）の化合物が形成されるまで、還流下で加熱される。段階（ｑ）においては、式（ＸVII）の化合物が上記工程（Ｂ）、段階（ｋ）に記載される方法に類似する方法に従って処理され、式（ＸIII）の化合物が形成される。最後に、本発明の化合物（Ｉ）が、従来の方法、たとえばクロマトグラフィー処理に従って単離され、そして精製される。生成物に依存して、10：１〜１：２の範囲の比でのヘキサン：酢酸エチルが溶離剤として使用され得る。本発明の式（Ｉ−Ａ）により表わされるキノロン化合物は、この後に示される工程（Ｄ）又は（Ｅ）により調製され得る。上記式において、Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₄，Ａ，Ｂ，Ｃ及びＹは上記の通りであり；そしてＲは水素原子又は低級アルキル基である。上記工程（Ｄ）は次の４つの段階を包含する；段階（１）：式（Ｖ−Ａ）の化合物が、式（IV−Ａ）の化合物と式（II−Ａ）の化合物とを反応せしめることによって調製され得る。上記反応は、溶媒、たとえば低級アルカノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物の存在下で、好ましくは無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウム又は有機塩基、たとえば１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン及びトリエチルアミンの存在上記式において、Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₄，Ａ，Ｂ及びＣは上記の通りであり；そしてＹはハロゲン原子又はメシル又はトシル基である。上記工程（Ｄ）によれば、本発明の式（Ｉ−Ａ）により表わされるキノロン化合物は、溶媒中において、好ましくは無機又は有機塩基の存在下で式（III−Ａ）の化合物と式（II−Ａ）の化合物との反応により調製され得る。この工程で使用される溶媒は、水、低級アルカノール、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物である。ここで使用される無機塩基は、炭酸カルシウム、炭酸カリウム及び同様のものである。ここで使用される有機塩基は、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）、トリエチルアミン及び同様のものを包含する。上記反応は、約20℃〜約200℃、好ましくは約60℃〜約130℃の温度で実施され得る。反応時間は約１〜約24時間である。下で、約０℃〜使用される溶媒の還流温度で行なわれ得る。段階（２）：式（VII−Ａ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）の化合物がエチルオルトホルメート及び無水酢酸と共に還流下で加熱した後、式（VI−Ａ）のアミン化合物により縮合することによって得られる。その縮合反応は、好ましくは、溶媒、たとえばエタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物により、０〜50℃の温度で行なわれる。段階（３）：式（VIII−Ａ）の化合物は、式（VII−Ａ）の化合物を環化することによって得られ；そして前記環化反応は好ましくは、反応溶媒、たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物を用いて、好ましくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、弗化ナトリウム及び弗化カリウム又は有機塩基、たとえばトリエチルアミン及びピリジンの存在下で０℃〜使用される溶媒の還流温度で実施される。段階（４）：式（Ｉ−Ａ）の化合物は、上記段階（３）から得られた式（VIII−Ａ）の化合物を加水分解することによって得られる。その加水分解は、従来の方法、たとえば酸又は塩基処理を用いることによって行なわれる。工程（ｂ）で得られた中間体、たとえば式（Ｖ−Ａ），（VII−Ａ）及び（VII I−Ａ）のそれぞれの化合物は新規化合物であり；そして従って、本発明はまた、それらの化合物を包含する。本発明の出発材料として使用される化合物は市販されており、そしてまた、当業界において知られている方法により得られる。たとえば、式（III−Ａ）の化合物は、J．Med．Chem，31，503（1988）及びDrug of the Future，14，931（1989）に記載される方法により調製され得；そして式（I V−Ａ）の化合物は、Chem．Pharm．Bull.，38，2472（1989）に記載される方法を用いて調製される。式（Ｉ−Ａ）の化合物は、従来の方法を用いることによってそれらの医薬的に許容できる塩に転換され得る。たとえば、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸及びリン酸、又は有機酸、たとえばメタンスルホン酸、乳酸、蓚酸及び酢酸、又はアルカリ金属、たとえばナトリウム及びカリウムの塩によりそれらの塩に転換され得る。次の例は、本発明をさらに説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。例１：２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ベンジルアミノピロリジンの調製１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ピロリドン24.7ｇ及びベンジルアミン10.7ｇの混合物をベンゼン100mlに添加し、そして次に、Dean-Stark蒸留装置により脱水した。残留ベンゼンを蒸発した。残る残留物及び少量のメチルオレンジをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、そしてその得られた溶液のpHを、３ＮのHCl-メタノール溶液により約４に調整した。硼シアノ水素化ナトリウム７ｇの添加の後、３ＮのHCl-メタノール溶液を、その溶液のピンク色がもはや見えなくなるまで、撹拌しながら、室温で前記混合物に滴下した。その反応混合物を 15％炭酸ナトリウム水溶液によりアリカリ性にした。その反応混合物をエチルエーテルにより抽出し、そして有機相を分離し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を除去した後、残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物24ｇ（収率：71％）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（3H，t），2.6〜3.0（5H，m），3.57（1H，m），3. 63（2H，d），3.80（2H，s），4.18（2H，q），7.31（10H，m）２）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−オンの調製エタノール100ml中、１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ベンジルアミノピロリジン33.8ｇ及びエチルアクリレート50mlの混合物を還流下で３日間撹拌した。反応されなかったエチルアクリレート及び溶媒を真空エバポレーターで除去した。残留物をトルエン100mlに溶解し、そして次に、その反応混合物を氷水浴において冷却した。カリウムｔ−ブトキシド８ｇの添加の後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水100mlをその反応混合物に添加し、そして次に十分に撹拌した。水性層を分離し、そして濃硫酸により中和した。中和された水性層を酢酸エチルにより３度抽出し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物に、 100mlの濃塩酸を添加し、そしてその溶液を還流下で４時間撹拌した。その反応混合物を真空エバポレーターにおいて50mlの体積に濃縮し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液により中和し、酢酸エチルにより２度抽出し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で除去し、そして生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物17.1ｇ（収率：53.4％）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：2.3〜3.0（9H，m），3.20〜3.70（2H，q），3.50（2H，s ），3.40（1H，q），7.15（10H，m）３）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−オールの調製エタノール100mlにおける4.0ｇのNaBH₄の懸濁液に、エタノール100mlに溶解された32.0ｇのＮ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン− ５−オンの溶液を滴下した。室温での３時間の撹拌後、反応混合物を15％NaOH溶液20mlにより処理し、そして残留固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルにより抽出し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。減圧下での前記混合物からの溶媒の除去は、定量の所望する化合物を淡黄色シロップとして生成した。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.60〜3.00（11H，m），3.20〜3.60（3H，m），3.70（2H ，d），3.90（1H，m），7.30（10H，m）４）Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3. 0〕ノン−５−オールの調製Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−オール3 2.2ｇ及び10％Pd／Ｃ３ｇを、メタノール250ml及び蟻酸10mlの混合物に添加した。得られた混合物に、水素ガスを導入した（60psiの初期圧力）。反応の完結後、反応混合物をセライト上で濾過し、そして濾液を飽和炭酸水素塩溶液により中和し、そして次に、40ｇのジ−ｔ−ブチルカーボネートの添加後、14時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物30.78ｇ（収率：90％）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.50（18H，s），1.70〜2.00（2H，m），2.20（1H，m），2.50（1H，m），2.80〜4.10（7H，m），4.60（1H，m）５）Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3. 0〕ノン−５−エンの調製Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0 〕ノン−５−オール17.1ｇを、塩化メチレン100ml及びトリエチルアミン７mlの溶液に添加した。塩化メタンスルホニル4.2mlを、氷水浴で冷却された前記混合物に滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に、溶媒を真空下で除去した。残留物をジメチルスルホキシド50mlに溶解し、そしてDBU 10mlを添加した。反応混合物を氷水20 0ml中に注ぎ、そして酢酸エチルにより３度抽出した。有機相を分離し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして残る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにゆだね、所望する化合物9.8ｇ（収率：61％）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.48（18H，s），2.10〜2.20（2H，m），2.80〜3.05（2H ，m），3.80〜4.15（4H，m），4.26〜4.40（1H，m），5.80（1H，m）６）２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製３ＮのHCl-メタノール30ml中、Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン9.72ｇを室温で４時間攪拌し、そして次に真空下で濃縮し、所望する化合物5.85ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：2.53（1H，m），3.32（2H，m），3.94（1H，dxd），4.08 （2H，m），4.42（1H，m），6.18（1H，m）例２：２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）１−エトキシカルボニル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシマロニル）アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジンの調製塩化メチレン30ml中、１−エトキシカルボニル−３−（Ｎ−ベンジル）アミノ −４−エトキシカルボニルピロリジン6.45ｇの溶液に、塩化エチルマロニル3.1m l及びトリエチルアミン2.8mlを０℃で添加した。その反応混合物を24時間撹拌し、そして水20mlにより洗浄した。有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにゆだね、所望する化合物6.05ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.30（9H，m），2.10（1H，m），3.30〜4.60（15H，m），7.30（5H，m）２）２−ベンジル−３，５−ジオキソ−４，８−ジエトキシカルボニル−２，８ −ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製カリウムｔ−ブトキシド0.78ｇを、トルエン30ml中、１−エトキシカルボニル −３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシマロニル）アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジン３ｇの溶液に添加し、そしてその混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水30mlにより抽出し、そして水性相を６Ｎの硫酸溶液により酸性化し、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物1.63ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.30（6H，m），2.10（1H，m），3.20〜4.60（12H，m），7.30（5H，m）３）２−ベンジル−３，５−ジオキソ−８−エトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製水10ml及びエタノール３mlの混合物中、２−ベンジル−３，５−ジオキソ−４，８−ジエトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン1.63ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸0.3ｇを添加し、そしてその混合物を還流下で５時間加熱した。エタノールを真空下で除去し、そして次に、残る反応混合物を酢酸エチル50mlにより抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにゆだね、所望する化合物1.86ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.20（3H，t），2.80〜4.20（9H，m），3.50（2H，d）， 4.32〜5.12（2H，q），7.30（5H，m）４）２−ベンジル−５−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製１ＭのBH₃−テトラヒドロフラン71mlに、無水テトラヒドロフラン100ml中、２ −ベンジル−３，５−ジオキソ−８−エトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン10ｇの溶液を０℃で滴下し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を６ＮのHCl溶液により酸性化し、そして溶媒を真空下で除去した。次に、残る残留物を５％炭酸ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにゆだね、所望する化合物2.8ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.25（3H，t），1.80〜2.10（3H，m），2.50〜2.90（2H ，m），3.10〜4.20（10H，m），7.30（5H，m）５）５−ヒドロキシ−２，８−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製 10％Pd／Ｃ 0.5ｇを、メタノール10ml中、２−ベンジル−５−ヒドロキシ−８ −エトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン0.5ｇの溶液に添加した。次に、その混合物を60psiの初期圧力下で３時間、水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を５％水酸化ナトリウム溶液30mlに溶解し、そして還流下で撹拌しながら５時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ジオキサン30ml及び続いてジ−ｔ−ブチルカーボネート１ｇを前記反応混合物に添加し、そして得られた混合物を室温で10時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにゆだね、所望する化合物0.30ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.45（18H，s），1.80〜2.10（3H，m），3.20〜4.10（7H ，m），4.60（1H，m）６）２，８−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0 〕ノン−５−エンの調製トリエチルアミン2.8mlに、塩化メチレン20ml中、２，８−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン1.5ｇの溶液を添加した。−30℃に冷却された前記混合物に、塩化メシル0.37mlを滴下し、そしてその反応混合物を水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、トルエン−ジメチルスルホキシド（１：１）の混合物５mlに溶解し、そして次に、ナトリウムｔ−ブトキシド0.48ｇを添加した。室温で10時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、そしてトルエン相を分離した。水性相をトルエン10 mlにより抽出し、そして組合されたトルエン相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物0.67ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.46（18H，s），2.10（1H，m），2.70〜4.20（7H，m），5.30（1H，m），5.80（1H，m）７）２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製３ＮのHCl−メタノール20mlに、メタノール10ml中、２，８−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン0.67ｇの溶液を滴下し、そしてその溶液を室温で３時間、撹拌した。次に、その溶液をエチルエーテル20mlと共に粉砕し、白色固体として所望する化合物0.48ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.53（2H，m），3.18（1H，m），3.32（2H，m），3.94（ 1H，dxd），4.08（2H，m），4.42（1H，m），6.18（1H，m）例３：４−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製例２に記載される方法に類似する方法に従って、例２の段階１）における塩化エチルマロニルの代わりにエチル２−メチルマロニル塩化物4.0mlを用いて、標記化合物0.67gを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：1.24（3H，d），2.64（1H，m），3.18（1H，m），3.34（ 2H，m），3.94（1H，dxd），4.08（2H，m），4.42（1H，m），6.21（1H，m）例４：３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）１−ベンジル−３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシマロニル−１−メチル）エチル〕アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジンの調製エタノール30ml中、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−３−アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジン7.4ｇ及びエチルβ−メチルアクリレート10mlの溶液を、還流下で撹拌しながら、24時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物7.1 ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（6H，t），1.33（3H，d），2.45（2H，d），2.95（ 1H，m），3.10〜3.80（10H，m），4.15（4H，m）２）３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製上記段階１）で得られた１−ベンジル−３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシマロニル−１−メチル）エチル〕アミノ−４−エトキシカルボニルピリジンを、例１の段階２）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、Ｎ，Ｎ′ −ジベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンを得、次にこれを例１の段階３）〜６）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物3.14ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：1.27（3H，d），2.53（2H，m），3.18〜3.34（2H，m）， 3.94（1H，dxd），4.06（2H，m），4.42（1H，m），6.18（1H，m）例５：５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−オールの調製無水エチルエーテル30ml中、例１の段階２）に記載される方法に類似する方法により調製されたＮ，Ｎ′−ジベンジル−５−オキソ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン3.10ｇの溶液を撹拌しながら、氷浴において冷却した。無水エチルエーテル20ml中、臭化メチルマグネシウム3.28ｇの溶液を前記溶液に滴下し、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。水10mlの添加の後、反応混合物を30分間撹拌した。エーテル層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物2.89ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.60〜1.80（6H，m），2.60〜3.60（10H，m），3.70（2H ，d），7.30（10H，m）２）５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製上記段階１）で得られたＮ，Ｎ′−ジベンジル−５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−オール2.89ｇを、例１の段階４）〜６）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物0.210ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.41〜2.53（4H，m），3.18（1H，m），3.32（2H，m）， 3.94（2H，m），4.08（2H，m），4.42（1H，m）例６：３，５−ジメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製中間体、すなわち例４の段階２）で得られたＮ，Ｎ′−ジベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン3.32ｇを例５に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物0.361ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：1.27（3H，m），2.45〜2.57（3H，m），3.16（1H，m）， 3.35（2H，m），3.94（2H，m），4.10（2H，m），4.42（1H，m）例７：３，４−ジメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製例１に記載される方法に類似する方法に従って、例１の段階２）でのエチルアクリレートの代わりにエチル２，３−ジメチルアクリレート50mlを用いて、標記化合物5.12gを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：1.21〜1.27（6H，m），2.43〜2.55（3H，m），3.16（1H ，m），3.35〜3.92（2H，m），4.10〜4.42（1H，m），6.18（1H，m）例８：２−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）１−ベンジル−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）〕アミノ−４−エトキシカルボニルピロリンの調製エタノール400ml中、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−３−ピロリドン24.7ｇ及びβ−（Ｎ−メチル）アラニンエチルエステル13.1ｇの溶液を還流下で撹拌しながら３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物にアセテート−ヘキサン（１：２）の混合物を添加し、白色の針状物として所望する化合物32ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（6H，t），2.21（2H，m），2.45（3H，s），2.51（ 2H，m），3.10〜4.01（10H，m），7.25（5H，m）２）１−ベンジル−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）〕アミノ−4−エトキシ−カルボニルピロリジンの調製メチルオレンジ0.1ｇを、メタノール−テトラヒドロフラン320ml中、上記段階１）で得られた化合物32ｇの溶液に添加した。その反応混合物を氷−水浴において冷却し、そして次に、溶液がピンク色になるまで３ＮのHCl−メタノール溶液により酸性化した。次に、硼シアノ水素化ナトリウム６ｇを３回に分けて添加し、そして３ＮのHCl−メタノールの溶液を、その溶液のピンク色がなくなるまで、反応混合物に添加した。溶媒の真空下での蒸発の後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液によりアルカリ性にし、そして次に、エチルエーテル500mlにより抽出した。エチルエーテル相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにゆだね、所望する化合物21.1ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（6H，t），2.21（2H，m），2.45（3H，s），2.51（ 2H，m），3.10〜4.01（10H，m），7.25（5H，m）３）２−メチル−８−ベンジル−５−オキソ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0 〕ノナンの調製氷浴において冷却された無水トルエン300ml中、上記段階２）で得られた化合物21ｇの溶液に、カリウムｔ−ブトキシド６ｇを添加し、そしてその反応混合物を３時間撹拌した。水20mlの添加後、反応混合物を６ＮのHCl溶液により２度抽出した。組合された抽出物を還流下で撹拌しながら６時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルにより洗浄した。その溶液を３Ｎの水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、そして次に酢酸エチルにより２度抽出した。組合された抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物12.7ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：2.31〜3.0（12H，m），3.20〜3.70（2H，q），3.5（2H， s），7.15（10H，m）４）２−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製段階３）で得られた２−メチル−８−ベンジル−５−オキソ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン12.7ｇを、例１の段階３）〜６）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物6.1ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.43（3H，s），2.54（1H，m），3.18（1H，m），3.32（ 2H，m），3.94（1H，m），4.08（2H，m），4.42（1H，m），6.18（1H，m）例９：５−アミノメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−５−ヒドロキシ−５−シアノ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製無水アセトニトリル30ml中、例１の段階２）に記載される方法に類似する方法により得られたＮ，Ｎ′−ジベンジル−５−オキソ−２，８−ジアザビシクロ〔 4.3.0〕ノナン3.10ｇ及びヨウ化亜鉛0.3ｇの溶液に、室温でシアノトリメチルシラン２mlを添加し、そしてその混合物を還流下で撹拌しながら12時間加熱した。その反応溶媒を真空下で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水により処理した。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、処理する化合物3.07ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.63〜3.00（11H，m），3.20〜3.60（3H，m），3.72（2H ，d），7.30（10H，m）２）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノメチル−５ −ヒドロキシ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製 Parr水素化容器における、メタノール50ml中、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−５−ヒドロキシ−５−シアノ２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン3.00ｇの溶液に、10％Pd／C 0.3ｇを添加した。水素ガス（60psiの初期圧力）をその反応容器中に導入し、そして反応混合物をセライト上で濾過した。濾液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート５ｇを添加し、そしてその反応混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物3.40ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.50（27H，s），1.70〜2.00（2H，m），2.22〜2.50（4H ，m），2.80〜4.10（7H，m），4.60（1H，m）３）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンの調製Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノメチル−５− ヒドロキシ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン3.20ｇ及びトリエチルアミン1.2ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、そしてその溶液を氷浴中で−10℃に冷却した。その混合物を塩化メタンスルホニル0.8mlにより処理し、そしてその温度で３時間撹拌した。反応混合物を水により２度洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残る残留物をトルエン及びジメチルスルホキシド（１：３）の混合物30mlに溶解した。カリウムｔ−ブトキシド0.9ｇを前記溶液に添加し、そしてそれを室温で12時間撹拌した。水をその反応混合物中に注ぎ、そしてトルエン相を分離し、そして真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物2.7ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.51（27H，s），2.53（1H，m），3.18（1H，m），3.32 （2H，m），3.94〜4.08（6H，m），4.42（1H，m）４）５−アミノメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製３ＮのHCl−メタノール10ml中、Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン2 .60ｇの溶液を５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル10mlと共に粉砕し、そして沈澱された白色固体を濾過により回収し、所望する化合物1.23ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.53（1H，m），3.20（1H，m），3.32（2H，m），3.94〜 4.08（6H，m），4.42（1H，m）例10：５−ヒドロキシメチル２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−５−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−２，８ −ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンの調製Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−５−シアノ−５−ヒドロキシ−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン10.41ｇを、濃硫酸15ml及びエタノール100mlの混合物に添加し、そして次に、還流下で撹拌しながら６時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム100mlを前記反応混合物に添加し、そして溶媒を真空下で除去し、そして残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物8.94ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.63〜3.00（14H，m），3.20〜3.60（3H，m），3.72（2H ，d），4.05（2H，q），7.30（10H，m）２）Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−エトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンの調製Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−５−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−２，８− ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン8.94ｇを、例１の段階４）及び５）に記載される方法により処理し、所望する化合物5.24gを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.26（3H，t），1.48（18H，s），2.10（1H，m），2.70 〜4.20（9H，m），5.30（1H，m），5.80（1H，m）３）Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチル−２，８ −ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンの調製 1.0Ｍのジイソプロピルアルミニウム水素化物−ヘキサン20mlに、氷浴においてトルエン50ml中、Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−エトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン4.96ｇの溶液を滴下し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物4.24gを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.48（18H，s），2.10（1H，m），2.70〜4.20（9H，m），5.10〜5.30（3H，m），5.80（1H，m）４）５−ヒドロキシメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製３ＮのHCl−メタノール溶液50ml中、Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン2 .73ｇの溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル50mlと共に粉砕し、そしてそのようにして沈殿した白色固体を濾過により回収し、所望する化合物0.91ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.41〜2.53（4H，m），3.18（1H，m），3.32（2H，m）， 3.94（2H，m），4.08（2H，m），4.42（1H，m），5.21（2H，s）例11：５−フルオロメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製１）Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロメチル−２，８− ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンの調製ジエチルアミノスルホトリフルオリド1.3mlに、塩化メチレン30ml中、例10の段階３）に記載される方法に類似する方法により調製されたＮ，Ｎ′−ジ（ｔ− ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3. 0〕ノン−５−エン3.4ｇの容器を０℃で冷却しながら添加した。その混合物を10 ℃以下の温度で８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製し、所望する化合物2.21ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.51（18H，s），2.41〜2.53（2H，m），3.18（1H，m），3.32（1H，m），3.94（2H，m），4.08（2H，m），4.42（1H，m），5.32（2H， d）２）５−フルオロメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩の調製Ｎ，Ｎ′−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン1.71ｇを３ＮのHCl−メタノール溶液20ml に溶解し、そしてその溶液を室温で５時間撹拌した。その反応混合物をエチルエーテル20mlと共に粉砕し、そして次にそのようにして沈殿された白色固体を濾過し、所望する化合物1.21ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.41〜2.53（2H，m），3.18（1H，m），3.32（1H，m）， 3.94（2H，m），4.08（2H，m），4.42（1H，m），5.32（2H，d）例12：２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクト−４−エン二塩酸塩の調製１）１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジンの調製１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ピロリジン24.7ｇ及びＮ−ベンジルグリシンエチルエステル19.3ｇを例１の段階１）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物29.5gを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（6H，t），3.10〜4.01（12H，m），4.04（4H，q），7.25（10H，m）２）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−４−オキソ−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタンの調製 60％ NaH 2.2ｇを、ベンゼン500ml中、１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル− Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジン21 .1ｇの溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして次に、還流下で１時間加熱した。６ＮのHCl 200mlをその反応混合物に氷浴で冷却しながら添加した。水性層を酢酸エチルにより洗浄し、そして次に還流下で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルにより洗浄した。水性層の体積を真空蒸留により50mlに減じ、そして次に、その混合物のpHを、15％炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって7.6に調整した。その水溶液を酢酸エチルにより２度抽出し、そして抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、所望する化合物9.41ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：2.30〜3.00（5H，m），3.20〜3.70（7H，m），7.15（10H ，m）３）２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−４−エン二塩酸塩の調製Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−４−オキソ−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタン6.12ｇを例１の段階３）−６）に記載の方法に類似する方法により処理し、所望する化合物0.311ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.53（1H，m），3.32（1H，m），3.94（1H，dxd），4.08 （2H，m），4.42（1H，m），6.18（1H，m）例13：４−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−４−エン二塩酸塩の調製Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−４−オキソ−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタン3.06ｇを例５の段階１）及び２）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物0.410ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：2.31（3H，m），2.53（1H，m），3.34（1H，m），3.94（ 1H，dxd），4.06（2H，m），4.42（1H，m），6.20（1H，m）例14：３−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−４−エン二塩酸塩の調製１）１−ベンジル−３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルエチル）〕アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジンの調製１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ピロリドン24.7ｇ及びＮ−ベンジルアラニンエチルエステル20.7ｇを例１の段階１に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物28.7gを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（6H，t），1.68（3H，d）3.10〜4.10（12H，m），4 .04（4H，q），7.21（10H，m）２）３−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−３−エン二塩酸塩の調製１−ベンジル−３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルエチル）〕アミノ−４−エトキシカルボニルピロリジン28.7ｇを、例１の段階２）〜６）に記載される方法に類似する方法に従って処理し、所望する化合物2.07ｇを得た。¹ H-NMR（CD₃OD，δ）：1.71（3H，m），2.53（1H，m），3.34（1H，m），3.91（ 1H，dxd），4.10（2H，m），4.40（1H，m），6.19（1H，m）例15：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製アセトニトリル2.5ml中、２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩391mg及びDBU（１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0.〕ウンデカ−７−エン）914mgの混合物を室温で30分間撹拌した。得られた透明な溶液に、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４− ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸566mgを添加した。その反応混合物を還流下で撹拌しながら４時間加熱し、そして次に、冷却した。そのように形成された固体を濾過し、そしてアセトニトリル３mlにより洗浄した。白色固体を減圧下で乾燥し、標記化合物725mgを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.15（4H，m），2.10（1H，m）2.30（1H，m），2.95（1H ，m），3.25（1H，m），3.60（1H，m），3.85（1H，m），4.00（3H，m），5.66 （1H，m），7.80（1H，m），8.65（1H，s）例16：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−イル〕−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩173mg及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸283mgを、例15に記載される方法に類似する方法に従って処理し、標記化合物312mgを得た。¹ H-NMR（CDCl₃+CD₃OD，δ）：1.15（4H，m），2.37（IH，m）3.14（1H，m），3. 85（1H，m），3.94（1H，dxd），4.08（2H，m），4.42（1H，m），6.18（1H，m ），7.86（1H，d），8.65（1H，s）例17：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（５−メチルジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩210ml 及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸283mlを、例15に記載される方法に類似する方法に従って処理し、標記化合物336mgを得た。¹ H-NMR（CDCl₃，δ）：1.15（4H，m），2.10〜2.30（5H，m）2.95（1H，m），3. 21（1H，m），3.59（1H，dxd），3.85（1H，m），4.01（3H，m），5.71（1H，m ），7.80（1H，d），8.65（1H，s）インビトロ抗菌活性試験本発明のキノロン誘導体の抗菌活性を評価するために，例１で合成された化合物の最少阻害濃度（MIC）を、Mueller-Hinton寒天を用いることによって、寒天培養培地２倍希釈法（Hoechst 345）に従って測定した。 Hoechst標準菌株を、インビトロ抗菌活性試験菌株として使用した。10⁷CFU／m lを有する菌株を培養培地上に接種し、そして菌株の増殖を、37℃で18時間、それらをインキュベートした後に観察し、ここでオフロキサシン、シプロフロキサシン及びスパフロキサシンが対照として用いられた。MIC試験の結果は第１表に示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者キム，モーンフワン大韓民国，ダエジョン 305―333，ユーソン―ク，アイェウン―ドン，99，ハンビットアパート 138―1203

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）：〔式中、Ｒ₁及びＲ₅はそれぞれ水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ水素、低級アルキル又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；そしてｎは０又は１の整数を示す〕で表わされる化合物。２．前記式（Ｉ）の化合物が下記化合物：２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、４−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、２−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、３，５−ジメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、３，４−ジメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５ −エン二塩酸塩、５−アミノメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、５−ヒドロキシメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、５−フルオロメチル−２，８−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕ノン−５−エン二塩酸塩、２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−４−エン二塩酸塩、４−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−４−エン二塩酸塩、３−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔3.3.0.〕オクタ−４−エン二塩酸塩の１つである請求の範囲第１項記載の化合物。３．下記式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の調製方法であって：（１）下記式（II）の化合物と式R₆NH₂の第一アミンとを反応せしめ、下記式（III）の化合物を得；（２）下記式（III）の化合物をマロン酸誘導体によりアシル化し、下記式（I V）の化合物を得；（３）下記式（IV）の化合物を塩基の存在下で環化し；（４）下記式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で脱カルボキシル化し、下記（VI）の化合物を形成し；（５）下記式（VI）の化合物を還元剤により還元し、下記式（VII）の化合物を得；（６）下記式（VII）の化合物をデブロックし、下記式（VIII）の化合物を得、続いてアシル化し、下記式（IX）の化合物を得；そして（７）下記式（IX）の化合物を脱水することを含んで成り；ここで、上記式（Ｉ），（II），（III），（IV），（Ｖ），（VI），（VII）及び（IX）が〔式中、Ｒ₁及びＲ₅は低級アルキル又は従来のアミノ保護基をそれぞれ表わし；Ｒ₄は水素、低級アルキル、又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；そしてＲ₆は低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わす〕であることを特徴とする方法。４．下記式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の調製方法であって：（２）下記式（ＸＩ）の化合物を還元し、下記式（ＸII）の化合物を形成し；（３）下記式（ＸII）の化合物を環化し、下記式（ＸIII）の化合物を供給し；（４）下記式（ＸIII）の化合物をアルキル化し、下記式（ＸIV）の化合物を供給し；そして（５）下記式（ＸIV）の化合物を脱水することを含んで成り；ここで上記式（Ｉ），（Ｘ），（ＸＩ），（ＸII），（ＸIII）及び（ＸIV）が〔式中、Ｒ₁及びＲ₅はそれぞれ、水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、水素、低級アルキル、又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；Ｘは脱離基を表わし；そしてｎは０又は１の整数である〕であることを特徴とする方法。５．下記式（ＸIII）の化合物の調製方法であって：（１）下記式（Ｘ）の化合物を式R₁NH₂の第一アミンにより縮合し、下記式（ＸＶ）のエナミンを形成し；（２）下記式（ＸＶ）のエナミンを還元し、下記式（ＸVI）のその対応する第二アミンを形成し；（３）下記式（ＸVI）の第二アミンをアルキル化し、下記式（ＸVII）のその対応する第三アミンを形成し；そして（４）下記式（ＸVII）の第三アミンを環化することを含んで成り；ここで前記式（Ｘ），（ＸＶ），（ＸVI），（ＸVII）及び（ＸIII）が、〔式中、Ｒ₁及びＲ₅はそれぞれ、水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、水素、低級アルキル、又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；そしてｎは０又は１の整数である〕であることを特徴とする方法。６．下記式（ＸIII）：〔式中、Ｒ₁及びＲ₅はそれぞれ、水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、水素、低級アルキル又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；そしてｎは０又は１の整数を示す〕で表わされる化合物。７．下記式（Ｉ−Ａ）：〔式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル又は従来のアミノ保護基を表わし；Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、水素、低級アルキル、又はアミノ、ヒドロキシル又はハロゲンにより置換された低級アルキルを表わし；Ａは水素又は塩素原子、又はメチル又はアミノ基であり；Ｂは低級アルキル基、又はハロゲン原子により任意に置換されたシクロプロピル又はフェニル基であり；そしてＣは窒素原子、又は低級アルキル又は低級アルコキシ基又はハロゲン原子により任意に置換されたメチン基である〕で表わされる化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。８．下記式（Ｉ−Ａ）のキノロンカルボン酸誘導体の調製方法であって：下記式（II−Ａ）の化合物を下記式（III−Ａ）の化合物により縮合せしめることを含んで成り；ここで前記工程が、〔式中、Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₄，Ａ，Ｂ及びＣは上記の通りであり；そしてＹはハロゲン原子、又はメシル又はトシル基である〕の通りであることを特徴とする方法。９．下記式（Ｉ−Ａ）のキノロンカルボン酸誘導体の調製方法であって：（１）下記式（II−Ａ）の化合物と下記式（IV−Ａ）の化合物とを反応せしめ、下記式（Ｖ−Ａ）の化合物を得；（２）下記式（Ｖ−Ａ）の化合物をエチルオルトホルメート及び無水酢酸と共に還流下で加熱し；（３）上記段階で処理された式（Ｖ−Ａ）の化合物を下記式（VI−Ａ）の化合物により縮合し、下記式（VII−Ａ）の化合物を得；（４）式（VII−Ａ）の化合物を環化し、下記式（VIII−Ａ）の化合物を得；そして（５）前記式（VIII−Ａ）の化合物を加水分解し、下記式（Ｉ−Ａ）の誘導体を得ることを含んで成り、ここで前記工程が、〔式中、Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₄，Ａ，Ｂ，Ｃ及びＹは上記の通りであり、そしてＲは水素原子又は低級アルキル基である〕の通りであることを特徴とする方法。