JPH08509458A

JPH08509458A - 神経系の変性疾患の治療に有用なアナバセイン誘導体

Info

Publication number: JPH08509458A
Application number: JP6507391A
Authority: JP
Inventors: アール．ケム，ウイリアム; ゾルトウィッツ，ジョン，エイ．; エム．メイヤー，エドウィン
Original assignee: ユニバーシティーオブフロリダリサーチファンデーション，インコーポレーテッド
Priority date: 1992-08-31
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1996-10-08
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: AU674541B2; DE69332641T2; EP0659078B1; ATE230989T1; EP0659078A4; WO1994005288A1; AU5097993A; EP0659078A1; CA2142610A1; KR100272614B1; CA2142610C; JP3034953B2; DE69332641D1; US5741802A; KR950702829A

Abstract

(57)【要約】新規なアナバセイン及びアナバシン誘導体が脳コリン作動性伝達を刺激するのに有用であり、そして神経系の変性疾患の治療に有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】神経系の変性疾患の治療に有用なアナバセイン誘導体発明の背景１．発明の分野この発明は、神経系の変性疾患（degenerative diseases）の治療に有用性を有する新規なアナバセイン及びアナバシン誘導体に関する。２．背景技術の説明神経系の疾患を変性疾患としてグループ分けすることが久しく通例となっており、それによって、それらは、徐々に進展する、容赦のない進行性のニューロン死を特徴とすることが示される。科学は、変性疾患として分類される障害のかなりの部分が優性又は劣性遺伝のパターンをもたらす遺伝的素因と関係していることを示してきた。しかしながら、他のものは、それらが遺伝性障害とは基本的に相違しないとはいえ、所与のファミリー内の孤立した事例として散発的に起こるに過ぎない。結局のところ、当然、変性疾患のクラス分けはそれらの原因又は病因の正確な知識に基礎を置くことができないので、これら疾患の個々の症候群への再分は、病理解剖学及び臨床的側面の考察を大いに基礎とする記述的規準に依拠する。その結果、この疾患のグルーブは、幾つかの臨床的症候群の形で示される。しかしながら、１つの症候群を他の症候群から区別できるようにする一般的相違とは別に、この全クラスの障害の特色を表す一定の一般的特質が存在する。神経系の変性疾患は、２，３の名を挙げれば、典型的には、他の突出した神経学的徴候のない進行性痴呆を特徴とする障害（例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆症、及びピック病）；他の突出した神経学的異常を伴う進行性痴呆症と組み合わさった症候群（例えば、ハンチントン病、ハレルフォルデン−スパッツ、及び進行性家族性ミオクローヌスてんかん）；姿勢及び運動の異常が徐々に現れる症候群（例えば、パーキンソン病、線条体黒質変性、捻転ジストニー、及びジル・ド・ラ・ツレット症候群）；進行性運動失調の症候群（例えば、小脳皮質変性、オリーブ橋小脳萎縮、及びフリードライヒ運動失調）；及び運動ニューロン疾患のない筋肉衰弱及び消耗の症候群（例えば、筋萎縮性側索硬化症、棘筋萎縮症、及び遺伝性痙性対麻痺）に分けることができる。上に挙げた疾患のうち、おそらく最も知られているのはアルツハイマー病とパーキンソン病であろう。これら疾患は、特質上老化と関係する進行性の神経学的障害である。アルツハイマー病は記憶と他の認知機能の甚だしい喪失を特徴とし、パーキンソン病は錐体外路の運動障害である。両方とも例外なく致命的である。アルツハイマー病には有効な治療法はないが、脳のコリン作動性伝達を高める幾つかの薬剤での臨床試験が進行中である。パーキンソン病では、幾つかの治療法が一時的に有用であり、特に黒質線条体経路内でドーパミンの代わりをするＬ −ＤＯＰＡ関連治療法が有用である。しかしながら、パーキンソン病では、最良の薬剤でさえその治療効力はせいぜい一時的である。アルツハイマー病の晩期におけるニューロンの損失は甚だしいが、その最も初期においてはほんの僅かのニューロン経路が害されるだけのようである。これらには、基底神経節から大脳皮質への及び角膜から海馬へのコリン作動性突起、青斑核から大脳皮質へのノルアドレナリン作動性突起、及びおそらく大脳皮質に内在するであろう幾つかのペプチド作動性ニューロンが含まれる。特に、前述のコリン作動性経路の損失は、初期の記憶喪失の基礎となっていると考えられる。というのは、これら経路は記憶及び認知に重要であることが分かっているからである。この関連は、アルツハイマー病の少なくともその初期における新規なコリン作動性治療において大きな強調点と考えられる。アルツハイマー病に関する最近の研究により、基底神経節から大脳皮質へのコリン作動性突起の損失が、長い間隔をあけた後に、ラットにおいて経シナプスニューロン損失を起こすのに十分であることが証明された。従って、アルツハイマー病における類似のコリン作動性ニューロンの初期の損失は、数年間かけて多くのニューロンの損失をもたらす甚だしいカスケード現象を引き起し得ると考えられる。もしそうなら、置換療法は、これらニューロンの生存率を向上させるだけではなく、おそらくより重要と思われるが、他の脳細胞を死から守ることになろう。かかる療法の可能性があるので、コリン作動性ニューロンの損失後に記憶力を最も改善しそうな及び／又は脳ニューロンを死から最も守りそうなコリン作動剤のタイプを確認することが第一に重要な事柄である。この問題を扱うには、脳におけるコリン作動性伝達の２つの一般的タイプを考慮する必要がある。１つはムスカリン様と呼ばれており、もう１つはニコチン様と呼ばれている。これら名称は、アセチルコリンが結合してその神経伝達物質作用を引き出す受容体のタイプに基づいている。記憶に関係する脳の領域では、ムスカリン様受容体が量的にニコチン様受容体よりも優勢であるが、両方のタイプが共存している。この理由から、殆どの研究者は、記憶関連行動を改善するために伝統的にムスカリン様アゴニストの開発に焦点を合わせてきた。これら物質は、基底神経節に損傷を有するラットには一応の効果を有することが見出されたが、甚だしいアルツハイマー病の患者には殆ど効果がなかった。しかしながら、ニコチン様伝達もアルツハイマー病を治療するのに重要であり得ると考える理由がある。これは、大脳皮質ニコチン様受容体がこの疾患の間にかなり減少するが、シナプス後ムスカリン様受容体レベルは変化しないことが多いという事実によって支持される。これら観察は、ニコチン様受容体を発現するニューロンがこの疾患で失われるという説と一致する。これら観察を本発明者らの説、つまり基底神経節からコリン作動性ニューロンに上行する損傷が大脳皮質内で経シナプスニューロン損失を起こすという説と組み合わせると、経シナプス的に（及びアルツハイマー病で）死ぬ大脳皮質内のニューロンは、十分なニコチン様刺激を受けられないのでそうなるという説が成り立つ。この理由から、本発明者らは、アルツハイマー病においてニコチン様伝達の欠如から死ぬと思われる脳ニューロンを生きた状態に維持する置換療法としてニコチン様物質が有用であると考える。類似の状況が幾つかの他の系に存在する。例えば：（a）筋細胞、ニコチン賦活化がないと萎縮する；（b）交感神経節、培地中で生存するには（カルシウムイオンの存在下で）神経発育因子又はニコチン様伝達のいずれかを要する；及び（c）黒質線状体ドーパミンニューロン、黒質の損傷後はニコチンにより部分的に助けられるようである。また、脳には幾つかのタイプのニコチン様受容体が存在することに留意することが重要である。これは、一定のニコチン様部位を薬剤の標的にするに際してかなりの潜在的選択性を与える。ニコチン治療がパーキンソン病の動物モデルにおいて黒質線状体ドーパミンニューロンを保護できるという観察は、喫煙者にこの疾患の罹患率が低い（喫煙で誘発される死亡率の増加を補正した後でも）という疫学的証拠と一致する。ニコチンがこれらニューロンを保護するメカニズムは不明であるが、ドーパミンニューロン自体へのニコチン様伝達の効果を包含するようである。というのは、これらニューロンはこのタイプのコリン作動性受容体を有しているからである。この特許出願の残りの部分は、ニコチン様受容体物質でのアルツハイマー病の潜在的治療に焦点を合わせているが、これら薬剤は、パーキンソン病で失われたドーパミン作動性ニューロンにも同じほど又はより有効であり得ることに留意すべきである。ニコチンは、アルツハイマー病の治療に、主としてどちらかと言えば短い間隔でその潜在的な記憶力向上作用の故に（長期間の経シナプス細胞損失を遮断するその能力の故ではない）幾つかの臨床試験で用いられてきた。最近の１つの研究では、ニコチンは、記憶力へのほんの僅かな正の効果と患者の気分を改善するもっと大きくさえある効果を有した。しかしながら、これら正の効果は長期間続かなかった。ニコチンはヒト及び動物において記憶関連行動を向上させる歴史を有しているが、不運にも、その強い毒性、低い有効投与範囲、及び末梢性の副作用が、アルツハイマー病の治療に基本的に受け入れられないものにしてきた。従って、コリン作動性伝達を剌激するがニコチンと違った比較的無毒である物質にかなりの必要性が存在している。本発明は、この可能性を有する新規なアナバセイン誘導体を提供する。発明の要旨脳神経皮質コリン作動活性の増加が、下式の化合物又は薬学的に許容できるその塩で認められた：〔式中、窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間の点線は任意的な結合を示し；Ｙは窒素又は炭素であり；Ｒ¹は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は＝ＣＨ−Ｘ（Ｘは各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより置換されていてもよいナフチル、各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより置換されていてもよいスチリル、フリル、フリルアクロリル（furylacrolyl）、又は（Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、シアノ、各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、及びニトロから選ばれる）である）である。但し、Ｒ¹とＲ²が同時に水素であることはなく、更にこの式の窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間に二重結合がありかつＲ¹が水素であるときは、Ｒ²は１−メチル、ベンジリデン及び（４−ジメチルアミノ）ベンジリデンのいずれでもなく、更にこの式の窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間に単結合がありかつＲ¹が水素であるときは、Ｒ²は１−メチルではなく、更にこの式の窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間に単結合がありかつＲ¹が２’−メチルであるときは、Ｒ²は水素ではなく、そして更にＹが炭素のときは、Ｒ²は＝ＣＨ− Ｘである。〕 “ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。Ｃ₃〜Ｃ₄アルキル及びＣ₃〜Ｃ₆アルコキシ基は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。好ましくは、窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間には二重結合がある。好ましくは、Ｙは窒素である。Ｒ¹又はＲ²がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるときは、それは好ましくはメチルである。Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるときは、それは好ましくはメチルである。Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるときは、それは好ましくはメトキシである。本発明は、この化合物と薬学的に許容できる担体の医薬組成物、及び動物における変性神経疾患を治療する方法であってその動物に治療学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法にも関する。以下の詳細な説明及び図面を参照することにより、上記の目的並びにこの発明の更なる目的、特徴及び効果がより十分に理解されるであろう。図面の簡単な説明図１薬剤注射後の受動的回避行動。化合物Ａは３−〔（2,4−ジヒドロキシ）ベンジリデン〕アナバセインを表し、化合物Ｂは３−〔（２−ヒドロキシ−４− メトキシ）ベンジリデン〕アナバセインを表し、化合物Ｃは５’−メチルアナバセインを表す。図２薬剤注射後の受動的回避行動。化合物Ａは３−〔（2,4−ジプロポキシ）ベンジリデン〕アナバセインを表し、化合物Ｂは３−〔（2,4−ジペントキシ）ベンジリデン〕アナバセインを表し、化合物Ｃは３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕−２−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロピリジンを表す。図３異なる投与量における能動的回避行動へのＧＴＳの作用。図４能動的回避行動へのＧＴＳ及びＴＨＡの作用。発明の詳細な説明アナバセイン、つまり２−（３−ピリジル）−3,4,5,6−テトラヒドロピリジンは一定の海洋蠕虫中に存在し、この物質は餌動物を麻痺させまた捕食動物を抑止するために使用される（ケム（Kem）ら，Toxicon，9:23，1971 ）。アナバセインは、脊椎動物神経筋ニコチン様アセチルコリン受容体の強力な賦活物質である（ケム，Amer．Zoologist，25:99，1985）。ニコチン及びアナバセインは両方とも、ピリジン環の３位に結合した非芳香族環を有する。アナバセインの非芳香族テトラヒドロピリジン環イミン二重結合は、３−ピリジル環のπ 電子と共役している。このイミン窒素は、ニコチンのピロリジニル窒素よりもかなり弱い塩基である（ヤマモトら，Agr．Biol．Chem.，26:709，1962）。骨格筋ニコチン様受容体に強く結合してその通路の孔を活性化するためには、ニコチンの非芳香族環窒素がプロトン化（カチオン化）されていなければならないという注目すべき証拠がある（バーロー（Barlow）とハミルトン（Hamilton），Brit． J．Pharmacol.，18:543，1962）。アナバセインは、生理学的ｐＨでは加水分解されたアンモニウム−ケトン型だけでなく、環状イミン（イオン化されていない）型及び環状イミニウム（モノカチオン性）型でも存在する。本発明者らは、アナバセインが主としてその環状イミニウム型で中枢ニコチン様受容体アゴニストとして働くことを確認した。ゾルテビック（Zoltewicz）らの同時係属中の米国特許出願第０７／６６２,８６７号は、この出願人の譲受人に譲渡されたものであるが、アナバセイン、つまりＤＭＡＢ−アナバセイン（３−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン〕−3,4,5,6−テトラヒドロ−2,3'−ビピリジンとしても知られている）及びアナバシンのニコチン様受容体物質としての使用を開示している。なお、この開示内容は参照によって組み入れられるものとする。この明細書全体を通して、窒素含有６員単環中の１位と２位の間に二重結合がある式（I）の化合物に言及するときは、常にその環状イミンに対応する開鎖（非環状）アンモニウムケトン型又は式（I）の環状イミニウム型にも言及しているものと理解されるべきである。従って、例えば、式（I）は次の式の両方を包含する。窒素を含有する６員環の１位と２位の間に二重結合がある式（I）の化合物をここでは“アナバセイン類”と総称することにする。Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘより外のものである式（I）のアナバセイン類は、次のルートを含む幾つかのルートによって調製することができる。上の式で、Ｒ¹とＲ²は先に定義した通りであり、Ｒは窒素保護基である。アナバセイン類の合成の第１部分、つまりニコチン酸又は安息香酸の活性化誘導体と修飾２−ピペリドンとの結合は、混合クライゼン縮合を用いて行われる。この合成の第２部分は、この縮合生成物の加水分解と脱カルボキシル反応を含む。ここに示したスキームには、一定の保護基又は賦活基が具体的に示されている。しかしながら、当業者は、他の保護基及び賦活基を用いることができることを認識するであろう。例えば、種々のアミノ保護基を用いて２−ピペリドン（II）の窒素を保護することができる。代表的なアミノ保護基は、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルカノイル、ベンジル、及びトリメチルシリルやブチルジメチルシリルの如きトリアルキルシリル誘導体である。好ましいアミノ保護基はトリメチルシリル（ＴＭＳ）である。このＴＭＳ保護２−ピペリドン（III）は、脱プロトン及びそれに続くトリメチルクロロシランとの反応により調製される。典型的なシリル化条件は、リチウム・ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き不活性溶媒中で−７０℃で用いる条件である。１モルの化合物（II）について、少なくとも１モル、好ましくは１.５モルのＬＤＡを用いて確実にシリル化を完結させるべきである。温度を− ７０℃に維持しながら、少なくとも１モル当量のＴＭＳをＬＤＡ添加反応混合液と混合する。通常、シリル化は反応温度を周囲温度まで上げることによって２３時間で完結する。次に、この保護２−ピペリドン（III）を塩基によりエノラートにエノール化する。好都合にも、このエノール化は単に追加のＬＤＡを化合物（IV）を含有する反応混合液に添加することにより行うことができる。これは好ましい方法であるが、用いることができる他の適する塩基には、ＮａＮＨ₂又はＫＮＨ₂の如き金属アミド、ＮａＨ又はＫＨの如き金属水素化物、及びＮａ又はＫの如き金属が含まれる。実際には、この反応混合液を−７０℃に冷却し、その時点で少なくとも１モル当量のＬＤＡを添加する。エノール化は通常１時間以内に完結し、そして生成アミドエノラート（IV）を次の縮合反応に直接用いることができる。２−ピペリドンエノラートとニコチン酸（安息香酸）誘導体の間の鍵となるクライゼン縮合は、例えば、ＴＨＦの如き不活性溶媒中でこのリチウムアミドエノラート（IV）を約１モル当量の式（V）のニコチン酸エチル類似体（又は安息香酸エチル類縁体）と混合することによって行うことができる。反応温度は変動してもよいが、−７０℃で縮合を開始して周囲温度に温まるようにするのが好ましい。反応が完結するまで２３時間〜２４時間を要する。上では化合物（V）のエチルエステル体を示したが、縮合を促進するためのカルボキシル基の賦活化は、当該技術分野で公知の他の賦活基によって行ってもよい。ここに記載した縮合に特に有用なものは、無水物、特に混合無水物、酸ハライド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドやＮ−ヒドロキシフタルイミドから誘導されるものの如き賦活化エステルである。エチルエステルより外のＣ₅までのアルキルエステルも用いることができる。加水分解によりＲ基を除去（ＲがＴＭＳの場合）した後、縮合生成物（VI）を単離する。通常、この生成物（VI）を更に精製することなく加水分解及び脱カルボキシル反応に付する。化合物（VI）の最終アナバセイン（VII）への転化は、まず化合物（VI）を濃塩酸の如き強酸で加水分解し；次にこの中間体β−ケト酸（上のスキームには示していない）を脱カルボキシル化することによって行われる。加水分解及び脱カルボキシル反応の両工程は、濃塩酸の存在下で高温、例えば、還流下で好都合にもワンポットで行われる。こうして、式（VII）又は式（I）のアナバセイン誘導体がその二塩酸塩として得られる。別法として、Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘより外のものである式（I）のアナバセイン類を次のルートによって調製してもよい。上に示したスキームでは、保護２−ピペリドン（III）をピリジルリチウム又はフェニルリチウム（VIII）と反応させる。Ｙが窒素であるピリジルリチウム（ VIII）は、対応するブロモピリジンから調製することができる（ギルマン（H．G ilman）ら，J．Org．Chem.，16:1485（1951））。典型的には、調製したばかりのピリジルリチウム（VIII）を不活性溶媒、例えば、乾燥エーテル中での縮合に用いる。この反応は通常２，３時間以内に完結する。次いで、この反応混合液（ IX）を酸性にして生成物（I）を溶媒抽出により単離し、例えば、再結晶によって精製する。窒素を含有する６員環の１位と２位の間に単結合がある式（I）の化合物をここでは“アナバシン類”と総称することにし、それらは対応するアナバセイン類の還元により得ることができる。アナバセイン類のアナバシン類への還元は次の幾つかの方法で行うことができる：（1）スパス（E．Spath）ら，Chem．Ber.，69:1082（1936）に記載されているＰｄ／Ｃを用いた水素での水素化；（2）リート（E．Leete），J．Org．Chem. ，44:165（1979）に記載されているＮａＢＨ₃ＣＮ又はＮａＢＨ₄のいずれかでの水素化ホウ素還元；及び（3）熱ギ酸での還元。式（I）のアナバシン誘導体は、以下に示すようにピペリジン環の２位炭素において不斉中心を含有する。従って、これら化合物は光学活性体として存在できる。本発明は、かかる光学的に純粋なアナバシン類、つまりその純粋な鏡像体、及びそのラセミ体を包含するものである。Ｒ²が１−メチルである式（I）のアナバシンもアナバシンの還元的メチル化によって調製できる。典型的には、（S）−アナバシンをホルムアルデヒド／ギ酸混合物と反応させて１−メチル−（S）−アナバシンを得る。１−メチルアナバシンのラセミ体は公知である（例えば、ブッヘル（K.H．Buchel）ら，Chem．Ber .，95:2438，1962）。Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘである式（I）のアナバセイン類は、アナバセインから調製することができる。（式中、Ｘは先に定義した通りである。）一般に、アナバセイン（又はその二塩酸塩）の酢酸溶液を約２モル当量のアルデヒド（Ｘ−ＣＨＯ）と処理し、得られた混合液を約６０℃に約２４時間加熱する。式（X）の化合物は、クロマトグラフィー及び再結晶の如き標準的技術によって単離及び精製することができる。上の酸性反応条件は一般に満足できるが、ニトロの如き電子吸引性基を有するアルデヒドを反応させる場合には塩基性反応条件又は緩衝された条件が要求される。従って、この混合アルドール型縮合には塩基性物質も用いることができる。Ｘが置換又は非置換のフェニルである式（X）の化合物は、３位の二重結合について２つのコンフォメーションをとることができる。以下に示すように、式（ XI）はＥ異性体（こちらが好ましい）を表すが、Ｚ異性体も存在する。Ｅ及びＺ異性体は両方とも本発明の範囲内であると考えられる。Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘより外のものである式（I）のアナバセイン類の、Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘより外のものである式（I）のアナバシン類への転化と同じようにして、Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘである式（I）のアナバシン類は、Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘである式（I ）のアナバセイン類から還元によって調製することができる。しかしながら、行おうとする転化には当然注意が払われるべきである。というのは、接触水素化は３位の二重結合をも還元するおそれがあるからである。従って、水素化ホウ素ナトリウムを用いるような水素化ホウ素還元が好ましい。この還元は、典型的には、周囲温度で過剰の水素化物質を用いて、例えば、メタノール又はエタノール中で行われる。Ｒ²が＝ＣＨ−Ｘである式（I）のアナバシン類は、再結晶又はクロマトグラフィーの如き通常の手段によって単離及び精製することができる。本発明は、光学的に純粋な形のアナバシン類及びそのラセミ混合物を包含する。フリーの塩基型にある式（I）の化合物は酸付加塩を形成するであろう。そして、これら酸付加塩は治療的用途に無毒で薬学的に許容できるものである。これら酸付加塩は、標準的方法によって、例えば、適当な溶媒（例えば、水、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール又はブタノール）中のアナバセイン又はアナバシン（塩基）の溶液を理論当量の適切な酸を含有する溶液と混合することによって調製される。塩が析出する場合には濾過によって回収することができる。また、水溶液の場合には溶媒の留去又は凍結乾燥によって回収することができる。特に価値があるものは、硫酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩、過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩及び２−ナフタレンスルホン酸塩である。これら酸付加塩は、この発明の範囲内であると考えられる。 “治療学的に有効な”という用語は、使用されるこの発明の化合物の量が脳コリン作動性伝達を高めるのに十分な量であることを意味する。本発明の物質の投与量は、ニコチン様受容体がある程度の刺激を示す所期の効果をもたらすのに十分大きな量である。この投与量は、望ましくない交叉反応、アナフィラキシー反応等の如き有害な副作用を起こすほど多くあるべきではない。一般に、投与量は、患者の年齢、状態、性別、及び疾患の程度で変動し、当業者が決定することができる。何らかの禁忌がある場合には医師が投与量を調節してもよい。投与量は、１日又は数日間、毎日１又は２回以上の投与で１回当たり約１〜約１０００μ ｇ／ｋｇ、好ましくは約１０〜約５００μｇ／ｋｇ、最も好ましくは約３０〜約１００μｇ／ｋｇで変動してもよい。また、例えば、緩効性製剤でこの物質を投与することにより認知機能損失の再発を防ぐためには、量を決めないで投与してもよい。本発明の化合物は、非経口で投与しても時間をかけて徐々に灌流してもよい。同物質を静脈内、腹膜内、筋肉内、皮下、洞内、又は経皮で投与してもよい。非経口投与用製剤には、滅菌した水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の如き植物油、及びオレイン酸エチルの如き注射可能な有機エステルである。水性担体には、食塩水及び緩衝媒質を含む水、アルコール／水性の溶液、乳濁液又は懸濁液が含まれる。非経口用賦形剤には、塩化ナトリウム溶液、リンガーのデキストロース、デキストロース、及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液、又は固定油が含まれる。静脈内用賦形剤には、流体及び栄養補充物、電解質補充物（例えば、リンガーのデキストロースを基剤としたもの）などが含まれる。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスなどが存在してもよい。効果的な投与に適する薬学的に許容できる組成物を製剤するために、かかる組成物は、有効量のこの発明の化合物と一緒に適当な量の担体賦形剤を含有するであろう。更に薬学的方法を採用して作用期間を制御してもよい。ポリマーを用いてこの治療剤を複合化又は吸着させることによって徐放性製剤を作ることができる。徐放性送達は、適切な高分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び硫酸プロタミン）及び高分子の濃度並びに放出を制御するための混合方法を選択することによって行うことができる。徐放性製剤により作用期間を制御するもう１つの可能な方法は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ乳酸、又はエチレン酢酸ビニルコポリマーの如きポリマー物質の粒子内にこの治療剤を取り込ませる方法である。また、この治療剤をこれらポリマ一粒子内に取り込ませる代わりに、例えば、コアセルベーション法により又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリメタクリル酸メチルマイクロカプセル内に、又はコロイド状薬剤送達系、例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル内に、又はマクロエマルジョン内にこの治療剤を入れることが可能である。かかる方法は、Re mington's Pharmaceutical Sciences（17th Ed.，A．Oslo，ed.，Mack，Easton ，PA，1985）に開示されている。本発明は、本発明の化合物を含む薬剤又は医薬組成物を製造する方法であって、その薬剤が脳コリン作動性伝達を剌激する療法に用いられる方法にも関する。式（I）の化合物の脳神経皮質コリン作動活性は、次の試験の１以上におけるそれらの有効性によって示される：（a）受動的回避行動；（b）能動的回避行動；（c）カエル骨格筋収縮；（d）ラット結腸弛緩性；（e）神経伝達物質放出；及び（f）ニコチン受容体結合アッセイ。以上の開示は本発明を一般的に説明するものである。以下の具体的な実施例を参照することによってより完全な理解を得ることができる。それらは、説明することだけを目的としてここに示されたものであって本発明の範囲を限定することを意図したものではない。実施例１３−メチルアナバセインリチウム・ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で生成させた２−ピペリドンのアミドエノレートイオンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でメチル化することによって３−メチル−２−ピペリドンを調製した。３−メチル−２−ピペリドンの窒素原子をルルマン（K．Rulhmann）ら，Chem．Ber.，686:227（1963）の方法に従ってトリメチルシリルジエチルアミンでシリル化することによって保護した。かくして、このピペリドンを約６倍過剰のシリル化剤と共に加熱して６時間還流してから、ピリジルリチウムと共に用いる直前に減圧下で濃縮することによって過剰のこの試薬とジエチルアミンを注意して除去した。３−ピリジルリチウムは、ギルマンら，J．Org．Chem.，16:1485（1951）の方法又はビーラフスキイ（J．Bielawski）ら，J．Heterocycl．Chem.，15:97（197 8）の方法に従って３−ブロモピリジンから調製した。乾燥エーテル中に溶解した１当量の３−ブロモピリジンを、ドライアイス／アセトンで冷却した１.１当量のＢｕＬｉの乾燥エーテル性溶液に窒素気流下で滴下した。ブロモピリジンを全部添加（約２０〜２５分）すると、レモン色の沈殿を含有するこの溶液を更に３５〜４０分間攪拌してから、乾燥エーテル中の０.６当量のＴＭＳ保護３−メチルピペリドンを添加した。４時間攪拌した後、冷却浴を外して溶液が室温まで温まるようにした。３時間撹拌した後に２ＮＨＣｌを添加し、その１５分後に分液して有機相を捨てた。酸性水性層をＮａＨＣＯ₃でｐＨ６〜６.５に調節し、抽出液中に有機物質が見られなくなるまで（ＴＬＣで追跡した）エーテルで抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、エーテルを飛ばして、表題の物質（３９％）を黄色オイルとして得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）： δ168.25（C2），149.77（C2'又はC6'），147.48（C6'又はC2'），134.86（C3' ），133.89（C4'），122.93（C5'），50.15 （C6），29.63（C3），27.17（C5），19.03（C4），18.50（CH₃）。実施例２４−メチルアナバセイン及び５−メチルアナバセイン表題の化合物を、４−メチル−及び５−メチル−２−ピペリドンの混合物で出発して、実質的に実施例１の操作に従って調製した。この混合物は、３−メチルシクロペンタノンオキシムのベックマン転位により調製した（ジャクソン（L.M ．Jackson）ら，J．Org．Chem.，47:1824（1982））。約３：２の比率で４−メチル−と５−メチルピペリドンが生成した。表題の化合物の混合物の¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）は次の通りである： δ 163.09及び162.89（C2），150.12（C2'又はC6'），147.41（C6'又はC2'），1 34.86（C3'），133.89（C4'），122.88（C5'），57.39及び50.19（C6），35.10 ，29.80，27.47，26.98，26.90，25.61，21.69及び18.89（CH₃）。実施例３４’−メチルアナバセイン・二臭化水素塩まず、４−メチルニコチネートをウェンカート（E．Wenkert）ら，Croatica C hem．Acta，58:737（1985）による方法に手を加えた方法により調製した。酸化反応を完結させるのに加熱が必要であった。かくして、４ｇの３−エチル−４− メチルピリジン（β−コリジン）を１９ｇのＫＭｎＯ₄で１００ｍｌの水中で７０〜７５℃で酸化した。２時間攪拌した後、褐色のＭｎＯ₂を除去して無色溶液を白色固体（このカルボン酸の塩）になるまで濃縮した。次いで、この塩をメタノール中に溶解させて氷冷下で濃硫酸（１.２当量）を添加した。一晩還流した後、メタノールを留去して、ＮａＨＣＯ₃水溶液をｐＨが僅かに塩基性になるまで氷冷下で添加した。酢酸エチルで抽出した後、その有機相を乾燥して濃縮し、メチルエステルの淡黄色液体を４５％収率で得た。窒素導入口を有するフラスコを用いてクライゼン縮合を行った。乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）を窒素気流下で添加し、ドライアイス／アセトン浴で−７０℃に冷却してから、シクロヘキサン中の１.５ＭＬＤＡ（アルドリッチ）４.６ｍｌ（７. ０ミリモル，１.５当量）を添加した。１５〜２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−ピペリドン０.６９ｇ（７.０ミリモル，１.５当量）の溶液をこの攪拌したＬＤＡ溶液に−７０℃で一度に添加して脱プロトンされたアミドを生成させ、次いで塩化トリメチルシリル０.８７ｍｌ（６.９ミリモル，１.５当量）をオーブンで乾燥したシリンジで一度に添加した。得られた溶液を１５分間（−７０℃）及び室温で２時間攪拌してＴＭＳ保護ピペリドンを生成させた。この溶液はミルク状に変化し、−７０℃で２，３分すると固体の沈殿が生じた。この沈殿を溶解して得られた溶液は室温で透明な黄色であった。この反応混合液を再度−７０℃に冷却して、更に１.５ＭＬＤＡ０.６９ｍｌ（７.０ミリモル，１.５当量）を攪拌しながら添加し、保護されたアミドエノレートを生成させた。２０分後、０.６３ｇ（４.２ミリモル，１当量）の３−メチルカルボキシ−４−メチルピリジン（４−メチルニコチン酸メチル）を添加し、２０分後に冷却浴を外した。室温で一晩攪拌した後、沈殿（０.８ｇ）を集めて、１５ｍｌの濃ＨＢｒに溶解させ、加熱して１日還流してから濃縮乾固した。その残渣をメタノールとアセトンの混合液に加熱しながら溶解させ、次いで溶液が曇るまで酢酸エチルを添加した。冷蔵庫内で約２日間攪拌した後、帯褐色の非常に吸湿性の固体０.６２ｇ（収率４２％）が得られた。m.p.１８９〜１９４℃（分解）。この開鎖加水分解生成物（二臭化水素塩）、つまりアミノケトンの¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ／ＤＭＳ）：δ1.78（m，H3，H4），2.76（s，Me），3.04（tr，J=6.3 Hz，H5），3.31（broad，H2），8.10（d，H5'，J=6.1Hz），8.72（d，H6'，J=6. 1Hz），9.11（s，H2'）。分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂×２ＨＢｒ×２Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，３５.５１；Ｈ,５.４２；Ｎ,７.５３。測定値：Ｃ,３５.５３；Ｈ,５.０２；Ｎ,７．３８。実施例４２’−メチルアナバセイン・二塩酸塩表題の化合物を、３−メチルカルボキシ−２−メチルピリジンを用いて、実質的に実施例３の操作に従って調製した。最後の加水分解及び脱カルボキシル化工程は濃塩酸中で行った。この生成物（二塩酸塩）は、m.p.１６９〜１７５℃（分解）を有した。分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，４６.７９；Ｈ,７.１５；Ｎ,９.９３。測定値：Ｃ,４６.４９；Ｈ,６.９９；Ｎ,１０.２８。この開鎖加水分解生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＤＳＳ）：δ1.68（m，H3 ，H4），2.83（s，CH₃），3.15（tr，J=6.5Hz，H5），3.33（heptett，J=6.3Hz ，H2），7.93（dd，J=8.1Hz及び J=5.9Hz，H5'），8.24（bs，NH），8.84（dtr，J=5.7Hz，H6'），8.87（d，J=8. 0Hz，H4'），8.93（bs，NH）。実施例５５’−メチルアナバセイン表題の化合物を、３−メチルカルボキシ−５−メチルピリジンを用いて、実質的に実施例３の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ1.74-1.84（m，H4，H5），2.25（s，CH₃ ），2.26（m，H3），3.75（t，H6，J=5.6Hz），7.85（d，J=1.4Hz，H4'），8.36 （s，H6'），8.65（d，J=1.9Hz，H2'）。ＭＳ（EI）ｍ／ｚ１７４.１１６２（計算値１７４.１１９６）。実施例６６’−メチルアナバセイン・二臭化水素塩表題の化合物を、３−メチルカルボキシ−６−メチルピリジンを用いて、実質的に実施例３の操作に従って調製した。この生成物（二臭化水素塩）は、m.p.１７０〜１７５℃（分解）を有した。分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ・２ＨＢｒ・Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，３５.５１；Ｈ,５.４２；Ｎ,７.５３。測定値：Ｃ,３５.２９；Ｈ,５ .０５；Ｎ,７.１２。この開鎖加水分解生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＤＳＳ）：δ1.75（m，H3 ，H4），2.82（s，CH₃），2.91（tr，J=6.1Hz，H5），3.34（tr，J=6.3Hz，H2），7.93（bs，NH），8.02（dd，J=8.2Hz及びJ=2.1Hz，H5'），8.83（dtr，J=8.3H z及びJ=2.1Hz，H4'），9.36（s，H2'）。実施例７１−メチル−（S）−アナバシン・二臭化水素塩表題の化合物を（S）−アナバシンのエシュバイラー−クラーク（Eschweiler- Clarke）の還元的メチル化によって調製した。０.２５３ｇ（１.５６ミリモル）の（S）−アナバシン、５００μＬの３７％ホルムアルデヒド、及び０.７５ｍｌの９０％ギ酸の溶液を蒸気浴上で７.５時間加熱した。この混合液をｐＨが塩基性になるまでＮａ₂ＣＯ₃水溶液で希釈してジエチルエーテルで抽出した。エーテル相をＭｇ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮すると０.２３８ｇ（８７％収率）の（S）−１ −メチルアナバシンが黄色液体として得られた。この黄色液体の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、この物質のものと一致した。このフリー塩基をイソプロピルアルコールに溶解し、濃ＨＢｒでこの溶液を酸性にし、そして固体になるまで溶媒を留去することにより、（S）−１−メチルアナバセインの二臭化水素塩を調製した。この固体二臭化水素塩をメタノール及びイソプロピルアルコールから再結晶して０.１４２ｇ（２７％収率）の微細白色針状晶（m.p.２１０〜２１５℃（分解））を得た。分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂・２ＨＢｒ−1/2Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，３８.０７；Ｈ,５.５２；Ｎ,８.０７。測定値：Ｃ,３８.１１；Ｈ,５.４７；,７.８０。実施例８３−〔（４−ニトロ）ベンジリデン〕アナバセインアナバセイン・二塩酸塩を０.６Ｍ酢酸／０.２Ｍ酢酸ナトリウムの水性混合液に２当量のｐ−ニトロベンズアルデヒドと一緒に溶解させた。その容量は、酢酸の濃度がアナバセインの濃度の２.５倍になるような容量である。約２４時間約６０℃で加熱した後、その混合液をその最初の容量の２倍の水とその最初の容量の２倍の濃い食塩水で希釈して過剰のアルデヒドを析出させた。水相の容量の約２分の１の容量の酢酸エチルで２〜３回抽出することによって更にアルデヒドを除去した。固体Ｎａ₂ＣＯ₃を添加してこのアルカリ性溶液を酢酸エチルで再度抽出した。乾燥して酢酸エチルを留去するとオイル（７０％）が得られ、これは少量のシクロヘキサンで擦ると固体化した。再結晶して淡黄色の生成物を得た。m.p.１２５〜１２８℃。分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂の計算値：Ｃ,６９.６１；Ｈ,５.１５；Ｎ,１４.３３。測定値：Ｃ,６９.１８；Ｈ,５.１０；Ｎ,１４. １２。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ1.87（m，H5），2.82（t，H4），3.94（ t，H6），7.45，8.23（arom.），6.70（vinyl），7.36（H5'），7.85（H4'），8 .67（H6'），8.76（H2'）。実施例９３−〔（2,4−ジクロロ）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と2,4−ジクロロベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例８の操作に従って調製した。得られた生成物（フリー塩基）をエーテルに溶解させ、エーテル／ＨＣｌで析出させて表題の化合物をベージュ色固体として得た。m.p.２３８〜２４２℃（分解）。この表題の化合物のフリー塩基の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ8.78（s，H2'），8.647（d，4.83Hz，H6'），7.865（d，7.73Hz，H4' ），7.425（s，H7），7.353（dd，7.8，4.80Hz，H5'），6.692（s，H9），3.925 （t，5.62Hz，H6），2.627（t，5.71Hz，H4），1.841（quintet，5H）。実施例１０３−〔（４−クロロ）ベンジリデン〕アナバセイン表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と４−クロロベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例８の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ1.84（m，H5），2.80（t，H4），3.89（ t，H6），7.23，7.34（aromatic），6.60（vinyl），7.3（H5'），7.82（H4'），8.67（H6'），8.74（H2'）。実施例１１３−〔（４−シアノ）ベンジリデン〕アナバセイン表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と４−シアノベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例８の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ1.85（m，H5），2.80（t，H4），3.93（ t，H6），7.38，7.65（aromatic），6.64（vinyl），7.36（H5'），7.83（H4'），8.66（H6'），8.75（H2'）。実施例１２３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と2,4−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は黄色固体として得られた（８９％）。m.p.２２５〜２３０℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ8.94（d，1.5Hz，H2'），8.92（dd，7.4及び1 .7Hz，H6'），8.22（dt，8.6，2.1，1.92Hz，H4'），7.79（dd，7.90，5.10Hz， H5'），7.60（d，8.8，H13），7.31（s，H10），6.70（dd，8.8，2.4Hz，H12），6.65（s，H7），3.85（s，OMe），3.80（t，5.7Hz，H6），3.72（s，OMe），2 .92（t，5.66Hz，H4），2.02（quintet，H5）。分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂O₂Cl₂の計算値：Ｃ,５９.８５；Ｈ,５.８２；Ｎ,７.３５。測定値：Ｃ,５９.５４；Ｈ,５.８９；Ｎ,７.４１。実施例１３３−〔（2,4−ジメチル）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と2,4−ジメチルベンズアルデヒドとの反応により、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は鮮黄色固体として得られた。m.p.２３５〜２３８℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ／ＤＳＳ）：δ9.01（d，H6'），8.99（d，1.4Hz，H2'），8 .54（dt，8.2，1.4Hz，H4'），8.04（dd，8.1，5.4Hz，H5'），7.45（s，H7）， 7.41（s，H10），7.40（d，7.3Hz，H13），7.20（d，7.4Hz，H12），3.96（t，5 .7Hz，H6），2.96（t，6.1Hz，H4），2.34（s，Me），2.14（t，5.7Hz，H5），2 .10（s，Me）。分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Cl₂×Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ,６２.１３；Ｈ,６.５９；Ｎ,７.６１。測定値：Ｃ,６２.２１；Ｈ,６.７８；Ｎ,７.２１。実施例１４３−〔（2,4,6−トリメチル）ベンジリデン〕アナバセイン二塩酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と2,4,6−トリメチルベンズアルデヒドとの反応により、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は黄白色物質として得られた。m.p.２２８〜２３２℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆／ＤＳＳ）：δ9.01（s，H2'），8.98（d，4.97Hz， H6'），8.30（d，7.62Hz，H4'），7.82（td，7.71，5.10Hz，H5'），7.28（s，H 7），6.96（s，H10，H12），3.87（t，5.8Hz，H6），2.36（t，6.0Hz，H4），2. 27（s，Me，3H），2.13（s，Me，6H），1.99（t，H5）。分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Cl₂ ・０.５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ,６４.４７；Ｈ,６.７６；Ｎ,７.５２。測定値：Ｃ, ６４.００；Ｈ,６.９６；Ｎ,７.４５。実施例１５３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕−２−フェニル− 3,4,5,6−テトラヒドロピリジン・二塩酸塩表題の化合物を、２−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン（調製例１）と2,4−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は黄色の吸湿性塩（８７％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ7.75（d），7.46（d），7.30（m），7.2 0（d），6.78（s），6.52（d），6.39（s），3.78（s），3.72（t），3.66（s），2.68（t），1.72（q）。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺３０７。実施例１６３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕−１− メチルアナバセイン・トリフルオロ酢酸塩表題の化合物を、１−メチルアナバセイン・二塩酸塩と2,4−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は、0.1％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルで溶離させるバイダック（Vydac）Ｃ₄での分取ＨＰＬＣで得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ8.88（d，J=4.0Hz，H6'），8.68（s，H2'），8.0 1（d，J=7.6Hz，H4'），7.74（dd，J=7.7Hz，5.3Hz，H5'），7.58（d，J=9.0Hz ，H13），7.21（s，H7），6.68（d，J=8.7Hz，H12），6.56（s，H10），4.03（t ，J=5.9Hz，H6），3.87（s，OMe），3.69（s，OMe），3.34（s，NMe），3.01（t ，J=5.7Hz，H4），2.20（q，J=6.0Hz，H5）。実施例１７３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕−６’−メチルアナバセイン・二塩酸塩表題の化合物を、６’−メチルアナバセイン・二塩酸塩とジメトキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は黄色の吸湿性塩（９０％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ8.62（s，H2'），7.90（d，J=0.3Hz，H4' ），7.51（d，J=8.1Hz，H5'），7.46（d，J=8.7Hz，H13），7.12（s，H7），6.6 4（d，J=8.90，H12），6.60（s，H10），3.82（s，OMe），3.75（tr，J=5.3Hz， H6），3.70（s，OMe），2.82（tr，J=5.1Hz，H4），1.90（qn，J=5.2Hz，H5）。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺３２２。実施例１８〜３０調製例２の操作を用いて、アナバセイン・二塩酸塩と、４−メトキシベンズアルデヒド、４−アミノベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、４ −ジエチルアミノベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４− メトキシベンズアルデヒド、2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド、及び４−ヒドロキシル−２−メトキシベンズアルデヒドそれぞれとの反応により、以下の化合物を得た。３−〔（４−メチル）ベンジリデン〕アナバセイン（18）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.75（H2'），8.63（H6'），7.82（H4'），7.33 （H5'），7.19（aromatic），6.62（vinyl），3.87（H6），2.84（H4），2.35（ CH₃），1.82（H5）。３−〔（４−アミノ）ベンジリデン〕アナバセイン（19）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.73（H2'），8.62（H6'），7.81（H4'），7.32 （H5'），7.15，6.65（aromatic），6.53（vinyl），3.84（H6），2.84（H4）， 1.83（H5）。３−〔（４−ヒドロキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（20）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ8.62（H2'），8.50（H6'），7.90（H4'），7.53 （H5'），7.26，6.79（aromatic），6.54（vinyl），3.78（H6），2.88（H4）， 1.87（H5）。３-〔（４−ジエチルアミノ）ベンジリデン〕アナバセイン（21）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.73（H2'），8.62（H6'），7.82（H4'），7.32 （H5'），7.23，6.63（aromatic），6.55（vinyl），3.83（H6），3.38（CH₂），2.88（H4），1.85（H5），1.18（CH₃）。３−〔（４−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（22）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ 8.71（H2'），8.62（H6'），7.81（H4 '），7.3（H5'），7.24，6.87（aromatic），6.56（vinyl），4.03（OCH₂），3. 86（H6），2.82（H4），2.50（NCH₂），2.23（Me），1.98（CH₂），1.82（H5）。３−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（23）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.74（H2'），8.63（H6'），7.83（H4'），7.34 （H5'），6.89，6.76（aromatic），6.57（vinyl），3.87（OCH₃），3.86（H6），2.85（H4），1.84（H5）。３−〔（２−メトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（24）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＬＣｌ₃）：δ8.79（H2'），8.62（H6'），7.86（H4'），7.30 （H5'），6.97，6.87（aromatic），6.83（vinyl），3.91（H6），3.76（OCH₃），2.74（H4），1.82（H5）。３−〔（３−メトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（25）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.76（H2'），8.64（H6'），7.83（H4'），7.33 （H5'），6.86，7.28（aromatic），6.63（vinyl），3.89（H6），3.80（OCH₃），2.84（H4），1.83（H5）。３−〔（４−メトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（26）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.74（H2'），8.63（H6'），7.82（H4'），7.33 （H5'），7.26，6.89（aromatic），6.59（vinyl），3.86（H6），3.82（OCH₃），2.84（H4），1.83（H5）。 3-〔（2,4,6-トリメトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン（27）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.81（H2'），8.60（H6'），7.89（H4'），7.30 （H5'），6.13（aromatic），6.47（vinyl），3.70（OCH₃），3.80（OCH₃），3. 80（H6），2.80（H4），1.80（H5）。３−〔（２−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩（28）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ8.82（bd，J=4.9Hz，H6'），8.82（s，H2'），8.1 0（dd，J=7.5Hz及びJ=1.5Hz，H4'），7.71（dd，J=7.5Hz及びJ=4.5Hz，H5'），7 .59（d，J=9.0Hz，H13），7.41（s，H7），6.58（d，J=8.6Hz，H12），6.52（s ，H10），3.77（s，OMe），3.61（tr，J=5.5Hz，H6），2.94（tr，J=5.2Hz，H4 ），2.03（qn，J=5.1Hz，H5）。３−〔（2,4−ジヒドロキシル）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩（29）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ8.86（dd，J=5.10Hz，H6'），8.79（bs，H2'），8 .05（d，J=7.89Hz，H4'），7.66（dd，J=7.74Hz及び4.89Hz，H5'），7.51（d，J =9.0Hz，H13），7.42（s，H7），6.39（broad，H12及びN⁺H），6.32（s，H10），3.78（tr，J=5.40Hz，H6），2.92（tr，J=5.76Hz，H4），2.02（qn，J=5.10 H z，H5）。３−〔（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩（30）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ8.89（d，J=4.9Hz，H2'），8.83（d，J=1.8Hz ，H6'），8.11（d，J=9.8Hz，H4'），7.71（dd，J=5.5Hz及び4.8Hz，H5'），7.5 4（d，J=8.8Hz，H13），7.36（s，H7），6.57（d，J=10.8Hz，H12），6.49（d， J=2.3Hz，H10），3.78（tr，J=5.4Hz，H6），3.65（s，OMe），2.93（tr，J=5.3 Hz，H4），2.03（tr，J=5.4Hz，M5），10.39（br，N₁H⁺ ），12.40（br，N₂M⁺）。実施例３１ 2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドのアルキル化及びアナバセインとの縮合の一般的操作乾燥アルコール（例えば、メタノール、エタノール）に溶解した１当量の2,4 −ジヒドロキシベンズアルデヒドに、2.1当量のＫＯＨを添加した。この深赤色溶液を不活性雰囲気下（この出発アルデヒドは水分に敏感である）７５〜８０℃ で約２０分間撹拌し、次いで2.4当量のハロゲン化アルキルを添加した。この溶液をこの温度で約１日間攪拌してから濃縮乾固した。固体残渣を水／酢酸エチルで抽出した。有機層を捨てて水層を酸性にし、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥して深赤色のオイル状物質に濃縮し、これをＭＳ及びＮＭＲスペクトルで分析した。この粗製反応混合液を更に精製することなくアナバセインとの縮合に用いた。縮合後、その化合物をバイダックＣ₄での分取ＨＰＬＣ法により、好ましくは0.1％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルで溶離することにより精製した。実施例３２３−〔（2,4−ジプロポキシ）ベンジリデン〕アナバセイン表題の化合物を、アナバシン・二塩酸塩と2,4−ジプロポキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例３１の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.73（s，H2'），8.60（d， J=4.80Hz，H6'），7.80（dd，J=7.4Hz及び4.9Hz，H4'），7.29（m，H5及びH13），6.85（s，H7），6.44（d，J=9.0Hz，H12），6.38（s，H10），3.92（q，J=6.4 Hz，PrのCH₂），3.87（tr，J=5.4Hz，H6），3.83（tr，J=6.2Hz，PrのCH₂），2. 78（tr，J=4.9Hz，H4），1.88（m，H5及びPrのCH₂），1.68（qn，J=7.0Hz，Prの CH₂），1.04（tr，J=7.3Hz，PrのCH₃），0.85（tr，J=7.3Hz，PrのCH₃）。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺３６５。実施例３３３−〔（2,4−ジイソプロポキシ）ベンジリデン〕アナバシントリフルオロ酢酸塩表題の化合物を、アナバシン・二塩酸塩と2,4−ジイソプロポキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例３１の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ8.90（d，J=4.8Hz，H6'），8.81（s，H2'），8.0 0（d，J=7.8Hz，H4'），7.71（dd，J=7.8Hz及び4.8Hz，H5'），7.68（d，J=8.7H z，H13），7.43（s，H7），6.66（d，J=9.0Hz，H12），6.62（s，H10），4.78（ q，J=6.0Hz，iPrのCH），4.63（q，J=6.0Hz，iPrのCM），3.78（tr，J=5.5Hz，H 6），2.96（tr，J=5.4，H4），2.05（qn，J=5.1Hz，H5），1.28（d，J=6.0Hz，i PrのCH₃），1.03（d，J=6.2Hz，iPrのCH₃）。Ｍ３（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺３６５。実施例３４３−〔（２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ）ベンジリデン〕アナバセイン・トリフルオロ酢酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例３１の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ8.88（d，J=4.8Hz，H6'），8.79（s，H2'），8.0 6（dd，J=7.8Hz及び1.9Hz，H4'），7.71（m，H13及びH5'），7.66（s，H7），6. 53（d，J=8.7Hz，H12），6.53（s，H10），4.52（q，J=6.0Hz，iPrのCH），3.84 （tr，J=5.5Hz，H6），3.07（tr，J=5.4，H4），2.16（qn，J=5.8Hz，H5），1.1 3（d，J=6.0Hz，iPrのCH₂）。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺３２３。実施例３５３−〔（2,4−ジペントキシ）ベンジリデン〕アナバセイントリフルオロ酢酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と2,4−ジペントキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例３１の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ8.87（d，J=4.6Hz，H6'），8.79（s，H2'），8.0 8（dd，J=7.2Hz及び1.5Hz，H4'），7.74-7.68（m，H5'，H13，H7），6.69（d，J =9.0Hz，H12），6.54（s，H10），4.06（tr，J=6.0Hz，ペンチルのCH₂），3.91 （tr，J=6.2Hz，ペンチルのCH₂），3.86（tr，J=4.8Hz，H6），3.08（tr，J=4.7 Hz，H4），2.18（tr，J=4.8Hz，H5），1.79-1.10（重複多重線，ペンチルのCH₂の残り），0.94（tr，J=6.9Hz，ペンチルのCH₃），0.87（tr，J=7.2 Hz，ペンチルのCH₃）。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺４２１。実施例３６３−〔（２−ヒドロキシ−４−ペントキシ）ベンジリデン〕アナバシン・トリフルオロ酢酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩と２−ヒドロキシ−４−ペントキシベンズアルデヒドとの反応により、実質的に実施例３１の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ8.86（dd，J=4.8Hz及び1.5Hz，H6'），8.79（d， J=1.5Hz，H2'），8.05（dd，J=7.8Hz及び1.8Hz，H4'），7.66（dd，J=7.4Hz及び 5.1Hz，H5'），7.62（d，J=9.0Hz，H13），7.46（s，H7），6.55（d，J=9.0Hz， H12），6.42（s，H10），3.88（tr，J=6.0Hz，ペンチルのCH₂），3.77（tr，J=4 .8Hz，H6），2.95（tr，J=4.7Hz，H4），2.04（tr，J=4.80 Hz，H5），1.44（qn ，J=6.0Hz，ペンチルのCH₂），1.5（qn，J=6.0Hz，ペンチルのCH₂），0.99（qn ，J=6.9Hz，ペンチルのCH₃の隣のCH₃），0.81（tr，J=7.2Hz，ペンチルのCH₃）。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＝Ｈ）⁺３５１。実施例３７３−〔（４−ジメチルアミノ）シンナミリデン〕アナバセイン二塩酸塩表題の化合物を、アナバセイン・二塩酸塩とｐ−ジメチルアミノシンナムアルデヒドとの反応により、これら２つの試薬の混合物を一晩加熱して還流させた以外は、実質的に調製例２の操作に従って調製した。表題の化合物は黒色の半固体として得られた。m.p.１１５〜１２０℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ9.02（dd，5.4及び1.5Hz，H6'），8.99（d，1 .7Hz，H2'），8.39（dt，8.1，1.7Hz，H4'），7.97（dd，8.0，5.1Hz，H5'），7 .75（d，9.0Hz，2H），7.28（dd，15.0，10.0Hz，H8），7.24（d，15.0Hz，H9），7.00（d，10.3Hz，H7），6.86（d，8.8Hz，2H），3.74（t，5.55Hz，H6），3. 03（s，N-Me₂），2.86（t，5.8Hz，H4），2.03（t，5.8Hz，H5）。分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ Ｎ₃・３ＨＣｌ・3.5Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ,５１.４９；Ｈ,６.７９。測定値：Ｃ, ５１.８１；Ｈ,６.６５。実施例３８〜４１調製例２の操作を用いて、アナバセイン・二塩酸塩と、２−フルアルデヒド、３−フルアルデヒド、２−フランアクロレイン、及び４−ジメチルアミノ−１− ナフチルアルデヒドそれぞれとの反応により、以下の化合物を得た。３−（２−フリリデン）アナバセイン（38）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ8.63（d，J=1.56 Hz，H6'），8.80（d，J=2.0 1Hz，H2'），7.85（d，J=9.7Hz，H4'），7.46（dd，J=4.9Hz及び5.1Hz，H5'）， 6.34（d，J=7.5Hz，H9），7.81（s，H7），6.75（d，J=3.42Hz，H11），6.63（d d，J=3.54及びJ=5.25Hz，H10），6.34（d，J=5.4Hz，H9），3.70（tr， J=10.92Hz，H6），2.93（m，J=14.61Hz，H4），2.01（tr，J=13.02 Hz，H5）。３−（３−フリリデン）アナバセイン（39）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ8.63（d，J=1.56Hz，H6'），8.60（d，J=3.18 Hz，H2'），7.96（s，H12），7.82（d，J=11.73Hz，H4'），7.73（s，H7），7.4 4（dd，J=5.64Hz及び5.67Hz，H5'），6.70（d，J=1.71Hz，H10），6.41（d，H4 ），1.74（tr，J=17.76Hz，H5）。３−（２−フリル−３−プロペニリデン）アナバセイン（40）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ8.61（d，J=4.7Hz，H6'），8.57（d，J=2.2Hz ，H2'），7.78（d，J=9.7Hz，H4'），7.44（dd，J=4.8Hz及び4.9Hz，H5'），7.7 1（s，H7），6.95（dd，J=11.4Hz及び11.2Hz，H8），6.65（d，J=15.6Hz，H13），6.55（m，J=12.6Hz，H12），6.25（d，J=11.2Hz，H11），3.75（tr，J=10.8Hz ，H6），2.69（m，J=12.5Hz，H6），1.74（tr，J=12.3Hz，H9）。３−（４−ジメチルアミノ−１−ナフチリデン）アナバセイン（41）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ8.77（d，J=1.95Hz，H2'），8.63（d，J=4.68 Hz，H6'），8.18（d，J=7.5Hz，H9），7.98（d，J=7.86Hz，H10），7.65（d，J =4.29Hz，H4'），7.51（dd，J=8.68Hz，H5'），7.48（d，J=25.35Hz，H14，H15 ，H16）， 7.12（d，J=7.8Hz，H13），6.99（s，H7），6.41（d，J=5.4Hz，H9），3.83（tr ，J=11.13Hz，H6），2.84（s，NMe₂），2.62（m，J=10.32Hz，H4），1.71（tr， J=12.33Hz，H5）。実施例４２３−〔（４−ジメチルアミノ）ベンジリデン〕−２− （３−ピリジル）−ピペリジン表題の化合物を、J．Org．Chem.，44:165（1979）におけるリート（E．Leete ）の方法に従い水素化ホウ素を用いて、対応する３−ベンジリデンアナバセインから調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ8.70（d，H2'），8.53（dd，H6'），7.8 3（dt，H4'），7.30（dd，H5'），7.08，6.69（d，aromatic），5.91（s，vinyl ），4.50（s，H2），2.94（s，Me），3.05，2.65，1.8，1.7にH4，H5及びH6の多重線。実施例４３３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕−２− （３−ピリジル）−ピペリジン表題の化合物を、対応する３−ベンジリデンアナバセインで出発して、実質的にJ．Org．Chem.，44:165（1979）におけるリートの操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ8.71（s，H2'），8.50（d，H6'，J=3.83Hz），7. 85（d，H4'，J=7.8Hz），7.25（dt，H5'，J=7.8Hz及びJ=3.8Hz），7.05（d，Ar ，J=7.9Hz），6.45（d，Ar，J=8.0Hz），6.42（s，vinyl），5.97（s，Ar），4. 52（s，H2），3. 78（s，OMe），3.73（s，OMe），2.99-2.89（m，H6），2.45-2.43（m，H4），1. 67（tr，H5，J=5.6Hz）。実施例４４ニコチン受容体結合ニコチン受容体結合は、アボッド（Abood）ら，Biochem．Pharmacol.，35:419 9，1986又はボクサ（Boksa）ら，Eur．J．Pharmacol.，139:323，1987に記載されているようにして測定することができる。基本的には、氷冷食塩水（ｐＨ7.4 ）中に懸濁させた洗浄ラット大脳皮質膜を〔³H〕−Ｎ−メチルカルバミルコリン（³H−ＭＣＣ）と６０分間インキュベートしてから、未結合放射性リガンドがなくなるまで減圧濾過を用いて食塩水で速やかに２回洗浄する。シンチレーション計数用にその膜を集めるのに用いるガラスフィルターは、そのフィルターによって結合するリガンドを減らすためにポリエチレンイミンで予め平衡にしておく。 1.2μＭの硫酸アトロピンを用いてムスカリン結合部位を遮断する。非特異性結合を１００μＭカルバミルコリンの存在下で評価する。かくして、試験化合物のＫＤ値を〔³H−アセチル〕コリン又は³H−ＭＣＣ結合について競合するそれらの能力により測定する。見掛けＫ₁値をチェン−プルゾフ（Cheng-Prusoff）式から〔³H〕−ＭＣＣについてのＫＤを５ｎＭと仮定して計算した。この発明の幾つかの代表的化合物を〔³H〕ＭＣＣを追い出すそれらの能力について試験した。結果を表１に示す。この表に示したＫ₁値は、別々の２実験から得られた平均値である。これら結果は、試験した化合物がラット脳シナプトソーム高親和性脳ニコチン様受容体に結合することを示している。実施例４５ラット結腸筋層間神経叢筋肉バイオアッセイラット結腸の遠位分節を環状筋から切り離して、縦走筋とその筋層間神経叢神経支配を残した。この試料を継続的に酸素が供給されているラット結腸生理食塩水（ロマノ（Romano），1981）含有１０ｍｌ組織浴内に載せた。この筋肉を約0. 5ｇの静止張力を示す長さで懸濁させた。３２０ｎＭオキソトレモリン（ムスカリンアゴニスト）に応答して起こる収縮をグラス・ストレイン・ゲージ−ポリグラフ・システム（Grass strain guage-polygraph system）を用いて等尺的に記録した。オキソトレモリン収縮を弛緩する試験化合物の能力を、それを一度収縮のピークに達した浴に添加することによって評価した。幾つかの濃度で測定することによって化合物の強さ（potency）を見積もり、次いで弛緩を起こす５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）を見積もった。結果を表２に示す。表中のＥＣ₅₀値は、別々の２実験の最小値から得られた平均見積もり値である。実施例４６カエル骨格筋拘縮直筋腹部筋肉を酸素でバブリングされているカエル生理食塩水含有１０ｍｌ組織浴内に載せた。約１ｇの静止張力を用いた。試験化合物に応答して起こるピーク拘縮張力を等尺的に５分間かけて測定した。この収縮応答を、この実験の開始及び終了時に高カリウム生理食塩水により引き起こされる最大拘縮のパーセントとして計算した。５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）を、高カリウム生理食塩水に曝して測定したときの最大収縮力の５０％まで筋肉を収縮するのに要する濃度と決めた。多くの場合、これら化合物は、高カリウム生理食塩水誘発拘縮力の５０％に相当する拘縮をもたらさなかったので、最小ＥＣ₅₀は、０〜２０％拘縮をもたらす濃度の４倍であると見積もった。これら見積もり値は、別々の少なくとも２実験から得られた平均値であった。実施例４７受動的回避行動オスSprague Dawleyアルビノラット（３５０〜３７０ｇ）に１ｍｇ／ｋｇの（生理食塩水中の）試験化合物を腹腔内注射した。５分後にこれら動物を受動的回避シャトルボックスの照明室に入れた。５分後にこの室と暗室の間のドアを開けて、この動物が暗室に入るのに要する時間を測定した。特定の動物が暗室に入るのに５分以上を要する場合には、訓練されていないと考えられるのでそれ以上は使用しなかった。動物が暗室に入るとすぐに弱いショック（0.5ミリアンペア）を与え、次いでカゴに移した。９６時間後に動物に同じ試験化合物を注射して、５分後に照明室に入れた。５分後に室間ドアを開けて第２室、つまり暗室に入るのに要する時間を再度測定した。この後者の時間を“潜伏時間”と呼ぶことにする。潜伏時間が長いのは、受動的回避行動が向上したことを意味する。この発明の幾つかの代表的化合物を試験すると、薬品試験グループは、生理食塩水だけを投与された動物に比較して有意な記憶の向上を示した。結果を表４に示す。実施例４８両側損傷研究基底神経節の両側を損傷したラット（Sprague Dawleyアルビノ，オス，３５０〜５００ｇ）のグループで、実質的に実施例４７に記載した実験手順に従って受動的回避試験を行った。麻酔をかけたラットの基底神経節領域にイボテン酸（ib otenic acid）（１μｌ中に５μｇ）又は食塩加リン酸緩衝液を両側に注入して、それらを殺すまでは特に明示しない限り他の処理をしなかった。動物に試験開始３ヶ月前に損傷を与えた。これら動物に0.5ｍｇ又は2.0ｍｇ／ｋｇの（生理食塩水中の）試験化合物を試験１０分前に腹腔内注射する。結果を表５及び図１〜２に示す。図１の結果については、0.3ｍｇ、１ｍｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの（生理食塩水中の）試験化合物（実施例２９、２８、５）を試験及び訓練５分前に動物に注射した。一方向ＡＮＯＶＡ（oneway ANOVA）を用いて、各試験について３匹の動物からなるグループを用い、そして２８匹の動物をコントロールに用い、コントロール（生理食塩水）に比較してＰ＜0.05であった。図２の結果については、３ｍｇ／ｋｇの（生理食塩水中の）試験化合物（実施例３２、３５、１５）を動物に注射した。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、各試験について４匹の３匹の動物からなるグループを用い、そして１６匹の動物をコントロールに用い、コントロール（生理食塩水）に比較してＰ＜0.05であった。これら試験結果は、これら試験化合物が基底神経節の両側を損傷したラットにおける受動的回避行動を有意に向上させたことを示している。実施例４９能動的回避研究基底神経節の両側を損傷したラット（Sprague Dawleyアルビノ，オス，３００〜４５０ｇ）のグループで、能動的回避行動を測定した。動物に試験開始３ヶ月前に損傷を与えた。動物に0.05ｍｇ／ｋｇ、0.2ｍｇ／ｋｇ、0.5ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇの生理食塩水中の試験化合物（ＧＴＳ：３−〔（2,4−ジメトキシ）ベンジリデン〕アナバセイン・二塩酸塩；実施例１２）、及び２ｍｇ／ｋｇのＴＨＡ（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アミノアクリジン）をそれぞれ腹腔内注射した。１０分後、それら動物を２方向能動的回避シャトルの１室に入れた。次いで、それらに複合合図（音と光）を５秒間与えた。それらがもう１つの室に渡らないときは、７秒後に弱いショックを与えた。それらがショックを与える前に渡ったときはショックを与えなかった。これを“回避”つまり潜在的学習の印としてコンピューターにより記録した。動物に日当たり１５実験を毎日行った。２日間のグループを合わせて平均化し、それらのＳＥＭを計算した。試験結果を図３〜４に示す。これら結果は、これら試験化合物が、生理食塩水及び2.0ｍｇ／ｋｇ投与量のＴＨＡに比較して、0.2及び0.5ｍｇ／ｋｇの投与量で損傷動物の能力を有意に高めたことを明確に示している。調製例１２−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン表題の化合物を、安息香酸メチルを用い、実質的にフー（Hu）ら（J．Labelle d Compounds，10:79，1974）の操作に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ1.75及び1.62（m，H4及びH5），2.56（m ，H3），3.75（t，J=5.4Hz，H6），7.60（m，フェニルプロトン），7.68（d，フェニル，オルト）。ＭＸ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）⁺１６０。この表題の化合物は、モーレ（H.Mohrle）ら（Z．Naturforsch，41b:1323，1986）に報告されている。調製例２３−（ベンジリデン）アナバセイン・二塩酸塩７ｍｌ無水エタノール中の０.３０ｇ（１.１９ミリモル）のアナバセイン・二塩酸塩の溶液に、１ｍｌ（９.０ミリモル）のベンズアルデヒドを、触媒量（約５滴）の濃ＨＣｌの存在下で添加した。この混合物を６０℃で３日間維持した。次いで、４０ｍｌの酢酸エチルを添加し、白色沈殿を濾取してメタノールーエーテルから再結晶し、０.３３ｇ（８７％収率）の表題の化合物を得た。m.p.１９６〜２００℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ/ＴＳＰ）：9.008-9.004ｍ（2H，H2¹ ，H6¹），8.294（dd 1H，H4¹，Ｊ₁=6.67Hz，J₂=1.44Hz），8.045（dd 1H，H5¹ ，J₁=8.10Hz，J₂=5.52Hz），7.599-7.514m（5H，φ），7.374ｓ（1H，φ-CH=），3.964（tr 2H，H6，J=5.74Hz），3.125（dtr 2H，H4，J₁=7.19Hz，J₂1.43Hz），2.156（quintett 2H，H5，J=6.08Hz）。この表題の化合物は、カワニシ（M．K awanishi）ら（Chem．Abstr.，59:11447h，1963）に報告されている。本発明を十分に説明してきたが、当業者には、本発明の精神又は範囲から逸れることなく多くの変更及び修飾を行うことができることが分かるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 401/04 ２１１ 7602−4ＣＣ０７Ｄ 401/04 ２１１ (72)発明者ゾルトウィッツ，ジョン，エイ. アメリカ合衆国 32605 フロリダ州ゲネスヴィル，エヌダブリュ 38ティーエイチストリート 2330番地 (72)発明者メイヤー，エドウィンエム. アメリカ合衆国 32605 フロリダ州ゲネスヴィル，エヌダブリュ 52エヌディーテラス 1130番地

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の化合物又は薬学的に許容できるその塩。〔式中、窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間の点線は任意的な結合を示し；Ｙは窒素又は炭素であり；Ｒ¹は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は＝ＣＨ−Ｘ（Ｘは各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより置換されていてもよいナフチル、各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより置換されていてもよいスチリル、フリル、フリルアクロリル、又は（Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆ アルコキシ、アミノ、シアノ、各アルキルが１〜４の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、及びニトロから選ばれる）である）である。但し、Ｒ¹とＲ²が同時に水素であることはなく、更にこの式の窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間に二重結合がありかつＲ¹が水素であるときは、Ｒ²は１−メチル、ベンジリデン及び（４−ジメチルアミノ）ベンジリデンのいずれでもなく、更にこの式の窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間に単結合がありかつＲ¹が水素であるときは、Ｒ²は１−メチルではなく、更にこの式の窒素原子を含有する６員環の１位と２位の間に単結合がありかつＲ¹ が２’−メチルであるときは、Ｒ²は水素ではなく、更にＹが炭素のときは、Ｒ² は＝ＣＨ−Ｘである。〕２．窒素含有６員環の１位と２位の間に二重結合がありＹが窒素である、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹が水素でありＲ²が３−メチル、４−メチル、５−メチル、又は６−メチルである、請求項２記載の化合物。４．Ｒ¹が２−メチル、４−メチル、５−メチル、又は６−メチルであり、Ｒ²が水素である、請求項２記載の化合物。５．窒素含有６員環の１位と２位の間に単結合がありＹが窒素である、請求項１記載の化合物。６．Ｒ²が＝ＣＨ−ＸでありＹが窒素である、請求項１記載の化合物。７．Ｘがスチリルである、請求項６記載の化合物。８．スチリル基が４−ジメチルアミノにより置換されている、請求項７記載の化合物。９．Ｘがである、請求項６記載の化合物。 10．Ｒ³がフェニル環の４位に結合しており、アミノ、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、ジエチルアミノ、メチル、メトキシ、及びニトロからなる群から選ばれ；Ｒ⁴とＲ⁵のいずれもが水素である、請求項９記載の化合物。 11．Ｒ¹が水素であり、Ｒ³とＲ⁴のいずれもがメトキシであり、そしてＲ⁵が水素である、請求項９記載の化合物。 12．Ｒ³が２−メトキシであり、Ｒ⁴が４−メトキシである、請求項11記載の化合物。 13．Ｒ¹が水素であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が全てメトキシである、請求項９記載の化合物。 14．Ｒ³が４−メトキシである、請求項13記載の化合物。 15．Ｒ¹が水素であり、窒素含有６員環の１位と２位の間に単結合がある、請求項９記載の化合物。 16．Ｒ³が４−ジメチルアミノであり、Ｒ⁴とＲ⁵のいずれもが水素である、請求項15記載の化合物。 17．窒素含有６員環の１位と２位の間に二重結合がある、請求項９記載の化合物。 18．Ｘがフリル又はフリルアクロイルである、請求項６記載の化合物。 19．Ｙが炭素であり、窒素含有６員環の１位と２位の間に二重結合がある、請求項１記載の化合物。 20．Ｘがである、請求項19記載の化合物。 21．Ｒ³とＲ⁴のいずれもがメトキシであり、Ｒ⁵が水素である、請求項20記載の化合物。 22．Ｒ³が２−メトキシであり、Ｒ⁴が４−メトキシである、請求項21記載の化合物。 23．動物における変性神経疾患を治療する方法であって、その動物に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 24．動物がヒトであり、神経疾患がアルツハイマー病及びパーキンソン病から選ばれる、請求項23記載の方法。 25．動物における変性神経疾患を治療するのに適する医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物と薬学的に許容できる担体を含む組成物。