DD212516A5

DD212516A5 - Verfahren zur herstellung von cyclischen dihydropyridylimidatestern

Info

Publication number: DD212516A5
Application number: DD25144083A
Authority: DD
Inventors: Graham S Poindexter; Jr Davis L Temple
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-05-30
Filing date: 1983-05-30
Publication date: 1984-08-15

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 1,4-Dihydropyrid-5-yl-Imidatestern der allgemeinen Formel, worin R und R hoch 1 unabhaengig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- o. Alkoxyalkylgruppe bedeuten, R hoch 2 eine Niedrigalkyl-, Aryl- o. Hetarylgruppe bedeutet;R hoch 3 fuer Cycloalkyl, Aryl o. Hetaryl steht, welche gegebenenfalls elektronenziehende Substituenten aufweisen; R hoch 4 fuer Niedrigalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Halogenalkyl o. Dialkylaminoalkyl steht; R hoch 5 fuer Niedrigalkyl o. Aryl steht; m fuer 0 o. 1 steht u. n fuer 0,1 o. 2 steht, sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer die Synthese obiger Verbindungen. Die Verbindungen obiger Formel bewirken Vasodilatation und sind damit zur Behandlung von Hypertonie und Ischaemie brauchbar.

Description

M/24 093

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Imidatestern, die direkt an die 5-Stellung substituierter 1,4-Dihydropyridinreste gebunden sind und die Vasodilatation bewirken und damit zur Behandlung von Hypertonie und Ischämie brauchbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

- In den letzten 10 Jahren wurde ein umfangreicher Stand der Technik in bezug auf 4-Aryl-l, 4-dihydropyridinverbindungen, welche Calciumantagonisten sind und zur Behandlung von cardiovaskularen Erkrankungen brauchbar sind, geschaffen- Die calciumblockierenden Eigenschaften scheinen Vasodilatation zur Folge zu haben, welche diese Verbindungen zur Behandlung von Angina und Hypertonie brauchbar macht. Die Struktur dieser Verbindungen wird beispielsweise durch Nifedipin (Formel 1)

CO₂CH₃

(1)

M/24 093 -Ia-

mit der chemischen Bezeichnung 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3, 5-dicarbomethoxy-l, 4-dihydropyridin verkörpert. Nifedipin und einige verwandte 4-Aryl-1,4-dihydro-

pyridinverbindungen sind Gegenstand des US-Patents

3 485 847 vom 23. Dezember 1969. Darüber hinaus wurden zahlreiche weitere Patente erteilt, die auf 1,4-Dihydropyridine mit anderen' Substituenten in den verschiedenen Ringpositionen des Dihydropyridinrestes gerichtet sind.

Die Struktur der später patentierten Verbindungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung stehen,

M/24 093

können durch die Formel 2 dargestellt werden

(2)

Bossert et al beschreiben in den US-PSen 3 488 359 und

2 4 3 574 843 Verbindungen, worin R und R Alkoxyalkylgrup-

pen darstellen.

Murakami et al beschreiben in der DE-OS 2 407 115 Verbindungen, worin R eine disubstituierte Aminoalkylgruppe bedeutet.

Kojima et al beschreiben in der US-PS 4 220 64 9 Verbindungen, worin R- für einen Pyrrolidinring steht.

Loev.et al zählen in der US-PS 3 511 847 Verbindungen auf, die in bezug auf die Natur des Substituenten R stark variieren. Außerdem werden die Carboxylgruppen,

2 4 an die die Reste R und R gebunden sind, durch Carbonyl· gruppen ersetzt; diese Verbindungen sind jedoch weder beansprucht noch ist ein preparatives Verfahren zu ihrer Synthese beschrieben.

Teulon et al beschreiben in der US-PS 4 096 270 Dihydropyridine, worxn R" für einen substituierten Pyridinrest steht.

M/24 093 -3-

Zusammenfassend kann man sagen, daß die obigen und weitere schon früher beschriebene Dihydropyridinverbindungen, welche die vorliegende Erfindung betreffen, durch die Formel 2 dargestellt werden können. Im allgemeinen bedeu-

12 4 5 ten R , R , R und R Alkylgruppen oder Alkylgruppen mit verschiedenen Substituenten, beispielsweise Amin-, Äther-, Mercaptogruppen u. dgl. Die Natur des Substituenten R variiert stark, die cardiovaskularen Eigenschaften scheinen jedoch dann am brauchbarsten zu sein, wenn diese Gruppe einen elektronenziehenden Aryl- oder Heterocyclusrest bedeutet.

Meyers und Gabel beschreiben in Heterocycles, Band 11, Seiten 133-138 (1978) eine neue Synthese für 1,4-Dihydropyridine. Dabei verwendet man Oxazoline als aktivierende Gruppen, um die zu 1,4-Dihydropyridinen führende Addition metallorganischer Verbindungen an den Pyridinring zu erleichtern (Formel 3).

RMgX oder RLi

(3)

Für diese Verbindungen ist jedoch kein Anwendungsgebiet angegeben, sie werden im allgemeinen unter milden oxidativen Bedingungen in Pyridine überführt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung war die Herstellung von Verbindungen, welche bessere cardiovaskuläre Eigenschaften als die bekannten Verbindungen aufweisen. .

M/24 093 . -4- '

1 Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

5

[CH₂].

und deren Säureadditionssalze,

15 ·'- - in der Formel I bedeuten:

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe, 'wobei Niedrigalkyl für C₁ bis C.-Alkyl .

steht und Alkoxyalkyl eine C- bis C -Alkylenkette und eine C- bis C.-Alkylgruppe, welche über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, bedeutet;

R eine Niedrigalkyl-, Phenyl- odex Thienylcjruppe;

R Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkenyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Hetaryl, . wie Fufanyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl und dergleichen, Aryl, das für Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten Acetamino, C.-C.-Alkyl, C^-C.-

Alkoxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und Methylsulfonyl und dergleichen bedeuten;

R Niedrigalkyl oder Alkoxyalkyl wie oben definiert, Aminoalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl, das

eine C₁ bis C.-Alkylenkette und eine C- bis C₄- Alkylgruppe, welche über ein Stickstoffatom miteinander verbunden sind, bedeutet,

M/24 093 -5-

R eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe;

5 m null oder 1; und n null, 1 oder 2.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Form optiiQ scher Isomere vorliegen, wobei sowohl die Racemate dieser Isomeren als auch die einzelnen racemischen Modifikationen Teil der Erfindung sind. Die Racemate können anhand bekannter Verfahren in" ihre einzelnen Isomere getrennt werden, beispielsweise durch Trennung diastereomerer -je Salze mit optisch aktiven Säuren und anschließender Rückspaltung zu den optisch aktiven Basen.

Zur medizinischen Verwendung sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bevorzugt. Pharmazeut - '.

2Q tisch verträgliche Säureadditionssalze sind diejenigen Salze, in denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder zur pharmakologischen Wirkung des Salzes beiträgt, so daß die Salze deshalb pharmakologische Äquivalente der Basen obiger Strukturformel sind. Die Säureadditions-

₂c salze werden'entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Formel I mit- einer Säure, vorzugsweise in Lösung, oder anhand von Standardmethoden hergestellt, welche in der Literatur beschrieben und jedem Fachmann geläufig sind. ·

Auf der Grundlage von pharmakologischen in vitro-Versuchen

konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Calciumionenbahnenblocker (calcium ion channel blockers) darstellen. Gegenwärtig werden einige Calcium_oc ionenbahnen blockierende Mittel aufgrund ihrer cardiovaskulären Wirkungen bei Patienten mit coronaren Herzerkrankungen intensiv untersucht.

M/24 093

-G-

Biologische Untersuchungen mit den Verbindungen

der Formel I unter Verwendung von in vitro-Präparationen glatter Muskelgewebe zeigen, daß diese Verbindungen eine spezifische blockierende Wirkung auf die Calciumionenbahnen ausüben. Dieser in vitro-Test für Calciumionenbahnenblocker besteht darin, daß man Streifen eineslongitudinalen glatten Muskels des Meerschweinchen- ,Q ileums in einem Bad suspendiert, das eine bei 37°Cmit 95 % O₂ - 5 % CO₂ begaste Tyrode-Lösung enthält. Die Gewebe werden 60 Minuten vor Beginn der Experimente equilibriert. Man führt eine einmalige Reaktion auf Carbachol herbei, die allen Versuchen als Kontrollmaxi-

c mum zugrunde gelegt wird. Zwischen den ο

einzelnen Dosen werden die Gewebe re-equilibriert und alle 15 Minuten mit Tyrodelösung gewaschen. Um die Wirkung der Testverbindungen zu untersuchen, werden die Gewebe 10 Minuten vor der Zugabe von. Carbachol dem Antagonisten ausgesetzt. Bei allen Versuchen wird lediglich ein Antagonist bei einer bestimmten Konzentration an einem Gewebe getestet. Die Ergebnisse sind als molare Konzentrationen des Antagonisten, der das Ansprechen des Muskels um 50 % inhibiert, ausgedrückt.

Da Calciumantagonismus im allgemeinen die Exzitations-Kontraktions-Kupplung bei vaskulären glatten Muskeln inhibiert, haben Mittel dieses Typs üblicherweise Vasodilatation zur Folge. Versuche mit ausgewählten, erfindungsgemäßen Verbindungen _; beispielsweise Ethyl 5-(4,5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl )-6-ethyl-l, 4 -dihydro-2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat und Ethyl 5-:(4,5-dihydro-2-oxazolyl )-6-ethyl-l, 4-dihydro-2-methyl-4-{ 3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat am ganglionblockierten,

M/24 093

Angiotensin Il-unterstützten Rattenmodell (ganglion-blocked, angiotensin II-supported rat model; Deitchman, et al., J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980)) hatten Vasodilatation, begleitet von einer Erniedrigung des Blutdrucks, zur Folge.

Darüber hinaus wurden die vorstehend erwähnten erfindungs_n gemäßen Verbindungen anhand von in vitro-und in vivo-Laborversuchen getestet, welche zur Voraussage über die Fähigkeit einer Verbindung, das Herzmuskelgewebe vor Schäden durch Ischämie zu schützen, entwickelt wurden. Diese Tests basieren auf der bekannten Beziehung zwischen zunehmender Erschöpfung an energiereichem Phosphat und dem Beginn letaler Zellschädigungen im ischämischen Myocard. Die Ergebnisse dieses Screeningtests zeigen, daß diese Verbindungen antiischämische Wirkung besitzen.

Pharmazeutische Mittel in Dosis-

.

einheitsform enthalten eine wirksame, aber nichttoxische Menge einer Verbindung der Formel I und einen geeigneten pharmazeutischen Träger. Die Menge an Verbindung der Formel I beträgt ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg. Es

ist dem Fachmann bekannt, daß zur Bestimmung der Menge 25

an Wirkstoff in derartigen Mitteln in Dosiseinheitsform die Aktivität des Wirkstoffes sowie die Größe des Empfängers in Betracht gezogen werden muß.

Im allgemeinen werden die Wirkstoffe in Dosiseinheitsform mit einem pharmazeutischen Träger, der fest oder flüssig sein kann, kombiniert. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Magnesiumstearat, Saccharose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder Akazia. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnuß-, Oliven- oder . 35

Sesamöl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das

M/24 093 -δ-

Verdünnungsmittel ein Material zur Verzögerung der Wirkstoff freigäbe, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Eine Vielzahl pharmazeutischer Darreichungsformen kann zur Anwendung kommen. Bei Verwendung beispielsweise eines

-,Q festen Trägers kann die Zubereitungsform tablettiert, in Hartgelätinekapseln gegeben oder als Pastille formuliert werden. Die Menge an festem Träger kann stark variieren, im allgemeinen wird sie jedoch ungefähr 25 mg bis ungefShr 1 g betragen. Bei Verwendung eines flüssigen

]_5 Trägers kann die Zubereitung in Form einer Weichgelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder einer sterilen Suspension oder Lösung zur parenteralen Verabreichung formuliert werden.

Ein Verfahren zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen, wie Angina oder Hypertonie, auf Basis der Vasodilatation besteht darin, daß man Säugetieren, einschließlich des Menschen, eine wirksame, aber nicht-toxische Menge an einer Verbindung der Formel I intern verabreicht.

Der Wirkstoff wird vorzugsweise, wie oben beschrieben, in Dosiseinheitsform verabreicht. Der Verabreichungsweg ist oral und/oder parenteral. In ähnlicher Weise umfassen Verfahren zur Behandlung .von Hypertonie und zur Behandlung von Ischämie die Verabreichung einer nichttoxischen, antihypertensiv- bzw. anti-ischamisch wirksamen Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus geeigneten Ausgangsmaterxalien anhand bekannter Verfahren hergestellt. Das. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I : gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema-. _;.

M/24

20

25

τΗ

2&

•Η O

-P -H -H-H • t-3 Ό

se

O=U

30

S-

.35

M/24 093

-9a-

ist gekennzeichnet dadurch, daß

man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

worin R, R , R , R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zusammen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III.

3 4

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, erhitzt und/oder gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

M/24 093 ~^1Q~

In obigem Schema haben R, R, R; R, R, R,m und η die im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I

δ angegebenen Bedeutungen. Das bevorzugte Verfahren der Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man die Zwischenprodukte der Formeln II und III in äthanolischer Lösung.18 bis 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels liefert ein Material, das, falls es ein Feststoff ist, durch Umkristallisation gereinigt wird und das, falls es ein öl ist, in ein Säureadditionssalz überführt wird und dann gereinigt wird. Die Reaktion erfolgt in üblichen Laboratoriums- oder Betriebseintungen unter einfachen Betriebsbedingungen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Erhitzen der Zwischenprodukte II und III erfolgt im allgemeinen mit oder ohne inertes organisches . Lösungsmittel. Eine Vielzahl von Lösungsmittel ist geeignet, beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol und dergleichen. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von ungefähr 60 - 15(KC. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich.

Die cyclischen Imidatesterenamin-Zwischenprodukte (II) können leicht hergestellt werden, indem man einen an der Methylgruppe metallierten, entsprechend substituierten Heterocyclus (IV) mit einem entsprechenden Nitril zur Reaktion bringt und anschließend die Reaktion mit

30 Ammoniumchloridlösung quencht.

Die Acetylcinnamat-Zwischenprodukte der Formel II werden unter Anwendung von Knoevenagel-Kondensationsbedingungen hergestellt. Im allgemeinen werden zur Herstellung von III geeignet substituierte Aldehyde und Acetoacetate kondensiert.

M/ 24 09 3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den nachfolgenden Beispielen naher beschrieben. Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu beschränken. Die Temperaturen sind in ⁰C ausgedrückt, die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) geben die chemische Verschiebung (£) an, ausgedrückt als parts

^q per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die relative Fläche der einzelnen Signale der NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome bestimmter funktioneller Gruppen im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m).oder Doublett (d). Folgende Abkürzungen werden verwendet DMSO-d- (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl- (Deuterochloroform), ansonsten werden übliche Abkürzungen verwendet. Die IR-Spektren (IR) umfassen lediglich solche Wellenzahlenangaben (cm ),

2Q die für die Identifikation funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.

Herstellung der Zwischenprodukte

A. Zwischenprodukte der Formel II

Beispiel 1

2-Amino-l-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-1-buten

Eine Lösung von 2-Methyl-2-oxazolin (8,5 g; 0,10 Mol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird mittels einer Spritze zu einer gerührten Suspension von frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid in 50 ml

M/24 093 ~¹²"

THF gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man die Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre eine weitere Stunde bei -78°C. Dann gibt man Propionitril {10 ml; 0,14 Mol) zu der gerührten Suspension, und läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Man quencht die Reaktion mit 25 ml einer gesättigten NH.Cl-Lösung. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man extrahiert, die Wasserwaschflüssigkeit mit Äther, vereinigt "LQ die organischen Fraktionen und wäscht sie mit Kochsalzlösung. Die organische Lösung wird über K-CO- getrocknet, filtriert und zu 13 g einer gelben Flüssigkeit eingeengt. Die Destillation (90-95^eC /1 mm Hg) ergibt 6,5 g eines klaren flüssigen Produkts (Ausbeute 70 %).

15 .

Beispiel 2

2-Amino-l- ( 4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl) -1-propen

Eine Lösung von 4,5-Dihydro-2 , 4 , 4-trimethyl-2-oxazolin (25 g; 0,22 Mol) und Tetramethylethylendiamin (25,5 g; 0,22 Mol) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78°C unter Rühren zu einer Mischung von Lithiumdiisopropylamid (frisch hergestellt aus 0,23 Mol Diisopropylamiü und 0,23 Mol n.-Butyllithium in 100 ml trockenem THF) gegeben. Die erhaltene weißliche Suspension rührt man bei -78°C weitere 2,5 Stunden. Zu der Reaktionsmischung gibt man unter Rühren eine Lösung von Acetonitril ( 15 g;

_on 0,35 Mol) in 50 ml THF und läßt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur erwärmen. Man quencht die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gibt Wasser in einer Menge zu, die ausreicht, um alle Feststoffe zu lösen. Man gibt 100 ml Äther zu und trennt die erhal-

gc tenen Schichten. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (K-CO,), filtriert und

M/24 093 . "¹³~

1 *

im Vakuum eingeengt, wobei man 24,9 g einer gelben Flüssigkeit erhält. Die Destillation ergibt in 10%iger Ausbeute das Enaminooxazolinprodukt, Siedepunkt 102-105°C/4 mm Hg,

Beispiel

jQ 2-Amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-l-buten

Zu einer Lösung von 11,0.JnMoI Lithiumdiisopropylamid {11,1 g Diisopropylamin,- 50 ml 2.4M n-Butyllithiüm in η-Hexan) in lOO: ml THF,-.die bei 78°C unter einer Stickstof fatmosphäre gehalten wird, gibt man eine Lösung von 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin (14,1 g; 0,10 Mol) in 100 ml THF. Die Reaktionsmischung rührt man weitere 2 Stunden bei -78"C und gibt dann eine Lösung von

Propionitril (8,3 g,- 0,15 Mol) in 50 ml THF zu. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und quencht mit 75 ml gesättigter NH.Cl-Lösung. Man gibt 100 ml Äther zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Kochsalzlösung und trocknet sie (K-CO-). Nach

₂g dem Äbfiltrieren des K-CO₃ liefert das Filtrat beim Einengen im Vakuum 21,2 g einer gelben Flüssigkeit, aus der man nach dem Destillieren 15,5 g (Ausbeute 79 %) eines schwach gelben Öls erhält, Siedepunkt 140°C/4 mm Hg.

Beispiel 4

2-Amino-l-(4,5-dihydro—4-methoxytnethyl-4-methyl-2-oxazolyl)-l-buten .

Eine Lösung von 4,5-Dihydro-2,4-dimethyl-4-hydroxymethyl-

M/24 09 3

-14-

oxazol [10,0 g; 0,78 Mol; zur Synthese dieses Hydroxyoxazolins, siehe H. Witte and-W. Seeliger, Angew.-Chem., Int.. Ed., 11, 287 (1972); J. Nys and J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Beiges., 65, 377 (1956) in 100 ml THF tropft man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Natriumhydrid (3,6 g einer 57%igen Suspension in Mineralöl) in 40 ml trockenem THF. Die erhaltene Suspension rührt man 3 Stunden unter der Stickstoffatmosphäre und gibt dann eine Lösung von Methyljodid (12,1 g; 0,08 Mol) in 25 ml THF zu und läßt die Mischung anschließend über Nacht rühren. Man gibt 100 ml Äther zu, trennt danach die Schichten

, r- und wäscht die organische Schicht zweimal mit Wasser Io

und anschließend mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet (K_,CO_), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 8,4 g einer gelben Flüssigkeit erhält, die bei der Destillation zu 4,4 g (Ausbeute 39 % ) einer klaren Flüssigkeit führt, Siedepunkt 90°C/10 mm Hg..

Zu einer gekühlten, (-78⁰C) Mischung von Lithiumdiisopropylamid (27 mMol, hergestellt aus 2,7 g des Amins und 11,3 ml 2,4 M n-Butyllithium in η-Hexan) in 10 ml

_ot_ THF gibt man unter Rühren eine Lösung des gemäß obigen Jo

Verfahren hergestellten Oxazolinzwischenprodukts (3,6 g; 25 mMol). Die erhaltene gelbe Mischung rührt man 1,5 Stunden bei -78°G und gibt dann Propionitril (2,8 g; 0,05 Mol) in 10 ml THF zu. Man läßt die Mischung auf

_ Raumtemperatur erwärmen und quencht. sie mit gesättigter 30

NH.Cl-Lösung. Die Reaktionsmischung wird dann wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben aufgearbeitet und destilliert, wobei man 1,2 g (Ausbeute 25 %) des Enaminooxazolinprodukts erhält,Siedepunkt 120°C/l mm Hg.

M/24 093

-15-

Weitere Zwischenprodukte der Formel II, die gemäß den in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind in Tabelle 1 zusammengestellt. . . . '

Tabelle 1 Weitere Zwischenprodukte der Formel II

LiCH

+ R^CN

	R	R (IV)	R"	m	-	π	Sdp.^C/0.1	(II)	chmp. C-
Beisp.	Me	_5l	R²	0		1	70-72	mn) s
5	Me	Me	Et	0	-	1 ·	-		-
6	H	H	Et	0	Et	2	-		-
7	H	H	Et	1	-	T			-
8	MeOCH₂	H	Et	0 -	-	2			-
9	H	Me	Me	0	-	1	-		-
10	Me	Me	Ph	0	-	1	80		58-61
η	Me	Me	CHMe₂	0	-	1	-		132-133
12	Me	Me	^CMe3	0	-	1	-		74-75
13	Me	Me	Ph	0	Ph	1	107		69-70
14	H	Me	2-thienyi	1		1	175(bei2
15	H "-"	Et			.5nm)

M/24 093 -16-

B. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III 5 Beispiel 16

Ethyl g-Acetyl-S-nitrocinnamat

Eine Reaktionsmischung, enthaltend m-Nitrobenzaldehyd (151 g; 1,0 mol), Ethylacetoacetat (130 g-, 1,0 Mol), Piperidin (4 ml) und Eisessig (12 ml) in 200 ml Benzol wurde 2,5 Stunden unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser (19 ml) mit Hilfe eines Wasserabscheiders unter Rückfluß erhitzt. Die dunkelbraune Reaktionslösung laßt 2g man auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht sie dann mehrere Male mit Wasser und engt sie im Vakuum ein, wobei man einen dunkelgelben Feststoff erhalt. Dieser Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, man erhalt 182 g (69 %) eines gelben Feststoffs, Schmelzpunkt 103-106⁰C. on Literaturschmelzpunkt 110⁰C, S. Ruhemann, J. Chem. Soc, 83,. 717 (1903) .

Weitere Zwischenprodukte der Formel III die gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2 30

Weitere Zwischenprodukte der Formel III

R³-CHO

fco

to O

cn

Cn

Beisp-

Sdp.

(⁰CZO". 1mm) schmp.,(°c)

17	m-nitrophenyl	i-propy1	-	-
18	m-nitrophenyi	butyl	-	-
19	m-nitrophenyl	methoxyethyl	-	-
20	rn-nitrophenyi	dimethyl arr.1 no- ethyl	-	. -
21	£-nitrophenyl	ethyl	160-170	59.5-61.5
22	cyclohexyl	ethyl	120-130	-
23	1-naphthyl	ethyl	-	-
24	3-1ndo1y1	ethyl	118-120	121-122.5
25	2-furanyi	ethyl	110-120	-
26	2-thienyl	ethyl

Μ/24 093 -18-

Tabelle 2 - Fortsetzung

Säp.

5 Beisp. R^J	3-pyridyl	R⁴	ethyl	(°C/0.1mm)	130	140	-	Schnp.(°C)
27	2-bicycYoheptenyl	ethyl	145-165	120-123	-	-
28	phenyl	ethyl	134-140	100-110	-	-
29	m-cyanophenyl	ethyl	97	-	-	-
30	£-chlorophenyl	ethyl	130-160	-	-	-
31	m-hydroxy-£-ni tro- phenyl	ethyl	-	-	-
32	o-fiuorophenyl	ethyl	-	-	-
33	m-chlorophenyV	ethyl		-
34	m-tri f1uo romethy1- phenyl	ethyl	-
35	p-hydroxy-m-nitro- phenyl	ethyl	-
36	o-methoxyphenyl	ethyl	-
37	m-methyl phenyl	ethyl	-
38	£-hydro xy-m-methoxy-	ethyl	-
39	£-acetomi dophenyl	ethyl	110-112
40	m-methylsuifonyl-	ethyl	-
41	in-tri f 1 uoromethy 1- sulfonyl phenyl	ethyl	-
42	£-ch1oro-RH nitro- phenyl	ethyl	-
43	£-nitrophenyl	methyl	-
44	in-nitrophenyl	methyl	-
45	m-nitrophenyl	n-pfopyl	145-146
46	iTHnitrophenyV	2-chloroethyl	-
47	68-76

M/24 093

-19-

Herstellung der Endprodukte

Beispiel 48

Ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl 1,4-dihydro-2-methyl-4-{3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat

Eine Reaktionsmischung, enthaltend Ethyl a-acetyl-3-

nitrocinnamat(Beispiel 15; 13,2 g;50,0 mMol), 2-Aminol-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l-buten (Beispiel 5; 8,4 g, 50,0 mMol) und 75 ml Äthanol, wird 19 Stunden ,p- unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum zu 21,0 g eines gelben Feststoffes eingeengt, der aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert 17,4 g (Ausbeute 84 %) gelber Kristalle liefert, Schmelzpunkt 162-163°C.

Analyse für C₂-H₂₇N₃O₅:

C H N

berechnet: 63,91 6,59 10,17

gefunden: 63,90 6,58 10,13.

Diese Verbindung und weitere erfindungsgemäße Dihydrooxalyldihydropyridin-Basen können auf einfache Weise in ihre Hydrochloride überführt werden, indem man eine Lösung der Base in Isopropanol mit wäßriger HCl behandelt und anschließend wie üblich aufarbeitet und reinigt.

Die überführung obiger Base in ihr Monohydrochlorid ergibt einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 234-235°C.

M/24 093 -20-

Analyse für

H N

berechnet: 58,73 6,27 9,34

gefunden: 58,76 6,43 9,36

10.

NMR (DMSO-dg):

1.21 (6,t [7.0. Hz]) ; 1.24 (3,s); 1.51 (3,s); 2.39 (3,s ) ;

2.86 (2,m); 4.08 (2,q [7.0 Hz]); 4.58 ( 2 , s.) ; 5.32 ( L, s ) ;

7.59 (l,t [8.1 Hz]); 7.97 (2,m); 8.28 (l,m); 10.64 (l,bs); 12.60 (l,bs) .

IR (KBr):

20

1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605,

1700, und 2980 cm"¹.

Beispiel 49

Ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat

Eine Mischung von 2-Amino-l-(4,5-dihydro-2~oxazolyl)-1-buten (Beispiel 1; 5,0 g, 35,7 mMol) und Ethyl α-acetyl-3-nitrocinnamat (Beispiel 15; 9,4 g, 35,7 mMol) in 75 ml Äthanol wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum liefert 16,6 g eines gelben Feststoffes. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhalt man 11,3 g (82 % Ausbeute) eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 149-150"C.

M/24 09 3 -21-

Analyse für C₂₀H₂₃N₃O₅: CH N

Berechnet: 62,33 6,02 10,91

Gefunden: 62,23 5,96 10,75

Die überführung obiger Base in das Hydrochlorxd erfolgt

durch Behandlung einer Lösung der Base in Isopropanol mit 10%iger wäßriger HCl. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man einen gelben 2g -Feststoff erhält, der aus Methanol umkristallisiert einen gelben Feststoff liefert, Schmelzpunkt 206-207⁰C.

NMR (CF₃COOH):

1.42 (6,t [7.4 Hz]); 2.49 (3,s); 3.01 (2,q [7.4 Hz]; 4.11 (2,t. [9.0 Hz]); 4.39 (2,q [7.4 Hz]); 5.17 (2,t [9.0 Hz]); 5.20 (l_fs); 7.75 (2,m); 8.12 (1,bs ) ; 8.21 (l,m)M;'8.36 (l,m); 8.71 (1,bs).

₂₅ .IR (KBr):

1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700, und 2980 cm"¹.

M/24 093 , -22-

Beispiel 50

Ethyl 5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-methyl-

2-oxazolyl]-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat Monohydrochlorid

Eine Mischung von 2-Amino-l-(4,5-dihydro-4-methoxmethyl-JQ 4-methyl-2-oxazolyl)-l-buten(Beispiel 4; 0,9 g, 4,6 mMol) und Ethyl a-acetyl-3-nitrocinnamat (Beispiel 15; 1,2 g, 4,0 mMol) in 10 ml Äthanol wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum zum Rohprodukt, das ein gelbes öl darstellt, eingeengt. Die rohe ^g Base wird in das Hydrochlorid überführt (Isopropanol und 10%ige HCl), das nach Umkristallisation aus Äthanol 0,25 g (Ausbeute 11,3 %) eines gelben Feststoffs liefert, Schmelzpunkt 257-258°C (Zersetzung).

20

Analyse für C_-₅H__QN,O_/, .HCl: " Zj /y Jb

C H N

2g Berechnet: Gefunden:

^NMR (DMSO-d₆):

1.22 (6,m); 1.44 (3,s); 2.37 (3,s); 2.78 (2,m); 2.92 (3,.s); 3.27 (2,m); 4.10 (2,q [7.4 Hz ] ) ; 4 .48 ( 1, d [8.2 Hz]);

4.70 (l,d [8.2 Hz]); 5.31 (l,s); 7.75 (2,m); 8.10 (l,m); 8.28 (l,m); 10.52 (1, bs).

5 7	,56	6	,31 .	8,	76
57	,34	6	,25	8,	46

M/24 093

-23-

IR (KBr):

1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642, und 2980 cm"¹.

" Beispiel 51

Ethyl 5-(4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-

1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-( 3-nitro phenyl)-3-pyridincarboxylat Monohydrochlorid

,C Eine Mischung von 2-Amino-l- ( 4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-l-propen (Beispiel 2; 2,9 g, 18,8 mMol) und Ethyl a-acetyl-S-nitrocinnamat (Beispiel 15; 4,9 g, 18,8 mMol) in 20 ml Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt- Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zum Rohprodukt, das ein oranges öl darstellt, eingeengt. Die rohe Base wird in das Hydrochlorid überführt (Isopropanol und 10%ige wäßrige HCl), das nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol 4,25g (Ausbeute 52 %) eines gelben kristallinen Produktes liefert, Schmelzpunkt 23 6⁰C (Zer-

25 setzung).

Analyse für C₂₁H₂₅N₃O₅-HCl:

C H N

Berechnet: 57.87 6.02 9.65

Gefunden: 57.71 6.23 9.62

M/24 093 -24-

NMR (DMSO-d₆): 1.19 (3,t [6.6 Hz]); 1.24 (3,s); 1.47 (3,s); 2.36 (3,s);, 2.44 (3,s); 4.09 (2,q [6.6 Hz]); 4.53 (2,s); 5.20 (l,s); 7.76 (2,m); 8.09 (l,m); 8.25 (l,m); 10.50 (l.bs).

IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530,

1590, 1605, 1700, und 2980 cm"¹. 10

Beispiel 52

Ethyl 5-(5,6-dihydro-4,4,-6-trimethyl-4(H)-1,3-5 oxazin-2-yl) -6-ethyl-l, 4-dihydro-2-πlethyl-4- ( 3-r nitrophenyl)-S^pyridincarboxylat Monohydrochlorid

Eine Mischung von 2-Amino-l-{5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4Ή-1,3-oxazin-2-yl)-l-buten (Beispiel 3; 4,90 g, 25,0 TnMol) und Ethyl(X-acetyl-S-nitrocinnamat (Beispiel 15; 6,58 g, 25,0 mMol) in 75 ml Äthanol wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Einengen im Vakuum ergibt einen gelben Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert 8.9 g (81 % Ausbeute) eines gelben Produkts liefert, Schmelz-

25 punkt 159-163°C.

Die Base wird in gleicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben in das Hydrochlorid überführt, wobei man ein gelbes, festes Monohydrochlorid erhält, Schmelzpunkt 259-260⁰C (Zersetzung).

Anlyse für C₂₄H₃₁N₃O₅-HCl:

C HN

Berechnet: 60,31 6,75 8,80

Gefunden: 60,49 6,78 ' 8,59

M/24 093

-25-

NMR (DMSO-dg): 1.19 (9,m); 1.40 (6,s); 1.90 (2,m); 2.36 (3,s); 2.60 (2,m); 4.06 (2,q [7.0 Hz]); 4.83 (1,m); 4.92 (l,s); 7.68 (2,m); 8.09 {2,m); 9.80 (l.bs).

IR (KBr): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1695, und 2975 an"¹.·

Beispiele für weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Diese Verbindungen wurden unter Anwendung der in den Beispielen 48-52 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Tabelle

25 30

Weitere Verbindungen der Formel 1

35

M/24 093 . -26-

Beisp.	H	R¹	R²	Et	R³	3-NO₂Ph	R⁴	m R⁵	η
53	Me	H	Et	2-furanyl	Me	0 -	1
54	Me	Me	Et	4-NO₂Ph	Et	0 -	1
55	Me	Me	Et	Ph	Et	0 -	1
56	Me	Me	Et .	2-FPh	Et	0 -	1
57	Me	Me	i-Pr	3-NO₂Ph	Et	0 -	1
58	Me	Me	t,-Bu	3-NO₂Ph	Et	0 -	1 ,
59	Me	Me	Ph	3-NO₂Ph	Et	0 -	1
60	Me	Me	2-thienyl	3-NO₂Ph	Et	0 -	1
61	Me .	Me	Et	2-Cl-S-NO₂Ph	Et	0 -	1
62	Me	Me	Et--	3-ClPh	. Et	0 -	" 1
63 -	Me	Me	Et	3-CF₃Ph	Et	0 -	i
64	Me	Me	Et	2-thieny1	Et	0 -	1
65	Me	Me	Et	.4-0H-3-MeOPh	Et	0 -	1
66	Me	Me	Et	3-MePh	Et	0 -	1
67	Me	Me	Et	1-naphthyl	Et	0 -	1
68	Me	Me	Et	3-pyridyl	Et	0 -	1
69	Me	Me	Et	2-ClPh	Et	0 -	1
70	Me	Et	0 -	1

	M/24	093	R²	Et	Tabelle 3 - Fortsetzung	R⁴	m	R⁵	η
1			Et	R³	Et	O	-	1
Beisp.	R	R¹	Et	3-CNPh	Et	O	-	1
71	Me	Me -	Et	2-MeOPh	Et	O	-	1
72	Me	Me	Et	2-bicycloheptenyl	. Et	O	-	1
73	Me	Me	Et	cyclohexyl	Et	O	-	1
74	Me	Me	Me	4-AcNHPh	Et	O	- "	1
75	Me	Me	Et	3-0H-4-N0jPh	Et	1	Ph	1
76	Me	Me	Et	4-isobutylphenyl	Et	O	-	1
77	Me	H	Et	4-propoxyphenyl	MeOCHjCHj	O	-	1
78	H	CHjOMe	Et	3-ethylphenyl	Me₂NCHjCHj	O	-	1
79	Me	Me	Et	3-CH₃SOjPh	Et	O	-	1
80	Me	Me	Et	3-CF₃SOjPh	MeOCHjCHj	O	-	1
81	Me	CHjOMe	Et	4-CF₃SO₂Ph	Et	O	-	1
82	Me	CH₂OMe	Et	S-indolyl	Et	O	-	1
83	Me	Me	Et	4_0H-3-N0₂Ph '	i_-Pr	O	-	1
84	Me	Me	Et	3-NOjPh	MeOCHjCHj	O	-	1
85	H	H	Et	3-NOjPh	Cl CHjCHj	O	-	1
86	H	H	Et	3-NOjPh	Et	1	Ph	O
87	H	H		3-NOjPh	HjNCHjCHj	O	-	1
88	H	H	3-NOjPh
89	H	H

• Μ/24 093 . ~²⁸~

Die physikalischen Eigenschaften der in Tabelle 3

aufgeführten Verbindungen sind in der nachfolgenden

Tabelle 4 zusammengestellt. 5

Tabelle 4 Physikalische Eigenschaften von Verbindungen der Formel I

Analyse

Beisp.

Name ; Schmp. ( C)

Methyl 5-{4_>5-dihydro-2-oxa2olyl)- 201-202 C, 55.96 55.99 6-ethyl-l, 4-41^^-2-^6^1-4- H, 5.44- 5.60 (3-nitrophenyl)-3-pyridin - N, 10.31 10.03 carboxyl at monohydrochlorid

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-din»ethyl- 138.5-140 C, 67.02 66.88 2-oxazolyl)-6-ethyl-4-i2-furanyl)- H, 7.31 7.36 l^-dihydro^-methyl-S-pyridin- N, 7.82 7.97 carboxylat

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-diniethyl- 246-248 C, 58.73 58.36 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H, 6.28 6.63 methyl-4-(4-nitrophenyl)-3- N, 9.34 9.40 pyridincarboxylät monohydrochlorid.

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 147-149 C, 71.71 71.69 2-oxazoly!)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- . H, 7.66 7.56 methyl-4-phenyl-3-pyridin - N, 7.60 7.48 carboxyl at

Ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 175-177 C,' 62.48 62.41 2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2-fluoro- ' H_s 6.68 6.70 phenyl )-l,4-dihydro-2-methyl-3- N, 6.63 6.51 pyridin'-carboxylat monohydrochlorid

Ethyl 5-(4_t5-dihydro-4_f4-dimethyl- 216-217 C, 59.55 59.45 2-oxazolyl)-i,4-di hydro-2-methyl- H, 6.52 6.72 6- {!-methyl ethyl)-4-{3-ni tropheny I)- N₁ 9.06 9.41 3-pyridin carboxylat monohydrochlorid

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 155-157 C, 65.29 64.90 2-oxazolyl)-6-{l, !-dimethyl ethyl}- H, 7.08 7.17 l,4-dihydro-2-niethyl-4-{3-nitro- N, 9.52 9.17 pyridincarboxylät

Ethyl 5-{4_t5-dihydro-4,4-dimethyl- 112-113 C, 67.67 67.73 2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2-methyl- H, 5.90 5.86 4-(3-nitrophenyl)-6-phenyl-3- N, 9.11 9.04 pyridincarboxylät

M/24 093 ²⁹"~

Tabelle 4 - Fort.Setzung

Analyse

Name 5chnp/°C) ber. . gef.

Ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 143-145 C, 57.20 57.17 2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2-methyl- H, 5.21 5.31 4-(3-nitrophenyl)-6-(2-thienyl)-3- N, 8.34 8.06 pyri din car boxy lat. monohydrochlorid

Ethyl 4-(2-chloro-5-nitrophenyl)- 220-224 C, 54.56 54.59 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- H, 5.62 5.70 oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- N, 8.68 8.58 methyl-3-pyridincarboxylat

monohydrochlorid

Ethyl 4-(3-chlorophenyl)-5-(4,5- 170-172.5 C, 65.58 65.62 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H, 6.75 6.73 ö-ethyl-M-dThydro^-methyl-S- N, 6.95 6.84 pyridincarboxylat Cl, 8.80 8.83

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1- 78-81 C, 63.30 62.95 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H, 6.24 6.29 methyl-4-[3-(triflueromethyl)phenyl3- N, 6.42 6.12 3-pyridi η carboxylat

Ethyl 5~{4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 155-158 C, 64.14 63.92. 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H, 7.00 7.06 jnethyl-4-{2-th1enyl-3-pyridin.- N, 7.48 7.17 carboxylat

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4~dimethyl- 182-185 C, 66.65 66.28

^-oxazolyij-e-ethyl-l^-dihydro- H, 7.30 7.32'

4-{4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2- N, 6.76 6.54 me thy 1 - 3-pyri d i π carboxylat

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-diinethyl- 162-163 C, 72.23 72.01 2-oxazolyl)-6-€thyl-l,4-dihydro-2- H, 7.91 7.97 methy1-4-(3-methylphenyl)-3- N, 7.33 7.25 pyridincarboxylat ^:

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 236-238 C, 68.63 68.79 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- . H, 6.87 6.65 methyl-4-(l-naphthalenyl)-3- N, 6.16 " 5.87 pyridincarboxylat monohydrochlorid

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 161.5-163.5 C, 67.94 67.70 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-di hydro- H, 7.39 7.48 2-methyl-4-{3-pyridinyl)-3- N, Π.32 11.22 pyridincarboxylat . H₂O, 0.49 0.5

Ethyl 4-(2-chloropheny1)-5-{4,5- 179-182 C, 60.15 59.78 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxa2olyl)- H, 6.43 6.18 6-ethyl-l,4-d1hydrtί-2-methy^-3- / N, 6.38 6.40 pyridincarboxylat monohydrochlorid ' Cl, 16.14 16.13

M/24 093 -30-

Tabelle 4 - Fortsetzung

Beisp. Name Schnp(°C)

Ethyl 4-(3-cyanophenyl)-5-(4,5- 179-181 C, 70.21 70.15 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H, 6.92 6.92 6-ethyl-l,4^^^-2-1116^1-3- N, 10.68 10.54 pyridincarböxylat

Ethyl 5-{4_t5-dihydro-4_t4-dimethyl- 230 C, 63.52 63.22 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4- H, 7.19 7.20 (2-rnethoxyphenyl)-2-inethyl-3- N, 6.45 6.24 pyridincarböxylat monohydrochlorid

Ethyl 4-(bicyclQi2.2.i3hept-5-en- 165-166.5 C, 71.84 72.22 2-yl)-5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl- H, 8.39 8.34 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- N, 7.29 7.33 methyl^S-pyridincarboxylat

Ethyl 4-cyclohexyl-5-(4,5-dihydro- 205-208 C, 64.30 64.14 4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl- H, 8.59 8.56 l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridin - N, 6.82 6.42

carboxylat monohydrochlorid

Ethyl 4-[4-(acetylamino)phenyl]- 240.5-241 C, 60.62 60.51 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- H, 7.10 7.17 oxazolyl)-6-€thyl-l,4-dihydro-2- N, 8.84 8.51 methyl-3-pyridincarböxylat- H₂O, 2.84 2.70 inonohydrochl ori d

Ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-diinethyl- 145.5-146 C, 61.53 61.69 2-oxazolyl)-6-€thyl-l,4-dihydro-4- H, 6.34 6.35 (3-hydroxy-4-nitrophenyl)-2- N, 9.79 9.78 me t hy 1 - 3-pyri di η carboxylat

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 124.5-125 C, 68.32 68.67 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- H, 7.57 7.45 4-{lH-indol-3-yl)-2-methyl-3- N, 9.56 9.62 pyri¥incarbcxylat : ethanolat- HjO, 2.05 1.97 heniihydrat

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 134.5-135 C, 56.72 56.6Z 2-oxazolyl)-6-€thyl-l,4-dihydro- H, 6.06 6.08 4-{4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2- N, 9.02 8.82 methyl - 3-pyri din carboxylaf :.

monohydrochlorid

!-Methylethyl 5-{4,5-dihydro-2- 160-161 C, 63.17 63.15 oxazolyl)-6-ethyUl,4-dihydro- H, 6.31 6.38 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3- N, 10.52 10.27 pyridincarböxylat .

M/24

-31-

Beisp.

Tabelle 4 - Fortsetzung Name Schmp.i C)

86 2-methoxyethyl 5-{4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1-4-(3-ni tropheny1)-3-pyridin carboxylat monohydrochlorid

88 Ethyl 5-(4,5-dihydro-5-phenyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat monohydrochlorid 190-191

Analyse

193-195

- ber._

C, 55.82 H, 5.80 N, 9.30

C, 62.7.2 H, 5.67 N, 8.44

55.65 5.77 9.30

62.59 5.65 8.33

Claims

Erf indungs.anspruch

R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine niedrig-C^-C^-Alkyl- oder Niedrigalkoxy-

Niedrigalkylgruppe stehen; 20

R eine Niedrigalkyl-, Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet ; ·

R für Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkenyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Hetaryl einschließlich Furanyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Aryl einschließlich Phenyl, Naphthyl oder substituiertem Phenyl steht, wobei die Substituenten Acetamino,C.-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Cyano, Halogen, Hydroxy/ Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und Methylsulfonyl sind;

4 R für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-Niedrigalkyl, Amino-Niedrigalkyl, Halogen-Niedrigalkyl oder Diniedrigalkylamino-Niedrigalkyl steht;

M/24

R Niedrikalkyl oder Aryl bedeutet; m für 0 oder 1 steht; und

η für 0,1 oder 2 steht, 5

und deren Säureadditionssalze,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R³CHG

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,COCH₀COOR⁴ ³

4
worin -R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

unter den Bedingungen einer Knoevenagelreaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

3 4
umsetzt, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen,

daß man einen substituierten, an der Methylgruppe metallierten Heterocyclus der allgmeinen Formel IV

f

0-[CH)_n

M/24 09

worxn

R, R , R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen und M für ein Metall steht,

mit R

worin

2 R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

umsetzt und anschließend die Reaktion mit Ammoniumchloridlösung quencht,wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält, und

daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II

R '

worin R, R , R , R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zusammen mit der erhaltenen Verbindung' der allgemeinen Formel III

(HD

Μ/24 093

3 4

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, erhitzt und/oder gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ver-

bindüngen der Formel I, worin R für Niedrigkalkyl,

R für 3-Nitrophenyl, m für ο und η für 1 stehen

_ 3. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung folgender

15 · '

Verbindungen:

Ethyl 5-( 4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-1, 4-dihydro-2-methyl-4- ( 3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-( 4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-( 2-f uranyl) -1, 4-dihydro-2-methyl-3-pyridin-

carboxylat; V

Ethyl 5-( 4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-· ' ethyl-1, 4-dihydro-2-methyl-4-( 4-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1, 4-dihydro-2-methyl-4-phenyl-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-( 4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-( 2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat;

M/24 093

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro~2-methyl-6-(1-methylethyl)-4-( 3-nitrophenyl) 3-pyridincarboxylat;
5

Ethyl 5- ( 4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-(1, l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-2-methyl-4-( 3-nitrophenyl)-3-pyr idincarboxylat;

Ethyl 5-(4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-1, 4- ! dihydro-2-methyl-4-( 3-nitrophenyl )-6-phenyl-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,S-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1, 4-' dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-(2-thienyl)-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-5-phenyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1, 4-d.ihydro-2-methyl-4- { 3-nitrophenyl) -3-pyridin-

carboxylatmonohydrochlorid;

Ethyl 4-{2-chlor-5-nitrophenyl)-5-(4 , 5-dihydro-4,A-dirnethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 4-(3-chlorphenyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-[3-trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarboxylat; . :

Ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-. ί ^;

ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-thienyl)-3-pyridin-

carboxylat;

3? M/24 093

EthyX 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-iTiethyl-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-, ethyl-1,4-dihydro-2-methy1-4-(3-methylphenyl)-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(1-naphthalenyl)-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-pyridinyl)-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 4-(2-chlorphenyl)-5-(4,5-dihydro-4 , 4-dimethy1-20

2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridin-

carboxylat;

Ethyl 4-(3-cyanophenyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridin-5 ^

carboxylat;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-3-

pyridincarboxylat; 3U

Ethyl 4-(bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-5-{4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l, 4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat;.

Ethyl 4-cyclohexyl-5-(4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l, 4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat; ·

M/24 093

Ethyl 4-[4-(acetylamino)phenylJ-5-(4 , 5-dihydro-4,A-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-

pyridincarboxylat; 5

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro-4-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat ;

. '

Ethyl 5-(4 , 5-dihydro-4 , 4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1, 4-dihydro-4- (lH-indol-3-yl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat;

!5 Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-

ethyl-l,4-dihydro-4-{4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat ;

Methyl 5- ( 4 , 5-dihydro-2-oxazolyl) -6-ethyl-l', 4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylatmono-

hydrochlorid;

Ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat;

Ethyl 5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-methyl-2-oxazolyl]-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1-4-{3-nitrophenyl )-S-pyridincarboxylatmonohydrochlorid;

30 '

Ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1,A-dihydro-2,6-diinethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylatmonohydrochlorid; . .

Ethyl 5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-ojcazin-35

2-yl)ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-

pyridincarboxylat;

1-Methylethyl 5-{4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyI)-3-pyridincarboxy- lat;

2-Methoxyethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylatmonohydrochlorid.

15 20 25 30

35