JPH02223548A - リポキシゲナーゼ抑制化合物およびそれを用いたリポキシゲナーゼの抑制方法 - Google Patents
リポキシゲナーゼ抑制化合物およびそれを用いたリポキシゲナーゼの抑制方法Info
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- JPH02223548A JPH02223548A JP1327067A JP32706789A JPH02223548A JP H02223548 A JPH02223548 A JP H02223548A JP 1327067 A JP1327067 A JP 1327067A JP 32706789 A JP32706789 A JP 32706789A JP H02223548 A JPH02223548 A JP H02223548A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を抑制する化合物に関
する。本発明はまた、リポキシゲナーゼ抑制の治療を要
するヒトおよび動物宿主においてリポキシゲナーゼ酵素
を抑制する方法に関する。
する。本発明はまた、リポキシゲナーゼ抑制の治療を要
するヒトおよび動物宿主においてリポキシゲナーゼ酵素
を抑制する方法に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）リポ
キシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素添加られている。
キシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素添加られている。
たとえば、ＬＴＳＣ４およびＬＴｓＤ４はインビトロで
のヒト気管の強力な収縮剤であり、喘息のない有志者に
これらの物質をエアゾール投与すると気管支収縮を引き
起こす。ＬＴＢ。
のヒト気管の強力な収縮剤であり、喘息のない有志者に
これらの物質をエアゾール投与すると気管支収縮を引き
起こす。ＬＴＢ。
および５−ＨＥＴＥは、多形核白血球のような炎症細胞
の強力な化学走化性因子（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｆ
ａｃｔｏｒｓ）である。それらはまた、慢性関節リウマ
ヂ患者の滑液中に認められている。ロイコトリエンは、
アレルギー性鼻炎、乾せん、成人呼吸障害症候群、炎症
性腸疾患、内毒素ショック、および虚血により引き起こ
された心筋障害などにおける重要な媒体であると考えら
れてきた。ＬＴｓの生物学的作用については、ルイス（
Ｌｅｗｉｓ）およびオーステン（Ａｕｓｔｅｎ）らのＪ
、 Ｃ１ｉｎｉｃａｌ Ｉ ｎｖｅｓｔ、 ７３．８
９．１９８４およびシロイス（Ｊ 、 Ｓ １ｒｏｉｓ
）のＡｄｖ、Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ、、２１．７８（１９
８５）に概説されている。
の強力な化学走化性因子（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｆ
ａｃｔｏｒｓ）である。それらはまた、慢性関節リウマ
ヂ患者の滑液中に認められている。ロイコトリエンは、
アレルギー性鼻炎、乾せん、成人呼吸障害症候群、炎症
性腸疾患、内毒素ショック、および虚血により引き起こ
された心筋障害などにおける重要な媒体であると考えら
れてきた。ＬＴｓの生物学的作用については、ルイス（
Ｌｅｗｉｓ）およびオーステン（Ａｕｓｔｅｎ）らのＪ
、 Ｃ１ｉｎｉｃａｌ Ｉ ｎｖｅｓｔ、 ７３．８
９．１９８４およびシロイス（Ｊ 、 Ｓ １ｒｏｉｓ
）のＡｄｖ、Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ、、２１．７８（１９
８５）に概説されている。
従って、リポキシゲナーゼ酵素は、喘息、アレルギー、
関節炎、乾せんおよび炎症の媒体の生合成において重要
な役割を担っていると思われる。
関節炎、乾せんおよび炎症の媒体の生合成において重要
な役割を担っていると思われる。
を触媒する一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナー
ゼは、アラキドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテ
トラエン酸（５−トｆＰＥＴＥ）に変換する。これは、
５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−Ｉ−ＩＥＴ
Ｅ）および強力な生物学的媒体の重要なりラスであるロ
イコトリエン（ＬＴｓ）を生成する代謝経路の第一の工
程である。同様に、１２−リポキシゲナーゼおよび１５
−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸をそれぞれ１２−
ＨＥＴＥおよびＩ ５−ＨＥＴＥに変換する。１２−１
−ＩＰＥＴＥを生化学的に還元すると１２−ＨＥＴＥに
なり、一方、１５−ＨＰＥＴＥはリボキシン（ｌｉｐｏ
ｘｉｎｓ）として知られる生物学的因子の前駆体である
。
ゼは、アラキドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテ
トラエン酸（５−トｆＰＥＴＥ）に変換する。これは、
５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−Ｉ−ＩＥＴ
Ｅ）および強力な生物学的媒体の重要なりラスであるロ
イコトリエン（ＬＴｓ）を生成する代謝経路の第一の工
程である。同様に、１２−リポキシゲナーゼおよび１５
−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸をそれぞれ１２−
ＨＥＴＥおよびＩ ５−ＨＥＴＥに変換する。１２−１
−ＩＰＥＴＥを生化学的に還元すると１２−ＨＥＴＥに
なり、一方、１５−ＨＰＥＴＥはリボキシン（ｌｉｐｏ
ｘｉｎｓ）として知られる生物学的因子の前駆体である
。
＋２−ＨＥＴＥは、乾せん患者の表皮組織に高レベルで
認められている。リボキシンは、最近になって好中球か
らのエラスターゼおよび超酸化物の放出を刺激すること
が示された。
認められている。リボキシンは、最近になって好中球か
らのエラスターゼおよび超酸化物の放出を刺激すること
が示された。
アラキドン酸のリポキシゲナーゼ代謝によるこれら産物
には種々の生物学的作用が付随しており、これら産物は
種々の疾患状態における媒体と考え＝４ リポキシゲナーゼ酵素の活性を妨害もしくは調節する薬
剤は、ロイコトリエンが病因となっている疾患の治療に
有用であろう。当該技術分野で知られている５−リポキ
シゲナーゼ抑制剤の幾つかの例を挙げると、米国特許第
４，３９３，０７５号明細書（テルロ（Ｔ ｅｒｒｏ）
ら、１９８３年７月１２日発行）に開示されたＡＡ−８
６１，イリバーン（Ｉｒｉｂｕｒｎ）らのヨーロッパ特
許出願第１２１，８０６号明細書（１９８４年ＩＯ月１
７日発行）に開示されたピラゾロピリジン（ｐｙｒａｚ
ｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ） ；コリー（Ｅ、Ｊ 、Ｃ
ｏｒｅｙ）らのＪ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 １
０６．１５０３（１９８４）およびネルソン（Ｐ、Ｈ。
には種々の生物学的作用が付随しており、これら産物は
種々の疾患状態における媒体と考え＝４ リポキシゲナーゼ酵素の活性を妨害もしくは調節する薬
剤は、ロイコトリエンが病因となっている疾患の治療に
有用であろう。当該技術分野で知られている５−リポキ
シゲナーゼ抑制剤の幾つかの例を挙げると、米国特許第
４，３９３，０７５号明細書（テルロ（Ｔ ｅｒｒｏ）
ら、１９８３年７月１２日発行）に開示されたＡＡ−８
６１，イリバーン（Ｉｒｉｂｕｒｎ）らのヨーロッパ特
許出願第１２１，８０６号明細書（１９８４年ＩＯ月１
７日発行）に開示されたピラゾロピリジン（ｐｙｒａｚ
ｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ） ；コリー（Ｅ、Ｊ 、Ｃ
ｏｒｅｙ）らのＪ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 １
０６．１５０３（１９８４）およびネルソン（Ｐ、Ｈ。
Ｎ ｅｌｓｏｎ）らのヨーロッパ特許出願第１０４．４
．６８号明細書（１９８４年４月４日発行）に開示され
たアラキトニルヒドロキサム酸；ラドマーク（Ｒａｄｍ
ａｒｋ）らのＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、 １１０． ２
１３（１９８０）に開示されたＢＷ−７５５Ｃ，マリス
（Ｍａｒｒｉｓ）らのＰ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
、１見、３７１（１９８０）に開示されたノルジヒドロ
グアイアレチン酸；カップ（Ｃｏｕｔｔｓ）らのミーテ
ィング・アブストラりｌ□ （ＭｅｅＬｊｎｇ Ａｂｓ
ｔｒａｃｔ） ７０、Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ’ ８４に開示
されたＲｅｖ５９０１；ウォーカー（Ｊ、Ｗａｌｋｅｒ
）らのＰ ｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ３１
．７７８（１９７９）に開示されたペンゾキザプロフェ
ン（ｂｅｎｚｏｘａｐｒｏｆｅｎ） ；および米国特許
第４，６０８．３９０号および同第４，６２３．６６１
号各明細書（それぞれ１９８６年８月１６日および１１
月１８日発行）に開示されたヒドロキサム酸などがある
。
．６８号明細書（１９８４年４月４日発行）に開示され
たアラキトニルヒドロキサム酸；ラドマーク（Ｒａｄｍ
ａｒｋ）らのＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、 １１０． ２
１３（１９８０）に開示されたＢＷ−７５５Ｃ，マリス
（Ｍａｒｒｉｓ）らのＰ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
、１見、３７１（１９８０）に開示されたノルジヒドロ
グアイアレチン酸；カップ（Ｃｏｕｔｔｓ）らのミーテ
ィング・アブストラりｌ□ （ＭｅｅＬｊｎｇ Ａｂｓ
ｔｒａｃｔ） ７０、Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ’ ８４に開示
されたＲｅｖ５９０１；ウォーカー（Ｊ、Ｗａｌｋｅｒ
）らのＰ ｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ３１
．７７８（１９７９）に開示されたペンゾキザプロフェ
ン（ｂｅｎｚｏｘａｐｒｏｆｅｎ） ；および米国特許
第４，６０８．３９０号および同第４，６２３．６６１
号各明細書（それぞれ１９８６年８月１６日および１１
月１８日発行）に開示されたヒドロキサム酸などがある
。
（課題を解決するための手段）
本発明は、一般式Ｉ；
ＲＩ Ｒ２
（式中、ＡはＣＨｚ；ｎは０または１；Ｒ，およびＲ２
は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ラルキル基およびシクロアルキル基よりなる群から選ば
れた基：Ｚは非ステロイド系抗炎症剤カルボン酸化合物
残基；Ｍは薬理学的に許容し得るカヂオンまたは代謝的
に開裂し得る基である）そのことによってロイコトリエ
ンＢ４、Ｃ，、Ｄ。
は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ラルキル基およびシクロアルキル基よりなる群から選ば
れた基：Ｚは非ステロイド系抗炎症剤カルボン酸化合物
残基；Ｍは薬理学的に許容し得るカヂオンまたは代謝的
に開裂し得る基である）そのことによってロイコトリエ
ンＢ４、Ｃ，、Ｄ。
およびＲ４の生合成を減少させる化合物を提供するもの
である。
である。
本発明の新規化合物は上記一般式Ｉで示される化合物で
あり、式中の置換基をさらに説明すれば以下のとおりで
ある。
あり、式中の置換基をさらに説明すれば以下のとおりで
ある。
Ｒ８およびＲ２が水素原子以外のものであるときは、そ
れらはアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ
基、カルボキシル基、式：Ｃ０Ｘ（式中、Ｘはアルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基またはアリール基である）で示される基
、式：０ＣＯＸ（式中、Ｘは前記と同じ）で示される基
、または式：ＮＨＣＯＸ（式中、Ｘは前記と同じ）で示
される基で任意に置換されていてよい。
れらはアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ
基、カルボキシル基、式：Ｃ０Ｘ（式中、Ｘはアルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基またはアリール基である）で示される基
、式：０ＣＯＸ（式中、Ｘは前記と同じ）で示される基
、または式：ＮＨＣＯＸ（式中、Ｘは前記と同じ）で示
される基で任意に置換されていてよい。
本明細書において「アルキル基」とは、上記のごとく任
意に置換されていてもよい炭素数１〜１２の直鎖または
分枝鎖ラジカルを意味する。そのようなラジカルの代表
的な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎで示される化合物またはその薬理
学的に許容し得る塩； 治療学的有効量の上記化合物（１）および非毒性の薬理
学的に許容し得る担体からなるリポキシゲナーゼ抑制剤
；および リポキシゲナーゼ抑制の治療を要する哺乳動物に治療学
的有効量の上記化合物（１）および非毒性の薬理学的に
許容し得る担体を投与することを特徴とするりポキシゲ
ナーゼ酵素の抑制方法を提供することを目的とする。
意に置換されていてもよい炭素数１〜１２の直鎖または
分枝鎖ラジカルを意味する。そのようなラジカルの代表
的な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎで示される化合物またはその薬理
学的に許容し得る塩； 治療学的有効量の上記化合物（１）および非毒性の薬理
学的に許容し得る担体からなるリポキシゲナーゼ抑制剤
；および リポキシゲナーゼ抑制の治療を要する哺乳動物に治療学
的有効量の上記化合物（１）および非毒性の薬理学的に
許容し得る担体を投与することを特徴とするりポキシゲ
ナーゼ酵素の抑制方法を提供することを目的とする。
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の抑制剤とし
ての予期しない活性を有し、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４
、Ｒ４およびＲ４の生合成を減少させる。本発明の化合
物および該化合物を含有する医薬組成物は、ロイコトリ
エンＢ４ＳＣ４、Ｒ４およびＲ４の関与する哺乳動物で
の疾患状態の治療に有用である。
ての予期しない活性を有し、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４
、Ｒ４およびＲ４の生合成を減少させる。本発明の化合
物および該化合物を含有する医薬組成物は、ロイコトリ
エンＢ４ＳＣ４、Ｒ４およびＲ４の関与する哺乳動物で
の疾患状態の治療に有用である。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、リポキシゲナーゼ酵素、特に５−リポキシゲ
ナーゼを抑制する予期しない作用を示し、一 ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ
ブヂル基などが挙げられる。
ナーゼを抑制する予期しない作用を示し、一 ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ
ブヂル基などが挙げられる。
本明細書において「アルケニル基」とは、上記のごとく
任意に置換されていてもよい炭素数２〜１２の直鎖また
は分岐鎖不飽和ラジカルを意味する。
任意に置換されていてもよい炭素数２〜１２の直鎖また
は分岐鎖不飽和ラジカルを意味する。
そのような基の代表的な例としては、エチニル基、ｌ−
プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プ
ロペニル基、ｌ−ブテニル基、２−ブテニル基などを挙
げることができる。
プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プ
ロペニル基、ｌ−ブテニル基、２−ブテニル基などを挙
げることができる。
本明細書において「アラルキル基」とは、上記アルキル
ラジカルに結合した置換または非置換芳香環基を意味し
、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメ
チル基、ハロペンシル基、ニトロベンジル基、アルコキ
シベンジル基などが挙げられるがこれらに限られるもの
ではない。
ラジカルに結合した置換または非置換芳香環基を意味し
、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメ
チル基、ハロペンシル基、ニトロベンジル基、アルコキ
シベンジル基などが挙げられるがこれらに限られるもの
ではない。
本明細書において「シクロアルキル基」とは、上記のご
とく任意に置換されていてもよい炭素数３〜１２の環状
または二環状ラジカルを意味する。
とく任意に置換されていてもよい炭素数３〜１２の環状
または二環状ラジカルを意味する。
そのような基の代表的な例としては、シクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘギシル
基、ノルボルニル基、２−クロロシクロヘキンル基など
が挙げられる。
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘギシル
基、ノルボルニル基、２−クロロシクロヘキンル基など
が挙げられる。
本明細書において「アリール基」とは、環中に１または
２以上のへテロ原子（０、ＮまたはＳなど）を含んでい
てよく、また」二記のごとく任意に置換されていてよい
縮合または非縮合芳香環系を含有する単環性または多環
性炭化水素基を意味する。
２以上のへテロ原子（０、ＮまたはＳなど）を含んでい
てよく、また」二記のごとく任意に置換されていてよい
縮合または非縮合芳香環系を含有する単環性または多環
性炭化水素基を意味する。
そのような基の代表的な例としては、フェニル基、ナフ
チル基、ビフェニル基、トリフェニル基、ピラジニル基
、ピロリル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基
、インドリル基、ピラジニル基、イソキノリル基、ベン
ゾピラニル基、ベンゾフリル基、ペンゾチオフィニル基
、イミダゾリル基、カルバゾリル基などが挙げられる。
チル基、ビフェニル基、トリフェニル基、ピラジニル基
、ピロリル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基
、インドリル基、ピラジニル基、イソキノリル基、ベン
ゾピラニル基、ベンゾフリル基、ペンゾチオフィニル基
、イミダゾリル基、カルバゾリル基などが挙げられる。
本明細書において「アルコキシ基」とは、任意に置換さ
れていてもよい炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖酸素
エーテルラジカルを意味する。そのような基の代表的な
例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキデルアミノ、トリメデルアミノ
、トリエチルアミノ、およびエチルアミノカチオンなど
を挙げることができるが、これらに限られるものではな
い）を意味する。
れていてもよい炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖酸素
エーテルラジカルを意味する。そのような基の代表的な
例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキデルアミノ、トリメデルアミノ
、トリエチルアミノ、およびエチルアミノカチオンなど
を挙げることができるが、これらに限られるものではな
い）を意味する。
本明細書において［代謝的に開裂し得る基」とは、代謝
経路により分子から開裂され水素原子または塩と置換さ
れることができるか、または開裂し得る基が分子から除
去されたときに活性な酵素インヒビターを生成するよう
な基を意味する。代謝的に開裂し得る基の例としては、
式：ｃｏＲ（式中、Ｒはアルキル基、アリール基または
置換アリール基である）で示される基、式：Ｃ００Ｒ（
式中、Ｒは前記と同じ）で示される基、式：Ｃ０ＮＲＲ
（式中、Ｒは前記と同じ）で示される基、および式：Ｃ
Ｈ２０Ｒ（式中、Ｒは前記と同じ）で示される基が挙げ
られる。代謝的に開裂し得る基の代表的な例としては、
アセチル基、メトキシカルボニル基、ベンゾイル基、テ
トラヒドロピラニル基、メトキシメチル基およびトリメ
デルシリル基が挙げられる。
経路により分子から開裂され水素原子または塩と置換さ
れることができるか、または開裂し得る基が分子から除
去されたときに活性な酵素インヒビターを生成するよう
な基を意味する。代謝的に開裂し得る基の例としては、
式：ｃｏＲ（式中、Ｒはアルキル基、アリール基または
置換アリール基である）で示される基、式：Ｃ００Ｒ（
式中、Ｒは前記と同じ）で示される基、式：Ｃ０ＮＲＲ
（式中、Ｒは前記と同じ）で示される基、および式：Ｃ
Ｈ２０Ｒ（式中、Ｒは前記と同じ）で示される基が挙げ
られる。代謝的に開裂し得る基の代表的な例としては、
アセチル基、メトキシカルボニル基、ベンゾイル基、テ
トラヒドロピラニル基、メトキシメチル基およびトリメ
デルシリル基が挙げられる。
シ基などが挙げられる。
本明細書において「ハロ」および「ハロゲン原子」とは
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素に由来するラジカル
を意味する。
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素に由来するラジカル
を意味する。
本明細書において「ハロ置換」アルキル基、アルケニル
幇またはアルキニル基とは、」二記うジカルカ月または
２以」二のハロゲン原子で置換され、さらに」二記のご
とく置換されていてもよいものを意味する。そのような
基の代表的な例としては、クロロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、２，、２トリクロロエヂル基、２２−ジク
ロローエヒドロギシブチル剤などが挙げられる。
幇またはアルキニル基とは、」二記うジカルカ月または
２以」二のハロゲン原子で置換され、さらに」二記のご
とく置換されていてもよいものを意味する。そのような
基の代表的な例としては、クロロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、２，、２トリクロロエヂル基、２２−ジク
ロローエヒドロギシブチル剤などが挙げられる。
本明細書において「薬理学的に許容し得るカチオン」と
は、水素原子、およびアルカリ金属およびアルカリ土類
金属（ナトリウム、リヂウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなど）に基づく非毒性カチオン、および非
毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン
に基づくカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウム、テトラエヂルアンモニウム、メチルアミノ、ジ
メ本明細書において非ステロイド系抗炎症剤カルボン酸
化合物に関して用いる「残基」なる語は、抗炎症剤化合
物の一〇 〇 〇 Ｈ部分を除去しｔこ後に残る部分を
いう。
は、水素原子、およびアルカリ金属およびアルカリ土類
金属（ナトリウム、リヂウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなど）に基づく非毒性カチオン、および非
毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン
に基づくカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウム、テトラエヂルアンモニウム、メチルアミノ、ジ
メ本明細書において非ステロイド系抗炎症剤カルボン酸
化合物に関して用いる「残基」なる語は、抗炎症剤化合
物の一〇 〇 〇 Ｈ部分を除去しｔこ後に残る部分を
いう。
一般式■において残基として包含される非ステロイド系
抗炎症剤の化学構造については、該薬剤がカルボン酸の
官能性を有する限り重要ではない。
抗炎症剤の化学構造については、該薬剤がカルボン酸の
官能性を有する限り重要ではない。
適当な抗炎症剤としては、下記のものが挙げられるが、
これらに限られるものではない。
これらに限られるものではない。
（１）ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏ、ｘａｐｒｏｆｅ
ｎ）（２）ベンゾフェナク（ｂｅｎｚｏｆｅｎａｃ）（
３）ブクロキソン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）（
４）プチブフエン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）（５）カルプ
ロフェン（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）（６）シクロプロフェ
ン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）（７）ンンメタシン（ｃ
ｉｎｍｅｔａｃｉｎ）（８）クリダナク（ｃｌｉｄａｎ
ａｃ）（９）クロピラク（ｃｌｏｐｉｒａｃ）（１０）
ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）（１１）エト
ドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）（１２）フエンブフエン（
ｆｅｎｂｕｆｅｎ）（１３）フエンブフエナク（ｆｅｎ
ｃｌｏｆｅｎａｃ）（Ｉ４）フェンクロラク（ｆｅｎｃ
ｌｏｒａｃ）（１５）フェノプロフェン（１’ｅｎｏｐ
ｒｏｆｅｎ）（１６）フェンチアザク（ｆｅｎｔｉａｚ
ａｃ）（１７）フルノキサプロフェン（Ｊ １ｕｎｏｘ
ａｐｒｏｆｅｎ）（１８）フラプロフェン（ｆｕｒａｐ
ｒｏｆｅｎ）（Ｉ９）フロブフェン（ｆｕｒｏｂｕｆｅ
ｎ）（２０）フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）（２
１）イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）（２２）イ
ンドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）（２３）イ
ンドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）（２４）イソ
キセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）（２５）ケトプロフェン
（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）（２６）ロナゾラク（ｌｏｎ
ａｚｏｌａｃ）（２７）メヂアジニク（ｍｅｔｉａｚｉ
ｎｉｃ）（２８）ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅ
ｎ）（２９）ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）（３０
）オキザブロジン（ｏｘａｐｒｏｚ ｉ ｎ）（３１）
オキセピナク（ｏｘｅｐｉｎａｃ）１５〜 塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレー
ト（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（１１ｅｓ
ｙ １ａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅ
ｐｔｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩
などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシラ１１、
カリウムおよびマグネ７ウム塩などが挙げられる。塩生
成に利用できるアミノ基の数に依存して、本発明の塩を
過−Ｎ−塩（ｐｅｒ−Ｎ −５ａｌｔｓ）とすることが
できることは当業者には明らかであろう。
ｎ）（２）ベンゾフェナク（ｂｅｎｚｏｆｅｎａｃ）（
３）ブクロキソン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）（
４）プチブフエン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）（５）カルプ
ロフェン（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）（６）シクロプロフェ
ン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）（７）ンンメタシン（ｃ
ｉｎｍｅｔａｃｉｎ）（８）クリダナク（ｃｌｉｄａｎ
ａｃ）（９）クロピラク（ｃｌｏｐｉｒａｃ）（１０）
ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）（１１）エト
ドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）（１２）フエンブフエン（
ｆｅｎｂｕｆｅｎ）（１３）フエンブフエナク（ｆｅｎ
ｃｌｏｆｅｎａｃ）（Ｉ４）フェンクロラク（ｆｅｎｃ
ｌｏｒａｃ）（１５）フェノプロフェン（１’ｅｎｏｐ
ｒｏｆｅｎ）（１６）フェンチアザク（ｆｅｎｔｉａｚ
ａｃ）（１７）フルノキサプロフェン（Ｊ １ｕｎｏｘ
ａｐｒｏｆｅｎ）（１８）フラプロフェン（ｆｕｒａｐ
ｒｏｆｅｎ）（Ｉ９）フロブフェン（ｆｕｒｏｂｕｆｅ
ｎ）（２０）フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）（２
１）イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）（２２）イ
ンドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）（２３）イ
ンドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）（２４）イソ
キセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）（２５）ケトプロフェン
（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）（２６）ロナゾラク（ｌｏｎ
ａｚｏｌａｃ）（２７）メヂアジニク（ｍｅｔｉａｚｉ
ｎｉｃ）（２８）ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅ
ｎ）（２９）ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）（３０
）オキザブロジン（ｏｘａｐｒｏｚ ｉ ｎ）（３１）
オキセピナク（ｏｘｅｐｉｎａｃ）１５〜 塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレー
ト（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（１１ｅｓ
ｙ １ａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅ
ｐｔｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩
などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシラ１１、
カリウムおよびマグネ７ウム塩などが挙げられる。塩生
成に利用できるアミノ基の数に依存して、本発明の塩を
過−Ｎ−塩（ｐｅｒ−Ｎ −５ａｌｔｓ）とすることが
できることは当業者には明らかであろう。
本発明のある種の化合物は、光学的活性形で存在しても
よい。Ｒ異性体およびＳ異性体、およびラセミ混合物を
含むそれらの混合物およびンス・トランス混合物が本発
明に含まれる。アルキル基などの置換基中にさらに不斉
炭素原子が存在していてもよい。そのようなすべての異
性体およびそれらの混合物は本発明に含まれる。
よい。Ｒ異性体およびＳ異性体、およびラセミ混合物を
含むそれらの混合物およびンス・トランス混合物が本発
明に含まれる。アルキル基などの置換基中にさらに不斉
炭素原子が存在していてもよい。そのようなすべての異
性体およびそれらの混合物は本発明に含まれる。
本発明は、非経口注射するため、固体もしくは液体の剤
形にて経口投与するため、または直腸投与するためなど
のため、１種または２種以」二の非（３２）ピルプロフ
ェン（ｐｉ ｒｐｒｏｆ ｅｎ）（３３）ピラゾラク（
ｐｉ ｒａｚｏｌａｃ）（３４）プロチジン酸（ｐｒｏ
ｔｉｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（３５）スリンダク（ｓｕ
ｌ １ｎｄａｃ）（３６）スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆ
ｅｎ）（３７）チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）（３８）トルメチン（ｔｏｌｍｅｔ
ｉｎ）および（３９）ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉ ｒａ
ｃ）「薬理学的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物
の比較的非毒性で無機もしくは有機の酸付加塩およびア
ルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、本発明の
化合物を最終的に単離精製するときにその場で調製する
か、または遊離の塩基を適当な有機酸もしくは無機酸と
反応させることにより調製することができる。代表的な
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、
オレイン酸塩、パルミヂン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート
（Ｌｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸毒性の
薬理学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒク
ル（本明細書においてはひとまとめにして「担体」と称
する）とともに本発明の一般式■で示される化合物の１
種または２種以上を医薬組成物として調合することを含
む。
形にて経口投与するため、または直腸投与するためなど
のため、１種または２種以」二の非（３２）ピルプロフ
ェン（ｐｉ ｒｐｒｏｆ ｅｎ）（３３）ピラゾラク（
ｐｉ ｒａｚｏｌａｃ）（３４）プロチジン酸（ｐｒｏ
ｔｉｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（３５）スリンダク（ｓｕ
ｌ １ｎｄａｃ）（３６）スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆ
ｅｎ）（３７）チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）（３８）トルメチン（ｔｏｌｍｅｔ
ｉｎ）および（３９）ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉ ｒａ
ｃ）「薬理学的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物
の比較的非毒性で無機もしくは有機の酸付加塩およびア
ルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、本発明の
化合物を最終的に単離精製するときにその場で調製する
か、または遊離の塩基を適当な有機酸もしくは無機酸と
反応させることにより調製することができる。代表的な
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、
オレイン酸塩、パルミヂン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート
（Ｌｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸毒性の
薬理学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒク
ル（本明細書においてはひとまとめにして「担体」と称
する）とともに本発明の一般式■で示される化合物の１
種または２種以上を医薬組成物として調合することを含
む。
該組成物は、経口、直腸経由、非経口（静脈内、筋肉内
または皮下内）、小脳延髄槽内、腟内、腹腔内、局所内
（散剤、軟膏剤または滴剤）に、または口腔剤または鼻
スプレーとしてヒトま・たけ動物に投与することができ
る。
または皮下内）、小脳延髄槽内、腟内、腹腔内、局所内
（散剤、軟膏剤または滴剤）に、または口腔剤または鼻
スプレーとしてヒトま・たけ動物に投与することができ
る。
非経口注射に適した組成物は、薬理学的に許容し得る滅
菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁
液および滅菌注射溶液または懸濁液に再構成するだめの
滅菌粉末からなる。適当な水性または非水性担体、希釈
液、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール
、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、グリセリンなど）、それらの適当な混合物、
植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなど
の注射可能な有機エステルが挙げられる。たとえば、レ
シチンなどのコーティングを使用すること、分散液の場
合に必要な粒径を維持すること、および界面活性剤を使
用することにより、適当な流動性を維持することができ
る。
菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁
液および滅菌注射溶液または懸濁液に再構成するだめの
滅菌粉末からなる。適当な水性または非水性担体、希釈
液、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール
、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、グリセリンなど）、それらの適当な混合物、
植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなど
の注射可能な有機エステルが挙げられる。たとえば、レ
シチンなどのコーティングを使用すること、分散液の場
合に必要な粒径を維持すること、および界面活性剤を使
用することにより、適当な流動性を維持することができ
る。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および
分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。微生物
の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえ
ばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン
酸などにより確保することができる。等張化剤、たとえ
ば糖、塩化ナトリウムなどを含んでいることもまた望ま
しい。
分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。微生物
の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえ
ばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン
酸などにより確保することができる。等張化剤、たとえ
ば糖、塩化ナトリウムなどを含んでいることもまた望ま
しい。
注射製剤の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、たと
えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使
用することにより行うことができる。
えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使
用することにより行うことができる。
所望なら、また薬物分布を一層有効にするため、本発明
の化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよびミ
クロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）などの遅延
放出または標的放出システム中に組み込むことができる
。これらシステムは、たとえば細菌保持フィルターで濾
過することにより、または滅菌えばセヂルアルコールお
よびモノステアリン酸グリセリンなど）、（ｈ）吸着剤
（たとえばカオリンおよびベントナイトなど）、（ｉ）
滑沢剤（たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール
、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物など）
などの不活性な慣用添加剤の少なくとも１種と混合する
。カプセル剤、錠剤および乳剤の場合は、投与剤形には
また緩衝剤が含まれていてよい。
の化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよびミ
クロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）などの遅延
放出または標的放出システム中に組み込むことができる
。これらシステムは、たとえば細菌保持フィルターで濾
過することにより、または滅菌えばセヂルアルコールお
よびモノステアリン酸グリセリンなど）、（ｈ）吸着剤
（たとえばカオリンおよびベントナイトなど）、（ｉ）
滑沢剤（たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール
、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物など）
などの不活性な慣用添加剤の少なくとも１種と混合する
。カプセル剤、錠剤および乳剤の場合は、投与剤形には
また緩衝剤が含まれていてよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、乳糖および高分子量
ポリエチレングリコールなどの添加剤を用い、軟および
硬（ｓｏｆｔ ａｎｄ ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）ゼラ
チンカプセル中に充填剤として用いることもできる。
ポリエチレングリコールなどの添加剤を用い、軟および
硬（ｓｏｆｔ ａｎｄ ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）ゼラ
チンカプセル中に充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖剤、カプセル剤、乳剤および顆粒剤などの固形
剤形は、腸溶コーティングや当該技術分野でよく知られ
たその他のコーティングなどのコーティングおよび外皮
を用いて調製することができる。固形剤形は遮光剤を含
んでいてもよく、また胃腸管のどこかある部分で活性化
合物を遅延さ水もしくはある種の他の滅菌注射媒体中に
使用直前に溶解することのできる滅菌固体組成物の形態
の滅菌剤を併用することによっても、滅菌することがで
きる。
剤形は、腸溶コーティングや当該技術分野でよく知られ
たその他のコーティングなどのコーティングおよび外皮
を用いて調製することができる。固形剤形は遮光剤を含
んでいてもよく、また胃腸管のどこかある部分で活性化
合物を遅延さ水もしくはある種の他の滅菌注射媒体中に
使用直前に溶解することのできる滅菌固体組成物の形態
の滅菌剤を併用することによっても、滅菌することがで
きる。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤
、乳剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。
、乳剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。
そのような固体剤形においては、活性化合物を、クエン
酸ナトリウムもしくはシカルシウムホスフェートまたは
（ａ）充填剤または増量剤（たとえばデンプン、乳糖、
ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）
、（ｂ）結合剤（たとえばカルボキシメチルセルロース
、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シ
ョ糖およびアラビアゴムなど）、（ｃ）保湿剤（たとえ
ばグリセリンなど）、（ｄ）崩壊剤（たとえば寒天、炭
酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデン
プン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナ
トリウムなど）、（ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）（たとえばパラフィンなど）、
（ｆ）吸収促進剤（たとえば第四級アンモニウム化合物
）、（ｇ）湿潤剤（たとせて放出するような組成物にす
ることもできる。
酸ナトリウムもしくはシカルシウムホスフェートまたは
（ａ）充填剤または増量剤（たとえばデンプン、乳糖、
ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）
、（ｂ）結合剤（たとえばカルボキシメチルセルロース
、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シ
ョ糖およびアラビアゴムなど）、（ｃ）保湿剤（たとえ
ばグリセリンなど）、（ｄ）崩壊剤（たとえば寒天、炭
酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデン
プン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナ
トリウムなど）、（ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）（たとえばパラフィンなど）、
（ｆ）吸収促進剤（たとえば第四級アンモニウム化合物
）、（ｇ）湿潤剤（たとせて放出するような組成物にす
ることもできる。
使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およ
びろうがある。
びろうがある。
活性化合物はまた、もし適当であれば上記添加剤の１種
または２種以上とともにミクロ包嚢形態にすることもで
きる。
または２種以上とともにミクロ包嚢形態にすることもで
きる。
経口投与のための液体側形には、薬理学的に許容し得る
乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が
含まれる。活性化合物に加えて、そのような液体側形は
当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、たとえ
ば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（たとえば
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、■、３−ブチレングリコー
ル、ジメチルポルムアミド、油剤、特に綿実油、落下牛
油、とうもろこし胚（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ヒマ
シ浦およびごま油、グリセリン、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビ
タンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物など）
を含んでいてよい。
乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が
含まれる。活性化合物に加えて、そのような液体側形は
当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、たとえ
ば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（たとえば
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、■、３−ブチレングリコー
ル、ジメチルポルムアミド、油剤、特に綿実油、落下牛
油、とうもろこし胚（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ヒマ
シ浦およびごま油、グリセリン、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビ
タンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物など）
を含んでいてよい。
そのような希釈剤の他に、本発明の組成物は湿潤剤、乳
化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのア
ジュバントを含んでいてよい。
化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのア
ジュバントを含んでいてよい。
懸濁剤は、活性化合物に加えてエトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび
ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウム
メタハイドロオキサイド、ベントナイト、寒天およびト
ラガントまたはこれらの混合物などの懸濁化剤を含有し
ていてよい。
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび
ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウム
メタハイドロオキサイド、ベントナイト、寒天およびト
ラガントまたはこれらの混合物などの懸濁化剤を含有し
ていてよい。
直腸投与のための組成物は小側であるのが好ましく、こ
れは本発明の化合物をカカオバター、ポリエチレングリ
コールまたは小側ろうなどの適当な非刺激性の添加剤も
しくは担体と混合することにより調製することができ、
通常の温度では固体であるが体温では液体であり、それ
ゆえ直腸または腟腔内では溶解して活性成分を放出する
。
れは本発明の化合物をカカオバター、ポリエチレングリ
コールまたは小側ろうなどの適当な非刺激性の添加剤も
しくは担体と混合することにより調製することができ、
通常の温度では固体であるが体温では液体であり、それ
ゆえ直腸または腟腔内では溶解して活性成分を放出する
。
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、散剤
、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。
、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。
活性成分を滅菌条件下にて薬理学的に許容し得る者の疾
患の重篤度などに依存するであろうことは理解されるで
あろう。
患の重篤度などに依存するであろうことは理解されるで
あろう。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下の方法により調製することがで
きる。非ステロイド系抗炎症剤化合物が下記方法におけ
る所望の変換を妨害する基を有するようなある種の場合
には、これらの基を保護し、ついで所望の生成物を調製
する後の工程において脱保護する一般的な方法を用いる
ことができる。
きる。非ステロイド系抗炎症剤化合物が下記方法におけ
る所望の変換を妨害する基を有するようなある種の場合
には、これらの基を保護し、ついで所望の生成物を調製
する後の工程において脱保護する一般的な方法を用いる
ことができる。
保護および脱保護の方法を示す一般的な文献としては、
グリーン（Ｔ 、Ｗ、Ｇ ｒｅｅｎ）の「プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉＳ）」（ウィリー・インターサ
イエンス（Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃ １ｅｎｃｅ）
、ニューヨーク、１９８１）が挙げられる。
グリーン（Ｔ 、Ｗ、Ｇ ｒｅｅｎ）の「プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉＳ）」（ウィリー・インターサ
イエンス（Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃ １ｅｎｃｅ）
、ニューヨーク、１９８１）が挙げられる。
方法１は、一般式：Ｚ−ＣＯＯＨ（式中、Ｚは前記と同
じ）で示されるカルボン酸をトリエチルアミンの存在下
でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ
て一般式：Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｚ担体および必要に応じて
保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用製剤、
眼軟膏剤、散剤および液剤も本発明の＠囲に含まれる。
じ）で示されるカルボン酸をトリエチルアミンの存在下
でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ
て一般式：Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｚ担体および必要に応じて
保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用製剤、
眼軟膏剤、散剤および液剤も本発明の＠囲に含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特
定の組成物および投与方法について所望の治療学的応答
を得るのに有効な活性成分の量が得られるように変化さ
せてよい。それゆえ、選択された投与レベルは、所望の
治療学的効果、投与経路、所望の治療期間およびその他
の要因に依存する。
定の組成物および投与方法について所望の治療学的応答
を得るのに有効な活性成分の量が得られるように変化さ
せてよい。それゆえ、選択された投与レベルは、所望の
治療学的効果、投与経路、所望の治療期間およびその他
の要因に依存する。
１回または分割投与により宿主に投与される本発明の化
合物の１日当たりの全投与量は、たとえば約０．００１
〜約１００ ｇ９／に９体重／日、好ましくは０．０１
−１０解／に９／日の量である。単位投与組成物は、１
０当たりの全投与量を構成するのに使用する量を含んで
いてよい。しかしながら、特定の患者に対する特別の投
与レベルは、種々の要因、たとえば体重、一般的な健康
状態、性別、食事、投与時間および経路、吸収および排
泄の速度、他の薬剤との併用および治療している患は前
記と同じ）で示されるイソシアネート中間体を生成させ
る工程を含む。このイソシアネートを引き続き一般式：
ＮＨＲ＋ＯＭ（式中、Ｒ１およびＭは前記と同じ）で示
されるヒドロキシルアミンと反応させて一般式＋Ｚ−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ−Ｎ（ＯＭ）Ｒ＋（式中、ＺｌＭおよびＲ３は
前記と同じ）で示される所望のヒドロキシ尿素を得る。
合物の１日当たりの全投与量は、たとえば約０．００１
〜約１００ ｇ９／に９体重／日、好ましくは０．０１
−１０解／に９／日の量である。単位投与組成物は、１
０当たりの全投与量を構成するのに使用する量を含んで
いてよい。しかしながら、特定の患者に対する特別の投
与レベルは、種々の要因、たとえば体重、一般的な健康
状態、性別、食事、投与時間および経路、吸収および排
泄の速度、他の薬剤との併用および治療している患は前
記と同じ）で示されるイソシアネート中間体を生成させ
る工程を含む。このイソシアネートを引き続き一般式：
ＮＨＲ＋ＯＭ（式中、Ｒ１およびＭは前記と同じ）で示
されるヒドロキシルアミンと反応させて一般式＋Ｚ−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ−Ｎ（ＯＭ）Ｒ＋（式中、ＺｌＭおよびＲ３は
前記と同じ）で示される所望のヒドロキシ尿素を得る。
↓ ｌ 、ＤＰ ＰＡ、ＥｔａＮ
［Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ］
↓ 、１−ＩＮ（ＯＭ）Ｒ。
Ｉ
カルボン酸のイソシアネートへの変換にＤＰＰＡを使用
することは公知の方法であるにナミャ（Ｎ ｉｎａｍｉ
ｙａ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 １９７４．３
０．２１５１参照）。この方法ｌの最初の工程には、カ
ルボン酸を対応するイソシアネートに変換するための他
の公知方法をも用いることができ、たとえばカルボン酸
Ｚ −ＣＯＯＩ−１を塩化チオニルまたは塩化オキザリ
ルで処理して対応する酸塩化物ＺＣＯＣＩを生成させ、
ついで、これをアジド塩で処理してアシルアジド中間体
Ｚ Ｃ０Ｎ３を生成させ、これを加熱分解してイソシ
アネートＺ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを得ることができる。
することは公知の方法であるにナミャ（Ｎ ｉｎａｍｉ
ｙａ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 １９７４．３
０．２１５１参照）。この方法ｌの最初の工程には、カ
ルボン酸を対応するイソシアネートに変換するための他
の公知方法をも用いることができ、たとえばカルボン酸
Ｚ −ＣＯＯＩ−１を塩化チオニルまたは塩化オキザリ
ルで処理して対応する酸塩化物ＺＣＯＣＩを生成させ、
ついで、これをアジド塩で処理してアシルアジド中間体
Ｚ Ｃ０Ｎ３を生成させ、これを加熱分解してイソシ
アネートＺ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを得ることができる。
方法２は、一般式：Ｚ−ＣＯＯＨ（式中、Ｚは前記と同
じ）で示されるカルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オ
キサリルで処理して対応する酸塩化物Ｚ−ＣＯＣＩを生
成させ、ついで、これを水酸化アンモニウムまたはアミ
ンＮ ＨＲ２（式中、Ｒ２は前記と同じ）と反応させて
対応するアミドＺＣＯＮ ＨＲ２を生成させ、これを引
き続き還元剤（ジボラン、水素化リヂウムアルミニウム
など）で還元してメチレン同族（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅ
ｄ）アミンＺＣＨ２Ｎ ＨＲ，ｔを得る。このアミンま
たはその酸付加塩をホスゲンまたはホスゲン等価物で処
理して中間体イソシアネートを得、これを単離せずにヒ
ドロキシルアミンＮＨＲ，ＯＭ（式中、Ｒ，およびＭは
前記と同じ）と直接反応させて所望のヒドルホスホリル
アジド（１，５４ｇ、５．６ミリモル）を加えた。この
混合物を９０’Ｃに１時間加熱した後、水（Ｉｚρ）中
のＮ−メチルヒＦロギシルアミン塩酸塩（０，９４ｇ、
Ｉｌ、２ミリモル）およびｌ・リエチルアミン（１，＋
３１ｊ、１１．２ミリモル）の溶液を加え、この反応混
合物を９０℃にて１８時間加熱した。ついで、この反応
混合物を飽和Ｎ Ｈ４Ｃ１水溶液（３０πの中に注ぎ、
酢酸エチル（３×３０ ｍ（１）で抽出した。有機層を
集めてＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテルーヘキザ
ン、９：Ｉ）にかけ、ついで酢酸エヂル〜エーテルから
結晶化させることににり精製して所望の生成物（３２０
ｍｇ）を得た。融点−１７８〜１７９°ＣＮＭＲ（３０
０Ｍ）ＩｚＳＤＭＳＯ−ｄ６） 、３０（３■１、Ｓ
）、、９５（３Ｔ−Ｌ ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、
４．３１（２Ｊ−１、ｄ、 ｄ＝ ６１（ｚ）、６．７
０（ＪＨｌｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．９２（Ｉ Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝９１（ｚ）、７３７（２Ｈ，ｍ）、７．６６（
４Ｈ，ｍ）、９．３３（ＩＩ（、Ｓ） ロキシ尿素化合物Ｚ ＣＨ２ＮＲ２Ｃｏ Ｎ（ＯＭ
）Ｒ，を得る。
じ）で示されるカルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オ
キサリルで処理して対応する酸塩化物Ｚ−ＣＯＣＩを生
成させ、ついで、これを水酸化アンモニウムまたはアミ
ンＮ ＨＲ２（式中、Ｒ２は前記と同じ）と反応させて
対応するアミドＺＣＯＮ ＨＲ２を生成させ、これを引
き続き還元剤（ジボラン、水素化リヂウムアルミニウム
など）で還元してメチレン同族（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅ
ｄ）アミンＺＣＨ２Ｎ ＨＲ，ｔを得る。このアミンま
たはその酸付加塩をホスゲンまたはホスゲン等価物で処
理して中間体イソシアネートを得、これを単離せずにヒ
ドロキシルアミンＮＨＲ，ＯＭ（式中、Ｒ，およびＭは
前記と同じ）と直接反応させて所望のヒドルホスホリル
アジド（１，５４ｇ、５．６ミリモル）を加えた。この
混合物を９０’Ｃに１時間加熱した後、水（Ｉｚρ）中
のＮ−メチルヒＦロギシルアミン塩酸塩（０，９４ｇ、
Ｉｌ、２ミリモル）およびｌ・リエチルアミン（１，＋
３１ｊ、１１．２ミリモル）の溶液を加え、この反応混
合物を９０℃にて１８時間加熱した。ついで、この反応
混合物を飽和Ｎ Ｈ４Ｃ１水溶液（３０πの中に注ぎ、
酢酸エチル（３×３０ ｍ（１）で抽出した。有機層を
集めてＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテルーヘキザ
ン、９：Ｉ）にかけ、ついで酢酸エヂル〜エーテルから
結晶化させることににり精製して所望の生成物（３２０
ｍｇ）を得た。融点−１７８〜１７９°ＣＮＭＲ（３０
０Ｍ）ＩｚＳＤＭＳＯ−ｄ６） 、３０（３■１、Ｓ
）、、９５（３Ｔ−Ｌ ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、
４．３１（２Ｊ−１、ｄ、 ｄ＝ ６１（ｚ）、６．７
０（ＪＨｌｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．９２（Ｉ Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝９１（ｚ）、７３７（２Ｈ，ｍ）、７．６６（
４Ｈ，ｍ）、９．３３（ＩＩ（、Ｓ） ロキシ尿素化合物Ｚ ＣＨ２ＮＲ２Ｃｏ Ｎ（ＯＭ
）Ｒ，を得る。
方法２：
Ｚ −ＣＯ０１−１
］ 、（ＣＯＣｌ）２ ↓ 、ＮＨ２Ｒ２Ｚ−Ｃ０Ｎ
Ｈ−Ｒ２ ３、ＢＨ３−ＴＨＦ ４ ４．Ｃｌ−ｌ３
０Ｈ，ＨＣＩＺ−ＣＩ−Ｉ ２ＮＨ−Ｒ，・ＨＣ１ ５、ＧＯＣＩ２ ↓ ６．ＮＨ（ＯＭ）Ｒ番 Ｒ２Ｒ＋ つぎに実施例および実験例に基づいて本発明の化合物の
調製法および活性をさらに詳しく説明するが、本発明は
これらに限られるものではない。
Ｈ−Ｒ２ ３、ＢＨ３−ＴＨＦ ４ ４．Ｃｌ−ｌ３
０Ｈ，ＨＣＩＺ−ＣＩ−Ｉ ２ＮＨ−Ｒ，・ＨＣ１ ５、ＧＯＣＩ２ ↓ ６．ＮＨ（ＯＭ）Ｒ番 Ｒ２Ｒ＋ つぎに実施例および実験例に基づいて本発明の化合物の
調製法および活性をさらに詳しく説明するが、本発明は
これらに限られるものではない。
実施例１
Ｎ″−ヒドロキシ−Ｎ゛−メヂルーＮ−（４°−クロロ
ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−３インドリル
）メチル尿素（方法Ｉ）・ ベンゼン（３０１０中のインドメタシン（２，０ｇ、５
．６ミリモル）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０，５
７１？、５．６ミリモル）を加え、ついでジフェニＭＳ
＋Ｍ＋−４０２ 元素分析値（Ｃ２ｏＨｔｏＮ３０ｔＣ１として）計算値
：Ｃ５９，７８、Ｉ（５，０２、ＮＩｏ、４．６実測値
：Ｃ５９，６５、Ｈ５，０８、ＮＩｏ、３２実施例２ Ｎ”−ヒドロキシ−Ｎ−［＋−（６−メトキシナフタレ
ン−２−イル）エチル］尿素（方法ｌ）：ベンゼン（４
，５ｍｆｆ）中のナプロキセン（２，０９，８，７ミリ
モル）の撹拌溶液にトリエチルアミンＣ０，８８ｇ、８
．７ミリモル）を加え、ついでジフェニルホスホリルア
ジド（２，３９ｇ、８．７ミリモル）を加え、この混合
物を９０℃に１時間加熱した。
ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−３インドリル
）メチル尿素（方法Ｉ）・ ベンゼン（３０１０中のインドメタシン（２，０ｇ、５
．６ミリモル）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０，５
７１？、５．６ミリモル）を加え、ついでジフェニＭＳ
＋Ｍ＋−４０２ 元素分析値（Ｃ２ｏＨｔｏＮ３０ｔＣ１として）計算値
：Ｃ５９，７８、Ｉ（５，０２、ＮＩｏ、４．６実測値
：Ｃ５９，６５、Ｈ５，０８、ＮＩｏ、３２実施例２ Ｎ”−ヒドロキシ−Ｎ−［＋−（６−メトキシナフタレ
ン−２−イル）エチル］尿素（方法ｌ）：ベンゼン（４
，５ｍｆｆ）中のナプロキセン（２，０９，８，７ミリ
モル）の撹拌溶液にトリエチルアミンＣ０，８８ｇ、８
．７ミリモル）を加え、ついでジフェニルホスホリルア
ジド（２，３９ｇ、８．７ミリモル）を加え、この混合
物を９０℃に１時間加熱した。
ついで、ｏ−トリメデルシリルヒドロキシルアミン（１
，８３ｙ、１７，４ミリモル）を加え、この混合物を９
０℃に４時間加熱した。ついで、この反応混合物を飽和
Ｎ Ｈ４ＣＩ水溶液（３（ｌＩｌ１２）中に注ぎ、酢酸
エチル（３Ｘ５０ｚので抽出した。有機層抽出物を集め
てＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣を酢
酸エヂルーエーテルから結晶化させることにより精製し
て所望の生成物（９１１ｍｉ＋）を得た。融点−１７１
，５〜１７５．５°ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６） １．４７（３■１、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、３．８６（３Ｈ１Ｓ）、４．９７（ｌ Ｈ，ｍ）
、７．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１４（ＩＨ
ｌｄｄ、 Ｊ−２、５Ｉ（ｚ）、７．２８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ ＝ ３ Ｈｚ）、７．５０（Ｉ ＨＳｄｄ、
Ｊ＝ １５Ｈｚ）、７．７２（Ｉｆ−Ｉ、ｂｓ）、７
．７５（Ｉ Ｈ，ｓ）、７．７ ８（Ｉ Ｈ，Ｓ）、
８．３７（ＩＨｌ ｄ、ｒ＝ ｏ 、５Ｈｚ）、 ８
．６ ４（Ｉ Ｆｒ、 ｄ、 、丁−ＩＨｚ）Ｍ
Ｓ：Ｍ＋＝２６１ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ８゜Ｎ２ｏ３として）計算値＋０
６４．６０、Ｈ６，２０，ＮＩｏ、７６実測値：Ｃ６４
，Ｈ７、Ｈ６，３６、ＮＩｏ、５’７実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］尿素（方法１）ナプロキセン
の代イっりにイブプロフェンを用いた他は実施例２に記
載したのと同じ方法を用い、所望の生成物（３０４たｇ
）を得た。
，８３ｙ、１７，４ミリモル）を加え、この混合物を９
０℃に４時間加熱した。ついで、この反応混合物を飽和
Ｎ Ｈ４ＣＩ水溶液（３（ｌＩｌ１２）中に注ぎ、酢酸
エチル（３Ｘ５０ｚので抽出した。有機層抽出物を集め
てＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣を酢
酸エヂルーエーテルから結晶化させることにより精製し
て所望の生成物（９１１ｍｉ＋）を得た。融点−１７１
，５〜１７５．５°ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６） １．４７（３■１、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、３．８６（３Ｈ１Ｓ）、４．９７（ｌ Ｈ，ｍ）
、７．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１４（ＩＨ
ｌｄｄ、 Ｊ−２、５Ｉ（ｚ）、７．２８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ ＝ ３ Ｈｚ）、７．５０（Ｉ ＨＳｄｄ、
Ｊ＝ １５Ｈｚ）、７．７２（Ｉｆ−Ｉ、ｂｓ）、７
．７５（Ｉ Ｈ，ｓ）、７．７ ８（Ｉ Ｈ，Ｓ）、
８．３７（ＩＨｌ ｄ、ｒ＝ ｏ 、５Ｈｚ）、 ８
．６ ４（Ｉ Ｆｒ、 ｄ、 、丁−ＩＨｚ）Ｍ
Ｓ：Ｍ＋＝２６１ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ８゜Ｎ２ｏ３として）計算値＋０
６４．６０、Ｈ６，２０，ＮＩｏ、７６実測値：Ｃ６４
，Ｈ７、Ｈ６，３６、ＮＩｏ、５’７実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］尿素（方法１）ナプロキセン
の代イっりにイブプロフェンを用いた他は実施例２に記
載したのと同じ方法を用い、所望の生成物（３０４たｇ
）を得た。
融点−１３１５〜１３２°Ｃ
ＮＭＲ（３００ＭＩ−（ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ０．
８５（６Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）、１．３７（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、Ｉ 、 ８０ （Ｉ Ｈ
，５ｅｐｔｅｔ）、２，４１（２Ｈ。
８５（６Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）、１．３７（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、Ｉ 、 ８０ （Ｉ Ｈ
，５ｅｐｔｅｔ）、２，４１（２Ｈ。
ｄ、 Ｊ ＝７．５Ｈｚ）、４．８１（Ｉ Ｈ，ｍ）、
６．８９（］ＩＨｌｍ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．
２４．（２１−１，ｍ）、８．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ）、８．６１（Ｉ Ｈ，ｄ。
６．８９（］ＩＨｌｍ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．
２４．（２１−１，ｍ）、８．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ）、８．６１（Ｉ Ｈ，ｄ。
、Ｊ＝、５Ｈｚ）
ＭＳ：Ｍ＋＝２３７
元素分析値（Ｃ＋、Ｈｔ。Ｎ２Ｏ２として）：計算値：
Ｃ６６，０７、Ｈ８，５３、ＮＩｌ、８６実測値：Ｃ６
５，８３、Ｈ８，４３、Ｎ１１．７４実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−（２°−メチルプロ
ピル）フェニル）ツー１−プロピル尿素（方法２）ニジ
クロロメタン（６０〃ρ）中のイブプロフェン（２５８
９，１２，５ミリモル）の撹拌溶液に塩化オキサリル（
１，７５ｇ、＋ ３．７５ミリモル）を滴下した。この
混合物を４時間撹拌し、ついで真空濃縮した。得られた
残渣を最小量のテトラヒドロフラン中に溶解し、ついで
ｌＯ％ＮＨ，ＯＨの撹拌溶液（６０ｍのに加えた。１時
間撹拌した後、この混合物を酢酸エチル（３ｘ６０７Ｉ
Ｑ）で抽出し、有機層抽出物を集め、Ｍｇ５Ｏ＋上で乾
燥させて対応アミド中間体である４−（２°−メチルプ
ロピル）フェニルアセトアミドを得た。
Ｃ６６，０７、Ｈ８，５３、ＮＩｌ、８６実測値：Ｃ６
５，８３、Ｈ８，４３、Ｎ１１．７４実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−（２°−メチルプロ
ピル）フェニル）ツー１−プロピル尿素（方法２）ニジ
クロロメタン（６０〃ρ）中のイブプロフェン（２５８
９，１２，５ミリモル）の撹拌溶液に塩化オキサリル（
１，７５ｇ、＋ ３．７５ミリモル）を滴下した。この
混合物を４時間撹拌し、ついで真空濃縮した。得られた
残渣を最小量のテトラヒドロフラン中に溶解し、ついで
ｌＯ％ＮＨ，ＯＨの撹拌溶液（６０ｍのに加えた。１時
間撹拌した後、この混合物を酢酸エチル（３ｘ６０７Ｉ
Ｑ）で抽出し、有機層抽出物を集め、Ｍｇ５Ｏ＋上で乾
燥させて対応アミド中間体である４−（２°−メチルプ
ロピル）フェニルアセトアミドを得た。
」―記工程から得たこのアミドのテトラヒドロフラン（
ＴＨＦＸ５０好）中の撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦの溶液
（ＴＨＦ中の１．ＯＭ ２５．０順、２５０ミリモル）
を滴下した。添加後、この混合物を１．５時間還流し、
ついで冷却し、飽和メタノール性ＨＣ［１０ｍのを注意
しながら滴下した。この混合物を１時間還流し、ついで
真空濃縮してアミン塩である２−［４−（２’−メチル
プロピル）フェニル］−１−プロピルアミン塩酸塩を得
た。
ＴＨＦＸ５０好）中の撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦの溶液
（ＴＨＦ中の１．ＯＭ ２５．０順、２５０ミリモル）
を滴下した。添加後、この混合物を１．５時間還流し、
ついで冷却し、飽和メタノール性ＨＣ［１０ｍのを注意
しながら滴下した。この混合物を１時間還流し、ついで
真空濃縮してアミン塩である２−［４−（２’−メチル
プロピル）フェニル］−１−プロピルアミン塩酸塩を得
た。
上記工程から直接得たアミン塩酸塩の１００°Ｃのトル
エン（Ｉ Ｏｍσ）中の撹拌懸副液にホスゲンの溶液（
６３蛙、トルエン中に２０％、１２５ミリモル）を滴下
した。この混合物を３０分間加熱し、ついでトルエンを
蒸留して容量を５靜にした。水（１，５岬）とＴＨＴ；
”（２５靜）との混合物中のヒト０キンルアミン塩酸塩
（１、Ｏｅｌ？、１５．２５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１，９２ｇ、１９゜０ミリモル）の溶液を室
温にて滴下した。３０分間撹拌した後、この混合物をＩ
Ｎ ＨＣ１（５０７！１２）中に注ぎ、酢酸エチル（
３ｘ ５０ｍＱ）で抽出した。
エン（Ｉ Ｏｍσ）中の撹拌懸副液にホスゲンの溶液（
６３蛙、トルエン中に２０％、１２５ミリモル）を滴下
した。この混合物を３０分間加熱し、ついでトルエンを
蒸留して容量を５靜にした。水（１，５岬）とＴＨＴ；
”（２５靜）との混合物中のヒト０キンルアミン塩酸塩
（１、Ｏｅｌ？、１５．２５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１，９２ｇ、１９゜０ミリモル）の溶液を室
温にて滴下した。３０分間撹拌した後、この混合物をＩ
Ｎ ＨＣ１（５０７！１２）中に注ぎ、酢酸エチル（
３ｘ ５０ｍＱ）で抽出した。
有機層抽出物を集め、Ｍｇ５Ｏ，Ｊ：で乾燥させ濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
エーテルーヘキザン、９：１）にかけ、ついで酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させることにより精製して所望
の生成物（３１６ｏ）を得た。
た。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
エーテルーヘキザン、９：１）にかけ、ついで酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させることにより精製して所望
の生成物（３１６ｏ）を得た。
融点＝８４〜８５６Ｃ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＭＳＯ−ｄ６） ０．８６
（６ＨＳｄＳＪ＝７Ｈｚ）、１．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈ２）、１．８０（Ｉ Ｈ，ｍ）、、４０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−７，５Ｈｚ）、、８８（ＩＨ，ｑＳ Ｊ＝７Ｈｚ
）、３１９（２Ｈ１ｄｄ、 Ｊ ＝ ７ Ｈ
ｚ）、 ６．５ ０（］ ＩＨｌ ｔ。
（６ＨＳｄＳＪ＝７Ｈｚ）、１．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈ２）、１．８０（Ｉ Ｈ，ｍ）、、４０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−７，５Ｈｚ）、、８８（ＩＨ，ｑＳ Ｊ＝７Ｈｚ
）、３１９（２Ｈ１ｄｄ、 Ｊ ＝ ７ Ｈ
ｚ）、 ６．５ ０（］ ＩＨｌ ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１０（４Ｈ，ｍ）、８．２７（ＩＨ
。
。
Ｓ）、８．５３（Ｉ Ｈ，ｓ）
ＭＳ：Ｍ＋＝２５１
元素分析値（Ｃ＋４Ｈ，２Ｎ ２０２として）・計算値
：Ｃ６７，１６、Ｈ８，８６、Ｎ１１．１９実測値：Ｃ
６７，２５、Ｈ８，８２、Ｎｌ １．１７大歓剋 （１）５−リポキシゲナーゼの抑制 ダイア−（Ｄ ｙｅｒ、 Ｒ、Ｄ 、）とその共働者に
より記載された方法（ダイア−、ハビブ（１−Ｉａｖｉ
ｖ、 Ｆ 、）、ハネル（Ｈａｎｅｌ、Ａ、Ｍ、）、ボ
ーネマイアー（Ｂｏｒ″ｎｅｍｉｅｒ、 Ｄ 、 Ａ
、）、カーター（Ｃａｒｔｅｒ、Ｇ、Ｗ、）のＦｅｄ。
：Ｃ６７，１６、Ｈ８，８６、Ｎ１１．１９実測値：Ｃ
６７，２５、Ｈ８，８２、Ｎｌ １．１７大歓剋 （１）５−リポキシゲナーゼの抑制 ダイア−（Ｄ ｙｅｒ、 Ｒ、Ｄ 、）とその共働者に
より記載された方法（ダイア−、ハビブ（１−Ｉａｖｉ
ｖ、 Ｆ 、）、ハネル（Ｈａｎｅｌ、Ａ、Ｍ、）、ボ
ーネマイアー（Ｂｏｒ″ｎｅｍｉｅｒ、 Ｄ 、 Ａ
、）、カーター（Ｃａｒｔｅｒ、Ｇ、Ｗ、）のＦｅｄ。
Ｐｒｏｃ、、Ｆｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ
、 １９８４．４３．１４６２Ａ）と同様にして、ホ
モジナイズしたＲＢＬ−１＠胞からの２０，０００ｘｔ
ｔ上滑を用いて５−リポキシゲナーゼ活性の抑制を決定
した。本発明の代表的な実施例調製化合物の抑制能を第
１表に示す。ＩＣ，。値（５０％酵素抑制を弓き起こす
化合物の濃度）は、抑制％／インヒビター濃度プロット
の線形回帰分析により計算した。
、 １９８４．４３．１４６２Ａ）と同様にして、ホ
モジナイズしたＲＢＬ−１＠胞からの２０，０００ｘｔ
ｔ上滑を用いて５−リポキシゲナーゼ活性の抑制を決定
した。本発明の代表的な実施例調製化合物の抑制能を第
１表に示す。ＩＣ，。値（５０％酵素抑制を弓き起こす
化合物の濃度）は、抑制％／インヒビター濃度プロット
の線形回帰分析により計算した。
３５〜
イコトリエン生合成を８１％抑制した。
特許出願人 アボット・ラボラトリーズ化 理 人 弁
理士 青 山 葆はが１名第１表（本発明の代表的化
合物のインビトロ本発明の化合物の腹腔的投与後のロイ
コトリエンの生合成のインビボ抑制を、ラット腹腔アナ
フィラキシ−モデルを用いて決定した。このモデルラッ
トにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体
を腹腔内注射し、３時間後にＢＳＡを腹腔内注射して抗
原−抗体応答を引き起こした。この攻撃の１５分後にラ
ットを層殺し、腹腔液を集めてロイコトリエンレベルを
分析した。被験化合物は、抗原攻撃の３０分前に腹腔内
注射した。抑制％値は、処理群をコントロール群の平均
と比較することにより決定した。このアッセイの結果か
ら、本発明の化合物はロイコトリエンのインビボ生合成
を防ぐのに経口的に有効であることが示された。
理士 青 山 葆はが１名第１表（本発明の代表的化
合物のインビトロ本発明の化合物の腹腔的投与後のロイ
コトリエンの生合成のインビボ抑制を、ラット腹腔アナ
フィラキシ−モデルを用いて決定した。このモデルラッ
トにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体
を腹腔内注射し、３時間後にＢＳＡを腹腔内注射して抗
原−抗体応答を引き起こした。この攻撃の１５分後にラ
ットを層殺し、腹腔液を集めてロイコトリエンレベルを
分析した。被験化合物は、抗原攻撃の３０分前に腹腔内
注射した。抑制％値は、処理群をコントロール群の平均
と比較することにより決定した。このアッセイの結果か
ら、本発明の化合物はロイコトリエンのインビボ生合成
を防ぐのに経口的に有効であることが示された。
実施例１の化合物は、４０ｍ９／ｋｇ経口投与量で口６
一
一
Claims (5)
- （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＡはＣＨ＿２；ｎは０または１；Ｒ＿１および
Ｒ＿２は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル
基、アラルキル基およびシクロアルキル基よりなる群か
ら選ばれた基；Ｚは非ステロイド系抗炎症剤カルボン酸
化合物残基；Ｍは薬理学的に許容し得るカチオンまたは
代謝的に開裂し得る基である）で示される化合物または
その薬理学的に許容し得る塩。 - （２）一般式 I において、Ｚがベノキサプロフェン、
ベンゾフェナク、ブクロキシン酸、ブチブフェン、カル
プロフェン、シクロプロフェン、シンメタシン、クリダ
ナク、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェ
ンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フ
ェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェ
ン、フラプロフェン、フロブフェン、フロフェナク、イ
ブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イ
ソキセパク、ケトプロフェン、ロナゾラク、メチアジニ
ク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、
オキセピナク、ピルプロフェン、ピラゾラク、プロチジ
ン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、
トルメチンおよびゾメピラクよりなる群から選ばれた非
ステロイド系抗炎症剤カルボン酸化合物残基である請求
項（１）記載の化合物。 - （３）Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ−（４’−
クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリル）メチル尿素、Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル］尿素、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプ
ロピル）フェニル）エチル］尿素およびＮ’−ヒドロキ
シ−Ｎ−［２−（４−（２’−メチルプロピル）フェニ
ル）］−１−プロピル尿素よりなる群から選ばれた化合
物である請求項（１）記載の化合物。 - （４）治療学的有効量の請求項（１）記載の化合物およ
び非毒性の薬理学的に許容し得る担体からなるリポキシ
ゲナーゼ抑制剤。 - （５）リポキシゲナーゼ抑制の治療を要する哺乳動物に
治療学的有効量の請求項（１）記載の化合物および非毒
性の薬理学的に許容し得る担体を投与することを特徴と
するリポキシゲナーゼ酵素の抑制方法。
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