JPH08509738A

JPH08509738A - 光学的に純粋な（＋）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成

Info

Publication number: JPH08509738A
Application number: JP6524477A
Authority: JP
Inventors: エム．グレイ，ナンシー
Original assignee: セプラコー，インコーポレイテッド
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 1996-10-15
Also published as: WO1994025028A1; US20020019420A1; EP0700292A4; EP0700292A1; AU6713394A; CA2161130A1

Abstract

(57)【要約】ラセミ混合物と関連する逆効果の隨伴負担を実質的に軽減すると共に人体内での潰瘍の治療を行うために光学的に純粋な（＋）パントプラゾールを使用する方法と組成とが開示される。光学的に純粋な（＋）異性体も又、胃食道逆流治療に対して有用である。（＋）パントプラゾールはＨ⁺解放の抑制因子であり、それ故ゾーリンガー−エリソン症候群のような胃の過剰分泌に関係するその他の状況の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】光学的に純粋な（＋）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成発明の背景本発明は、光学的に純粋な（＋）パントプラゾールを含む物質の斬新な組成に関係する。これらの組成は、胃酸分泌の抑制作用から利益を得るであろうものを含む、胃、十二指腸及び食道の潰瘍、胃食道逆流疾患、ゾーリンガー−エリソン症候群、その他の疾患の治療に効力があり、活性を有している。（＋）パントプラゾールは、胃の陽子ポンプとその結果として生ずる胃酸分泌とに関連するＨ⁺ ，Ｋ⁺−ＡＴＰ酵素を抑制する。この胃酸分泌は胃酸過多に関連する疾患の治療を提供する壁在細胞によって行われる。光学的に純粋な（＋）パントプラゾールは、パントプラゾールのラセミ混合物投与と関連する肝細胞新形成、ガストリン過剰分泌、胃の新生物即ちカルチノイド、頭痛、下痢、及び皮膚変質を含む、しかしそれに限定されるものではない、逆効果を実質的に軽減すると共にこれらに対する治療を提供する。又、パントプラゾールの（＋）異性体を人体に投与する時、パントプラゾールのラセミ混合物と関連する逆効果を実質的に軽減すると共に人体内の前記状況を治療する方法を開示する。これらの組成及び方法の活性化合物は、パントプラゾールの光学的異性体である。ラセミパントプラゾールの製剤は、米国特許番号第４,７５８,５７９号の中に記載されている。パントプラゾールの医薬化学が、コール（Kohl）他〔医薬化学学会誌３５，１０４９−１０５７頁（１９９２年）〕、クローマ（Kromer）他〔薬学的実験治療学会誌２５４，１２９−１３５頁（１９９０年）〕、シモン（Simon）他〔栄養薬理学治療４，２３９−２４５頁（１９９０年）〕、バイル（Beil）他〔欧州薬理学会誌２１８，２６５−２７１頁（１９９２年）〕及びクローマ他〔薬理学４１、３３３−３３７頁（１９９０年）〕によって記述されている。化学的には、活性化合物は５−（ジフルオロメトキシ）−２−〔〔３，４ −ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ）の（＋）異性体であり、以後パントプラゾールとして引用する。本発明の主題である（＋）パントプラゾールは、現在は市場からの利用が不可能であり、唯、そのナトリウム塩としての１：１ラセミ混合物が市場から利用可能である。多くの有機化合物が光学的活性形態で存在する、即ち、これらの化合物は平面偏光平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物を記述する際、キラル中心廻りの分子の絶対配列を示すのに接頭記号ＤとＬ又はＲとＳが使用される。化合物による平面偏光の回転符号を示すのに、接頭記号ｄとｌ又は（＋）と（−）が採用され、ここに（−）又はｌが化合物の左施性を意味する。（＋）又はｄの化合物接頭記号は右施性である。純粋の立体化学上の用語と鏡像異性体の回転に対する用語との間には相関関係は存在しない。かくてＤ−乳酸は（−）乳酸と同一であり、Ｌ−乳酸は（＋）である。付与の化学構造に対してはそのキラル化合物が一対の鏡像異性体として存在し、この鏡像異性体は相互に重ね合わせ不能な鏡像関係を有すること以外は全く同一である。特別な立体異性体も又鏡像異性体として言及され得るし、このような異性体の混合物はよく鏡像異性混合物或いはセラミ混合物と云われる。立体化学的純粋性は、２０の多くの処方薬の中の１２がキラリティを示すことから製薬分野では重要なことである。適切なケースはベーターアドレナリン作用遮断物質、プロプラノロールのＬ−形によって提供され、Ｌ−プロプラノロールはＤ−鏡像異性体より１００倍も効力があるとして知られている。更に、或る異性体が、現実には単純不活性であるよりもむしろ有害であり得るが故に、光学的純粋性が重要になる。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像異性体は、妊娠中の早朝嘔吐の制御に対して処方される時安全で効果的な鎮静薬であったが、対応するＬ−鏡像異性体は効力のある催奇形物質であると信じられて来た。セラミパントプラゾールの（＋）パントプラゾール及び（−）パントプラゾールへの分離は、ドイツ出願番号第４,０３５,４５５号の中に記載されているが、個別鏡像異性体の薬理学は報告されていない。ラセミパントプラゾールは、欧州及び米国において２つの製薬会社の後援の下に臨床試験中にあったが、ラットにおける２年間の発癌性研究で肝細胞新形成に関係することが観察されたために、１９９１年米国及び英国のスポンサーが手を引いてしまった。欧州では臨床試験が継続され、ラセミパントプラゾールの１日当り２０乃至８０ｍｇの投与の４週間後には、十二指腸潰瘍に悩まされる患者の体内で９０−１００％の潰瘍治癒が見られた事を最初の報告は指摘している。ラセミパントプラゾールナトリウムは、経口で活性で効力のある非可逆性のＨ⁺ ，Ｋ⁺−ＡＴＰ酵素の抑制因子である。この化合物は胃の“陽子ポンプ”抑制因子として知られるクラスの化合物の１つである。これらの化合物は、血漿から胃壁細胞の酸を含有している細胞内小管の中へと受動的に拡散する弱い有機塩基である。これらの小管の管腔内で見られる低いｐＨにあっては、陽子化された化合物がピリジニウムスルフェンアミド（Sulfenamide）を形成するために再配列されるが、このピリジニウムスルフェンアミドは細胞内小管の内側を覆う膜内に集中されるＡＴＰ酵素の上に現れるスルフヒドリルグループと反応する。スルフヒドリルのアルキル化がＫ⁺イオンと引替えに管腔内へのＨ⁺分泌を触媒する酵素の能力を抑制する。この抑制作用は壁在細胞による胃腔内への塩酸分泌を全体的に減少させ、それによって胃の内部のｐＨを大きくする結果を招来する。胃の中の酸性度の減少の結果として、蛋白分解酵素ペプシンの活動も又著しく低下させられる。プロトンポンプが酸生成の最終ステップであり、このクラスの化合物が共有結合の形で関連Ｈ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰ酵素と結合するので、強くて延引された胃酸分泌抑制の達成がなされ得る。分離された胃腺内での酸分泌指標であるアミノピリン摂取の抑制因子としてのガラス器具内でのパントプラゾールの効力は、構造的に関連のある抗潰瘍物質、即ちオメプラゾールの効力に類似している。しかしながらパントプラゾールは、中性及び並みの酸性の状況でオメプラゾールよりも化学的により安定である。これは、低ｐＨ状態が細胞内小管中に存在する壁在酸分泌細胞に対するパントプラゾールの選択性を増大させ得る。ラット及び犬の両方の健全動物内で、パントプラゾールは胃酸分泌抑制に活性である。特に、５０％幽門結紮されたラットにおける内因性酸分泌を減少させるのに必要な静脈内及び経口の投与量は、１−３μ モル／ｋｇの範囲内にある。計算された経口／静脈内（Ｐ．Ｏ．／ｉ．ｖ）比はほぼ２で、良好な口経による生物学的利用可能性を示唆している。ラセミパントプラゾールは又、酸分泌抑制に対して薬物の一般的活性を示す種々な作用薬により誘発される外因性剌激を受ける時の酸分泌抑制作用において、５μモル／ｋｇより少ない投与量で効果を発揮する。ラセミパントプラゾールの漿液半減期は人体内で１.１乃至１.５時間である。オメプラゾールに比べると、ラセミパントプラゾールは、健全ラット内及びラットのミクロソーム酵素試料内における肝臓薬代謝酵素システムの抑制因子としては、より弱体である。静脈内ＬＤ₅₀値は６３２（ラット）及び９７５（マウス）μモル／ｋｇであり、経口ＬＤ₅₀は１,８９３（マウス）及び＞２,４６７（ラット）μモル／ｋｇである。マウス内での化合物のＬＤ₅₀のＰ．Ｏ．／ｉ．ｖ．比は約２であり、ラットのＬＤ₅₀値は少なくとも２乃至３オーダで、この種の中での内因性酸分泌の最大値半減抑制達成に必要な投与量より大きな値を示している。ラセミパントプラゾールの短期間投与においては、人体内の必臓血管の変化或いは身体的変化は観察されなかったけれども、絶食漿液ガストリンレベルは有意に上昇する。これは長引く漿液ガストリン上昇が、ラット内での散在性及び病巣性の腸のクロム親和性様細胞の過形成と病巣新形成（カルチノイド）とに関連しているように見えるが故に、問題の原因となる〔ラーソン（Larsson）他、胃腸病学９０，３９１−３９９頁（１９８６年）〕。かくてその利点にも拘らずラセミパントプラゾールの逆効果が存在し、この逆効果は長期治療での肝細胞の新形成及び胃のカルチノイドの或る程度の発生率と、急性治療での頭痛、下痢及び皮膚変質とを包含していてしかもこれに限定されてはいない。それ故、前記の不利液を包含せずしかも、パントプラゾールのセラミ混合物の利点を有している化合物の発見が特に要望されていたのである。発明の概要パントプラゾールの光学的に純粋な（＋）異性体が、Ｈ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰ酵素に対する抑制作用で利益を受けるであろう疾患を含む、胃、十二指腸及び食道の潰瘍、胃食道逆流疾患、ゾーリンガー−エリソン症候群、その他の疾患を治療するための効果物質であることが今回発見された。パントプラゾールの光学的に純粋な（＋）異性体はこの効果的治療を提供する一方で、肝細胞の新形成、胃のカルチノイド、頭痛、下痢及び皮膚変質を含むがこれに限定されるものではないラセミパントプラゾールの逆効果を実質的に軽減する。本発明は又、パンドプラゾールの光学的に純粋な（＋）異性体を人体に投与することによる、パントプラゾールのセラミ混合物に関連する逆効果を実質的に軽減し且つ、上記の人体内状況を治療する方法を包含する。発明の詳細な説明本発明は潰瘍の治療方法を包含し、この治療方法は、治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を潰瘍の症状の緩和に充分な量だけ人体に投与することを包含する。この治療方法は、パントプラゾールのラセミ混合物に関係する逆効果を引き起こすのには不充分な量を提供することによってラセミ化合物の投与に関係する逆効果の隨伴負担を実質的に軽減するものである。本発明は又、抗潰瘍治療の必要性に応じて人間を治療するための抗潰瘍組成を包含し、この組成は前記潰瘍を緩和するのに充分な量の、実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を包含する。望ましくはこの量は、セラミパントプラゾールに関連する逆効果を引き起こすには不充分な量であって欲しい。本発明は更に、人体内での胃食道逆流疾患の治療方法を包含し、この治療方法は、治療の必要性に応じて前記胃食道逆流を緩和するのに充分な量の、実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を人体に投与することを包含する。この治療方法は、ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量を提供することによって、ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果の隨伴負担を実質的に軽減する。加えて本発明は、胃食道逆流疾患を有する人体の治療用の組成を包含し、この組成は前記疾患を一時的に緩和する乃至は緩和するのに充分な量の、実質的には（−）異性体を含まない（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を包含する。望ましくはこの量はラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量であって欲しい。本発明の更なる観点は、人体内での胃の過剰分泌に起因する、或いは胃の過剰分泌によって提供される状況の治療方法を包含し、この治療方法は、このような治療の必要性に応じて前記の胃の過剰分泌を緩和するのに充分な量の、実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を人体に投与することを包含する。この処置方法は、ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量を提供することにより、ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果の隨伴負担を実質的に軽減する。人体内過剰分泌に関連する条件は、ゾーリンガー−エリソン症候群を含み得るが、これに限定されるものではない。加えて本発明は人体内での胃の過剰分泌に起因する、或いは胃の過剰分泌によって提供される状況の治療のための組成を含包し、この組成は、この状況を緩和するに充分な量の、実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を包含する。望ましくはこの量はラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量であって欲しい。利用可能なパントプラゾールのラセミ混合物（即ち、２つの鏡像異性体の１：１ラセミ混合物）は、Ｈ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰ酵素に対する選択的で効力のある不可逆的な抑制作用を介して抗潰瘍活性を示し、このようにして過剰分泌に関係する種々な状況及び疾患に関する治療及び症状の軽減を提供する。しかしながら、このラセミ混合物は、効能の期待を抱かせる一方で臨床的努力を短縮させるに充分な程の深刻な逆効果を生む原因ともなっている。光学的に純粋な、或いは事実上光学的に純粋な（＋）パントプラゾールの異性体の利用は、効能の強化、逆効果の削減、従って治療指数の改善を生み出す。それ故に、ラセミ混合物の投与よりもパントプラゾールの（＋）異性体利用の方がより望ましいことになる。用語“逆効果”は、肝細胞新形成、ガストリン過剰分泌、胃のカルチノイド、頭痛、下痢及び皮膚変質を含むが、これらの限定されるものではない。この中で使われる用語“実質的には（−）立体異性体を含まない”は、組成が（＋）パントプラゾールを少なくとも９０重量％含み（−）パントプラゾールは１０重量％未満であることを意味する。より好ましい実施例においては、用語“実質的には（−）異性体を含まない”は組成が（＋）パントプラゾールを少なくとも９９重量％含み、（−）パントプラゾールは１％未満であることを意味する。最も好ましい実施例では、この中で使われる用語“実質的には（−）立体異性体を含まない”は組成が９９重量％超の（＋）パントプラゾールを含むことを意味する。これらのパーセンテージは組成内のパントプラゾールの全量をベースにしたものである。用語“事実上光学的に純粋なパントプラゾールの（＋）異性体”又は“事実上光学的に純粋な（＋）パントプラゾール”と“光学的に純粋なパントプラゾールの（＋）異性体”及び“光学的に純粋な（＋）パントプラゾール”とは又上記の量に包括される。この中で使われる用語“潰瘍治療”はそのような状況を処置して一時的に緩和する乃至は緩和することを意味し、このようにして吐気、胸やけ、食後痛、嘔吐及び下痢の症状からの免荷を提供する。この中で使われる用語“人体内での胃食道逆流疾患の治療方法”は、胃の内容物の食道への逆流の結果生ずる状況を処置して一時的に緩和する乃至は緩和することを意味する。この中で使われる用語“人体内での胃の過剰分泌に起因する、或いは胃の過剰分泌によって提供される状況の治療”は、過剰分泌に関連する疾患を処置して一時的に緩和する乃至は緩和することを意味し、このようにして前記の状況の症状からの免荷を提供する。ゾーリンガー−エリソン症候群は、過剰分泌に起因する、或いは過剰分泌によって提供される状況の中にある。パントプラゾールのラセミ混合物の化学合成は、上記で引用した米国特許番号第４,７５８,５７９号の中に記述された方法で遂行し得る。パントプラゾールの（＋）異性体は、それから光学活性分離塩基のような従来型の手段を使い、パントプラゾールの鏡像異性体又はその前駆体の解像によってラセミ混合体から入手することが可能である。ここに引用することによって組み入れるドイツ出願番号第４,０３５,４５５号（コール他）は、フェンチルクロルメチルエーテルでアルコキシメチルアミンを構成することにより、ラセミパントプラゾールを分離する方法を開示する。単純な結晶化及びクロマトグラフィ分離を含むがこれだけではない当業者に知られた他の標準的な分離方法も又使用可能である。（例えば、イー．エル．エリールの炭素化合物の立体化学、マックグローヒル（１９６２年）及び〔ワイレン及びロックミュラの“分離物質表”クロマトグラフィ学会誌１１３，２８３−３０２頁（１９７５年）〕を参照されたい。）代替案としては、原キラル硫化物が当業者衆知のプロセスで（＋）スルホキシドに鏡像特化して酸化され得る。疾患の緊急処置又は慢性的処置における（＋）パントプラゾールの予防投与の量又は治療投与の量の値は、治療を必要とする状況の厳しさ及び投与経路によって変化する。投与量及び恐らくは投与周期も又、年令、体重及び個々の患者の反応に応じて変化する。一般論としては、この中に記載する状況に対する（＋）パントプラゾールの１日当りの全投与量範囲は、１回投与又は分割投与による約５ .０ｍｇ乃至約１２５ｍｇである。望むらくは、１日当りの投与量範囲を、１回投与又は分割投与による約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇとするべきであり、更に、最も望ましいのは１日当りの投与量範囲を１回投与又は分割投与による約２０ｍｇ乃至８０ｍｇとすることである。患者の管理上、治療はより少い投与量、恐らくは約１０ｍｇ乃至約２５ｍｇで開始すべきであり、患者の包括的反応に応じて約８０ｍｇ或いはそれ以上に迄増やして行くべきである。小児や６５才以上の患者や腎機能障害又は肝機能障害を有する患者は最初低い投与量にし、個々人の反応及び血液レベルに基づいて滴定することを推奨する。専門家に明らかであろう場合には、これらの範囲を外れる投与の実施が必要となり得る。更に、臨床医又は治療医は個々の患者の反応との関連で何時どのように治療を中断し、調節し、或いは終了させるのかを知るであろうことに着目して欲しい。用語“潰瘍を一時的に緩和させる乃至は緩和させるに充分で且つ前記逆効果を起こすには不充分な量”、“胃食道逆流の症状を緩和するのに充分で且つ前記逆効果を起こすには不充分な量”及び“胃の過剰分泌を緩和するに充分で且つ前記逆効果を起こすには不充分な量”は上記投与量及び投与周期のスケジュールの中にも包含されることになる。投薬の適切経路は（＋）パントプラゾールの効果的投薬を患者に提供するように採用される。例えば経口の、直腸への、非経口の（皮下の、筋肉の、静脈内の）、経皮の等の投薬形式が採用され得る。投薬形式は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、傷当てその他を包含する。本発明の製薬組成は活性成分としての（＋）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を備え、そして又、薬学的に受容可能な担体及び隨意に他の治療成分を包含し得る。用語″薬学的に受容可能な塩”或いは“薬学的に受容可能なその塩”は、薬学的に受容可能な無毒基剤から調合される塩を云う。本発明の化合物は弱酸（ｐＫａ＝８.２）であり、塩は有機及び無機の基剤を含む薬学的に受容可能な無毒基剤から調合され得る。本発明の化合物に添加される適切な薬学的に受容可能な基剤の塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、或いはリシン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩を含有する。ナトリウム塩が特に好まれる。本発明の組成は、懸濁剤、液剤、エリキシル剤、エーロゾル剤、或いは固形施薬形態を包含する。デンプン、砂糖、微晶質セルロース、希釈液、粒化物質、滑剤、結合剤、分解物質等のような担体は（散剤、カプセル及び錠剤のような）経口固体製剤の場合に適切であり、経口固体製剤は経口液状製剤よりも好まれる。経口固体製剤の投薬のし易さの故に、錠剤とカプセルとが最も有利な経口投薬量単位形態を代表し、この場合には固体製薬担体が採用される。必要なら、錠剤は標準の水性技術又は非水性技術によって被膜され得る。上記の共通の投薬形態に加えて、本発明の化合物は又、米国特許第３,８４５, ７７０、３,９１６,８９９、３,５３６,８０９、３,５９８,１２３、４,００８, ７１９号公報の中に記述されているような、制御された解放手段及び配送装置によって投薬され得る。ここにこれらの特許の開示を引用することによって組み入れることにする。経口投薬に適した本発明の製薬組成は、カプセル、カシェ剤、錠剤又はエーロゾルスプレイのような、離散型ユニットで提供され得る。それぞれのユニットは、粉末又は顆粒として、或いは水性液、非水性液、水中油乳濁液又は油中水乳濁液の中の溶体又は懸濁剤として、予め定められた量の活性成分を包含する。これらの組成は製薬法のどれか１つによって調合され得るが、全ての方法が１以上の必要成分を構成する担体と活性成分とを結合せしめるステップを包含する。一般論として、組成は、活性成分を液状担体と又は細かく砕いた固形担体と或いはこの液状・固体両担体と一様に本質的に混合することによって調合され、それから必要なら望みの形態で製品を形造る。例えば錠剤は選択的に１以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって製剤され得る。圧縮錠剤は、選択的に結合剤、滑剤、不活性希釈液、表面活性物質又は分散物質と混合された粉末又は顆粒のような非流動形態の活性成分を、適切な機械の中で圧縮することによって製剤され得る。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物混合物を、適切な機械の中で成形することによって作られ得る。望ましくは各錠剤は、約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇの活性成分を包含して欲しい。又、各カシェ剤又はカプセル剤は、約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇの活性成分を包含する。最も望ましくは、口経投薬に対しては錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が、（＋）パントプラゾールナトリウム塩の約２０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇの３種類の投与量のいづれか１つを備えていて欲しい。本発明は更に、本発明の組成の製薬と共にその効用を詳細に記述する、以下の実施例を引用することによって定義される。専門家には、材料及び方法の両方に対する多くの修正が、本発明の目的及び勢力圏を離脱することなく実行され得ることは明らかであろう。実施例実施例１胃の抗分泌性物質及び血漿ガストリン上昇物質としての光学的に純粋なパントプラゾールとラセミパントプラゾールとの両者の関連活性、効力、及び特異性が、デクタ（Decktor）他の方法〔薬理学的実験治療学会誌２４９，１〜５頁（１９８９年）〕に従った動物内での薬理学的研究によって決定され得る。試験は関連活性、効力の評価及び特異性測定を介しての治療指数の評価を提供する。胃のカニューレを植え込まれてくくり付けられたラットは、経口又は非経口の投薬量の（＋）パントプラゾール、（−）パントプラゾール又はラセミ化合物を単独で、４時間に亘る胃液収集の１時間前の時点に投与される。酸排出量及びｐＨがそれから各資料上で決定される。少なくとも９５％で酸排出量が抑制され、胃のｐＨが７.０超過で維持される最低投与量を決定するために、それぞれの化合物について投与量反応評価が実行される。それから、最初の一連の実験で選定された投与量で治療されたラットの第２グループについて血漿ガストリンレベルが決定される。分析のために血液サンプルが投薬後の５時間に亘って採取され、それでガストリン反応のピークレベル分析と、同時の曲線以下領域分析との両方が実施される。それから、等価の抗分泌性投与量がガストリン反応において差異を示すか否かを評価するため、学生の“ｔ”テストを使って統計的にこれらの反応を分析する。実施例２経口の系統的論述（＋）パントプラゾール、乳糖及びコーンスターチは一様になる迄よく混ぜ合わされ、それからステアリン酸マグネシウムが混合粉末の中に混ぜられ、従来型の機能を使って、篩に掛けられて、適切なサイズの２ピースにされた固いゼラチンカプセルの中に詰め込まれる。別の投与量のものは詰め込み重量を変えて、必要ならカプセルサイズを適当なものに変えて製剤され得る。実施例３経口の系統的論述（＋）パントプラゾールは一様なブレンドが形成される迄乳糖とよく混ぜ合わされる。小量のコーンスターチがコーンスターチペースト形成のために水とよく混ぜ合わされる。このペーストはそれから一様な湿った固まりになる迄前記の一様なブレンドと混合される。残りのコーンスターチがこの湿った固まりに加えられて一様な顆粒が得られる迄混合される。顆粒はそれから適切なミリングマシンによって１／４インチのステンレススクリーンを使った篩いに掛けられる。ミリングマシンに掛けられた顆粒は適切な乾燥炉の中で望みの湿気含有量が得られる迄乾燥される。乾燥顆粒は、それから適切なミリングマシンを通って粉砕され、ステアリン酸マグネシウムが混入されてよく混ぜ合わされ、出来上った混合物が望みの形状、厚み、固さ及び崩壊を有する錠剤に圧縮される。別の強さの錠剤は賦形剤に対する活性物質比率を変えることによって、或いは錠剤の仕上り重量に対する活性物質比率を変えることによって製剤され得る。ポリアクリル酸エステルリースのような腸コーティングが、望ましくはコーティングポリマの水性分散によるスプレーコーティングによって錠剤に適用されて欲しい。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９４年１１月２３日【補正内容】特許請求の範囲１．症状免荷治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、治療効果を発揮する量だけ人体に投与することを包含する、ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に人体内での潰瘍の治療を行う方法。２．胃食道逆流疾患治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントブラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、治療効果を発揮する量だけ人体に投与することを包含する、ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至排除すると同時に人体内での胃食道逆流疾患の治療を行う方法。３．胃の過剰分泌に対する治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、治療効果を発揮する量だけ人体に投与することを包含するラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療を行う方法。４．胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される前記状況がゾーリンガー−エリソン症候群であることを更なる特徴とする、請求項３に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療を行う方法。５．錠剤乃至はカプセルの形で（＋）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１乃至４のいづれかに記載した治療を行う方法。６．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の投与量が、１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇに構成されてなる、請求項５に記載した治療を行う方法。７．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇに構成されてなる、請求項６に記載した治療を行う方法。８．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる、請求項１乃至４のいづれかに記載した治療を行う方法。９．前記量の実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投与されてなる、請求項１乃至４のいづれかに記載した治療を行う方法。 10．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１乃至４のいづれかに記載した治療を行う方法。 11．ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に人体内での漬瘍の治療を行うための薬物製造用の、実質的には（ −）パントプラゾールを含まない（＋）パントプラゾールの使用。 12．ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に人体内での胃食道逆流疾患の治療を行うための薬物製造用の、実質的には（−）パントプラゾールを含まない（＋）パントプラゾールの使用。 13．ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療を行うための薬物製造用の、実質的には（−）パントプラゾールを含まない（＋）パントプラゾールの使用。 14．胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される前記状況がゾーリンガー−エリソン症候群であることを更なる特徴とする、請求項１３に記載した（＋）パントプラゾールの使用。 15．錠剤乃至はカプセルの形で（＋）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（＋）パントプラゾールの使用。 16．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の投与量が、１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇに構成されてなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（＋）パントプラゾールの使用。 17．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇに構成されてなる、請求項１６に記載した（＋）パントプラゾールの使用。 18．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（＋）パントプラゾールの使用。 19．前記量の実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投与されてなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（＋）パントプラゾールの使用。 20．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（＋）パントプラゾールの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、潰瘍の一時的緩和乃至は緩和に充分な量だけ人体に投与することを包含する人体内潰瘍治療方法。２．錠剤乃至はカプセルの形で（＋）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。３．前記投与される（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量が１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇで構成されてなる、請求項２に記載した人体内潰瘍治療方法。４．前記投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至１００ｍｇで構成されてなる、請求項３に記載した人体内潰瘍治療方法。５．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇで構成されてなる、請求項４に記載した人体内潰瘍治療方法。６．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。７．実質的には（−）立体異性体を含まない前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の前記量を薬学的に受容可能な担体と共に投与してなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。８．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。９．抗潰瘍治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、潰瘍の一時的緩和乃至は緩和に充分であるがラセミパントプラゾールに関係する逆効果の誘起には不充分な量だけ人体に投与することを包含する、前記逆効果の隨伴負担が実質的に軽減されてなる人体内潰瘍治療方法。 10．実質的には（−）立体異性体を含まない潰瘍緩和に充分な量の（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を包含する、潰瘍治療の必要性に応じて人体治療に使用するための製薬組成。 11．前記（＋）パントプラゾールの量が潰瘍緩和には充分であるがラセミパントプラゾールの投与に関係する逆効果の誘起には不充分にされてなる、請求項１０に記載した製薬組成。 12．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与される、請求項１０に記載した製薬組成。 13．経口投薬に適合する、請求項１０に記載した製薬組成。 14．非経口投薬に適合する、請求項１０に記載した製薬組成。 15．実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投薬される、請求項１０に記載した製薬組成。 16．実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、胃食道逆流症状の緩和に充分な量だけ人体に投与することを包含する人体内胃食道逆流疾患治療方法。 17．錠剤乃至はカプセルの形で（＋）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１６に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 18．前記投与される（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量が１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇで構成されてなる、請求項１７に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 19．前記投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇで構成されてなる、請求項１８に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 20．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇで構成されてなる、請求項１９に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 21．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる、請求項１６に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 22．実質的には（−）立体異性体を含まない前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の前記量を薬学的に受容可能な担体と共に投与してなる、請求項１６に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 23（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１６に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 24．治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、胃食道逆流症状の緩和に充分であるがラセミパントプラゾールに関係する逆効果の誘起には不充分な量だけ人体に投与することを包含する、前記逆効果の隨伴負担が実質的に軽減されてなる人体内胃食道逆流疾患治療方法。 25．実質的には（−）立体異性体を含まない胃食道逆流疾患緩和に充分な量の（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に容可能な（＋）パントプラゾール塩を包含する、胃食道逆流疾患治療の必要性に応じて人体治療に使用するための製薬組成。 26．前記（＋）パントプラゾールの量がラセミパントプラゾールの投与に関係にする逆効果の誘起には不充分にされてなる、請求項２５に記載した製薬組成。 27．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与される、請求項２５に記載した製薬組成。 28．経口投薬に適合する、請求項２５に記載した製薬組成。 29．非経口投薬に適合する、請求項２５に記載した製薬組成。 30．実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投薬される、請求項２５に記載した製薬組成。 31．実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、胃の過剰分泌の緩和に充分な量だけ人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 32．前記状況がゾーリンガー−エリソン症候群である、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 33．錠剤乃至はカプセルの形で（＋）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 34．前記投与される（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量が１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇで構成されてなる、請求項３３に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 35．前記投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇで構成されてなる、請求項３４に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 36．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇで構成されてなる、請求項３５に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 37．前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の量がパントプラゾール全重量の約９０重量％を超える値にされてなる、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 38．実質的には（−）立体異性体を含まない前記（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩の前記量を薬学的に受容可能な担体と共に投与してなる、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 39．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 40．治療の必要性に応じて実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を、胃の過剰分泌の緩和に充分であるがラセミパントプラゾールに関係する逆効果の誘起には不充分な量だけ人体に投与することを包含する、前記逆効果の隨伴負担が実質的に軽減されてなる人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 41．実質的には（−）立体異性体を含まない人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の緩和に充分な量の（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩を包含する、人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療に使用するための組成。 42．前記（＋）パントプラゾールの量がラセミパントプラゾールの投与に関係する逆効果の誘起には不充分にされてなる、請求項４１に記載した組成。 43．前記状況がゾーリンガー−エリソン症候群である、請求項４１に記載した組成。 44．（＋）パントプラゾールがナトリウム塩として投与される、請求項４１に記載した組成。 45．経口投薬に適合する、請求項４１に記載した組成。 46．非経口投薬に適合する、請求項４１に記載した組成。 47．実質的には（−）立体異性体を含まない（＋）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（＋）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投薬される、請求項４１に記載した組成。