JP2000512993A - Ｈ▲上＋▼，ｋ▲上＋▼−ａｔｐアーゼ阻害剤の投与計画 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿濃度プロフィールを与える新しい投与計画。延長した血漿プロフィールはH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の単位用量の0.5〜４時間間隔の２回又は２回より多くの連続する投与により又は１日当たり１回の投与でよい延長した放出を示す医薬組成物により受けられる。

Description

【発明の詳細な説明】 H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の投与計画 発明の分野 本発明はプロトンポンプ阻害剤、すなわちH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の新しい投 与計画に関する。新しい投与計画は医薬物質、すなわちプロトンポンプ阻害剤の 延長した血漿中濃度プロフィールを与え、それにより改良された胃酸分泌の抑制 及び改良された治療効果をもたらす。より特定すると、本発明は胃酸関連疾患の 治療における徐放性を有する医薬製剤の使用に関する。この医薬製剤は小腸及び ／又は大腸において（しかし胃においてではない）酸に不安定なH⁺,K⁺−ATPアー ゼ阻害剤の延長したそして一定の放出を与える剤形、又は0.5〜４時間だけ時間 的に分離された小腸及び／又は大腸における（しかし胃においてではない）２回 又は２回より多くの別々のパルスでのH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の放出を与える剤 形の形をとるのが好ましい。更に、本発明はそのような製剤の製造にも関する。 発明の背景 胃プロトンポンプ阻害剤とも称する酸に不安定なH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤は例 えばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール及 びレミノプラゾールの一般名で知られる。これらの化合物の幾つかは例えばEP− A1−0005129、WO 94／27988、EP−A1−174726、EP−A1−166287及びGB 2163747 に開示されている。 これらの医薬物質は酸分泌経路の最終段階で胃酸分泌を制御し、それにより刺 激物質にかかわりなく基礎的なそして刺激された胃酸分泌を減少させることによ りヒトを含む哺乳動物における胃酸分泌を抑制するために有用である。より一般 的な意義において、それらは例えば逆流性食 道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及びゾリンジャー−エリソン症 候群を含む哺乳動物及びヒトにおける胃酸関連疾患の予防及び治療に使用するこ とができる。その上、それらは胃酸抑制効果が望まれるその他の胃腸障害の治療 例えばNSAID療法中の患者に、非潰瘍性消化不良の患者に、そして徴候的胃−食 道逆流疾患の患者に使用することができる。それらは集中治療態勢下にある患者 に、急性上部胃腸出血のある患者に、手術の前及び後に胃酸の吸引を防止しそし てストレス潰瘍の予防及び治療のために使用することもできる。更に、それらは 乾癬の治療並びにヘリコバクター感染及びこれらに関連する病気の治療に有用で あろう。 胃酸分泌の療法的制御はすべてのこれらの病気に対して重要なことであるが、 しかしながら最適の臨床効果を得るために必要な酸抑制の程度及び持続期間につ いては十分に分かっていない。 一つのプロトンポンプ阻害剤例えばオメプラゾールの酸抑制の持続期間は血漿 半減期がわずか0.5〜１時間であるにも拘らず３〜４日である(Lind等、Gut 1983 ;24:270-276)。このようなオメプラゾールの血漿濃度と酸抑制の程度との間の時 間的関係の欠如は活性阻害剤の胃ポンプへの長く持続する結合による。 上で述べたオメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤は胃腸障害並びに病 気の重症度により20mg〜40mgの単一の一日量として一般に投与される。ゾリンジ ャー−エリソン症候群の治療においては、60〜120mg／日の高い投与量がそして3 60mg／日といった量さえ使用される。一般に、プロトンポンプ阻害剤は患者に対 して２〜４週間、ある場合には８週間まで投与される。オメプラゾールは長年に わたって消化性潰瘍疾患及び逆流性食道炎の持続療法としても使用されてきた。 この酸抑制の長い持続にも拘らず１日当たり１回の投与は次の投与までの最大 酸生産量の70〜80％以下を抑制するという結果になる。ヘリコバクター・ピロリ 根絶研究から得られた結果は抗菌剤と組み合わせた１日当たり２回の投与による 改良された効果を示した。重症のGORDの治療も分割投与により毎日単回投与の増 量に比べて改良される。これらの改良された臨床効果はより長期間にわたる高い 酸抑制によるものである。 プロトンポンプ阻害剤の作用は共働によるが、効力は活性ポンプに依存してお りそして活性及び不活性の２つのポンプのプールがある。活性ポンプのみが共働 的に阻害される。不活性ポンプは一日を通して補充され、それにより１日に１回 の治療で酸抑制の効果は72時間改善され、安定した状態は活性ポンプの阻害と新 規の生合成又は阻害の逆転との間の均衡として達成される。 ６〜12時間から延長される血漿中濃度を与える延長した放出の処方（幾つかの 手段のいずれかによる）によってポンプのより大きな部分が阻害されそしてその 結果として当然酸分泌は一層有効に抑制され、それによりGORDに対する改良され た効力、より速やかな胃潰瘍の治癒そしてヘリコバクター・ピロリの改良された 根絶がもたらされる。 図面の詳細な説明 図１は２つのグラフを示す。これらは１日当たり１回の投与及び３時間以内に ２回の連続する投与の間の差異を示している。 発明の要約 １日１回の投与計画ではオメプラゾールの最大の効果は投与後24時間において 約75％〜80％であり(Lind等1986，Scand J Gastroenterol(補遺118):137-8及びL ind等1988，Scand J Gastroenterol 23:1259-66)、すなわち最大胃酸分泌能力の 約20％〜25％は投与後24時間に おいても存在する。プロトンポンプ阻害剤の用量を増して使用しても（Lind等参 照）最大の胃酸抑制は約80％に限定される。 胃酸抑制の既知の用量依存性からこれまでたとえ治療上低い応答でも又は応答 がない場合でも最初にプロトンポンプ阻害剤の用量を増すことが推奨される結果 となった。 ここでプロトンポンプ阻害剤の血漿濃度プロフィールを延長し、それによりそ れらの治療効果を改良することを本発明は提案する。本発明の一つの態様により 延長した血漿プロフィールは延長した時間中ほぼ一定の割合でプロトンポンプ阻 害剤を放出する剤形の１日当たり１回の投与によりもたらされる。本発明の別の 態様により延長した血漿プロフィールは小腸及び／又は大腸において0.5〜４時 間だけ時間的に分離された別々のパルスとしてプロトンポンプ阻害剤を放出する 剤形の１日当たり１回の投与によりもたらされる。プロトンポンプ阻害剤の延長 した血漿プロフィールは0.5〜４時間間隔で２つ又は２つより多くの単位用量の 連続投与によっても得ることが可能である。 発明の詳述 胃粘膜による酸分泌は壁細胞の特性である。この細胞の機能制御は数種の異な る細胞型が異なる受容体と一緒に関与する複雑な過程であるが、酸輸送自体は単 一のＰ型ATPアーゼである胃H⁺,K⁺−ATPアーゼの特性である。従って、酸分泌の 有効な治療的制御は受容体遮断又は胃H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害のいずれかが関与す る。本発明はプロトンポンプ阻害剤及びそれらの胃酸ポンプとの反応に関連する 。プロトンポンプ阻害剤の血漿半減期は比較的短い。投与されたプロトンポンプ 阻害剤は活性胃酸ポンプと反応してその間における阻害に役立つ。非阻害性の不 活性ポンプはこの間存在しそしてポンプはその後の生合成及び／又は阻害の逆転 を回復するであろう。従って、プロトンポンプ阻害剤の延長した血漿プロフィー ルを与える反復する計画又は剤形により回復したポンプ並びに以前は役立たなか った非阻害性のポンプは新しく投与された投与量又は医薬物質のパルス又は連続 的に放出される物質と反応する。 延長した放出の医薬剤形の投与により、医薬物質の血漿濃度は延長した時間中 高水準に保つことができる。その結果プロトンポンプ阻害剤により阻害されるポ ンプの数は増加しそして酸分泌のより有効な治療的制御が得られるであろう。 本発明による延長した血漿プロフィールを与える反復する投薬計画を伴う新規 の投与のため並びに徐放性製剤／組成物のために興味のある化合物は一般式Ｉの 化合物である。 式中、 Het₁は であり、 Het₂はであり、 Ｘは であり、ここで ベンゾイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換された環炭素原子の一つはいずれ の置換基を伴うことなく窒素原子で交換されることができることを意味し、 R₁、R₂及びR₃は同じか又は異なりそして水素、アルキル、場合によりフッ素で 置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミ ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシから 選ばれ、 R₄及びR₅は同じか又は異なりそして水素、アルキル及びアラルキルから選ばれ 、 R₆'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコキシであり 、 R₆〜R₉は同じか又は異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハ ロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、ト リフルオロアルキルから選ばれるか、又は隣接基R₆〜R₉は更に置換されることの ある環構造を形成し、 R₁₀は水素であるか又はR₃と一緒にアルキレン鎖を形成し、そして R₁₁及びR₁₂は同じか又は異なりそして水素、ハロゲンまたはアルキルから選ば れる。 特に興味のある式Ｉの化合物の例は次の通りである。 本発明による投与計画並びに徐放性製剤に使用する化合物は中性形態又は例え ばMg²⁺、Ca²⁺、Na⁺又はK⁺塩、好ましくはMg²⁺塩のようなアルカリ塩の形態で使 用することができる。この化合物はその単一のエナンチオマー又は単一のエナン チオマーのアルカリ塩の一つの形態で使用することもできる。 本発明による投与計画及び経口医薬製剤のために好ましい化合物はオメプラゾ ール、オメプラゾールのマグネシウム塩又はオメプラゾールの(−)−エナンチオ マーのマグネシウム塩である。 上記化合物は酸性及び中性媒質中で分解／変換を受けやすい。一般に、分解は 酸性反応化合物により触媒作用を受けそして活性化合物はアルカリ反応性化合物 により安定化される。従って、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤である本物質 は腸溶コーティングにより酸性胃液との接触から最もよく保護される。オメプラ ゾール並びにその他のプロトンポンプ阻害剤を含む種々の腸溶コーティング層を 施した製剤が先行技術文献に記述されている（例えば、US-A4,853,230参照）。 オメプラゾールマグネシウム塩の腸溶コート錠剤はWO 95／01783に記述されてい る。オメプラゾールの打錠した多重単位剤形はWO 96／01623に記述されている。 明細書US-A4,853,230、WO 95／01783及びWO 96／01623に記述された既知の原理 により製造された医薬製剤は本発明による投薬頻度を増した投与に使用すること ができ、前記文献はその全体を参照により本明細書に組み入れる。 プロトンポンプ阻害剤の単位用量、例えば１〜500mgを１日に少なくとも２回 投与する。この単位用量は約0.5〜４時間の投与頻度で与えてよく、好ましくは ２〜３時間に２つの用量を与える。適当な用量は例えば医薬物質の５、10、15、 20、30及び40mgを含む。 本発明の別の実施態様においては、延長した血漿プロフィールは薬剤を小腸及 び／又は大腸における吸収のため0.5〜４時間だけ時間的に分離された別々のパ ルスで放出するプロトンポンプ阻害剤の単位用量の投与により得られる。 もしくは、２〜12時間、好ましくは４〜８時間医薬物質の延長した放出をする 経口医薬処方物を投与することができる。そのような延長した放出の製剤は500m gまでの物質を含んでよく、好ましくはこの用量は物質の約５〜100mg、そしてよ り好ましくは10〜80mgを含む。 種々の徐放性製剤の異なる製造方法があり、例えばAulton M.E.(Churchill Li vingstone Ed.)，Pharmaceutics:「剤形設計の科学(The science of dosage for m design)」(1988)，316-321ページに記述されている。 本発明を次の実施例によりより詳細に説明する。 実施例 連続する５日間にオメプラゾール（Prilosec^(R)カプセル）の40mgを１日当た り１回投与（午前8.00時に投与）又は20mgを１日当たり２回投与(午前8.00時及 び午前11.00時に投与)を８人の健康人につき１〜３日及び５日目に測定するペプ トン刺激胃酸分泌及び胃内酸度への効果につき比較した。処置の最初の２日間に オメプラゾールを１日当たり２回、20mgを３時間離して投与した場合、40mgの朝 １回投与に比べて高酸度（pH＞１）の時間の数は有意に低かった(ｐ＞0.05)。処 置の最初の３日間において投与後24時間のペプトン刺激酸生産量に著しく高度の 抑制も認められた（図１参照）。これらの結果はオメプラゾールの延長した血漿 プロフィールが酸分泌の制御を最適にするために有利であるとする着想を明らか に支持するものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月１１日（１９９８．９．１１） 【補正内容】 請求の範囲 １．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿濃度プロフィールが得られ そして前記H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が式Ｉの化合物 （式中、 Het₁は であり、 Het₂は であり、 Ｘは であり、ここで ベンゾイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換された環炭素原子の一つはいず れの置換基を伴うことなく窒素原子で交換されることができ ることを意味し、 R₁、R₂及びR₃は同じか又は異なりそして水素、アルキル、場合によりフッ素 で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルア ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシか ら選ばれ、 R₄及びR₅は同じか又は異なりそして水素、アルキル及びアラルキルから選ば れ、 R₆'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコキシであ り、 R₆〜R₉は同じか又は異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、 ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、 トリフルオロアルキルから選ばれるか、又は隣接基R₆〜R₉は更に置換されること のある環構造を形成し、 R₁₀は水素であるか又はR₃と一緒にアルキレン鎖を形成し、そして R₁₁及びR₁₂は同じか又は異なりそして水素、ハロゲンまたはアルキルから選 ばれる） であることを特徴とする胃酸分泌の改良された抑制のための投与計画。 ２．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤がオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、 オメプラゾールの(−)−エナンチオマー及びオメプラゾールの(−)−エナンチオ マーのアルカリ塩からなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする請求項 １に記載の投与計画。 ３．延長した血漿プロフィールが0.5〜４時間間隔でH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の 単位用量の２つ又は２つより多くの連続する経口投与によって得られることを特 徴とする請求項１及び２のいずれかの項に記載の H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを与える投与計画。 ４．延長した血漿プロフィールが薬剤を吸収のため0.5〜４時間だけ時間的に分 離された２つ又は２つより多くの別々のパルスとして放出する医薬製剤の単位用 量の経口投与により得られることを特徴とする請求項１に記載のH⁺,K⁺−ATPアー ゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを与える投与計画。 ５．延長した血漿プロフィールがH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を吸収のため延長した 時間中ほぼ一定の割合で放出する医薬製剤の単位用量の経口投与により得られる ことを特徴とする請求項１に記載の投与計画。 ６．延長した血漿プロフィールが２〜12時間受けられることを特徴とする請求項 １〜５のいずれかの項に記載の投与計画。 ７．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が式Ｉの化合物 （式中、 Het₁は であり、 Het₂は であり、 Ｘは であり、ここで ベンゾイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換された環炭素原子の一つはいずれ の置換基を伴うことなく窒素原子で交換されることができることを意味し、 R₁、R₂及びR₃は同じか又は異なりそして水素、アルキル、場合によりフッ素で 置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミ ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシから 選ばれ、 R₄及びR₅は同じか又は異なりそして水素、アルキル及びアラルキルから選ばれ 、 R₆'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコキシであり 、 R₆〜R₉は同じか又は異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハ ロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、ト リフルオロアルキルから選ばれるか、又は隣接基R₆〜R₉は更に置換されることの ある環構造を形成し、 R₁₀は水素であるか又はR₃と一緒にアルキレン鎖を形成し、そして R₁₁及びR₁₂は同じか又は異なりそして水素、ハロゲン及びアルキルから選ば れる） であることを特徴とする、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィー ルを与える経口医薬組成物。 ８．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤がオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、 オメプラゾールの(−)−エナンチオマーおよびオメプラゾールの(−)−エナンチ オマーのアルカリ塩からなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする請求 項７に記載の経口医薬製剤。 ９．医薬製剤が薬剤を吸収のため0.5〜４時間だけ時間的に分離された２つ又は ２つより多くの別々のパルスとして放出することを特徴とする請求項７に記載の H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを与える経口医薬製剤。 10．医薬製剤が延長した時間中ほぼ一定の割合でH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を吸収 のため放出することを特徴とする請求項７に記載の経口医薬製剤。 11．延長した血漿プロフィールが２〜12時間受けられることを特徴とする請求項 ７〜10のいずれかの項に記載のH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィ ールを与える経口医薬製剤。 12．胃酸分泌の改良された抑制を示す医薬の製造における請求項７〜10のいずれ かの項に記載の経口医薬組成物の使用。 13．過剰の酸分泌が関連する胃腸障害の治療において改良された治療効果を示す 医薬の製造における請求項７〜10のいずれかの項に記載の経口医薬組成物の使用 。 14．延長した放出を示す医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式 ＩのH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の使用。 15．胃酸分泌の抑制を必要とする患者に請求項７〜10のいずれかの項に記載の経 口医薬組成物を投与することからなる胃酸分泌の抑制を改良する方法。 16．過剰の酸分泌が関連する胃腸障害の治療を必要とする患者に請求項７〜10の いずれかの項に記載の経口医薬組成物を投与することからなる過剰の酸分泌が関 連する胃腸障害の治療における治療効果を改良する方法。 17．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを受ける必要のある患 者に請求項１に記載のH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した放出を示す医薬製剤を 投与することによる前記阻害剤の延長した血漿プロフィールを受ける方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が式Ｉの化合物 （式中、 Het₁は であり、 Het₂は であり、 Ｘは であり、ここで ベンゾイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換された環炭素原子の一つはいず れの置換基を伴うことなく窒素原子で交換されることができることを意味し、 R₁、R₂及びR₃は同じか又は異なりそして水素、アルキル、場合によりフッ素 で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルア ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシか ら選ばれ、 R₄及びR₅は同じか又は異なりそして水素、アルキル及びアラルキルから選ば れ、 R₆'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコキシであ り、 R₆〜R₉は同じか又は異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、 ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、 トリフルオロアルキルから選ばれるか、又は隣接基R₆〜R₉は更に置換されること のある環構造を形成し、 R₁₀は水素であるか又はR₃と一緒にアルキレン鎖を形成し、そして R₁₁及びR₁₂は同じか又は異なりそして水素、ハロゲン及びアルキルから選ば れる） であることを特徴とするH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィール を与える投与計画。 ２．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤がオメプラゾール、オメプラゾールのアルカリ塩、 オメプラゾールの(−)−エナンチオマー及びオメプラゾールの(−)−エナンチオ マーのアルカリ塩からなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする請求項 １に記載の投与計画。 ３．延長した血漿プロフィールが0.5〜４時間間隔でH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の 単位用量の２つ又は２つより多くの連続する経口投与によって得られることを特 徴とする請求項１及び２のいずれかの項に記載のH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長 した血漿プロフィールを与える投与計 画。 ４．延長した血漿プロフィールが薬剤を吸収のため0.5〜４時間だけ時間的に分 離された２つ又は２つより多くの別々のパルスとして放出する医薬製剤の単位用 量の経口投与により得られることを特徴とする請求項１に記載のH⁺,K⁺−ATPアー ゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを与える投与計画。 ５．延長した血漿プロフィールがH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を吸収のため延長した 時間中ほぼ一定の割合で放出する医薬製剤の単位用量の経口投与により得られる ことを特徴とする請求項１に記載の投与計画。 ６．延長した血漿プロフィールが２〜12時間受けられることを特徴とする請求項 １〜５のいずれかの項に記載の投与計画。 ７．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が式Ｉの化合物 （式中、 Het₁は であり、 Het₂は であり、 Ｘは であり、ここで ベンゾイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換された環炭素原子の一つはいずれ の置換基を伴うことなく窒素原子で交換されることができることを意味し、 R₁、R₂及びR₃は同じか又は異なりそして水素、アルキル、場合によりフッ素で 置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミ ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシから 選ばれ、 R₄及びR₅は同じか又は異なりそして水素、アルキル及びアラルキルから選ばれ 、 R₆'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコキシであり 、 R₆〜R₉は同じか又は異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハ ロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、ト リフルオロアルキルから選ばれるか、又は隣接基R₆〜R₉は更に置換されることの ある環構造を形成し、 R₁₀は水素であるか又はR₃と一緒にアルキレン鎖を形成し、そして R₁₁及びR₁₂は同じか又は異なりそして水素、ハロゲン及びアルキルから選ばれ る） であることを特徴とする、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プ ロフィールを与える経口医薬組成物。 ８．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤がオメプラゾール、オメプラゾールのアルルカリ塩 、オメプラゾールの(−)−エナンチオマーおよびオメプラゾールの(−)−エナン チオマーのアルカリ塩からなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする請 求項７に記載の経口医薬製剤。 ９．医薬製剤が薬剤を吸収のため0.5〜４時間だけ時間的に分離された２つ又は ２つより多くの別々のパルスとして放出することを特徴とする請求項７に記載の H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを与える経口医薬製剤。 10．医薬製剤が延長した時間中ほぼ一定の割合でH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を吸収 のため放出することを特徴とする請求項７に記載の経口医薬製剤。 11．延長した血漿プロフィールが２〜12時間受けられることを特徴とする請求項 ７〜10のいずれかの項に記載のH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィ ールを与える経口医薬製剤。 12．胃酸分泌の改良された抑制を示す医薬の製造における請求項７〜10のいずれ かの項に記載の経口医薬組成物の使用。 13．過剰の酸分泌が関連する胃腸障害の治療において改良された治療効果を示す 医薬の製造における請求項７〜10のいずれかの項に記載の経口医薬組成物の使用 。 14．延長した放出を示す医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式ＩのH⁺,K⁺ −ATPアーゼ阻害剤の使用。 15．胃酸分泌の抑制を必要とする患者に請求項７〜10のいずれかの項に記載の経 口医薬組成物を投与することからなる胃酸分泌の抑制を改良する方法。 16．過剰の酸分泌が関連する胃腸障害の治療を必要とする患者に請求項７〜10の いずれかの項に記載の経口医薬組成物を投与することからなる過剰の酸分泌が関 連する胃腸障害の治療における治療効果を改良する方法。 17．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した血漿プロフィールを受ける必要のある患 者に請求項１に記載のH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の延長した放出を示す医薬製剤を 投与することによる前記阻害剤の延長した血漿プロフィールを受ける方法。