JPH08509969A - 新規ルパン誘導体、その製造およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規ルパン誘導体、その製造およびそれを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JPH08509969A JPH08509969A JP6525051A JP52505194A JPH08509969A JP H08509969 A JPH08509969 A JP H08509969A JP 6525051 A JP6525051 A JP 6525051A JP 52505194 A JP52505194 A JP 52505194A JP H08509969 A JPH08509969 A JP H08509969A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- temperature
- oil
- rupen
- acetoxy
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 107
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- -1 N-methylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 7
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 142
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 78
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 76
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 57
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 47
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 45
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 44
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- AQMHBDAJXUUMQA-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=1N=NNN=1 AQMHBDAJXUUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLGISLVJQPPAMV-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 FLGISLVJQPPAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTPONJJKCBOJCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNN=N1 KTPONJJKCBOJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- KKTUTBZQWORMJI-UHFFFAOYSA-N azido(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]N=[N+]=[N-] KKTUTBZQWORMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s,4s,5s)-2-hydroxy-4-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamoyl]-5-phenylhexyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)C[C@@H]([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)N([C@@H](C1)C(=O)NC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CN=C1 AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical class CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JDEFPFLTCXIVDH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropanoic acid Chemical compound N#CC(C)C(O)=O JDEFPFLTCXIVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCLIFKUVIFYBY-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-ylmethanamine Chemical class NCC1=NN=NN1 ZHCLIFKUVIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIVJTIIEWIWTN-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-2-methylsulfanyl-1,3-benzothiazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC=C2[N+](C)=C(SC)SC2=C1 RKIVJTIIEWIWTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BKCUTTWKHVBIQE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(OC=O)OC(=O)C Chemical compound CC(C)C(OC=O)OC(=O)C BKCUTTWKHVBIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010072210 Genital herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- DSNLMYRCHYFVDO-UHFFFAOYSA-N [5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-9-(oxan-2-yloxy)-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3a-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4OCCCC4)CCC3(C)C2CC2)C)(C)C2C2C(C(=C)C)CCC21COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DSNLMYRCHYFVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FXWXBAZWPVUWNE-UHFFFAOYSA-N amino dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)ON FXWXBAZWPVUWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCQSPUAEOPDKF-UHFFFAOYSA-N amino octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)ON GWCQSPUAEOPDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSMFYDMAXSLV-UHFFFAOYSA-N amino undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)ON DHSSMFYDMAXSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N aminocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(N(C)C)C(C)=C1 IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011873 medical mixture Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRDTWNLQIZYHHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxyethanethiolate Chemical compound [Na+].OCC[S-] BRDTWNLQIZYHHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N sodium;ethanol;ethanolate Chemical compound [Na+].CCO.CC[O-] GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- SFKTYEXKZXBQRQ-UHFFFAOYSA-J thorium(4+);tetrahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Th+4] SFKTYEXKZXBQRQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）［式中、Ｒは（II）であり（式中、Ｘは結合であるか、場合によっては置換されたカルバモイルまたはアミノカルボニルであり、Ｙは結合またはフェニレンであり、Ｒ0およびＲ00は同一または異なってもよくＨまたはメチルであり、そしてｎは６−１２であり、ｍは０−３であり、そしてｐは０−２であり、ただし６≦ｍ＋ｎ＋ｐ≦１４である）、そしてＲ1はメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＯＲ’−または−ＣＨ2ＯＲ’（Ｒはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり）てきあり、アルキル基（１−４Ｃ）は直鎖または分枝である］のルパン誘導体。また本発明は該誘導体の塩、および製造法に関する。本発明の生成物は特にＡＩＤＳおよびヘルペス族のウイルスに誘発される感染の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
新規ルパン誘導体、その製造およびそれを含む医薬組成物
本発明は一般式（Ｉ）：
のルパン誘導体、その塩、その製造およびそれを含む医薬組成物に関する。
日本国特許出願第01,143,832号明細書は一般式：
式中、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシルまたはアシルオキシであり、そしてＲ3
は特にメチルである、
のベチュリン誘導体を記載している。これらの誘導体は抗癌剤の分野で有用であ
る。
Ｒが一般式：
式中、
Ｘは結合であるか、またはカルバモイル、N-メチルカルバモイル、アミノカ
ルボニルまたはN-メチルアミノカルボニル基を表し、Ｙは結合であるか、または
メタ−もしくはパラフェニレン基を表し、Ｒ0およびＲ00は同一または異なって
もよく、水素原子またはメチル基（−ＣＲ0Ｒ00部分は全て同一である必要はな
いと考えられる）であり、そして
ｎは６−１２の整数であり、ｍは０から３の整数であり、そしてｐは０−２
の整数であり、ｍ＋ｎ＋ｐは６から１４の間であると考えられ、そして
Ｒ1はメチルまたはヒドロキシメチル基であるか、あるいは
基−ＣＨ2ＯＲ’または−ＣＨ2ＳＲ’（式中、Ｒ'はアルキルもしくはヒド
ロキシアルキルである）である、
を表すルパン誘導体、ならびにその医薬的に許容できる塩が、HIVウイルス（ヒ
ト免疫不全ウイルス）に感染した細胞について細胞防御効果を、ならびにHIVウ
イルスの逆転写酵素産生について抑制活性を表すことが判明した。
上記一般式で、アルキル基は直鎖または分枝であり、そして１−４個の炭素原
子を含むと理解される。
Ｒ0およびＲ00が異なる場合は、一般式（Ｉ）の生成物は立体異性体
を有し、そして立体異性体、ならびにその混合物も本発明の範囲にあるものと同
等に理解される。
本発明により、一般式（Ｉ）のルパン誘導体はアジ化物を一般式：
式中、Ｒ1、Ｒ0、Ｒ00、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは上記定義のものである、
のニトリルと反応させることによっても製造できる。
アジ化物はトリ-n-ブチルチンアジド、トリメチルシリルアジドまたはアルカ
リ金属アジドから有利に選択される。トリ-n-ブチルチンアジドを使用するとき
、反応は1,2-ジメトキシエタン、2-エトキシエタノールのような有機溶媒または
そのような溶媒の混合物中で、反応混合物の還流温度で行われる。トリメチルシ
リルアジドを反応するとき、その工程は三塩化アルミニウムの存在下で、例えば
ジクロロメタンのような塩化溶媒中で、10から40℃の間の温度で行われる。
また本発明により、Ｘ（基Ｒにおいて）が場合によってはN-メチル化されたア
ミノカルボニルまたはカルバモイル基を表し、そして他の基が上記定義のもので
ある一般式（I）のルパン誘導体は、一般式：
式中、Ｒ1は上記定義のものであり、そしてＲ”は一般式：
−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （IVａ）
または
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｒ"' （IVｂ）
式中、ｎは上記定義のものであり、そしてＲ"'は水素原子またはメチル基で
ある、
のルパン誘導体から、それぞれを式：
または
式中、Ｒ0、Ｒ00、ｍおよびｐは上記定義のものであり、そして
Ｒ"'は上記定義のものである、
のアミンまたは酸と反応させることにより得ることができる。
一般式（IV）のルパン誘導体のヒドロキシル基は好ましくは、分子の残部に影
響を与えずに導入および除去できる適性な基により保護されると考えられる。実
施例のように、保護基はT.W.Greene、有機合成の保護基（Protective Groups in
Organic Synthesis）、ジェイ．ウィリー-インターサイエンス出版社（J.Wiley
-Interscience Publication）（1991）、またはMcomie、有機化学の保護基（Pro
tective Groups in Organic Chemistry）、プレニウム出版（Plenum Press）（1
973）により記載された基から選択することができる。中性、塩基性または酸性
媒質中で除去できる基も選択されるだろう。
特に、ヒドロキシル基はエステル状態（ホルミルオキシ、アセトキシ、イソブ
トキシ、トリクロロアセチルオキシ、フェノキシアセチルオキシまたはベンジル
オキシ）で保護されることができ；この場合は、除去は塩基性媒質、特に水酸化
ナトリウムの存在中で10から50℃の間の温度で加水分解することにより行われる
。保護は基−ＣＯＯＲａ（式中Ｒａは場合によっては置換されてもよいベンジル
またはアルキル基である）のケトン状態、またはトリアルキルシリル基で行うこ
ともできる。
反応は通常の酸とアミンの縮合方法で行われる。特にこの方法は、窒素含有有
機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エンまたは1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-
5-エン）のような酸受容体の存在下で、塩化溶媒（例えばジクロロメタン、ジク
ロロエタンまたはクロロホルム）、またはアミド（例えばジメチルホルムアミド
）のような有機溶媒中で行われる。カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたは1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド
塩酸塩）のよ
うなカップリング剤の存在下で、そして場合によってはn-ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはN-ヒドロキシスクシンイミドのような触媒の存在下で、−20から
40℃の間の温度で行われることもできる。
一般式（Ｖａ）のアミンの縮合は、好ましくはアミン塩酸塩から行われる。
一般式（III）のニトリルは対応するアミンの脱水により、分子の残部に影響
しない周知方法で製造できる。
方法は特に無水トリフルオロ酢酸をエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中
で使用して、温度10から66℃の間で行う。
一般式（III）のニトリルに対応するアミドは、周知方法および／または以下
の実施例に記載する方法に従い、それ自体得ることができる。
対応する酸は一般式：
式中、Ｒ0、Ｒ00、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは上記定義のものであり、そし
てその酸官能基は予め保護されている、
のアミノ酸を、一般式：
式中、Ｒ1は上記定義のものであり、そしてそのヒドロキシル基は予め保護
されている、
の酸クロライドと反応させ、続いて保護基（１つまたは複数）を除去することに
より製造できる。
アミンと一般式（VII）の20(29)-ルペン-28-酸クロライドとの反応は、分子の
残部に影響を与えない通常方法により行う。その方法は特にトリアルキルアミン
（例えばトリエチルアミン）のような窒素−含有有機塩基の存在下で、塩化溶媒
（クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたはジクロロメタン）中で、またはテト
ラヒドロフラン中で、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、15から30℃の間の温
度で行われる。
ヒドロキシル基（１つまたは複数）は、好ましくは予め保護されていると考え
られる。保護基の保護および遊離は上記のように行われる。
実施例のように、酸−保護基はアルキル（メチル、エチルまたはt-ブチル）、
置換アルキル（トリクロロエチル、ハロエチル、p-トルエンスルホニルエチル、
ベンジル、ニトロ基で置換されたベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチ
ル、ベンジルオキシメチル等）、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル）、
テトラヒドロピラニルまたはトリメチルシリル基から選択できる。これらの基の
導入および除去は上記のような通常方法に行われる。
また、基Ｘ（Ｒ中）が場合によってはN-メチル化されたアミノカルボニルまた
はカルバモイル基であるとき、一般式（III）のニトリルは一般式：
または
式中、Ｒ"'、Ｒ0、Ｒ00、Ｙ、ｍおよびｐは上記定義のものである、のアミ
ンまたは酸を、一般式（IVａ）または（IVｂ）のルパン誘導体で縮合することに
より製造できる。
反応は、一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアミンまたは酸および一般式（IV）
のルパン誘導体から、一般式（Ｉ）のルパン誘導体を製造するための条件と同一
の条件下で行う。
一般式（IVａ）の酸ルパン誘導体は、一般式（VI）のアミノ酸と一般式（VII
）の酸クロライドルパン誘導体との反応に類似する方法で、一般式：
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （VIII）
式中、ｎは上記定義のものであり、酸官能基は予め保護されている、のアミ
ノ酸を反応させることにより製造できる。
一般式（IVｂ）のアミンルパン誘導体（式中、Ｒ"'が水素原子である）は、一
般式（VII）のルパン誘導体から、一般式：
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2 （IX）
式中、ｎは上記定義のものである、
のジアミンを反応させることにより製造できる。
Ｒ"'がメチル基である誘導体（IVｂ）はN-メチル化により、A．Katritsky、J.
Chem.Soc.Perkin Trans.I,2539（1987）に記載の方法により、一般式（IVｂ）（
Ｒ"'が水素原子である）の生成物から得ることができる。
一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の生成物は、以下の実施例に記載する
方法により、またはそれに類似する方法により製造できる。
Ｒ1がヒドロキシメチル基である一般式（IV）または（VII）のルパン誘導体は
酢酸銀を、Ｒ1がブロモメチルであり、かつヒドロキシル基が予め保護されてい
る対応するブロモ誘導体と反応させることにより製造できる。反応はトルエンの
ような有機溶媒中で、例えば20℃から反応混合物の還流温度の間の温度で有利に
行われる。出発のブロモ誘導体は、例えばテトラブチルアンモニウム トリブロ
ミドまたはN-ブロモスクシンイミドのような臭化剤を、対応する20(29)-ルパン-
28-酸と反応させることにより得られる。反応は塩化メチレン、クロロホルムま
たは四塩化炭素のような塩化溶媒中で、約25℃の温度で行う。
Ｒ1が基−ＣＨ2ＯＲ’または−ＣＨ2ＳＲ’である一般式（VII）のルパン誘導
体は、Ｒ1がブロモメチルであるルパン誘導体から対応するアルコキシドまたは
チオアルコキシドの作用により製造できる。
一般式（VII）のルパン誘導体の酸クロライドは周知方法により製造できる。
実施例のように、方法は塩化オキサリルまたは塩化チオニルの作用により、クロ
ロホルム、ジクロロエタンまたはジクロロメタンのような塩化溶媒中で行われる
。
一般式（Ｉ）の新規ルパン誘導体は、適当な場合には結晶化またはクロマトグ
ラフィーのような物理的方法により精製できる。
一般式（Ｉ）のルパン誘導体が立体異性体を有するとき、その製造は一般式（
Ｖａ）、（Ｖｂ）、（VI）、（VIIａ）または（VIIｂ）のキラル誘導体を使用し
て行われる。キラル中間体を得ようとするとき、分離は分子の残部を変化させな
い通常の方法により、例えばキラル相クロマトグラフィー、またはラセミ混合物
をジアステレオマーに転換し、そして
結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することにより行われる、と考えら
れる。
本発明の生成物は、それ自体周知の方法により強塩基で金属塩に転換されるこ
とができる。これらの塩は適当な溶媒中で金属塩基の作用により得られる。塩は
溶液を適宜濃縮した後、沈殿を形成し、これを濾過により分離する。
アルカリ金属との塩（ナトリウム、カリウムまたはリチウム）を医薬的に許容
できる塩の例として挙げることができる。
本発明の新規ルパン誘導体は、特にAIDS（後天的免疫不全症候群）および関連
症候群［ARC（AIDS-関連症候群）］の予防および治療に特に有用である。予防と
はHIVウイルスに暴露された個体、特に第１期の後に数カ月または数年で発病す
る危険性がある無症候性の血清陽性個体の治療を言うと考えられる。
HIVの細胞病原性作用の抑制剤であり、そして細胞毒性または細胞増殖抑制作
用が欠損している濃度の細胞培養中で逆転写酵素産生の阻害剤である本発明の化
合物は、特に有利である。
本発明の生成物は、ヘルペス族のウイルスが関与する病気の治療に対しても有
効であることが実証された。
ヘルペス族は、事実、多くの病気の原因であり、その中のあるものは大変深刻
である。それには、単純ヘルペス、水痘帯状庖疹ウイルス、サイトメガロウイル
スおよびエプスタイン−バールウイルスを含む。単純ヘルペスは口唇ヘルペスの
ような良性の状態から、陰部庖疹ヘルペスのようなより重症の状態、そしてさら
に重篤な脳炎の原因にもなり、患者の生命を危険にさらす。水痘帯状庖疹ウイル
スは水痘および帯状ヘルペ
スの原因であり、これは脳炎を含むより重篤な病気の原因になり得る。サイトメ
ガロウイルス感染は一般的に健康な個体では無症候性であるが、免疫抑制個体（
AIDSに罹患している患者、または例えば臓器移植または抗癌化学療法後の患者）
には失明、罹患および死亡につながる重症な目の感染（網膜炎）症状となる。サ
イトメガロウイルスは、妊娠中の第１期に、または血清陰性新生児への血清陽性
血液の輸血の場合に、胎児または新生児に重篤な病気の発病の原因にもなり得る
。活性は以下の試験で実証された：HIVウイルスの細胞病原性作用に対する活性
生成物の100％の保存溶液をDMF中に作成するために、粉末化生成物を2mlのジ
メチルホルムアミド（DMF:約4×10-3M）中に2mgの割合で溶解した。試験はCEM４
リンパ芽球系について行う。96ウェルのマイクロプレートに、25μl/ウェルの被
験生成物溶液（等張リン酸塩緩衝液（IPB）中、対照の場合はIPBのみ）を入れる
。生成物を８種の濃度で、各濃度あたり６ウェルの割合で試験する。125μlのCE
M細胞懸濁液（mlあたり8×104細胞）を、次にRPMI培地（10％ウシ胎児血清、100
IU/mlペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび2μmol/mlのグルタミ
ンを含む）加え、そしてマイクロプレートを37℃にて１時間、５％の二酸化炭素
を含む雰囲気下でインキューベーションする。各濃度で、試験は２部に別れる：
１部（３ウェル）は抗ウイルス活性を測定するために感染細胞に関し、そしても
う１つ（３ウェル）生成物の細胞毒性を測定するために、非感染細胞に関する。
初めの一連はしたがってHIV-1（ウェルあたり200-300 TCID50を含む100μlのLAV
-1-BRUウイルス懸濁液）で感染させ、一方、別の一連は100μlの上記定義のRPMI
培地を受容した。５日間のインキューベーション
の終わりに、細胞生存能力を測定するために100μlの細胞を取り出す［R.Pauwel
sら、J.Virol,Meth.,20,309-321（1988）により記載された技術の変法により測
定］。この試料に、10μlの溶液［1mlの等張リン酸塩緩衝液中に7mgのMTT＝3-（
4,5-ジメチル-2-チアゾリル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドを含む］
を加える。37℃で３時間インキューベーションした後、上清を取り出す。MTTは
生存細胞中では例外無くホルマザン塩（青）に転換される。100μlのイソプロパ
ノール（0.04mol/lの塩酸を含有する）を次に加え、そしてマイクロプレートを
ホルマザン青が溶解するまで震盪する。マイクロプレートの540nmの吸収をELISA
反応用の全自動リーダーを使用して読む。この吸収は生存細胞量に比例する。
所定生成物の防御の程度（％で）を光学密度から式：
OD（処理および感染細胞）−OD（未処理および感染細胞）
OD（処理および非感染細胞）−OD（未処理および感染細胞）
により決定する。
適当な場合には、50％阻止濃度を測定する。
結果は0.01から10μg/mlの間の試験生成物の濃度について、細胞病理的効果の
有意な減少が得られることを実証する。
本発明の生成物により得られる防御の程度は、20から100％の間である。
測定できる本発明の生成物に関する50％阻止濃度は、は0.05から50μg/mlの間
である。HIVウイルス逆転写酵素のアッセイによるウイルス増殖の測定
逆転写酵素活性を、polyr(A)逆転写酵素［3H］-SPA酵素アッセイキット（RPQN
0100、アマシャム：Amersham、英国）を使用して製造元の推薦方
法に従い、10μlの培養上清について測定する。反応時間は６時間、そして放射
性をマイクロベータ カウンター［TOPCOUNT:商標パッカード:PACKARD］を使用
して測定する。
試験濃度（0.01-10μg/ml）で、ウイルスについての20から100％の間の逆転写
酵素産生の抑制が観察される。ヘルペス族のウイルスに対する作用
ヘルペス族のウイルスに対する一般式（Ｉ）の誘導体の作用は、Neytsら、Vir
ology、179,41-50（1990）に記載された技術で実証された。
使用した技術はウイルスの細胞病原性作用、および一般式（Ｉ）の生成物の使
用によるその防御を測定することから成る。抗ウイルス活性はＥＣ50（ウイルス
により誘導される細胞病原性効果を５０％抑制するために必要な濃度）により評
価される。
この技法で得られた結果を以下に示す：
サイトメガロウルイスの活性はDavisおよびDER 648（ガンシクロビルに対して
耐性）株について実験した：
水痘帯状庖疹ウイルスに対する活性はチミジン−キナーゼ陰性（TK-）耐性株Y
S/Rについて実験した：
以下の実施例は制限を意味するものではなく、本発明を説明するものである。実施例１
0.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸
溶液（90cm3のジクロロメタン中）に、125mgの5-アミノメチルテトラゾール塩酸
塩、141mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、380mgの1-（3-ジメチルア
ミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および0.48cm3のトリエチルアミ
ンを加える。この溶液を24時間、約20℃の温度で撹拌し、そして次に反応混合物
を５回、100cm3の蒸留水で洗浄する。続いて有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥
し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣（
600mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、初め
の２リットルをシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（容量で30/70）で溶
出し、そして次の２リットルをメタノールおよび酢酸エチルの混合物（容量で30
/70）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温
度にて濃縮する。残渣を10cm3のエチルエーテルに溶解し、濾過し、５cm3のエチ
ルエーテルで２回洗浄し、減圧下（13.5Pa）で20℃の温度にて乾燥する。290mg
の5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペ
ン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾールを、この
ように白色粉末状で得る（Rf＝0.26；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液
：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。
上記のように得た1.07gの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オ
イル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾール溶液、5.7cm3の5N
水酸化ナトリウム溶液、18.4cm3のテトラヒドロフランおよび36.9cm3のメタノー
ルを、約20℃の温度で20時間撹拌する。混合物を５℃に冷却し、そして次に5Nの
塩酸で酸性化し、そして100cm3の蒸留水で希釈する。５℃にて１時間撹拌した後
、得られた固体を濾過により取り出し、そして25cm3の蒸留水で５回洗浄し、そ
して減圧下（15.5Pa）で約20℃の温度にて乾燥する。このようにして880mgの5-
｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル
］アミノメチル｝テトラゾールが白色固体状で得られ、その融点は約154℃であ
る。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸は次の
ように製造できる：
330mgの8-アミノオクタン酸および410mgのクロロトリメチルシランの混合物（
50cm3のジクロロメタン中）を３時間加熱還流した後、この溶液を約20℃に冷却
し、そして１gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライド（3β-ア
セトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）を加え、続いて0.81cm3のトリエチル
アミンを加える。撹拌を15時間、約20℃の温度で続行し、そして溶媒を減圧下（
2.7kPa）で約35℃の温度にて蒸発乾固する。残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカ
ラムでクロマトグラフィーを行い、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合
物（容量で60/40）で
溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の
温度にて濃縮乾固する。1.1gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）
-8-アミノオクタン酸がこのようにして白色泡末状で得られる（Rf＝0.4；シリカ
の薄層クロマトグラフィー；溶出液；シクロヘキサン／酢酸エチル（容量で60/4
0））。
5-アミノメチルテトラゾール塩酸塩は独国特許出願公開第3,626,130号明細書
に記載された方法により製造できる。実施例２
640mgのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸
溶液（50cm3のクロロホルム中）に、134mgの5-アミノ-1H-テトラゾール、168mg
の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、50cm3のジメチルホルムアミド、692
mgの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および0.7
0cm3のトリエチルアミン（5cm3のクロロホルムに溶解）を加える。この溶液を２
日間、20℃で撹拌し、反応混合物を50cm3の1N塩酸で３回、そして次に100cm3の
蒸留水で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に減圧下
（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（730mg）をシリカ
（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そして800cm3の酢酸エ
チル、そして次に800cm3のジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で95/5
）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約40
℃の温度にて濃縮する。残渣を15cm3のイソプロピルエーテルに溶解し、そして
濾過および減圧下（13.5Pa）で20℃の温度にて乾燥する。265mgの5-｛N'-［N-（
3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノ｝
テトラゾールがこのようにしてベージュ色の粉
末状で得られる（Rf=0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロ
ホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。
260mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノ
オクタノイル］アミノ｝テトラゾール溶液、0.92cm3の1N水酸化リチウム、2.5cm3
のテトラヒドロフランおよび5cm3のメタノールを20時間、約20℃の温度で撹拌
する。この混合物を1N塩酸で酸性化し、そして80cm3の蒸留水で希釈する。混合
物を続いて100cm3の酢酸エチルで抽出し、そして次に25cm3の酢酸エチルで２回
抽出する。有機相を合わせ、40cm3の蒸留水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約45℃の温度にて蒸発乾固する。得られた
残渣（170mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い
、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12
/3/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）
で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を５cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾
過し、１cm3のソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20
℃の温度にて乾燥する。80mgの5-｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28
-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノ｝テトラゾールがこのようにして白色
固体状で得られ、融点は約165-170℃である。実施例３
100mgのN-（3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タン酸溶液（50cm3のジクロロメタン中）に、22mgの5-アミノメチルーテトラゾ
ール塩酸塩、25mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、70mgの1-（3-ジメ
チルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および0.09cm3のトリエチ
ルアミンを加える。この溶液を24時間、
温度20℃で撹拌し、そして次に反応混合物を連続して50cm3の蒸留水で３回、25c
m3の1N塩酸で２回、そして次に50cm3の蒸留水で３回洗浄する。有機相を次に硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する
。得られた残渣（110mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ
ィーを行い、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（
容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（
2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。65mgの5-｛N'-［N-（3β,30-ジアセトキ
シ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラ
ゾールがこのようにして白色泡末状で得られる（Rf=0.40；シリカの薄層クロマ
トグラフィー；溶出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で
12/3/0.5））。
160mgの5-｛N'-［N-（3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア
ミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾール溶液、1.3cm3の5N水酸化ナトリ
ウム溶液、６cm3のテトラヒドロフランおよび３cm3のメタノールを温度約20℃で
20時間撹拌する。混合物を５℃に冷却し、そして次に5N塩酸で酸性化し、そして
30cm3の蒸留水で希釈する。５℃で１時間撹拌した後、150cm3の蒸留水を加え、
そしてこの混合物を50cm3のジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で9/1
）で５回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に
減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（14Omg）を
シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてクロロホ
ルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する
。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温
度にて濃縮する。残渣を２cm3のアセトニトリルに溶解し、濾過し、そして減圧
下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。48mgの5-｛N'-［N-（3β,30-ジヒドロキシ-2
0(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾー
ルがこのようにして白色固体状で得られる、融点約145-150℃。
N-（3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸は
、N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸に類似
して、3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドおよびメチル8
-アミノオクタネートから合成される（R=95％;Rf=0.34;シリカの薄層クロマトグ
ラフィー；溶出液；シクロヘキサン／酢酸エチル（容量で50/50））。
3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドは以下のように製
造される：
560mgの3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸溶液（25cm3のジクロロメ
タン中）に、0.22cm3の塩化オキサリルを加える。約20℃の温度で15時間撹拌し
た後、溶媒を減圧下（22kPa）で約40℃の温度にて蒸発除去する。600mgの白色泡
末が得られ、この生成物をさらに精製することなく使用する。
3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸は以下のように得られる：
1.8gの3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-酸および800mgの酢酸銀
懸濁液（50cm3のトルエン中）を、約20℃の温度で48時間撹拌し、そして次に濾
過する。得られた溶液を続いて減圧下（2kPa）で濃縮乾固する。残渣を50cm3の
酢酸エチルに溶解する。有機相を沈降が生じた後に分取し、そして全量60cm3の
蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして次に溶媒を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。
得られた白色固体（1.7g）を、直径1.7cmで35gのシリカ（0.02-0.045mm）を含む
カラムでクロマトグラフィーを行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で
80/20）で溶出し、そして15cm3の画分を集める。得られた初めの４画分を捨て、
そして次の10画分を減圧下（13.5Pa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。1.1gの
3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸をこのようにして白色の泡末状で得
、これは続く転換に十分な純度である。
3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-酸は以下のように得られる：
2.5gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸および2.41gのテトラブチルアン
モニウムトリブロミド溶液（50cm3のクロロホルム中）を、約25℃の温度で５日
間撹拌する。反応混合物を連続して25cm3の蒸留水で２回、25cm3の0.1Nチオ硫酸
ナトリウム溶液で２回、そして次に25cm3の蒸留水で２回洗浄し、そして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する。有機相を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃
縮乾固する。このようにして黄色いペースト状の固体（４g）を得、これを直径
が3.2cmで100gのシリカ（0.02-0.045mm）を含むカラムでクロマトグラフィーを
行い、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（容量で85/15）で溶出し
、20cm3の画分を集める。得られた初めの５画分を捨て、次の10画分を減圧（13.
5Pa）で約40℃の温度にて蒸発させる。2.7gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28
-酸がこのようにして白色固体状で得られ、約190℃の温度で融解する。
3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸はBruckner,KovacsおよびKoczka,J.Chem
.Soc.,948（1948）により製造できる。実施例４
400mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ）-20(29)-ルペン
-28-オイル］-8-アミノオクタン酸溶液、90mgの5-アミノメチルテトラゾール塩
酸塩、100mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および250mgの1-（3-ジメ
チルアミノプロピル）-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩溶液（100cm3のジクロロ
メタン中）に、0.32cm3のトリエチルアミンを約10分間にわたって加える。溶液
を15時間、温度約20℃にて撹拌し、それに50cm3の蒸留水を加え、そして次に15c
m3の1N塩酸水溶液でpHを約１に酸性化する。有機相を沈降が生じた後に分取し、
そして水性相を50cm3のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を、続
いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて
濃縮乾固する。得られた残渣（400mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでク
ロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンおよメタノール（容量で90/10）で溶
出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮
する。300mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ)-2
0(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾー
ルを白色の泡末状で得る（Rf＝0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液
：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。
300mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ）-20(2
9)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾール、
2.2cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、10cm3のテトラヒドロフランおよび20cm3のメ
タノールを48時間、約20℃の温度で撹拌する。混合物に４cm3の4N塩酸水溶液を
加えて約pH1に酸性化し、そして次に70cm3
の蒸留水で希釈する。約20℃の温度で２時間撹拌した後、固体を濾取し、10cm3
の蒸留水で５回洗浄する。固体を20cm3のエタノールに溶解する。溶液を濾過し
、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣
（300mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、ク
ロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水（容量で24/6/1）で溶出する。
生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得
られた固体（150mg）を５cm3のイソプロピルエーテルで処理し、固体を濾取し、
そして１cm3のイソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして次に水酸化カリウム
上で乾燥する。100mgの5-｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-30-（2'-ヒドロキシエチ
ルチオ）-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝
テトラゾールを約140℃で融解する白色固体状で得る。
N-［3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-28-オ
イル］-8-アミノオクタン酸は以下のように得られる：
500mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'-ヒドロキシエチルチオ）-20(29)-ルペン
-28-オイル］-8-アミノオクタン酸および600mgの酢酸ナトリウム溶液（35cm3の
無水酢酸中）を３時間、還流温度付近にする。反応混合物を20℃に冷却し、そし
て次に減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を15cm3のピリジン
および15cm3の水の混合物で処理し、そして約20℃にて12時間撹拌する。反応混
合物を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて濃縮乾固する。残渣を50cm3の蒸留
水および10cm3の1N塩酸水溶液で処理する。有機相を沈降が生じた後に分取し、
そして水性相を40cm3のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を20cm3
の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下（2.7
kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（500mg）を５cm3のエタ
ノール/水混合物（容量で75/25）から再結晶する。得られた固体を濾取し、そし
て次に１cm3のエタノール/水混合物（容量で75/25）で２回洗浄し、そして減圧
下（13.5Pa）で五酸化リン上で乾燥する。400mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'-
アセトキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン酸をこ
のように白色の泡末状で得る（Rf=0.25；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶
出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で24/6/1））。
N-［3β-アセトキシ-30-（2'−ヒドロキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-28-オ
イル］-8-アミノオクタン酸は以下のように得られる：
1.3gのN-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノ
オクタン酸溶液（10cm3のエタノール中）に、0．60gのナトリウム2-ヒドロキシ
エタンチオレート溶液（35cm3のエタノール中）を加える。反応混合物を温度約2
0℃にて48時間撹拌しておく。５cm3の1N塩酸水溶液を10分間にわたって滴下し、
続いて350cm3の水で希釈する。反応混合物を50cm3のジクロロメタンで３回抽出
する。合わせた有機相を30cm3の蒸留水で３回洗浄し、そして次に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして次に減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する
。得られた油状物（1.1g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ
ィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で98/2）で溶出する
。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。
500mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'−ヒドロキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-
28-オイル］-8-アミノオクタン酸をこのように白色の泡末状で得る（Rf=0.40；
シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロホル
ム／メタノール／20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。
N-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタ
ン酸は以下のように得られる：
640mgのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン酸
および30cm3の四塩化炭素混合物に、350mgのN-ブロモスクシンイミドを一回で加
える。懸濁液を約20℃の温度で12時間撹拌する。固体を濾取し、10cm3の四塩化
炭素で３回洗浄する。濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発させる。
800mgのN-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオ
クタン酸をこのように白色の泡末状で得る（Rf=0.25；シリカの薄層クロマトグ
ラフィー；溶出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で24/6
/1））。
N-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタ
ン酸は実施例１に記載したように製造できる。
ナトリウムヒドロキシエタンチオレートはナトリウムエトキシドをエタノール
に溶解した2-ヒドロキシエタンチオールと反応にせることにより製造される。
3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドは、J.ProvitaおよびA.v
ystrcil,Collect.Czech.Chem.Commun.41,1200（1976）に従い製造される。実施例５
1.9gのN-［［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン
酸溶液（55cm3のジクロロメタン中）に、2.2cm3の塩化チオニルを加える。この
溶液を24時間、20℃の温度で撹拌し、そして反応混合物を次に減圧下（2.7kPa）
で約35℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣を
25cm3のジクロロメタンに懸濁し、溶液を再度減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度
にて蒸発乾固する。得られた固体（1.97g）および485mgの5-（4-アミノフェニル
テトラゾール）を60cm3のジクロロメタンに溶解し、そして14.1cm3のトリエチル
アミンを滴下する。得られた溶液を約20℃の温度で24時間撹拌する。得られた溶
液を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。50cm3のジクロロメタンお
よび25cm3の1N塩酸溶液を得られた固体に加える。有機相を沈降が生じた後に分
取し、10cm3の1N塩酸溶液で２回、そして次に10cm3の蒸留水で２回洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度に
て濃縮乾固する。このように2.0gの固体が得られ、この生成物をシリカ（0.02-0
.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてメタノールおよび酢酸エ
チル混合物（容量で10/90）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣（280mg）をシリカ（0.0
2-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてクロロホルム、メタ
ノールおよびアンモニア水混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含有す
る画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。310mg
の5-［4-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールがこのようにして白色粉末状で得ら
れる（Rf=0.32；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロホルム／メ
タノール／20％アンモニア水（容量で24/6/1））。
0.31gの5-［4-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア
ミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾール、１cm3の4N水酸化ナトリ
ウム溶液、３cm3のテトラヒドロフランおよび1.5cm3のメタノール
溶液を約20℃の温度で26時間撹拌する。混合物を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温
度にて蒸発させ、そして次に20cm3の蒸留水で希釈し、そして1.2cm3の4N塩酸溶
液で酸性化する。約20℃の温度で１時間撹拌した後、固体を濾過により分取し、
そして５cm3の蒸留水で６回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で約30℃の温度に
て乾燥する。250mgの5-［4-｛N-［N'-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイ
ル）-8-アミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールがこのようにし
て白色固体状で得られ、その融点は約200℃である。
5-（4-アミノフェニル）テトラゾールはJ.M.McManusおよびR.Herbst,J.Org.Ch
em.,24,1044（1959）により製造できる。実施例６
1.9gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン酸
溶液（55cm3のジクロロメタン中）に、2.2cm3の塩化チオニルを加える。溶液を2
4時間、20℃で撹拌し、そして反応混合物を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度に
て濃縮乾固する。得られた残渣を25cm3のジクロロメタンに溶解し、そしてその
溶液を再度減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮乾固する。得られた固体（
1.97g）および485mgの5-（3-アミノフェニルテトラゾール）を60cm3のジクロロ
メタンに溶解し、そして1.41cm3のトリエチルアミンを滴下する。得られた溶液
を24時間、約20℃の温度で撹拌する。得られた溶液を減圧下（2.7kPa）で約35℃
の温度にて濃縮する。50cm3のジクロロメタンおよび25cm3の1N塩酸溶液を得られ
た固体に加える。有機相を沈降が生じた後に分取し、10cm3の1N塩酸溶液で２回
、そして次に10cm3の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮
乾固する。このようにして2.2gの固体が得られ、この生成物をシリカ（0.02-0.0
45mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてクロロホルム、メタノール
およびアンモニア水混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含有する画分
を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。このようにし
て840mgの固体が得られ、再度これをシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマ
トグラフィーを行い、そして初めに酢酸エチルで、次にクロロホルム、メタノー
ルおよびアンモニア水混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含有する画
分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。390mgの5-
［3-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ
イル］アミノ｝フェニル］テトラゾールがこのようにして白色粉末状で得られる
（Rf=0.36；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロホルム／メタノ
ール／20％アンモニア水（容量で24/6/1））。
380mgの5-［3-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア
ミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾール溶液、1.2cm3の4N水酸化ナ
トリウム溶液、４cm3のテトラヒドロフランおよび２cm3のメタノール溶液を約20
℃の温度で22時間撹拌する。混合物を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて蒸発
させ、そして次に25cm3の蒸留水で希釈し、そして1.4cm3の4N塩酸溶液で酸性化
する。約20℃の温度で１時間撹拌した後、固体を濾過により分取し、そして５cm3
の蒸留水で６回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で約30℃の温度にて乾燥する
。270mgの5-［3-｛N-［N'-（3β−ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア
ミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールが、このようにして約170
℃で融解する白色固体状で得られる。
5-（3-アミノフェニル）テトラゾールはJ.M.McManusおよびR.Herbst,J.Org.Ch
em.,24,1044（1959）により製造できる。実施例７
670mgのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル-11-アミノウンデカン
ニトリルおよび１gのトリブチルチンアジドを５cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶
解する。混合物を48時間加熱還流する。0.5gのトリブチルチンアジドを加え、そ
して再度、混合物を48時間加熱還流する。反応混合物を50cm3の蒸留水で希釈し
、そして次に100cm3の酢酸エチルで抽出する。続いて有機相を75cm3の蒸留水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度
にて蒸発乾固する。得られた残渣（2.2g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムで
クロマトグラフィーを行い、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモ
ニア水混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、
そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。700mgの5-［N-（3β-ア
セトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-10-アミノデシル］テトラゾールがこのよ
うにして白色泡末状で得られる（Rf=0.32：シリカの薄層クロマトグラフィー；
溶出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。
290mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-10-アミノデシ
ル］テトラゾール、0.82cm3の5N水酸化ナトリウム溶液、３cm3のテトラヒドロフ
ランおよび６cm3のメタノールを約20℃の温度で20時間撹拌する。混合物を5N塩
酸溶液で酸性化し、そして40cm3の蒸留水で希釈する。混合物を50cm3の酢酸エチ
ルで、次に25cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて100cm3の蒸留
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた
残渣（280mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い
、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（容量で12/3
/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で
約40℃の温度にて濃縮する。残渣を30cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾過
して、10cm3のイソプロピルエーテルで洗浄し、そして20℃にて減圧下（15.5Pa
）で乾燥する。185mgの5-［N-（3β−ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1
0-アミノデシル］テトラゾールがこのように白色固体で得られ、約200℃で融解
する。
トリブチルチン アジドはH.R.KricheldorfおよびE.Leppert,Synthesis,329（1
976）に従い製造できる。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカンニトリ
ルは以下のように得ることができる：
2.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカン
アミド溶液（300cm3の乾燥テトラヒドロフラン中）に、1.92cm3の無水トリフル
オロ酢酸を滴下する。溶液を15時間、周辺温度にて撹拌し、そしてさらに1.9cm3
の無水トリフルオロ酢酸を加え、そして次に溶液を48時間、周辺温度にて撹拌す
る。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、そして次に減圧下（2.7k
Pa）で濃縮する。残渣を100cm3の蒸留水に溶解し、そして混合物を150cm3の酢酸
エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、100cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固す
る。得られた残渣（2.5g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ
ィーを行い、ジクロロメタンで溶出する。生成物を含む画分を合わせ、減
圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。1.6gのN-（3β-アセトキシ-20(29
)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカンニトリルをこのようにして白色の泡
末状で得る（Rf＝0.6；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキ
サン/酢酸エチル、容量で60/40）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカンアミド
は以下のように得ることができる：
2.6gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-11-アミノウンデカン
酸溶液（240cm3のジクロロメタン中）に、3.5cm3の20％アンモニア水溶液、580m
gの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1.45gの1-（3-ジメチルアミノ
プロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。溶液を20℃にて２日間撹
拌し、そして有機相を沈降が生じた後に分取し、連続して50cm3の蒸留水、25cm3
の1N塩酸で３回、40cm3の蒸留水で２回洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上
で乾燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。こ
のようにして2.7gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノ
ウンデカンアミドをクリーム色の泡末状で得る（Rf＝0.15；シリカの薄層クロマ
トグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル、容量で30/70）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカン酸は、
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸に類似し
た方法で、3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドおよびメチル11
-アミノウンデカノエートから合成される（R=38％；Rf＝0.57；シリカの薄層ク
ロマトグラフィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、容量で90/10）。実施例８
１gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルベン-28-オイル）-8-アミノオクタンニト
リルおよび1.6gのトリブチルチンアジドを25cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶解
する。混合物を24時間加熱還流する。35cm3の2-エトキシエタノールを加え、1,2
-ジメトキシエタン蒸発除去し、混合物を再度48時間加熱還流する。反応混合物
を周辺温度に冷却し、そして100cm3の1N塩酸溶液に注ぐ。15分間撹拌した後、混
合物を50cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて、30cm3の蒸留水て
７回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の
温度にて濃縮乾固する。得られた残渣（2.7g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラ
ムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニ
ア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧
下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を75cm3のペンタンで
５回洗浄、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で40℃の温度にて乾燥する。920mg
の5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル］テ
トラゾールを黄白色の粉末状で得る（Rf＝0.28；シリカの薄層クロマトグラフィ
ー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。
900mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチ
ル］テトラゾール、2.7cm3の5N水酸化ナトリウム溶液、10cm3のテトラヒドロフ
ランおよび20cm3のメタノール溶液を約20℃の温度で15時間撹拌する。混合物を1
N塩酸で酸性化し、175cm3の蒸留水で希釈する。混合物を100cm3の酢酸エチルで
３回抽出する。有機相を合わせて、250cm3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られ
た残渣（865mg）を
シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、
メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生
成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得ら
れた残渣を10cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾過し、６cm3のイソプロピル
エーテルで洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃で乾燥する。得られた粉末（
510mg）を再度、シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い
、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で95/5）で溶出する。生成物
を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を５
cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾過し、２cm3のイソプロピルエーテルで洗
浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。224mgの5-［N-（3β-ヒド
ロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル］テトラゾールをこのよ
うにして白色固体状で得、その融点は約150-155℃。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンニトリル
は以下のように得ることができる：
2.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンア
ミド溶液（200cm3の乾燥テトラヒドロフラン中）に、1.97cm3の無水トリフルオ
ロ酢酸を滴下する。この溶液を周辺温度にて15時間撹拌し、さらに5.0cm3の無水
トリフルオロ酢酸を加え、そして次に溶液を周辺温度にて48時間撹拌する。溶液
に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、そして次に100cm3の蒸留水で希釈
する。テトラヒドロフランを減圧下（2.7kPa）で40℃にて蒸発留去する。混合物
を200cm3の酢酸エチルに溶解する。水性相を50cm3の酢酸エチルで抽出する。有
機相を合わせ、100cm3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネジウム上で乾燥、濾過し、
減圧下
（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。2.2gのN-（3β-アセトキシ-20(29
)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンニトリルをこのようにして黄白色の泡
末状で得る（Rf＝0.23；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキ
サン/酢酸エチル、容量で80/20）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンアミドは
以下のように得ることができる：
2.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸
溶液（240cm3のジクロロメタン中）に、3.8cm3の20％アンモニア水、580mgの1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1.45gの1-（3-ジメチルアミノプロ
ピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。この溶液を周辺温度にて24時
間撹拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、250cm3の蒸留水で５回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾
固する。2.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タンアミドをこのようにして白色の泡末状で得る（Rf＝0.1；シリカの薄層クロ
マトグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル、容量で50/50）。実施例９
1.3gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンニ
トリルおよび1.27gのトリブチルチンアジドを、50cm3の2-エトキシエタノールに
溶解する。混合物を48時間加熱還流する。反応混合物を300cm3の蒸留氷-水に注
ぐ。５分間撹拌した後、混合物を2N塩酸溶液で酸性化し、そして次に80cm3のジ
クロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を蒸留水で中性になるまで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸
発乾固する。得られ
た残渣（1.4g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い
、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5
）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度に
て濃縮する。1.2gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-ア
ミノウンデシル］テトラゾールを白色の泡末状で得る（Rf＝0.45；シリカの薄層
クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容
量で12/3/0.5）。
1.2gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデ
シル］テトラゾール、3.3cm3の5N水酸化ナトリウム溶液、12cm3のテトラヒドロ
フランおよび24cm3のメタノール溶液を温度約20℃にて20時間撹拌する。混合物
を5N塩酸で酸性化し、そして150cm3の蒸留水で希釈する。混合物を60cm3のジク
ロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を中性になるまで蒸留水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固す
る。得られた残渣（1.1g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ
ィーを行い、ジクロロメタン、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容
量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約
40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を15cm3のエチルエーテルに溶解、濾過
し、12cm3のエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃の温度に
て乾燥する。340mgの5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-
アミノウンデシル］テトラゾールを約200-205℃で融解する白色の固体状で得る
。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンニトリル
は以下のように得ることができる：
1.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンア
ミド溶液（150cm3の乾燥テトラピドロフラン中）に、1.9cm3の無水トリフルオロ
酢酸を滴下する。この溶液を周辺温度にて60時間撹拌し、30cm3の蒸留水で希釈
する。テトラヒドロフランを減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥する
。混合物を100cm3の蒸留水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し
、そして次に50cm3のジクロロメタン３回抽出する。有機相を合わせて40cm3の蒸
留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の
温度にて蒸発乾固する。1.36gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル
）-12-アミノドデカンニトリルをこのようにして白色の泡末状で得る（Rf＝0.35
；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル、容
量で80/20）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンアミドは
以下のように得ることができる：
1.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカン酸
溶液（250cm3のジクロロメタン中）に、2.15cm3の20％アンモニア水、330mgの1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および826mgの1-（3-ジメチルアミノプロ
ピル）-3-エチルカロボジイミド塩酸塩を加える。この溶液を周辺温度にて15時
間撹拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、続いて80cm3の蒸留水で５回、80c
m3の1N塩酸で３回、80cm3の蒸留水で５回洗浄し、そして次に硫酸マグネジウム
上で乾燥、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。1.5gの
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンアミドをこ
のようにしてクリーム色の泡末状で得る（Rf＝0.47；シリカの薄層クロマトグラ
フィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、容量で90/10）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカン酸は、N-
（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸に類似した
方法で、3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドおよびメチル12-
アミノドデカノエートから合成される（R=75％；Rf＝0.45；シリカの薄層クロマ
トグラフィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、容量で90/10）。実施例１０
490mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タノイル］-3-アミノプロパンニトリルおよび700mgのトリブチルチンアジドを、
10cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶解する。混合物を６日間加熱還流する。反応
混合物を周辺温度に冷却し、100cm3のジクロロメタンに希釈し、25cm3の2N塩酸
で酸性化する。５分間撹拌した後、有機相を沈降が生じた後分取し、40cm3の蒸
留水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa
）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣を10cm3のペンタンで５回洗
浄し、シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、酢酸エチ
ルおよびメタノールの混合物（容量で80/20）で溶出する。生成物を含む画分を
合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。435mgの5-｛N'-［N-（
3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］-アミノエ
チル］テトラゾールを白色の泡末状で得る（Rf＝0.39；シリカの薄層クロマトグ
ラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0
.5）。
600mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア
ミノオクタノイル］-アミノエチル］テトラゾール、1.6cm3の5N水酸化ナトリウ
ム溶液、10cm3のテトラヒドロフランおよび20cm3のメタノールを温度約20℃にて
15時間撹拌する。混合物を1N塩酸で酸性化し、そして120cm3の蒸留水で希釈する
。混合物を20℃で１時間撹拌、濾過し、蒸留水で中性になるまで洗浄し、そして
次に５cm3のペンタンで５回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥す
る。得られた粉末（553mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラ
フィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容
量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約
40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を15cm3のイソプロピルエーテルに溶解
、濾過し、減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。430mgの5-｛N'-［N-（3β-ヒ
ドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノエチル｝
テトラゾールをこのようにして白色の固体状で得る、融点約155-160℃。
N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルベン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル
］-3-アミノプロパンニトリルは以下のように得られる：
960mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タノイル］-3-アミノプロパンアミド溶液（70cm3の乾燥テトラヒドロフラン中）
に、0.94cm3の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。この溶液を周辺温度にて15時
間撹拌し、そしてテトラヒドロフランを減圧下（2.7kPa）で40℃の温度にて蒸発
留去する。混合物を70cm3のジクロロメタンに溶解する。沈降が生じた後、有機
相を分取し、50cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下（2.7kPa）で約400℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（887mg）をシリ
カ（0.02-0.045mm）のカ
ラムでクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（
容量で70/30）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約4
0℃の温度にて濃縮する。692mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-
オイル）-8-アミノオクタノイル］-3-アミノプロパンニトリルを白色の泡末状で
得る（Rf＝0.27；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/
酢酸エチル、容量で30/70）。
N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル
］-3-アミノプロパンアミドは以下のように得られる：
967mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タノイル］-3-アミノプロパン酸溶液（150cm3のジクロロメタン中）に、1cm3の2
0％アンモニア水、208mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および521mg
の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。
この溶液を周辺温度にて50時間撹拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、60cm3
の1N塩酸、50cm3の蒸留水で５回洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥
、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。960mgのN'-［N-
（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノのオクタノイル］-3-ア
ミノプロパンアミドをこのようにして黄白色の泡末状で得る（Rf＝0.68；シリカ
の薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア
水、容量で12/3/0.5）。
N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル
］-3-アミノプロパン酸は、以下のように得ることができる：
2.3gのヨウ化リチウムの無水溶液および100cm3のコリジンに、1.3gのメチルN-
［（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク
タノイル］-3-アミノプロピオネートを加える。溶液を３時間加熱還流し、減圧
下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を150cm3の蒸留水およ
び150cm3の酢酸エチルに溶解し、そして次に0℃に冷却する。有機相を抽出し、5
0cm3の1N塩酸で３回洗浄し、そして次に蒸留水で中性になるまで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得
られた残渣を20cm3の酢酸エチルに溶解し、そして混合物を減圧下（2.7kPa）で
約40℃の温度にて濃縮する。1.07gのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-2
8-オイル）-8-アミノオクタノイル］-3-アミノプロピオン酸をこのようにベージ
ュ色の泡末で得る（Rf＝0.22；シリカの薄層クロマトグラフィー：溶出液：クロ
ロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。
メチルN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ
ノイル］-3-アミノプロピオネートは以下のように製造できる：
２gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルベン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸溶
液（260cm3のジクロロメタン中）に、524mgメチル-3-アミノプロピオネート塩酸
塩、480mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1.2gの1-（3-ジメチルア
ミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および1.1gのトリエチルアミン
（15cm3のジクロロメタンに溶解）を加える。この溶液を周辺温度にて50時間撹
拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、150cm3の蒸留水で６回洗浄し、そして
次に硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて
蒸発乾固する。得られた残渣（2.4g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロ
マトグラフィーを行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（容量で50/5
0）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約400℃の温
度にて濃縮する。２gのメチルN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイ
ル）-8-アミノオクタノイル］-3-アミノプロピオネート白色の泡末状で得る（Rf
＝0.62；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：酢酸エチル）。実施例１１
720mgの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ
イル-メチル-アミノ］アセトニトリルおよび1.1gのトリブチルチンアジドを、15
cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶解する。混合物を３日間加熱還流する。反応混
合物を40cm3の蒸留水および15cm3の2N塩酸に希釈し、そして80cm3のジクロロメ
タンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、そして減圧
下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（1.8g）をシリカ
（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノ
ールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を
含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を20cm3
のペンタンで５回洗浄し、そして次に減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。8
20mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ
イル−メチル−アミノメチル］テトラゾールをこのように白色の泡末状で得る、
（Rf＝0.33；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノ
ール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。
800mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ
ノイル−メチル−アミノメチル］テトラゾール溶液、2.7cm3の5N水酸化ナトリウ
ム溶液、10cm3のテトラヒドロフランおよび20cm3のメ
タノールを約20℃の温度にて48時間撹拌する。混合物を1N塩酸で酸性化し、そし
て100cm3の蒸留水で希釈する。混合物を20℃にて１時間撹拌、濾過、中性になる
まで蒸留水で、そして５cm3のペンタンで５回洗浄し、減圧下（15.5Pa）で20℃
にて乾燥する。得られた生成物（740mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムで
クロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水
の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（
2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を15cm3のイソプロピルエーテルに
溶解、濾過し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。360mgの5-［N-（3
β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メチル-アミ
ノメチル］テトラゾールをこのように白色の固体状で得る、融点約151℃。
［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ
チル−アミノ］アセトニトリルは以下のように得られる：
1.2gの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ
イル-メチル-アミノ］アセトアミド溶液（70cm3の乾燥テトラヒドロフラン中）
に、１cm3の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。溶液を周辺温度にて15時間撹拌
し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。テトラヒドロフランを減圧下
（2.7kPa）で40℃の温度にて蒸発留去する。混合物を200cm3の蒸留水に引き続き
溶解し、そして80cm3のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、50c
m3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約
40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカラム
でクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（容量
で30/70）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約
40℃の温度にて濃縮する。720mgの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オ
イル）-8-アミノオクタノイル-メチル-アミノ］アセトニトリルをこのように白
色の泡末状で得る（Rf＝0.32；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シク
ロヘキサン/酢酸エチル、容量で50/50）。
［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ
チル−アミノ］アセトアミドは以下のように得られる：
700mgの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ
イル-メチル-アミノ］酢酸溶液（100cm3のジクロロメタン中）に、0.72cm3の20
％アンモニア水、150mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および380mgの
1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。溶
液を周辺温度にて15時間撹拌し、そして有機相を沈降が生じた後に分取し、30cm3
の1N塩酸および40cm3のの蒸留水で５回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られ
た残渣（630mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行
い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で97/3）で溶出する。生成
物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。500mg
の［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ
チル-アミノ］アセトアミドをこのようにクリーム−白色の泡末状で得る（Rf＝0
.32；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、
容量で95/5）。
［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ
チル−アミノ］酢酸は以下のように得られる：
167mgのサルコシン、406mgのクロロトリメチルシランおよび75cm3の
ジクロロメタン溶液を15時間加熱還流する。この溶液を、１gのN-（3β-アセト
キシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸、239mgの1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物、600mgの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩および75cm3のジクロロメタン溶液を加える。10cm3のジクロ
ロメタンに溶解した1.5cm3のトリエチルアミン続いて加える。溶液を周辺温度に
て50時間撹拌し、そして混合物を70cm3の2N塩酸、次に80cm3の蒸留水で３回洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で約40
℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣（2.4g）をシリカ（0.02-0.045mm）の
カラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン、メタノールおよび20％ア
ンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせ
て減圧下（2.7kPa）で約400℃の温度にて濃縮する。712mgの［N-（3β-アセトキ
シ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メチル-アミノ］酢酸を
このように白色の泡末状で得る（Rf＝0.32；シリカの薄層クロマトグラフィー；
溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。実施例１２
1.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカ
ルバモイルアセトニトリル溶液（20cm3のジクロロメタン中）に、0.8cm3のトリ
メチルシリルアジドおよび270mgの三塩化アルミニウムを加える。反応混合物を2
0℃にて72時間撹拌し、そして次に30分間にわたって50cm3の10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に注ぐ。沈降が生じた後に有機相分取し、そして水性相を50cm3の
ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を50cm3の蒸留水で３回洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下（2.7kPa）で約30℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣（1.9g）
をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム
、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生
成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。１g
の5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカル
バモイルメチル］テトラゾールをこのようにして白色の泡末状で得る（Rf＝0.25
；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％ア
ンモニア水、容量で24/6/1）。
１gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチル
カルバモイルメチル］テトラゾール、5.4cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、20cm3
のテトラヒドロフランおよび40cm3のメタノールを約20℃にて72時間撹拌する。
混合物を10cm3の1N塩酸溶液に注ぎ、そして250cm3の蒸留水で希釈する。約20℃
の温度で１時間撹拌した後、固体を濾取し、そして10cm3の蒸留水で４回洗浄し
、そして30cm3のエタノールに溶解する。溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（2
.7kPa）で約500℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣（140mg）を15cm3のイソ
プロピルエーテルに溶解する。得られた固体を濾取し、５cm3のイソプロピルエ
ーテルで２回洗浄し、そして次に約40℃の温度で吸引（13.5Pa）乾燥する。700m
gの5-［N-（3β−ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカ
ルバモイルメチル］テトラゾールを白色固体状で得る、融点約175℃。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカルバモ
イルアセトニトリルを以下のように得ることができる：
3.6gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-1,8-ジアミノ
オクタン、500mgのシアノ酢酸、1.06gの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
および2.76gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
溶液（75cm3のジクロロメタン中）に、約10分間にわたって3.6cm3のトリエチル
アミンを加える。溶液を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして次に反応混合物
を40cm3の蒸留水で３回洗浄する。有機相を引き続き硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして次に減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残
渣（4.8g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、ジ
クロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で99/1）で溶出する。生成物を含
む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。3.7gのN-（3
β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカルバモイルアセ
トニトリルを黄色い泡末状で得る（Rf＝0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー
；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。
N-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-1,8-ジアミノオクタンを以
下のように得ることができる：
3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドの50cm3ジクロロメタン
溶液（5gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）を、約３時間にわた
って8.6gの1,8-ジアミノオクタン（20cm3のジクロロメタン中）に滴下する。反
応混合物を溶液を２時間、約20℃の温度で撹拌し、そして次に減圧下（2.7kPa）
で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカ
ラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモ
ニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧
下（2.7kPa）で約40
℃の温度にて濃縮する。5.9gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］
-1,8-ジアミノオクタンをこのようにして黄色い泡末状で得る（Rf＝0.25；シリ
カの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニ
ア水、容量で24/6/1）。実施例１３
2.1gのN-（3βアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカル
バモイルアセトニトリル溶液（25cm3のジクロロメタン中）に、1.07cm3のトリメ
チルシリル アジドおよび410mgの三塩化アルミニウムを加える。反応混合物を20
℃の温度で72時間撹拌し、そして次に30分間にわたって50cm3の10％炭酸水素ナ
トリウム水溶液に滴下する。沈降が生じた後に有機相を分取し、水性相を60cm3
のジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を50cm3の蒸留水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾
固する。得られた残渣（2.5g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグ
ラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（容
量で24/6/1）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40
℃の温度にて濃縮する。1.4gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイ
ル）-7-アミノヘプチルカルバモイルメチル］テトラゾールを白色の泡末状で得
る（Rf＝0.25；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタ
ノール/20％アンモニア水、容量で24/6/1）。
１gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル
カルバモイルメチル］テトラゾール溶液、８cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、25c
m3のテトラヒドロフランおよび50cm3のメタノールを48時間、約20℃の温度で撹
拌する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温
度にてベージュ色のくもりが現れるまで部分的に蒸発させる。混合物を次にpH1
から2の間に1N塩酸水溶液を加えて酸性下する。約20℃の温度で２時間撹拌した
後、固体を分取し、そして５cm3の蒸留水で５回洗浄し、そして次に50cm3のエタ
ノールに溶解する。溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温
度にて蒸発させる。得られた残渣を20cm3のイソプロピルエーテルに溶解する。
得られた固体を濾取し、そして５cm3のイソプロピルエーテルで洗浄し、そして
次に減圧下（13.5Pa）で約40℃の温度にて乾燥する。得られた残渣をシリカ（0.
02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノール
および20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含む画
分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得られた固体を20
cm3のクロロホルムに溶解し、溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で
約40℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣を20cm3のイソプロピルエーテルに
溶解する。得られた固体を濾取し、そして５cm3のイソプロピルエーテルで２回
洗浄し、そして次に減圧下（13.5Pa）で約40℃の温度にて乾燥する。900mgの5-
［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカルバモ
イル-メチル］テトラゾールをこのようにして白色の固体状で得、この固体は約1
60℃で融解する。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカルバモ
イルアセトニトリルを以下のように得ることができる：
2.45gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタ
ン、340mgのシアノ酢酸、730mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および
1.9gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩溶液（1
20cm3のジクロロメタン中）に、2.5cm3のトリエチ
ルアミンを約10分間にわたって加える。この溶液を15時間、約20℃の温度で撹拌
し、そして反応混合物を50cm3の蒸留水で５回洗浄する。続いて有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥す
る。得られた残渣（2.7g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ
ィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で99/1）で溶出す
る。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する
。3.7gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカ
イバモイルアセトニトリルをこのようにして白色い泡末状で得る（Rf＝0.40；シ
リカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモ
ニア水、容量で12/3/0.5）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンを以
下のように得ることができる：
1000cm3のジクロロメタン中の3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル クロ
ライド溶液（30gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）に、約10時
間にわたって46.8gの1,7-ジアミノヘプタン（120cm3のジクロロメタン中）を加
える。反応混合物を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして減圧下（2.7kPa）で
約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣を2000cm3の蒸留水に溶解する。
固体を濾取し、そして200cm3の蒸留水で３回洗浄し、そして次に500cm3のエタノ
ールに溶解する。溶液を濾過し、そして固体を50cm3のエタノールで2回洗浄し、
そして濾液を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣
をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム
、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶
出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮
する。28gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプ
タンをこのようにして黄色い泡末状で得る（Rf＝0.25；シリカの薄層クロマトグ
ラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で24/6/1
）。実施例１４
2.3gのN-（3βアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカル
バモイルプロピオニトリル溶液（25cm3のジクロロメタン中）に、1.30cm3のトリ
メチルシリルアジドおよび450mgの三塩化アルミニウムを加える。反応混合物を2
0℃の温度で48時間、そして次に還流温度付近で32時間撹拌する。さらに1.30cm3
のトリメチルシリルアジドおよび450mgの三塩化アルミニウムを約還流温度にて2
4時間加熱しながら加える。反応混合物を20℃に冷却し、そして30分間にわたっ
て40cm3の10％炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下する。沈降が生じた後に有機相
を分取し、水性相を50cm3のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を5
0cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で
約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（2.5g）を25cm3のイソプロピル
エーテルで処理し、そして次に５cm3のイソプロピルエーテルで３回洗浄する。
得られた固体（1.8g）を25cm3のジクロロメタンに溶解する。溶液やセライト上
で濾過する。濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。固体を
20cm3のイソプロピルエーテルで処理し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温
度で乾燥する。1.5gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-
アミノヘプチルカルバモイルエチル］テトラゾールをこのように白色の泡末状で
得る（Rf＝0.25；シ
リカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモ
ニア水、容量で24/6/1）。
１gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル
カルバモィルエチル］テトラゾール、20cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、25cm3の
テトラヒドロフランおよび50cm3のメタノール溶液を72時間、約20℃の温度で撹
拌する。混合物を250cm3の蒸留水で希釈し、そして1N塩酸水溶液を加えてpH1に
酸性化する。約20℃の温度にて１時間撹拌した後、固体を濾取し、そして10cm3
の蒸留水で５回洗浄し、そして次に40cm3の酢酸エチルで５回処理した。合わせ
た有機相を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣（70
0mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロ
ホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出す
る。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する
。得られた固体（600mg）を15cm3のイソプロピルエーテルで処理し、濾過、５cm3
のイソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして次に水酸化カリウム上で乾燥す
る。140mgの5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプ
チルカルバモイルメチル］テトラゾールをこのように白色の固体状で得、その融
点は約110℃である。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカルバモ
イルプロピオニトリルを以下のように得ることができる：
2.45gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタ
ン、400mgの2-シアノプロピオン酸、730mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物および1.9gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩
酸塩溶液（120cm3のジクロロメタン中）に、2.5cm3
のトリエチルアミンを約10分間にわたって加える。この溶液を15時間、約20℃の
温度で撹拌する。反応混合物を50cm3の蒸留水で３回洗浄する。続いて有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発
乾燥する。得られた残渣（3.5g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマト
グラフィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で99/1）で
溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃
縮する。2.3gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプ
チルカイバモイルプロピオニトリルをこのようにして白色い泡末状で得る（Rf＝
0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20
％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。
N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンを以
下のように得ることができる：
1000cm3のジクロロメタン中の3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロ
ライド溶液（30gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）に、約10時
間にわたって46.8gの1,7-ジアミノヘプタン（120cm3のジクロロメタン中）を滴
下する。反応混合物を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして減圧下（2.7kPa）
で約40℃の温度にて濃縮乾固する。残渣を2000cm3の蒸留水に溶解する。固体を
濾取し、そして200cm3の蒸留水で３回洗浄し、そして次に500cm3のエタノールに
溶解する。溶液を濾過し、そして固体を50cm3のエタノールで２回洗浄し、そし
て濾液を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣をシ
リカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフイーを行い、クロロホルム、メ
タノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。
生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。28
gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンをこ
のようにして黄色い泡末状で得る（Rf＝0.25；シリカの薄層クロマトグラフィー
；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で24/6/1）。実施例１５
実施例１０に準じて、5-｛(R,S)-N-｛［3β-ビドロキシ-20(29)-ルペン-28-オ
イル］-8-アミノオクタノイル｝-2-アミノプロピル｝テトラゾールを、2-｛(R,S
)-N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル｝ア
ミノブタン酸から製造した。生成物は白色粉末状で、融点＝130℃。
2-｛(R,S)-N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ
ノイル｝アミノブタン酸は［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8
-アミノオクタノイル-メチル-アミノ］酢酸（実施例１１）により製造できる。2
-｛(R,S)-N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイ
ル｝アミノブタン酸は白色泡末状である（Rf＝0.44；シリカの薄層クロマトグラ
フィー；溶出液：ジクロロメタン、酢酸およびメタノール、容量で40/40/20）。実施例１６
実施例１３に準じて、5-｛N-［3β-ビドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-7
-アミノヘプチル-(N-メチルカイバモイル）｝メチルテトラゾールを、N-メチル-
N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンから製
造した、融点＝183℃。
N-メチル-N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジア
ミノヘプタンを以下のように得ることができる：
15.2gのヨウ化N-メチル-2-メチルチオベンゾチアゾリウム溶液（300cm3のジク
ロロメタン中）に、28.7gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,
7-ジアミノヘプタン溶液（50cm3のジクロロメタン中）を加え、続いて6.6cm3の
トリエチルアミンを約15分間にわたって加える。溶液を約20℃の温度で２時間撹
拌し、そして反応混合物を大気下で約60℃の温度にて濃縮する。得られた油状物
（35.6g）に150cm3のヨウ化メチルを加え、反応混合物を30時間ほぼ還流温度に
する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて濃縮する。油状残渣を
300cm3のジエチルエーテルに溶解し、そしてトリチュレートする。39.8gのオレ
ンジ色の固体が得られ、これを100cm3のジクロロメタンに溶解する。得られた溶
液に4.3cm3のn-ブチルアミンを加える。反応混合物を約25℃の温度で４時間撹拌
し、そして次に300cm3のジクロロメタンで希釈し、そして450cm3の蒸留水で洗浄
する。有機相を続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で
約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカラ
ムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容
量で19/1）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃
の温度にて濃縮する。7.1g（26％）のN-メチル-N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ル
ペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンをこのようにして白色い泡末状で得る
、融点＝158℃。実施例１７
実施例１４に準じて5-｛3-［N-（3β-ビドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）
-7-アミノヘプチル-カルバモイル］-2,2-ジメチルプロピル｝テトラ
ゾールを白色固体状で製造する、融点＝155℃。
また本発明は少なくとも１つの一般式（I）の生成物を、場合によっては塩の
状態、純粋な状態で含む医薬組成物、あるいは１つ以上の適合性があり、かつ医
薬的に許容できる希釈剤または助剤との混合物、あるいはAIDSの治療、抗ウイル
ス、免疫調節剤または抗菌剤のための別の薬剤との混合物に関する。
本発明の組成物はHIVウイルスに感染した細胞を生きている状態に維持するこ
とができ、したがってAIDSの進行を妨げ、あるいは感染細胞の死亡率を減少させ
ることにより、すでに感染した個体の症状を軽減させることができる。組成物は
経口、非経口または直腸経路で使用することができる。
本組成物は免疫不全かつ／またはHIVウイルスにより感染した個体を対象とし
て治療用または予防用に使用できる。もちろん、これら組成物の構成物は、免疫
抑制患者の消化管の別個の状態に適応させられるだろう。
使用できる経口投与用の固体組成物は、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、粉末
または粒末である。これらの組成物では、本発明のための活性生成物をシュクロ
ース、ラクトースまたは澱粉のような１つ以上の不活性希釈剤または補助剤と混
合する。
これらの組成物は希釈剤以外の物質を含有してもよく、例えばステアリン酸マ
グネシウムのような滑剤、または放出の調節を意図するコーティングである。
使用できる経口投与用の液体組成物は、水またはパラフィン油のような不活性
希釈剤を含む医薬的に許容できる溶液、懸濁液、乳剤、シロッ
プおよびエリクシルである。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤
、甘味剤または芳香剤を含むことができる。
非経口投与用の組成物は、滅菌溶液または乳剤であってよい。プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、および注射用有
機エステル（例えばオレイン酸エステル）を溶媒または賦形剤として使用できる
。
これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤および安定化
剤も含むことができる。
滅菌は数種の方法で行うことができ、例えば除菌フィルターの使用、照射また
は加熱による。滅菌水または他の注射用滅菌媒質に使用時に溶解できる、滅菌固
体組成物の状態で調製することもできる。
直腸投与のための組成物は、有効成分に加えてカカオ脂、半−合成グリセリド
またはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む、坐剤または直腸用カプセ
ルである。
ヒトの治療において、医師は処置が予防または治療のいずれであるかに応じて
、そして年齢、体重、感染の程度および処置すべき個体の個人的な他の因子に応
じて、最適であると考える投与量を決定するであろう。投与量は、成人では一般
的に10から100mg/kg（経口経路を介して）の間である。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の１つ以上のルパン誘導体、および／または適当
である場合にはその塩、ならびに抗レトロウイルス活性が周知である別の有効成
分、場合によっては医薬的に許容できる賦形剤から成る混合物に関する。
混合できる抗レトロウイルス剤は、一般式（Ｉ）のルパン誘導体に適
合し、そして不活性である薬剤から選択される。これらの薬剤は、制限をするこ
とを意味するものではないが、逆転写酵素阻害剤［ジドブジン（AZT）、シダノ
シン（DDI）、ジデオキシシチジン（DDC）、TIBO、ネビラピン、PMEA、D4T、ピ
リドン類、α-APA、HEP等］、プロテアーゼ阻害剤［例えばRO 31-8959またはA 7
7003のような］、あるいはtatタンパク質阻害剤［例えばRO 24-7429のような］
から選択される。
以下の実施例は本発明の組成物を説明する。実施例
以下の成分を有する活性生成物の錠剤は通常の技術で調製される：
−5-［N'-［N-［3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタノ
イル］アミノメチル］テトラゾール 100mg
−澱粉 332mg
−シリカ 120mg
−ステアリン酸マグネシウム 12mg
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 プージヤツド， クリステル
フランス国エフ―94340ジヨワンビル・リ
ユドパリ81
(72)発明者 ソレ， フランソワーズ
フランス国エフ―75020パリ・リユサン―
フアルジヨ39―41
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式： 式中、Ｒは一般式： Ｘは結合であるか、またはカルバモイル、N-メチルカルバモイル、アミノ カルボニルまたはN-メチルアミノカルボニル基を表し、Ｙは結合であるか、また はメタ−もしくはパラフェニレン基を表し、 Ｒ0およびＲ00は同一または異なってもよく、水素原子またはメチル基で あり（−ＣＲ0Ｒ00部分は全てが同一である必要はない）、そして ｎは６−１２の整数であり、ｍは０から３の整数であり、そしてｐは０− ２の整数であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは６から１４の間でであると考えらる、 の基を表し、そして Ｒ1はメチルもしくはヒドロキシメチル基、または−ＣＨ2ＯＲ’もしくは− ＣＨ2ＳＲ’（式中Ｒ’はアルキルまたはヒドロキシアルキルである）であり、 アルキル基は直鎖または分枝であり、そして１−４個の炭素原子を含むと理 解される、 のルパン誘導体、ならびにそれらの塩、そして適当な場合にはその立体異性体お よびそれらの混合物。 ２．5-｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ ノイル］アミノメチル｝-テトラゾールであることを特徴とする、請求の範囲第 １項記載のルパン誘導体。 ３．5-［4-｛N-［N'-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオ クタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールであることを特徴とする、請求の 範囲第１項記載のルパン誘導体。 ４．5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノヘプチルカ ルバモイルメチル］テトラゾールであることを特徴とする、請求の範囲第１項記 載のルパン誘導体。 ５．5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノヘプチルカ ルバモイルメチル］テトラゾールであることを特徴とする、請求の範囲第１項記 載のルパン誘導体。 ６．請求の範囲第１項記載のルパン誘導体の製造法であって、アジ化物を一般式 ： 式中、Ｒ1、Ｒ0、Ｒ00、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは請求の範囲第１項定義の ものである、 のニトリルと反応させ、続いて適当な場合には保護基酸を除去し、そして生成物 を適宜転換して塩を得ることを特徴とする、上記方法。 ７．Ｘ（基Ｒの）が場合によってはN-メチル化されたアミノカルボニルまたはカ ルバモイル基を表し、そして他の基は請求の範囲第１項に定義されたものである 請求の範囲第１項記載のルパン誘導体の製造法であって、一般式： または 式中、Ｒ0、Ｒ00、ｍおよびｐは請求の範囲第１項定義のものであり、Ｒ"' は水素原子またはメチル基である、 のアミンまたは酸を、一般式： 式中、Ｒ1は請求の範囲第１項定義のものであり、Ｒ”は一般式： −（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ または −（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−Ｒ"' 式中、ｎは請求の範囲第１項に定義のものであり、そしてＲ"'は上記定義 のものである のルパン誘導体と反応させ、続いて適当な場合には保護基酸を除去し、そして生 成物を適宜転換して塩を得ることを特徴とする、上記方法。 ８．少なくとも１つの請求の範囲第１項記載の生成物を、純粋な状態で、または 任意の適合性のある、かつ医薬的に許容できる希釈剤もしくは助剤ならびに／ま たは他の抗ウイルス的、免疫調節的もしくは抗癌的な有効成分と混合した状態で 含むことを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9305620A FR2705097B1 (fr) | 1993-05-11 | 1993-05-11 | Nouveaux dérivés du lupane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR93/05620 | 1993-05-11 | ||
| PCT/FR1994/000533 WO1994026725A1 (fr) | 1993-05-11 | 1994-05-06 | Nouveaux derives du lupane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08509969A true JPH08509969A (ja) | 1996-10-22 |
Family
ID=9446987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6525051A Pending JPH08509969A (ja) | 1993-05-11 | 1994-05-06 | 新規ルパン誘導体、その製造およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0698016A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08509969A (ja) |
| AU (1) | AU6724494A (ja) |
| CA (1) | CA2162703A1 (ja) |
| FR (1) | FR2705097B1 (ja) |
| WO (1) | WO1994026725A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA943202B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658947A (en) * | 1995-03-21 | 1997-08-19 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for selectively inhibiting melanoma using betalinic acid |
| US5869535A (en) * | 1995-03-21 | 1999-02-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for selectively inhibiting melanoma |
| US5750578A (en) * | 1997-02-11 | 1998-05-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infection |
| EP1473301A3 (en) * | 1997-06-04 | 2005-01-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Betulinol derivatives |
| US6482857B1 (en) | 1998-07-17 | 2002-11-19 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Compositions which contain triterpenes for regulating hair growth |
| US6124362A (en) | 1998-07-17 | 2000-09-26 | The Procter & Gamble Company | Method for regulating hair growth |
| US6369101B1 (en) | 1999-02-26 | 2002-04-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic method to treat herpes virus infection |
| CA2418479C (en) * | 2000-08-18 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Prodrugs of betulinic acid derivatives for the treatment of cancer |
| US8008280B2 (en) | 2004-09-10 | 2011-08-30 | Biorings Llc | Betulinol derivatives as anti-HIV agents |
| EP1893629A4 (en) * | 2005-06-22 | 2008-12-17 | Myriad Genetics Inc | ANTIVIRAL CONNECTIONS |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01143832A (ja) * | 1987-12-01 | 1989-06-06 | Toa Nenryo Kogyo Kk | 制癌剤 |
-
1993
- 1993-05-11 FR FR9305620A patent/FR2705097B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-06 EP EP94915592A patent/EP0698016A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-05-06 AU AU67244/94A patent/AU6724494A/en not_active Abandoned
- 1994-05-06 WO PCT/FR1994/000533 patent/WO1994026725A1/fr not_active Ceased
- 1994-05-06 JP JP6525051A patent/JPH08509969A/ja active Pending
- 1994-05-06 CA CA002162703A patent/CA2162703A1/fr not_active Abandoned
- 1994-05-09 ZA ZA943202A patent/ZA943202B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6724494A (en) | 1994-12-12 |
| CA2162703A1 (fr) | 1994-11-24 |
| FR2705097A1 (fr) | 1994-11-18 |
| EP0698016A1 (fr) | 1996-02-28 |
| FR2705097B1 (fr) | 1995-08-04 |
| ZA943202B (en) | 1995-01-16 |
| WO1994026725A1 (fr) | 1994-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202302571A (zh) | 具有病毒增殖抑制作用之三嗪衍生物及含有其等之醫藥組合物 | |
| US8232293B2 (en) | Crystalline forms of a potent HCV inhibitor | |
| CN111836795B (zh) | 作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的钙盐多晶型物 | |
| JP3204901B2 (ja) | Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体 | |
| US20040181075A1 (en) | Process of making chalcone derivatives | |
| CN101558050A (zh) | 非核苷类逆转录酶抑制剂 | |
| TW201210599A (en) | Besylate salt of a BTK inhibitor | |
| TW200400172A (en) | Diketohydrazine derivative compound, medicament containing same as active ingredient | |
| JPH10507171A (ja) | Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物 | |
| TW426658B (en) | Guanidine derivatives, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof | |
| JP3450854B2 (ja) | 抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体 | |
| EP1419770A1 (en) | Apo ai expression accelerating agent | |
| HUT58069A (en) | Process for producing aminobenzodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP6782227B2 (ja) | ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用 | |
| TW200838508A (en) | Chemical compounds | |
| HUT59920A (en) | Process for producing benzodiazepinones and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH07504674A (ja) | 抗ウイルス活性を有する更なるインドール誘導体 | |
| CA2436958A1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| JP2017518378A (ja) | 小分子ｌｆａ−１阻害薬 | |
| JP2002544258A (ja) | イオンチャネル調節剤 | |
| CN115974807B (zh) | 2-苯基-5-联苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| JPH08509968A (ja) | 新規ルパン誘導体、その製造およびそれを含む医薬組成物 | |
| JPH09509957A (ja) | 免疫調節剤としてのキノリン誘導体 | |
| EP0698016A1 (fr) | Nouveaux derives du lupane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2019200502A1 (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 |